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Verwandte Anmeldungen
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Diese
Anmeldung beansprucht Priorität
zu Vorläufiger
US-Anmeldung Nr. 60/329426, eingereicht am 15. Oktober 2001, Vorläufiger US-Anmeldung
Nr. 60/329352, eingereicht am 15. Oktober 2001, und zu Vorläufiger US-Anmeldung
Nr. 60/303357, eingereicht am 6. Juli 2001.
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Bereich der Erfindung
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Die
Erfindung sieht verzögert
freisetzende Formulierungen von Oxymorphon und pharmazeutisch annehmbare
Salze davon; Verfahren zum Herstellen der verzögert freisetzenden Formulierungen
von Oxymorphon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon; und
Verfahren zum Verwenden der verzögert
freisetzenden Formulierungen von Oxymorphon und pharmazeutisch annehmbaren
Salzen davon, um Patienten zu behandeln, welche an Schmerzen leiden,
vor.
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Hintergrund der Erfindung
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Schmerz
ist das am häufigsten
berichtete Symptom und er ist ein alltägliches klinisches Problem,
mit dem der Krankenhausarzt konfrontiert wird. Viele Millionen Menschen
in den Vereinigten Staaten leiden unter schwerem Schmerz, der chronisch
unterbehandelt oder unangemessen gehandhabt wird. Die klinische Brauchbarkeit
der schmerzlindernden Eigenschaften von Opioiden ist seit Jahrhunderten
erkannt worden und Morphium und seine Derivate sind seit Jahrzehnten
bei einer Vielfalt von klinischen Schmerzzuständen weit verbreitet als Analgetika
verwendet worden.
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Oxymorphon
HCl (14-Hydroxydihydromorphinonhydrochlorid) ist ein halb-synthetischer
Phenanthren-Derivat Opioid-Agonist, welcher bei der Behandlung von
akutem und chronischem Schmerz mit schmerzlindernder Effizienz,
die mit anderen Opioid-Analgetika vergleichbarer ist, verwendet
wird. Oxymorphon wird gegenwärtig
als Injektion (1 mg/ml in 1 ml Ampullen; 1,5 mg/ml in 1 ml Ampullen;
1,5 mg/ml in 10 ml Mehrfachdosis-Vialen) zur intramuskulären, subkutanen
und intravenösen
Verabreichung und als 5 mg rektale Zäpfchen vermarktet. Zu einer
Zeit wurde eine 10 mg orale Sofortabgabe Tablettenbildung von Oxymorphon HCl
vermarktet. Oxymorphon HCl wird prinzipiell in der Leber metabolisiert
und unterläuft
Konjugation mit Glucuronsäure
und Reduktion zu 6-Alpha- und Beta-Hydroxyepimeren.
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Ein
wichtiges Ziel schmerzlindernder Therapie ist es, kontinuierliche
Linderung von chronischem Schmerz zu erreichen. Im Allgemeinen ist
regelmäßige Verabreichung
eines Analgetikums erforderlich, um sicherzustellen, dass die nächste Dosis
gegeben wird, bevor sich die Wirkungen der vorherigen Dosis abgenutzt haben.
Compliance mit Opioiden steigt, wenn die erforderliche Dosierungsfrequenz
sinkt. Non-Compliance ergibt suboptimale Schmerzkontrolle und als
Ergebnisse schlechte Lebensqualität. Vorher festgelegte Verabreichung
von Opioiden anstatt „wie
benötigt" wird gegenwärtig in
Richtlinien zu ihrer Verwendung beim Behandeln von chronischem nicht-bösartigen
Schmerz empfohlen. Unglücklicherweise
legen Beweise aus vorherigen klinischen Versuchen und klinischer
Erfahrung nahe, dass die kurze Wirkungsdauer von sofort freigesetztem
Oxymorphon Verabreichungen alle 4 Stunden notwendig machen würde, um
optimale Grade von Schmerzlosigkeit bei Patienten mit chronischem
Schmerz beizubehalten. Darüber
hinaus weist sofort freigesetztes Oxymorphon niedrige orale Bioverfügbarkeit
auf, weil Oxymorphon in der Leber umfassend metabolisiert wird.
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Es
gibt daher einen Bedarf nach Stand der Technik für neue Formulierungen von Oxymorphon,
die weniger häufiges
Dosieren erfordern. Die Erfindung richtet sich auf diese, als auch
andere wichtige Resultate.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, welche Oxymorphon oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes
Abgabesystem umfassen, wobei das verzögert freisetzende Abgabesystem
mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel
(welches kationisch sein kann), und mindestens ein pharmazeutisches
Verdünnungsmittel
umfasst. Das verzögert
freisetzende Abgabesystem kann ferner ein oder mehrere zusätzliche
hydrophobe Polymere oder Vernetzungsverbindungen umfassen. Die Zusammensetzungen
können
gegebenenfalls einen äußeren Überzug umfassen,
welcher mindestens eine wasserunlösliche Verbindung umfasst,
und gegebenenfalls einen oder mehrere Weichmacher und/oder wasserlösliche Verbindungen.
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Die
Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, welche einen inneren Kern
und einen äußeren verzögert freisetzenden Überzug umfassen,
wobei der innere Kern Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon umfasst und der äußere verzögert freisetzende Überzug mindestens
eine wasserunlösliche Verbindung
umfasst. Der äußere verzögert freisetzende Überzug kann
gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Weichmacher und/oder wasserlösliche Verbindungen
umfassen.
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Die
Erfindung sieht Verfahren zum Behandeln von Schmerz bei Patienten
durch Verabreichen einer wirksamen Menge von einer der Zusammensetzungen
der Erfindung vor. Der Schmerz kann mäßig bis schwer sein und kann
akut oder chronisch sein.
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Die
Erfindung sieht ebenfalls Verfahren zum Herstellen solcher Zusammensetzungen
vor.
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Diese
und weitere Aspekte der Erfindung werden hierin detailliert beschrieben.
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Kurze Beschreibung der Figuren
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1 ist
ein Graph in linearem Maßstab
ohne Standardabweichungen, welcher die mittlere Oxymorphon-Plasma-Konzentration
gegenüber
Zeit bei Patienten, welche mit den verzögert freisetzenden Oxymorphontabletten
der Erfindung nach Fasten (A) behandelt wurden, bei Patienten, welche
mit verzögert
freisetzenden Oxymorphontabletten der Erfindung nach einer fettreichen
Mahlzeit (B) behandelt wurden, bei Patienten, welche mit einer Oxymorphonlösung nach
Fasten (C) behandelt wurden, und bei Patienten, welche mit Oxymorphonlösung nach
einer fettreichen Mahlzeit (D) behandelt wurden, zeigt.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Um
die Schwierigkeiten in Verbindung mit der sehr niedrigen Bioverfügbarkeit
der oralen Sofortabgabeformulierung von Oxymorphon und mit einer
Dosierungshäufigkeit
von Oxymorphon alle 4 Stunden zu überwinden, sieht die Erfindung
eine orale verzögert
freisetzende Formulierung von Oxymorphon vor, welche eine analgetisch
wirksame Menge von Oxymorphon oder einem pharmazeutisch annehmbaren
Salz davon umfasst. Die Bioverfügbarkeit
der oralen verzögert
freisetzenden Formulierungen der Erfindung ist ausreichend groß, dass
die verzögert
freisetzenden Formulierungen verwendet werden können, um Patienten, welche
an Schmerzen leiden, mit nur einmaliger oder zweimaliger täglicher
Dosierung zu behandeln.
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Die
Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, welche Oxymorphon oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes
Abgabesystem umfassen, wobei das verzögert freisetzende Abgabesystem
(i) mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel
und mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel; (ii) mindestens
eine hydrophile Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel, mindestens
ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel
und mindestens ein hydrophobes Polymer; (iii) mindestens eine hydrophile
Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel, mindestens ein pharmazeutisches
Verdünnungsmittel
und mindestens ein kationisches Vernetzungsmittel, welches sich
vom ersten Vernetzungsmittel unterscheidet; (iv) mindestens eine
hydrophile Verbindung, mindestens, ein Vernetzungsmittel, mindestens
ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel,
mindestens eine kationische vernetzende Verbindung, welche sich
von dem ersten Vernetzungsmittel unterscheidet, und mindestens ein
hydrophobes Polymer; (v) mindestens eine hydrophile Verbindung,
mindestens eine kationische vernetzende Verbindung und mindestens
ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel;
oder (vi) mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens eine
kationische vernetzende Verbindung, mindestens ein pharmazeutisches
Verdünnungsmittel
und mindestens eine hydrophobe Verbindung umfasst.
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Das
Oxymorphon kann im verzögert
freisetzenden Abgabesystem homogen dispergiert sein. Vorzugsweise
kann das Oxymorphon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon in
einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 200 mg, bevorzugter in einer
Menge von etwa 1 mg bis etwa 100 mg, noch bevorzugter in einer Menge von
etwa 5 mg bis etwa 80 mg in der Zusammensetzung vorhanden sein.
Vorzugsweise kann das verzögert freisetzende
Abgabesystem in einer Menge von etwa 80 mg bis etwa 420 mg, bevorzugter
von etwa 80 mg bis etwa 360 mg, noch bevorzugter von etwa 80 mg
bis etwa 200 mg in der Zusammensetzung vorhanden sein. „Oxymorphon" schließt Oxymorphon,
Metaboliten davon, Derivate davon und/oder pharmazeutisch annehmbare
Salze davon ein. Metaboliten von Oxymorphon schließen zum
Beispiel 6-Hydroxy-oxymorphon (z. B. 6-α-Hydroxy-oxymorphon und/oder
6-β-Hydroxy-oxymorphon)
ein.
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Oxymorphon
kann die Form eines jeden nach Stand der Technik bekannten pharmazeutisch
annehmbaren Salzes haben. Beispielhafte pharmazeutisch annehmbare
Salze schließen
Salz-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Malein-,
Apfel-, Ascorbin-, Zitronen-, Wein-, Pamoa-, Laurin-, Stearin-,
Palmitin-, Olein-, Myristin-, Laurylschwefel-, Naphthalinsulfon-,
Linol-, Linolensäure
und Ähnliche
ein. Das Hydrochloridsalz von Oxymorphon wird bevorzugt.
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Das
verzögert
freisetzende Abgabesystem umfasst mindestens eine hydrophile Verbindung.
Die hydrophile Verbindung bildet vorzugsweise eine Gelmatrix, die
das Oxymorphon oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon bei
einer verzögerten
Rate bei Aussetzung unter Flüssigkeiten
freisetzt. Die Freisetzungsrate des Oxymorphons oder des pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon aus der Gelmatrix hängt vom Verteilungskoeffizienten
der Arznei zwischen den Bestandteilen der Gelmatrix und der wässerigen
Phase innerhalb des Magen-Darm-Trakts ab. In den Zusammensetzungen
der Erfindung ist das Gewichtsverhältnis von Oxymorphon zu hydrophiler
Verbindung im Allgemeinen im Bereich von etwa 1:0,5 bis etwa 1:25,
vorzugsweise im Bereich von etwa 1:0,5 bis etwa 1:20. Das verzögert freisetzende
Abgabesystem umfasst im Allgemeinen die hydrophile Verbindung in
einer Menge von etwa 20 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise
in einer Menge von etwa 20 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, bevorzugter
in einer Menge von etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, noch bevorzugter
in einer Menge von etwa 50 Gew.-%.
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Die
hydrophile Verbindung kann jede nach Stand der Technik bekannte
sein. Beispielhafte hydrophile Verbindungen schließen Gummis,
Celluloseether, Acrylharze, Polyvinylpyrrolidon, von Protein abgeleitete
Verbindungen und Gemische davon ein. Beispielhafte Gummis schließen Heteropolysaccharidgummis
und Homopolysaccharidgummis wie Xanthan, Tragant, Pektine, Akazie,
Karaya, Alginate, Agar, Guaran, Hydroxypropyl-Guaran, Carrageen,
Johannisbrotgummis und Gellangummis ein. Beispielhafte Celluloseether
schließen Hydroxyalkylcellulosen
und Carboxyalkylcellulosen ein. Bevorzugte Celluloseether schließen Hydroxyethylcellulosen,
Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen
und Gemische davon ein. Beispielhafte Acrylharze schließen Polymere
und Copolymere von Acrylsäure,
Methacrylsäure,
Methylacrylat und Methylmethacrylat ein. In einigen Ausführungsformen
ist die hydrophile Verbindung vorzugsweise ein Gummi, bevorzugter
ein Heteropolysaccharidgummi, insbesondere bevorzugt ein Xanthangummi oder
Derivat davon. Derivate von Xanthangummi schließen zum Beispiel deacyliertes
Xanthangummi, die Carboxymethylester von Xanthangummi und die Propylenglycolester
von Xanthangummi ein.
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In
einer weiteren Ausführungsform
kann das verzögert
freisetzende Abgabesystem ferner mindestens ein Vernetzungsmittel
umfassen. Das Vernetzungsmittel ist vorzugsweise eine Verbindung,
die in der Lage ist, die hydrophile Verbindung zu vernetzen, um
eine Gelmatrix in Gegenwart von Flüssigkeiten zu bilden. Wie hierin
verwendet schließt „Flüssigkeiten" zum Beispiel Magen-Darm-Flüssigkeiten
und wässerige
Lösungen wie
jene ein, welche für
in vitro Lösungstests
verwendet werden. Das verzögert
freisetzende Abgabesystem umfasst im Allgemeinen das Vernetzungsmittel
in einer Menge von etwa 0,5% bis etwa 80% nach Gewicht, vorzugsweise
in einer Menge von etwa 2% bis etwa 54% nach Gewicht, bevorzugter
in einer Menge von etwa 20% bis etwa 30% nach Gewicht, noch bevorzugter
in einer Menge von etwa 25% nach Gewicht.
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Beispielhafte
Vernetzungsmittel schließen
Homopolysacharide ein. Beispielhafte Homopolysaccharide schließen Galactomannangummis
wie Guaran, Hydroxypropylguaran und Johannisbrotgummi ein. In einigen
Ausführungsformen
ist das Vernetzungsmittel vorzugsweise ein Johannisbrotgummi oder
ein Guaran. In weiteren Ausführungsformen
können
die Vernetzungsmittel Alginsäurederivate
oder Hydrokolloide sein.
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Wenn
das verzögert
freisetzende Abgabesystem mindestens eine hydrophile Verbindung
und mindestens ein Vernetzungsmittel umfasst, kann das Verhältnis von
hydrophiler Verbindung zu Vernetzungsmittel von etwa 1:9 bis etwa
9:1, vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 3:1 sein.
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Das
verzögert
freisetzende Abgabesystem der Erfindung kann eine oder mehrere kationische
Vernetzungsverbindungen umfassen. Kationische Vernetzungsverbindungen
können
anstelle von oder zusätzlich
zu dem Vernetzungsmittel verwendet werden. Die kationischen Vernetzungsverbindungen
können
in einer Menge verwendet werden, welche ausreichend ist, die hydrophile
Verbindung zu vernetzen, um eine Gelmatrix in Gegenwart von Flüssigkeiten
zu bilden. Die kationische Vernetzungsverbindung ist in dem verzögert freisetzenden
Abgabesystem in einer Menge von etwa 0,5% bis etwa 30% nach Gewicht,
vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 20% nach Gewicht vorhanden.
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Beispielhafte
kationische Vernetzungsverbindungen schließen einwertige Metall-Kationen,
mehrwertige Metall-Kationen und anorganische Salze, einschließlich Alkalimetall
und/oder Erdalkalimetallsulfate, Chloride, Borate, Bromide, Zitrate,
Acetate, Lactate und Gemisch davon ein. Zum Beispiel kann die kationische
Vernetzungsverbindung eine oder mehrere von Calciumsulfat, Natriumchlorid,
Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphosphat,
Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat, Calciumchlorid,
Magnesiumchlorid, Natriumcitrat, Natriumacetat, Calciumlactat, Magnesiumsulfat,
Natriumfluorid oder Gemische davon sein.
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Wenn
das verzögert
freisetzende Abgabesystem mindestens eine hydrophile Verbindung
und mindestens eine kationische Vernetzungsverbindung umfasst, kann
das Verhältnis
von hydrophiler Verbindung zu kationischer Vernetzungsverbindung
von etwa 1:9 bis etwa 9:1, vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 3:1
sein.
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Zwei
Eigenschaften von wünschenswerten
Bestandteilen dieses Systems (z. B. der mindestens einen hydrophilen
Verbindung und dem mindestens einen Vernetzungsmittel; oder der
mindestens einen hydrophilen Verbindung und mindestens einen kationischen
Vernetzungsverbindung), die bei Aussetzung unter Flüssigkeiten
eine Gelmatrix bilden, sind schnelle Hydratation der Verbindungen/Wirkstoffe
und die Fähigkeit,
eine Gelmatrix mit einer hohen Gelstärke zu bilden. Diese beiden
Eigenschaften, welche benötigt
werden, um eine langsam freisetzende Gelmatrix zu erzielen, werden
in der Erfindung durch die besondere Kombination von Verbindungen
(z. B. der mindestens einen hydrophilen Verbindung und dem mindestens
einen Vernetzungsmittel; oder der mindestens einen hydrophilen Verbindung
und der mindestens einen kationischen Vernetzungsverbindung) maximiert.
Zum Beispiel haben hydrophile Verbindungen (z. B. Xanthangummi)
hervorragende Wasser-saugende Eigenschaften, welche schnelle Hydratation
vorsehen. Die Kombination von hydrophilen Verbindungen mit Materialien,
die in der Lage sind, die streng spiralförmig geordnete Struktur der
hydrophilen Verbindung zu vernetzen (z. B. Vernetzungsmittel und/oder
kationische Vernetzungsverbindungen) wirkt dabei synergistisch,
um eine höhere
Viskosität
der Gelmatrix als erwartet (also hohe Gelstärke) vorzusehen.
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Das
verzögert
freisetzende Abgabesystem umfasst ferner einen oder mehrere nach
Stand der Technik bekannte pharmazeutische Verdünnungsmittel. Beispielhafte
pharmazeutische Verdünnungsmittel
schließen Monosaccharide,
Disaccharide, mehrwertige Alkohole und Gemische davon ein. Bevorzugte
pharmazeutische Verdünnungsmittel
schließen
zum Beispiel Stärke,
Lactose, Dextrose, Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Sorbitol,
Xylitol, Fructose und Gemische davon ein. In weiteren Ausführungsformen
ist das pharmazeutische Verdünnungsmittel
wasserlöslich,
wie Lactose, Dextrose, Sucrose oder Gemische davon. Das Verhältnis von pharmazeutischem
Verdünnungsmittel
zu hydrophober Verbindung ist im Allgemeinen von etwa 1:8 bis etwa 8:1,
vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 3:1. Das verzögert freisetzende Abgabesystem
umfasst im Allgemeinen einen oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel
in einer Menge von etwa 20% bis etwa 80% nach Gewicht, vorzugsweise
etwa 35% nach Gewicht. In weiteren Ausführungsformen umfasst das verzögert freisetzende
Abgabesystem ein oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel
in einer Menge von etwa 40% bis etwa 80% nach Gewicht.
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Das
verzögert
freisetzende Abgabesystem der Erfindung kann einen oder mehrere
hydrophobe Polymere umfassen. Die hydrophoben Polymere können in
einer Menge verwendet werden, welche ausreichend ist, die Hydratation
der hydrophilen Verbindung zu verlangsamen, ohne sie zu unterbrechen.
Zum Beispiel kann das hydrophobe Polymer in dem verzögert freisetzenden
Abgabesystem in einer Menge von etwa 0,5% bis etwa 20% nach Gewicht,
vorzugsweise in einer Menge von etwa 2% bis etwa 10% nach Gewicht,
bevorzugter in einer Menge von etwa 3% bis etwa 7% nach Gewicht,
noch bevorzugter in einer Menge von etwa 5% nach Gewicht vorhanden
sein.
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Beispielhafte
hydrophobe Polymere schließen
Alkylcellulosen (z. B. C1-6-Alkylcellulosen,
Carboxymethylcellulose), weitere hydrophobe Cellulosematerialien
oder Verbindungen (z. B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat),
Polyvinylacetatpolymere (z. B. Polyvinylacetatphthalat), Polymere oder
Copolymere, abgeleitet von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern,
Zein, Wachse, Schellack, hydrierte Pflanzenöle und Gemische davon ein.
Das hydrophobe Polymer ist vorzugsweise Methylcellulose, Ethylcellulose
oder Propylcellulose, bevorzug ter Ethylcellulose.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung können ferner mit einem oder
mehreren Benetzungsmitteln (wie polyethoxyliertem Castoröl, polyethoxyliertem
hydrierten Castoröl,
polyethoxylierter Fettsäure
von Castoröl,
polyethoxylierter Fettsäure
von hydriertem Castoröl),
einem oder mehreren Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat
und Ähnlichem),
einem oder mehreren Puffermitteln, einem oder mehreren Farbstoffen
und/oder weiteren herkömmlichen
Inhaltsstoffen vermischt werden.
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In
weiteren Ausführungsformen
sieht die Erfindung orale verzögert
freisetzende feste Dosierungsformulierungen vor, welche von etwa
1 mg bis 200 mg Oxymorphonhydrochlorid, vorzugsweise von etwa 5
mg bis etwa 80 mg Oxymorphonhydrochlorid; und etwa 80 mg bis etwa
200 mg eines verzögert
freisetzenden Abgabesystems, vorzugsweise von etwa 120 mg bis etwa
200 mg eines verzögert
freisetzenden Abgabesystems, bevorzugter etwa 160 mg eines verzögert freisetzenden
Abgabesystems umfassen; wobei das verzögert freisetzende Abgabesystem
etwa 8,3 bis etwa 41,7% Johannisbrotgummi, vorzugsweise etwa 25%
Johannisbrotgummi; etwa 8,3 bis etwa 41,7% Xanthangummi, vorzugsweise
etwa 25% Xanthangummi; etwa 20 bis etwa 55% Dextrose, vorzugsweise
etwa 35% Dextrose; etwa 5 bis etwa 20% Calciumsulfatdihydrat, vorzugsweise etwa
10% Calciumsulfatdihydrat; und etwa 2 bis 10% Ethylcellulose, vorzugsweise
etwa 5% Ethylcellulose umfasst.
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In
weiteren Ausführungsformen
sieht die Erfindung orale verzögert
freisetzende feste Dosierungsformulierungen vor, welche von etwa
1 mg bis 200 mg Oxymorphonhydrochlorid, vorzugsweise von etwa 5
mg bis etwa 80 mg Oxymorphonhydrochlorid; und etwa 200 mg bis etwa
420 mg eines verzögert
freisetzenden Abgabesystems, vorzugsweise von etwa 300 mg bis etwa
420 mg eines verzögert
freisetzenden Abgabesystems, bevorzugter etwa 360 mg eines verzögert freisetzenden
Abgabesystems umfassen; wobei das verzögert freisetzende Abgabesystem
etwa 8,3 bis etwa 41,7% Johannisbrotgummi, vorzugsweise etwa 25%
Johannisbrotgummi; etwa 8,3 bis etwa 41,7% Xanthangummi, vorzugsweise
etwa 25% Xanthangummi; etwa 20 bis etwa 55% Dextrose, vorzugsweise
etwa 35% Dextrose; etwa 5 bis etwa 20% Calciumsulfatdihydrat, vorzugsweise
etwa 10% Calciumsulfatdihydrat; und etwa 2 bis 10% Ethylcellulose,
vorzugsweise etwa 5% Ethylcellulose umfasst.
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Die
verzögert
freisetzenden Formulierungen von Oxymorphon sind vorzugsweise oral
verabreichbare feste Dosierungsformulierungen, welche zum Beispiel
Tabletten, Kapseln, welche eine Vielzahl an Körnchen umfassen, sublinguale
Tabletten, Pulver oder Granalien; vorzugsweise Tabletten sein können. Die
Tabletten können
ein enterischer Überzug
oder ein hydrophiler Überzug
sein.
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Das
verzögert
freisetzende Abgabesystem in den Zusammensetzungen der Erfindung
kann durch Trockengranulation oder Nassgranulation, bevor das Oxymorphon
oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon zugegeben wird, hergestellt
werden, obwohl die Bestandteile durch eine Agglomerationstechnik
zusammengehalten werden können,
um ein annehmbares Produkt herzustellen. In der Nassgranulationstechnik
werden die Bestandteile (z. B. hydrophile Verbindungen, Vernetzungsmittel,
pharmazeutische Verdünnungsmittel,
kationische Vernetzungsverbindungen, hydrophobe Polymere usw.) zusammen
gemischt und dann mit einer oder mehreren Flüssigkeiten befeuchtet (z. B.
Wasser, Propylenglycol, Glycerol, Alkohol), um eine befeuchtete Masse
herzustellen, welche nachfolgend getrocknet wird. Die getrocknete
Masse wird dann mit herkömmlicher Ausrüstung zu
Granalien des verzögert
freisetzenden Abgabesystems gemahlen. Danach wird das verzögert freisetzende
Abgabesystem in den gewünschten
Mengen mit dem Oxymorphon oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz
davon und gegebenenfalls einem oder mehreren Benetzungsmitteln,
einem oder mehreren Schmiermitteln, einem oder mehreren Puffermitteln,
einem oder mehreren Farbstoffen oder weiteren herkömmlichen
Inhaltsstoffen gemischt, um eine granulierte Zusammensetzung herzustellen.
Das verzögert
freisetzende Abgabesystem und das Oxymorphon könen zum Beispiel mit einem
Hochschermischer vermischt werden. Das Oxymorphon wird vorzugsweise
fein und homogen in dem verzögert
freisetzenden Abgabesystem dispergiert. Die granulierte Zusammensetzung
wird in einer Menge, welche ausreichend ist, um eine gleichförmige Charge
von Tabletten herzustellen, Tablettierung in einer Tablettierungsmaschine
mit herkömmlichem
Herstellungsmaßstab
bei normalen Kompressionsdrucken, also etwa 2000–16000 psi unterworfen. Das Gemisch
sollte nicht bis zu einem Punkt komprimiert werden, wo es eine nachfolgende
Schwierigkeit mit Hydratation bei Aussetzung unter Flüssigkeiten
gibt.
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Die
durchschnittliche Partikelgröße der granulierten
Zusam mensetzung ist von etwa 50 μm
bis etwa 400 μm,
vorzugsweise von etwa 185 μm
bis etwa 265 μm.
Die durchschnittliche Dichte der granulierten Zusammensetzung ist
von etwa 0,3 g/ml bis etwa 0,8 g/ml, vorzugsweise von etwa 0,5 g/ml
bis etwa 0,7 g/ml. Die aus den Granulationen gebildeten Tabletten
haben im Allgemeinen eine Härte
von etwa 6 bis etwa 8 kg. Der durchschnittliche Fluss der Granulation
ist von etwa 25 bis etwa 40 g/Sek.
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In
weiteren Ausführungsformen
sieht die Erfindung verzögert
freisetzende Überzüge über einen
inneren, Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
umfassenden Kern vor. Zum Beispiel kann der Oxymorphon oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassende innere Kern mit
verzögert
freisetzendem Film überzogen
werden, welcher bei Aussetzung unter Flüssigkeiten das Oxymorphon oder das
pharmazeutisch annehmbare Salz davon bei einer anhaltenden Rate
aus dem Kern freisetzt.
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In
einer Ausführungsform
umfasst der verzögert
freisetzende Überzug
mindestens eine wasserunlösliche
Verbindung. Die wasserunlösliche
Verbindung ist vorzugsweise ein hydrophobes Polymer. Das hydrophobe
Polymer kann gleich oder unterschiedlich vom hydrophoben Polymer
sein, welches in dem verzögert
freisetzenden. Abgabesystem verwendet wurde. Exemplarische hydrophobe
Polymere schließen
Alkylcellulosen (z. B. C1-6-Alkylcellulosen,
Carboxymethylcellulosen), weitere hydrophobe Cellulosematerialien
oder Verbindungen (z. B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat),
Polyvinylacetatpolymere (z. B. Polyvinylacetatphthalat), Polymere
oder Copolymere, abgeleitet von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern, Zein, Wachse (allein
oder in Vermischung mit Fettalkoholen), Schellack, hydrierte Pflanzenöle und Gemische davon
ein. Das hydrophobe Polymer ist vorzugsweise Methylcellulose, Ethylcellulose
oder Propylcellulose, bevorzugter Ethylcellulose. Die verzögert freisetzenden
Formulierungen der Erfindung können
mit einer wasserunlöslichen
Verbindung bis zu einem Gewichtgewinn von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% überzogen
werden.
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Der
verzögert
freisetzende Überzug
kann ferner mindestens einen Weichmacher wie Triethylcitrat, Dibutylphthalat,
Propylenglycol, Polyethylenglycol oder Gemische davon umfassen.
Der verzögert
freisetzende Überzug
kann auch mindestens eine wasserlösliche Verbindung wie Polyvinylpyrrolidone,
Hydroxypro pylmethylcellulosen oder Gemische davon enthalten. Der
verzögert
freisetzende Überzug
kann mindestens eine wasserlösliche
Verbindung in einer Menge von etwa 1% bis etwa 6% nach Gewicht,
vorzugsweise in einer Menge von etwa 3% nach Gewicht umfassen.
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Der
verzögert
freisetzende Überzug
kann auf den Oxymorphonkern durch Sprühen einer wässerigen Dispersion der wasserunlöslichen
Verbindung auf den Oxymorphonkern aufgetragen werden. Der Oxymorphonkern
kann eine granulierte Zusammensetzung sein, hergestellt zum Beispiel
durch Trocken- oder Nassgranulation von gemischten Pulvern von Oxymorphon
und mindestens einem Bindemittel; durch Überziehen einer inerten Perle
mit Oxymorphon und mindestens einem Bindemittel; oder durch Sphäronisieren
gemischter Pulver von Oxymorphon und mindestens einem Sphäronisierungsmittel.
Beispielhafte Bindemittel schließen Hydroxypropylmethylcellulosen
ein. Beispielhafte Sphäronisierungsmittel
schließen
mikrokristalline Cellulosen ein. Der innere Kern kann eine Tablette
sein, hergestellt durch Komprimieren der Granalien oder durch Komprimieren
eines Pulvers, welches Oxymorphon oder das pharmazeutisch annehmbare
Salz davon umfasst.
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In
weiteren Ausführungsformen
werden die Zusammensetzungen, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem
umfassen, wie hierin beschrieben, mit einem verzögert freisetzenden Überzug,
wie hierin beschrieben, überzogen.
In noch weiteren Ausführungsformen
werden die Zusammensetzungen, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem
wie hierin beschrieben umfassen, mit einem hydrophoben Polymer wie
hierin beschrieben überzogen.
In noch weiteren Ausführungsformen
werden die Zusammensetzungen, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem
wie hierin beschrieben umfassen, mit einem enterischen Überzug wie Celluloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer,
Schellack, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetattrimelliat
oder Gemischen davon überzogen.
In noch weiteren Ausführungsformen
werden die Zusammensetzungen, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem
wie hierin beschrieben umfassen, mit einem hydrophoben Polymer wie
hierin beschrieben überzogen
und ferner mit einem enterischen Überzug wie hierin beschrieben überzogen.
In jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen können die
Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein
verzögert
freisetzendes Abgabesystem wie hierin beschrieben umfassenden Zusammensetzungen
gegebenenfalls mit einem hydrophilen Überzug überzogen sein, welcher über oder
unter dem verzögert
freisetzenden Film, über
oder unter dem hydrophoben Überzug
und/oder über
oder unter dem enterischen Überzug
aufgetragen werden kann. Bevorzugte hydrophile Überzüge umfassen Hydroxypropylmethylcellulose.
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Die
Erfindung sieht Verfahren zum Behandeln von Schmerz durch Verabreichen
einer wirksamen Menge der verzögert
freisetzenden Formulierungen von Oxymorphon an einen Patienten vor,
der dessen bedarf. Eine wirksame Menge ist eine Menge, welche ausreichend
ist, den ganzen Schmerz zu beseitigen oder den Schmerz zu lindern
(also den Schmerz verglichen mit dem vor Verabreichung der Oxymorphon
verzögert freisetzenden
Formulierung vorhandenen Schmerz zu verringern). „Verzögert freisetzen" bedeutet, dass das Oxymorphon
oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon bei einer kontrollierten
Rate aus der Formulierung freigesetzt wird, so dass die therapeutisch
zuträglichen
Blutspiegel (aber unterhalb von toxischen Levels) des Oxymorphons
oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon über einen verlängerten
Zeitraum beibehalten werden. Die verzögert freisetzenden Formulierungen
von Oxymorphon werden in einer Menge verabreicht, welche ausreichend
ist, Schmerz für
einen verlängerten
Zeitraum, vorzugsweise etwa 8 Stunden bis etwa 24 Stunden, bevorzugterweise
für einen
Zeitraum von etwa 12 Stunden bis etwa 24 Sunden zu lindern. Die
Oxymorphon verzögert
freisetzenden oralen festen Dosierungsformulierungen der Erfindung
können
ein bis viermal am Tag, vorzugsweise einmal oder zweimal täglich, bevorzugter
einmal täglich
verabreicht werden. Der Schmerz kann gering bis mäßig bis
schwer sein und ist vorzugsweise mäßig bis schwer. Der Schmerz
kann akut oder chronisch sein. Der Schmerz kann mit zum Beispiel
Krebs, Autoimmunkrankheiten, Infektionen, chirurgischen Traumata,
Unfalltraumata oder Osteoarthritis in Verbindung stehen. Der Patient
kann ein Tier, vorzugsweise ein Säuger, bevorzugter ein Mensch
sein.
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Bei
oraler Einnahme der Oxymorphon verzögert freisetzenden Formulierung
und Kontakt der Formulierung mit Magen-Darm-Flüssigkeiten schwillt und geliert
die verzögert
freisetzende Formulierung in bestimmten Ausführungsformen, um eine hydrophile
Gelmatrix zu bilden, aus welcher das Oxymorphon freigesetzt wird.
Das Schwellen der Gelmatrix verursacht eine Verringerung der Schüttdichte
der Formulierung und sieht den Auftrieb vor, welcher notwendig ist,
um es der Gelmatrix zu ermöglichen,
auf dem Mageninhalt zu treiben, um eine langsame Abgabe des Oxymorphons
vorzusehen. Die hydrophile Matrix, deren Größe von der Größe der ursprünglichen
Formulierung abhängt,
kann beträchtlich
anschwellen und nahe der Pylorusöffnung
blockiert werden. Da das Oxymorphon durch die Formulierung hindurch
(und folglich durch die Gelmatrix hindurch) dispergiert ist, kann
eine konstante Menge an Oxymorphon pro Zeiteinheit in vivo durch
Dispersion oder Erosion der äußeren Anteile
der hydrophilen Gelmatrix freigesetzt werden. Der Prozess setzt
sich mit der Gelmatrix auftreibend im Magen verbleibend fort, bis
im Wesentlichen das gesamte Oxymorphon freigesetzt ist.
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In
bestimmten Ausführungsformen
ist die Chemie von bestimmten Bestandteilen der Formulierung, wie
der hydrophilen Verbindung (z. B. Xanthangummi) so, dass die Bestandteile
als selbstpuffernde Wirkstoffe angesehen werden, welche gegenüber der
Löslichkeit
des Oxymorphons und den pH-Veränderungen
entlang der Länge
des Magen-Darm-Trakts im Wesentlichen unempfindlich sind. Darüber hinaus
wird von der Chemie der Bestandteile angenommen, dass sie bestimmten
bekannten muco-adhäsiven
Substanzen wie Polycarbophil ähnlich
ist. Muco-adhäsive
Eigenschaften sind für
bukkale Abgabesysteme wünschenswert.
So kann die verzögert
freisetzende Formulierung locker mit dem Mucin im Magen-Darm-Trakt
interagieren und dadurch einen weiteren Modus vorsehen, durch welchen
eine konstante Abgaberate des Oxymorphons erzielt wird.
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Die
beiden oben diskutierten Phänomene
(Auftrieb und muco-adhäsive Eigenschaften)
sind Mechanismen, durch welche die verzögert freisetzenden Formulierungen
der Erfindung mit dem Mucin und den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Trakts
interagieren und eine konstante Abgaberate des Oxymorphons vorsehen können.
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Wenn
durch USP Procedure Drug Release USP 23 (hierin durch Verweis in
seiner Gesamtheit eingeschlossen) gemessen, weisen die verzögert freisetzenden
Formulierungen der Erfindung eine in vitro Lösungsrate von etwa 15 Gew.-%
bis etwa 50 Gew.-% Oxymorphon nach 1 Stunde, etwa 45 Gew.-% bis
etwa 80 Gew.-% Oxymorphon nach 4 Stunden, und mindestens etwa 80
Gew.-% Oxymorphon nach 10 Stunden auf. Die in vitro und in vino
Freisetzungskennzeichen der verzögert
freisetzenden Formulierungen der Erfindung können unter Verwendung von Gemischen
aus einem oder mehreren unterschiedlichen wasserunlöslichen und/oder
wasserlöslichen
Verbindungen, unter Verwendung unterschiedlicher Weichmacher, variierender
Dicke des verzögert
freisetzenden Films, einschließlich
Vorsehen Abgabe-modifizierender Verbindungen in dem Überzug und/oder
durch Vorsehen von Durchgängen
durch den Überzug
modifiziert werden.
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Wenn
oral an Patienten verabreicht, weisen die verzögert freisetzenden Formulierungen
der Erfindung die folgenden in vivo Kennzeichen auf: (a) ein Peak-Plasmalevel
von Oxymorphon tritt innerhalb von etwa 2 bis etwa 6 Stunden nach
Verabreichung auf; (b) die Dauer der analgetischen Oxymorphonwirkung
ist von etwa 8 bis etwa 24 Stunden; und (c) die relative Oxymorphon-Bioverfügbarkeit
ist etwa 0,5 bis etwa 1,5, verglichen mit einer oral verabreichten
wässerigen
Lösung
von Oxymorphon.
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Während die
Zusammensetzungen der Erfindung als einzige wirksame pharmazeutische
Verbindung in den hierein beschriebenen Verfahren verabreicht werden
können,
können
sie auch in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen verwendet
werden, welche als therapeutisch gegen Schmerz wirksam bekannt sind.
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Die
Erfindung sieht ebenfalls pharmazeutische Kits vor, welche einen
oder mehrere Behälter
umfassen, gefüllt
mit einer oder mehreren Zusammensetzungen der Erfindung. Die Kits
können
ferner weitere nach Stand der Technik als therapeutisch gegen Schmerz
wirksam bekannte pharmazeutische Verbindungen und Anweisungen zur
Verwendung umfassen.
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Beispiele
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Die
folgenden Beispiele sind nur für
veranschaulichende Zwecke und sind nicht beabsichtigt, den Umfang
der angehängten
Ansprüche
einzuschränken.
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Beispiele 1 und 2
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Zwei
verzögert
freisetzende Abgabesysteme wurden durch Trockenmischen von Xanthangummi,
Johannisbrotgummi, Calciumsulfatdehydrat und Dextrose in einem Hochgeschwindigkeitsmischer/Gra nulator
für 3 Minuten
hergestellt. Durch Mischen von Ethylcellulose mit Alkohol wurde
eine Aufschlämmung
hergestellt. Während
Chopper/Impeller liefen, wurde die Aufschlämmung zum trocken gemischten
Gemisch zugegeben und für
weitere 3 Minuten granuliert.
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Die
Granulation wurde dann zu einem LOD (Trocknungsverlust) von weniger
als etwa 10 Gew.-% getrocknet. Die Granulation wurde dann unter
Verwendung eines 20 Maschensiebs gemahlen. Die relativen Mengen
der Inhaltsstoffe werden in Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1
| Verzögert freisetzendes
Abgabesystem | Beispiel
1 | Beispiel
2 |
| Arzneimittelträger | % | % |
| Johannisbrotgummi,
FCC | 25,0 | 30,0 |
| Xanthangummi,
NF | 25,0 | 30,0 |
| Dextrose,
USP | 35,0 | 40,0 |
| Calciumsulfatdihydrat,
NF | 10,0 | 0,0 |
| Ethylcellulose,
NF | 5,0 | 0,0 |
| Alkohol,
SD3A (wasserfrei)1 | (10)1 | (20,0)1 |
| Gesamt | 100,0 | 100,0 |
- 1. Flüchtig,
entfernt während
der Verarbeitung
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Beispiele 3 bis 7
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Eine
Folge von Tabletten, welche unterschiedliche Mengen Oxymorphonhydrochlorid
enthielten, wurden unter Verwendung des verzögert freisetzenden Abgabesystems
von Beispiel 1 hergestellt. Die Mengen der Inhaltsstoffe pro Tablette
werden in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2
| | Bsp.
3 | Bsp.
4 | Bsp.
5 | Bsp.
6 | Bsp.
7 |
| Bestandteil | mg | mg | mg | mg | mg |
| Oxymorphon
HCl, USP | 5 | 10 | 20 | 40 | 80 |
| Verzögert freisetzendes
Abgabesystem | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 |
| Silifizierte
mikrokristalline Cellulose, N.F. | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Natriumstearylfumarat,
NF | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Gesamtgewicht | 187 | 192 | 202 | 222 | 262 |
| OPADRY® (gefärbt) | 7,48 | 7,68 | 8,08 | 8,88 | 10,48 |
| OPADRY® (klar) | 0,94 | 0,96 | 1,01 | 1,11 | 1,31 |
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Beispiele 8 und 9
-
Zwei
Chargen von Tabletten wurden wie oben für Beispiele 1–7 beschrieben
unter Verwendung des verzögert
freisetzenden Abgabesystems von Beispiel 1 hergestellt. Eine Charge
wurde formuliert, um relativ schnelle verzögerte Freisetzung vorzusehen,
die andere Charge wurde formuliert, um relativ langsame verzögerte Freisetzung
vorzusehen. Zusammensetzungen der Tabletten werden in Tabelle 3
gezeigt. Tabelle 3
| | Beispiel
8 langsame Freisetzung | Beispiel
9 schnelle Freisetzung |
| Inhaltsstoffe | mg/Tablette | mg/Tablette |
| Oxymorphon,
HCl, USP | 20 | 20 |
| Verzögert freisetzendes
Abgabesystem | 360 | 160 |
| Silifizierte
mikrokristalline Cellulose, NF | 20 | 20 |
| Natriumstearylfumarat,
NF | 4 | 2 |
| Überzug (Farbe) | 12,12 | 12,12 |
| Gesamtgewicht | 416,12 | 214,12 |
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Die
Tabellen von Beispielen 8 und 9 wurden auf in vitro Freisetzungsrate
gemäß USP Procedure
Drug Release USP 23 getestet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4
gezeigt. Tabelle 4
| Zeit | Beispiel
8 langsame Freisetzung | Beispiel
9 schnelle Freisetzung |
| 0,5 | 18,8% | 21,3% |
| 1 | 27,8% | 32,3% |
| 2 | 40,5% | 47,4% |
| 3 | 50,2% | 58,5% |
| 4 | 58,1% | 66,9% |
| 5 | 64,7% | 73,5% |
| 6 | 70,2% | 78,6% |
| 8 | 79,0% | 86,0% |
| 10 | 85,3% | 90,6% |
| 12 | 89,8% | 93,4% |
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Beispiel 10: Klinische Studie
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Es
wurde eine klinische Studie durchgeführt, um (1) die relative Bioverfügbarkeit
(Rate und Ausmaß von
Absorption) von Oxymorphon verzögerter
Freisetzung (20 mg) (schnell freisetzende Formulierung von Beispiel
9) verglichen mit oraler Lösung
von Oxymorphon (10 mg) unter gefasteten Bedingungen zu bewerten,
(2) die relative Bioverfügbarkeit
von Oxymorphon verzögerter
Freisetzung (20 mg) verglichen mit oraler Lösung von Oxymorphon (10 mg)
unter gespeisten Bedingungen zu bewerten, (3) die relative Bioverfügbarkeit
von Oxymorphon verzögerter
Freisetzung (20 mg) gespeist, verglichen mit Oxymorphon verzögerter Freisetzung (20
mg) gefastet zu bewerten, (4) die relative Bioverfügbarkeit
von oraler Lösung
von Oxymorphon gespeist verglichen mit oraler Lösung von Oxymorphon gefastet
zu bewerten, und (5) die relative Sicherheit und Tolerierbarkeit
von verzögert
freigesetztem Oxymorphon (20 mg) unter gespeisten und gefasteten
Bedingungen zu bewerten.
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Diese
Studie hatte ein Single-Center, Open-Label, analytisch blindes,
randomisiertes, Vier-Weg Crossover Design. Für Behandlung A und Behandlung
C wie unten beschrieben randomisierte Personen befanden sich nach
einem 10-Stunden über
Nacht Fasten in einem Fastenzustand. Für Behandlung B und Behandlung D
wie oben beschrieben randomisierte Personen befanden sich in einem
gespeisten Zustand mit einer fettreichen Mahlzeit, welche zehn Minuten
vor der Dosierung beendet wurde. Es gab einen 14-tägigen Washout-Intervall
zwischen den vier Dosis-Verabreichungen. Die Personen waren während jeder
Studienperiode auf die Klinik beschränkt. Personen, welche dem Erhalten
von Behandlung A und Behandlung B zugewiesen worden waren, wurden
an Tag 3 nach den 48-stündigen Verfahren
aus der Klinik entlassen und Personen, welche dem Erhalten von Behandlung
C und Behandlung D zugewiesen worden waren, wurden an Tag 2 nach
dem 36-stündigen
Verfahren aus der Klinik entlassen. An Tag 1 von jeder Studienperiode
erhielten die Personen eine von vier Behandlungen:
Behandlungen
A und B erfolgten durch Oxymorphon verzögert freisetzende 20 mg Tabletten.
Für Behandlung A
randomisierte Personen erhielten eine einzelne orale Dosis von einer
20 mg Oxymorphon verzögert
freisetzenden Tablette, genommen mit 240 ml Wasser nach einer 10-stündigen Fastenperiode.
Für Behandlung
B randomisierte Personen erhielten eine einzelne Dosis von einer
20 mg Oxymorphon verzögert
freisetzenden Tablette, genommen mit 240 ml Wasser 10 Minuten nach
einer standardisierten fettreichen Mahlzeit.
Behandlungen C
und D erfolgten durch Oxymorphon HCl Lösungen, USP, 1,5 mg/ml Injektion
10 ml Vialen. Für
Behandlung C randomisierte Personen erhielten eine einzelne orale
Dosis von 10 mg (6,7 ml) Oxymorphonlösung, genommen mit 240 ml Wasser
nach einer 10-stündigen
Fastenperiode. Für
Behandlung D randomisierte Personen erhielten eine einzelne orale
Dosis von 10 mg (6,7 ml) Oxymorphonlösung, genommen mit 240 ml Wasser
10 Minuten nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit.
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Es
waren insgesamt 28 männliche
Personen in dieser Studie eingeschrieben und 24 Personen vollendeten
die Studie. Das mittlere Alter der Personen war 27 Jahre (Bandbreite
von 19 bis 38 Jahre), die mittlere Größe der Personen war 69,6 Inch
(178,5 cm) (Bandbreite von 64,0 (164,1 cm) bis 75,0 Inch (192,3
cm)) und das mittlere Gewicht der Personen war 169,0 Pounds (76,8
kg) (Bandbreite 117,0 (53,2 kg) bis 202,2 Pounds (91,8 kg)). Die
Personen durften keine Alkohol-, Koffein- oder Xanthin-enthaltenden
Nahrungsmittel oder Getränke
für 24
Stunden vor Erhalt der Studienmedikation für jede Studienperiode konsumieren.
Die Personen mussten für
mindestens 6 Monate vor Einschreiben in die Studie Nikotin- und
Tabak-frei sein. Zusätzlich
waren im Freihandel erhältliche
Medikationen 7 Tage vor der Dosierung und während der Studie untersagt.
Verschriebene Medikationen waren 14 Tage vor Dosierung und während der
Studie nicht erlaubt.
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Die
Personen wurden innerhalb von 14 Tagen vor der Studieneinschreibung
gescreent. Das Screeningverfahren schloss Krankengeschichte, physikalische
Untersuchung (Größe, Gewicht,
Frame Size, Lebenszeichen und EKG) und klinische Labortests (Hämatologie,
Serumchemie, Urinanalyse, HIV-Antikörper Screen, Hepatitis B Oberflächen Antigen-Screen,
Hepatitis C Antikörper-Screen
und einen Screen für
Cannabinoide) ein.
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Während der
Studie mussten die Personen für
4 Stunden in einer aufrechten Position (sitzend oder stehend) verbleiben,
nachdem die Arznei verabreicht worden war. Wasser wurde 2 Stunden
vor der Dosierung bis 2 Stunden nach der Dosierung beschränkt.
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Während der
Studie durften die Personen nicht an anstrengenden Aktivitäten teilnehmen.
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Die
Personen meldeten sich am Abend vor jeder Dosierung an der Klinik.
Die Personen hielten dann ein 10-stündiges Fasten über Nacht
ein. Am Tag 1 erhielten die für
Behandlung B und Behandlung D randomisierten Personen innerhalb
von 30 Minuten vor der Dosierung ein fettreiches Frühstück. Dann
wurde ein standardisierter Mahlzeitenplan mit Mittagessen 4 Stunden
nach Dosierung, Abendessen 10 Stunden nach Dosierung und einem kleinen
Imbiss 13 Stunden nach Dosierung begonnen. An Tag 2 wurde eine standardisierte
Mahlzeit mit Frühstück um 08:15,
Mittagessen um 12:00 und Abendessen um 18:00 begonnen. Zu Behandlung
A und Behandlung B randomisierte Personen erhielten einen kleinen
Imbiss um 21:00 an Tag 2.
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Lebenszeichen
(Sitzen für
5 Minuten und bestehend aus Blutdruck, Puls, Atmung und Temperatur) und
ein 12-Leitungen EKG wurden am –13
Stunden Punkt von jeder Check-in Periode und bei der Beendigung von
jeder Periode bewertet. Eine klinische Laborbewertung (Hämatologie,
Serumchemie, Urinanalyse) und eine kurze physikalische Untersuchung
wurden zur –13
Stunde von jeder Check-in Periode und bei der Beendigung von jeder
Periode bewertet. Die Personen wurden angewiesen, den Studienarzt
und/oder die Krankenschwestern über
jedes nachteilige Ereignis zu informieren, das während der Studie auftrat.
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Blutproben
(7 ml) wurden während
jeder Studienperiode zur Stunde 0 (vor Dosis) und bei 0,5, 1, 1,5, 2,
3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36 und 48 Stunden nach
der Dosis (19 Proben) für
die für
Behandlung A und Behandlung B randomisierten Personen gesammelt.
Blutproben (7 ml) wurden während
jeder Studienperiode zur Stunde 0 (vor Dosis) und bei 0,25, 0,5,
0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 und
36 Stunden nach Dosis (21 Proben) für zu Behandlung C und Behandlung
D randomisierte Personen gesammelt. Es wurden insgesamt 80 Blutproben
(560 ml) pro Person während
der Studie für
Arzneianalyse gesammelt. Plasmaproben wurden durch Zentrifugation
getrennt und dann bei –70°C eingefroren
und bis zur Bewertung gefroren gehalten.
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Ein
LC/MS/MS-Verfahren wurde für
die Bestimmung von Oxymorphon in menschlichem EDTA Plasma entwickelt
und validiert. Pro ben wurden mit internationalem Standard, d3-Oxymorphon versetzt und für automatische
Festphasenextraktion auf den RapidTrace® (Zymark
Corporation, Hopkinton, MA) platziert. Extrakte wurden unter Stickstoff
getrocknet und vor Injektion auf einen LC/MS/MS mit Acetonitril
rekonstituiert. Der Perkin Elmer Sciex API III+ oder ein Turbo-Innenspray-Interface
verwendendes Äquivalent
wurde in dieser Studie eingesetzt. Positive Ionen wurden im MRM-Modus überwacht.
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Die
in Tabelle 5 gezeigten pharmakokinetischen Parameter wurden aus
den Plasma-Oxymorphonkonzentration-Zeit Daten errechnet. Tabelle 5
| AUC(0–t) | Fläche unter
der Arzneikonzentration-Zeit Kurve von Zeit Null bis zur Zeit der letzten
quantifizierbaren Konzentration (Ct), errechnet unter Verwendung
linearer trapezförmiger
Summation. |
| AUC(0–inf) | Fläche unter
der Arzneikonzentration-Zeit Kurve von Zeit Null bis unendlich. AUC(0–inf) =
AUC(0–t)
+ Ct/Kel, wo Kel die terminale Eliminationsratenkonstante ist. |
| AUC(0–24) | Teilfläche unter
der Arzneikonzentration-Zeit Kurve von Zeit Null bis 24 Stunden. |
| Cmax | Maximal
beobachtete Arzneikonzentration |
| Tmax | Zeit
der beobachteten maximalen Arzneikonzentration |
| Kel | Eliminationsratenkonstante,
basierend auf der linearen Regression des terminalen linearen Anteils
der LN (Konzentration) Zeit Kurve. |
| T1/2el | Halbwertszeit,
die Zeit, welche erforderlich ist, damit die Konzentration um 50% sinkt,
berechnet als LN(2)/Kel |
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Terminale
Eliminationsratenkonstanten wurden unter Verwendung von linearer
Regression von mindestens drei Zeitpunkten errechnet, von welchen
mindestens zwei aufeinander folgend waren. Kel-Werte für welche
Korrelationskoeffizienten kleiner oder gleich 0,8 waren, wurden
in den pharmakokinetischen Parameterta bellen nicht berichtet oder
in der statistischen Analyse eingeschlossen. So wurden T1/2el, AUC(0–inf), C1/F,
MRT und LN-transformierte T1/2el, AUC(0–inf) und C1/F in diesen Fällen ebenfalls
nicht berichtet.
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Ein
parametrisches (Normaltheorie) allgemeines lineares Modell wurde
auf jeden der obigen Parameter (ausschließlich Tmax und Frel) und die
LN-transformierten Parameter Cmax, AUC(0–24), AUC(0–t), AUC(0–inf), C1/f und T1/2el angewendet.
Anfänglich
schloss das Varianzanalyse (ANOVA) Modell die folgenden Faktoren
ein: Behandlung, Sequenz, Person innerhalb der Sequenz, Zeitraum
und Carry-Over Wirkung. Falls die Carry-Over Wirkung nicht signifikant
war, wurde sie vom Modell fallen gelassen. Die Sequenzwirkung wurde
unter Verwendung der Person innerhalb von Sequenzvarianz getestet
und alle anderen Hauptwirkungen wurden unter Verwendung des Restfehlers
(mittleres Fehlerquadrat) getestet. Die folgenden Behandlungsvergleiche
von relativer Rate und Absorptionsausmaß wurden angestellt: Behandlung
B gegenüber
Behandlung A, Behandlung A gegenüber
Behandlung C (Dosis normalisiert auf 20 mg). Behandlung B gegenüber Behandlung
D (Dosis normalisiert auf 20 mg) und Behandlung D gegenüber Behandlung
C (Dosis normalisiert auf 20 mg für beide Behandlungen). Die
90% Konfidenzintervalle der Quotienten der kleinsten Quadrate Parametermittelwerte
der Behandlung wurden errechnet. Tmax wurde unter Verwendung des
Wilcoxon Signed Ranks Tests analysiert. Zusammenfassende Statistiken
wurden für
Frel präsentiert.
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Plasma-Oxymorphonkonzentrationen
wurden nach Person zu jeder Sammelzeit aufgelistet und unter Verwendung
deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Pharmakokinetische Parameter
wurden ebenfalls nach Person aufgelistet und unter Verwendung deskriptiver
Statistiken zusammengefasst.
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Es
waren insgesamt 26 analytische Durchläufe erforderlich, um die klinischen
Proben dieser Studie zu verarbeiten. Von diesen 26 analytischen
Durchläufen
waren 26 annehmbar für
Oxymorphon. Standardkurven für
die 26 analytischen Durchläufe
in EDTA-Plasma,
welche in dieser Studie verwendet wurden, deckten eine Bandbreite
von 0,0500 bis 20,000 mg/ml mit einer Quantifizierungsgrenze von
0,0500 ng/ml für
beide Verbindungen ab. Qualitätskontrollproben,
analysiert mit jedem analytischen Durchlauf, hatten Variationskoeffizienten
kleiner als oder gleich 14,23% für
Oxymorphon.
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Insgesamt
28 Personen erhielten mindestens eine Behandlung. Nur Personen,
welche alle 4 Behandlungen abschlossen, wurden in die zusammenfassenden
Statistiken und statistische Analyse eingeschlossen.
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Die
mittlere Oxymorphon-Plasmakonzentration gegenüber Zeit Kurven für Behandlungen
A, B, C und D werden in 1 gezeigt (linearer Maßstab, ohne
Standardabweichung).
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Individuelle
Konzentration gegenüber
Zeit Kurven wurden durch multiple Peaks gekennzeichnet, welche in
der anfänglichen
12-stündigen
Periode nach der Dosis auftraten. Zusätzlich wurde im Allgemeinen
ein kleiner „Höcker" in der Plasma-Oxymorphonkonzentration
im 24 bis 48 Stunden nach Dosis Zeitraum beobachtet.
-
Die
arithmetischen Mittelwerte der Plasma-Oxymorphon pharmakokinetischen
Parameter und die statistischen Vergleiche für Behandlung B gegenüber Behandlung
A werden in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6
| Zusammenfassung
für die
pharmakokinetischen Parameter von Plasma-Oxymorphon für Behandlungen
B und A |
| Plasma-Oxymorphon |
| | Behandlung
A | Behandlung
B | | |
| Pharmakokinetische
Parameter | Arithmetisches
Mittel | SD | Arithmetisches
Mittel | SD | 90%
Cl | Mittlerer Quotient |
| Cmax (ng/ml) | 1,7895 | 0,6531 | 1,1410 | 0,4537 | 125,4–191,0 | 158,2 |
| Tmax
(Std.) | 5,65 | 9,39 | 5,57 | 7,14 | | |
| Auc(0–24) (ng·Std./ml) | 14,27 | 4,976 | 11,64 | 3,869 | 110,7–134,0 | 122,3 |
| AUC(0–t) (ng·Std./ml) | 19,89 | 6,408 | 17,71 | 8,471 | 100,2–123,6 | 111,9 |
| AUC(0–inf) (ng·Std./ml) | 21,29 | 6,559 | 19,29 | 5,028 | 105,3–133,9 | 119,6 |
| T
1/2el (Std.) | 12,0 | 3,64 | 12,3 | 3,99 | 57,4–155,2 | 106,3 |
- Behandlung B = 1 × 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzende
Tabletten, gespeist: Test
- Behandlung A = 1 × 20
mg Oxymorphon verzögert
freisetzende Tabletten, gefastet: Referenz
-
Die
arithmetischen Mittel der Plasma-Oxymorphon pharmakokinetischen
Parameter und die statistischen Vergleiche für Behandlung A gegenüber Behandlung
C wurden in Tabelle 7 zusammengefasst. Tabelle 7
| Zusammenfassung
für die
pharmakokinetischen Parameter von Plasma-Oxymorphon für Behandlungen
A und C |
| Plasma-Oxymorphon |
| | Behandlung
A | Behandlung
C | | |
| Pharmakokinetische
Parameter | Arithmetisches
Mittel | SD | Arithmetisches
Mittel | SD | 90%
Cl | Mittlerer Quotient |
| Cmax (ng/ml) | 1,1410 | 0,4537 | 2,2635 | 1,0008 | 33,4–66,0 | 49,7 |
| Tmax
(Std.) | 5,57 | 7,14 | 0,978 | 1,14 | | |
| Auc(0–24) (ng·Std./ml) | 11,64 | 3,869 | 12,39 | 4,116 | 82,8–104,6 | 93,7 |
| AUC(0–t) (ng·Std./ml) | 17,71 | 8,471 | 14,53 | 4,909 | 107,7–136,3 | 122,0 |
| AUC(0–inf) (ng·Std./ml) | 19,29 | 5,028 | 18,70 | 6,618 | 80,2–108,4 | 94,3 |
| T
1/2el (Std.) | 12,3 | 3,99 | 16,2 | 11,4 | 32,9–102,1 | 67,5 |
- Behandlung A = 1 × 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzende
Tablette, gefastet: Test
- Behandlung C = 10 mg/6,7 ml Oxymorphon HCl orale Lösung, gefastet:
Dosis auf 20 ng normalisiert: Referenz.
-
Die
arithmetischen Mittel der Plasma-Oxymorphon pharmakokinetischen
Parameter und der statistischen vergleiche für Behandlung D gegenüber Behandlung
C werden in Tabelle 8 zusammengefasst. Tabelle 8
| Zusammenfassung
für die
pharmakokinetischen Parameter von Plasma-Oxymorphon für Behandlungen
A und C |
| Plasma-Oxymorphon |
| | Behandlung
B | Behandlung
D | | |
| Pharmakokinetische
Parameter | Arithmetisches
Mittel | SD | Arithmetisches
Mittel | SD | 90%
Cl | Mittlerer Quotient |
| Cmax (ng/ml) | 1,7895 | 0,6531 | 3,2733 | 1,3169 | 42,7–65,0 | 50,0 |
| Tmax
(Std.) | 5,65 | 9,39 | 1,11 | 0,768 | | |
| Auc(0–24) (ng·Std./ml) | 14,27 | 4,976 | 17,30 | 5,259 | 74,4–90,1 | 82,2 |
| AUC(0–t) (ng·Std./ml) | 19,89 | 6,408 | 19,28 | 6,030 | 92,5–114,1 | 103,3 |
| AUC(0–inf) (ng·Std./ml) | 21,29 | 6,559 | 25,86 | 10,03 | 75,0–95,2 | 85,1 |
| T
1/2el (Std.) | 12,0 | 3,64 | 20,6 | 19,3 | 31,9–86,1 | 59,0 |
- Behandlung B = 1 × 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzende
Tablette, gespeist: Test
- Behandlung D = 10 mg/6,7 ml Oxymorphon HCl orale Lösung, gespeist,
Dosis auf 30 mg normalisiert: Referenz.
-
Die
arithmetischen Mittel der Plasma-Oxymorphon pharmakokinetischen
Parameter und die statistischen Vergleiche für Behandlung D gegenüber Behandlung
C werden in Tabelle 9 zusammengefasst. Tabelle 9
| Zusammenfassung
für die
pharmakokinetischen Parameter von Plasma-Oxymorphon für Behandlungen
A und C |
| Plasma-Oxymorphon |
| | Behandlung
D | Behandlung
C | | |
| Pharmakokinetische
Parameter | Arithmetisches
Mittel | SD | Arithmetisches
Mittel | SD | 90%
Cl | Mittlerer Quotient |
| Cmax (ng/ml) | 3,2733 | 1,3169 | 2,2635 | 1,0008 | 129,7–162,3 | 146,0 |
| Tmax
(Std.) | 1,11 | 0,768 | 0,978 | 1,14 | | |
| Auc(0–24) (ng·Std./ml) | 17,30 | 5,259 | 12,39 | 4,116 | 128,5–150,3 | 139,4 |
| AUC(0–t) (ng·Std./ml) | 19,20 | 6,030 | 14,53 | 4,909 | 117,9–146,5 | 132,2 |
| AUC(0–inf) (ng·Std./ml) | 25,86 | 10,03 | 18,70 | 6,618 | 118,6–146,6 | 132,6 |
| T
1/2el (Std.) | 20,6 | 19,3 | 16,2 | 11,4 | 87,3–155,9 | 121,6 |
- Behandlung D = 10 mg/6,7 ml Oxymorphon
HCl orale Lösung,
gespeist: Dosis auf 20 mg normalisiert, Test.
- Behandlung C = 10 mg/6,7 ml Oxymorphon HCl orale Lösung, gefastet:
Dosis auf 20 mg normalisiert: Referenz.
-
Die
Berechnungen der relativen Bioverfügbarkeit werden in Tabelle
10 zusammengefasst. Tabelle 10: Mittlere (S.D.) relative Oxymorphon-Bioverfügbarkeit,
bestimmt von AUC(0–inf)
und AUC(0–24)
| | Frel BA | Frel AC | Frel BD | Frel DC |
| AUC(0–inf) | | (0,2041) | | (0,1874) | | (0,2569) | | (0,4328) |
| 1,169 | | 1,040 | | 0,8863 | | 1,368 | |
| AUC(0–24) | | (0,4638) | (0,9598) | (0,2151) | | (0,100) | | (0,3922) |
| 1,299 | | | | 0,8344 | | 1,470 | |
-
Die
Ziele dieser Studie waren es, die relative Bioverfügbarkeit
von Oxymorphon aus Oxymorphon verzögerter Freisetzung (20 mg)
verglichen mit Oxymorphon oraler Lösung (10 mg) unter sowohl gefasteten,
als auch gespeisten Bedingungen zu bewerten, und die Wirkung von
Nahrung auf die Bioverfügbarkeit
von Oxymorphon aus der verzögert
freisetzenden Formulierung und aus der oralen Lösung zu bestimmen.
-
Die
Gegenwart einer fettreichen Mahlzeit hatte eine wesentliche Wirkung
auf den Oxymorphon Cmax, aber eine geringere Wirkung auf Oxymorphon
AUC aus Oxymorphon verzögert
freisetzenden Tabletten. Der Mittelwert der kleinsten Quadrate (LS)
Cmax war 58% höher
und LS-Mittelwert AUC(0–t)
und AUC(0–inf)
waren 18% höher
für die
gespeiste Bedingung (Behandlung B) verglichen mit der gefasteten
Bedingung (Behandlung A) basierend auf LN-transformierten Daten.
Dies war konsistent mit der Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit
von AUC(0–inf),
da mittlerer Frel 1,17 war. Individuelle Frel-Werte basierend auf
AUC(0–24)
waren ähnlich
(weniger als 20% Unterschied) den auf AUC(0–inf) basierenden Frqel-Werten
für alle
Personen bis auf 2. Vergleich des mittleren Frel von AUC(0–inf) mit
dem mittleren Frel von AUC(0–24)
ist irreführend,
weil nicht alle Personen einen Wert für AUC(0–inf) hatten. Mittlere Tmax-Werte
waren ähnlich
(annähernd
5,6 Stunden) und es wurde kein signifikanter Unterschied im Tmax
unter Verwendung von nicht-parametrischer Analyse gezeigt. Halbwertzeitdauern
waren zwischen den beiden Behandlungen signifi kant unterschiedlich.
-
Die
Wirkung von Nahrung auf Oxymorphon-Bioverfügbarkeit aus der oralen Lösung war
ausgeprägter, insbesondere
in Bezug auf AUC. LS mittlerer Cmax war 50% höher und LS mittlerer AUC(0–t) und
AUC(0–inf) waren
32–34%
höher für die gespeiste
Bedingung (Behandlung D) verglichen mit der gefasteten Bedingung (Behandlung
C), basierend auf den LN-transformierten Daten. Dies war konsistent
mit der Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit von AUC(0–inf), da
mittlerer Frel 1,37 war. Individuelle Frel-Werte basierend auf AUC(0–24) waren ähnlich (weniger
als 20% Unterschied) den auf AUC(0–inf) basierenden Frel-Werten
für alle außer 5 Personen.
Vergleich von mittlerem Frel von AUC(0–inf) mit mittlerem Frel von
AUC(0–24)
ist irreführend,
weil nicht alle Personen einen Wert für AUC(0–inf) hatten. Mittlerer Tmax
(annähernd
1 Stunde) war für die
beiden Behandlungen ähnlich
und es wurde kein signifikanter Unterschied gezeigt.
-
Unter
gefasteten Bedingungen wiesen Oxymorphon verzögert freisetzende 20 mg Tabletten
ein ähnliches
Ausmaß an
Oxymorphon-Verfügbarkeit
auf, verglichen mit 10 mg Oxymorphon oraler Lösung, normalisiert auf eine
20 mg Dosis (Behandlung A gegenüber
Behandlung C). Von LN-transformierten Daten war LS-Mittel AUC(0–t) 17%
höher für Oxymorphon
verzögerte
Freisetzung, während
LS-Mittel AUC(0–inf) Werte fast
gleich waren (mittlerer Quotient = 99%). AUC(0–t) ist jedoch nicht der beste
Parameter, um Biover fügbarkeit
zu bewerten, da die Plasmakonzentrationen für 48 Stunden für die verzögert freisetzende
Formulierung gegenüber
36 Stunden für
die orale Lösung
gemessen wurden. Mittlere Frel-Werte, errechnet aus AUC(0–inf) und
AUC(0–24),
(1,0, bzw. 0,96) zeigten ebenfalls ein ähnliches Ausmaß an Oxymorphon-Verfügbarkeit
zwischen den beiden Behandlungen.
-
Es
gab zwei Unterschiede bei Parametern, welche die Absorptionsrate
reflektieren. LS-mittlerer Cmax war 49% niedriger für Oxymorphon
verzögert
freisetzende Tabletten, verglichen mit der Dosis-normalisierten oralen
Lösung,
basierend auf LN-transformierten Daten. Halbwertzeitdauer war signifikant
länger
für die
verzögert
freisetzende Formulierung (Mittelwert, 12 Stunden gegenüber 2,5
Stunden).
-
Unter
gespeisten Bedingungen war die Oxymorphon-Verfügbarkeit aus Oxymorphon verzögerter Freisetzung
20 mg verglichen mit 10 mg Oxymorphon oraler Lösung, normalisiert auf eine
20 mg Dosis (Behandlung B gegenüber
Behandlung D) ähnlich.
Von LN-transformierten Daten war LS-Mittel AUC(0–inf) 12% niedriger für Oxymorphon
verzögerte
Freisetzung. Mittlere Frel-Werte, errechnet aus AUC(0–inf) und
AUC(0–24), (0,89
bzw. 0,83), zeigten ebenfalls ein ähnliches Ausmaß an Oxymorphon-Verfügbarkeit
aus den Tabletten. Es gab Unterschiede bei den Parametern, welche
die Absorptionsrate reflektierten. LS-Mittel Cmax war 46% niedriger
für Oxymorphon
verzögert
freisetzende Tabletten, verglichen mit der Dosis-normalisierten
oralen Lösung, basierend
auf LN-transformierten Daten. Mittlerer Tmax war 5,7 Stunden für die Tablette,
verglichen mit 1,1 Stunden für
die orale Lösung.
Halbwertzeitdauer war signifikant länger für die verzögert freisetzende Formulierung
(Mittelwert, 7,8 Stunden gegenüber
3,1 Stunden).
-
Die
Gegenwart einer fettreichen Mahlzeit schien die Verfügbarkeit
nach Verabreichung von Oxymorphon verzögert freisetzenden Tabletten
nicht wesentlich zu beeinträchtigen.
LS-mittlerer Quotient war 97% für AUC(0–t) und
91% für
Cmax (Behandlung B gegenüber
A), basierend auf LN-transformierten Daten. Dies war mit der Bestimmung
der relativen Bioverfügbarkeit
aus AUC(0–24)
konsistent, da mittlerer Frel 0,97 war. AUC(0–inf) war kein verlässliches
Maß für Bioverfügbarkeit,
da Halbwertzeit nicht genau geschätzt werden konnte und in vielen
Fällen
gar nicht. Halbwertzeit-Schätzungen
waren nicht genau, weil bei der Mehrheit der Personen die Werte
für Halbwertzeit
fast so lang oder länger
(bis zu 2,8 mal länger)
als der Probenzeitraum waren. Mittlerer Tmax war für die gespeiste
Behandlung verglichen mit der gefasteten Behandlung später (5,2 bzw.
3,6 Stunden) und der Unterschied war signifikant.
-
Unter
gefasteten Bedingungen wiesen Oxymorphon verzögert freisetzende 20 mg Tabletten ähnliche Verfügbarkeit
verglichen mit 10 mg Oxymorphon oraler Lösung, normalisiert auf eine
20 mg Dosis, auf (Behandlung A gegenüber Behandlung C). Von LN-transformierten
Daten war LS mittlerer Quotient für AUC(0–t) 104,5%. Mittlerer Frel
(0,83), errechnet aus AUC(0–24),
zeigte ebenfalls ein ähnliches
Ausmaß von
Oxymorphon-Verfügbarkeit
zwischen den beiden Behandlungen. Es gab Unterschiede bei Parametern,
welche Absorptionsrate reflektieren. LS-mittlerer Cmax war 57% niedri ger
für Oxymorphon
verzögert
freisetzende Tabletten, verglichen mit der Dosis-normalisierten
oralen Lösung.
Mittlerer Tmax war 3,6 Stunden für
die Tabletten verglichen mit 0,88 für die orale Lösung. Halbwertzeitdauer
war signifikant länger
für die
verzögert
freisetzende Formulierung (Mittelwert 11 Stunden gegenüber 2,2
Stunden).
-
Unter
gespeisten Bedingungen war die Verfügbarkeit von Oxymorphon verzögerter Freisetzung
20 mg verglichen mit 10 mg Oxymorphon oraler Lösung, normalisiert auf eine
20 mg Dosis, ähnlich
(Behandlung B gegenüber
Behandlung D). Von LN-transformierten Daten war das LS-Mittel AUC(0–t) 14%
höher für Oxymorphon
verzögerte
Freisetzung. Mittlerer Frel (0,87), errechnet aus AUC(0–24), zeigte
ebenfalls ein ähnliches Ausmaß der Verfügbarkeit
zwischen den Behandlungen an. Es gab Unterschiede bei den Parametern,
welche Absorptionsrate reflektieren. LS-Mittel Cmax war 40% niedriger
für Oxymorphon
verzögert
freisetzende Tabletten, verglichen mit Dosis-normalisierter oraler
Lösung.
Mittlerer Tmax war 5,2 Stunden für
die Tablette, verglichen mit 1,3 Stunden für die orale Lösung. Halbwertzeitdauer
war signifikant länger
für die
verzögert
freisetzende Formulierung (Mittelwert 14 Stunden gegenüber 3,9
Stunden).
-
Das
Ausmaß der
Oxymorphon-Verfügbarkeit
aus Oxymorphon verzögert
freisetzenden 20 mg Tabletten war unter gespeisten und gefasteten
Bedingungen ähnlich,
da es einen Unterschied von weniger als 20% in den LS mittleren
AUC(0–t)
und AUC(0–inf)
Werten für
jede Behandlung gab, basierend auf den LN-transformierten Daten.
Tmax war durch Nahrung unbeeinträchtigt;
jedoch war LS mittlerer Cmax in Gegenwart der fettreichen Mahlzeit
58% erhöht.
Sowohl Rate, als auch Ausmaß von
Oxymorphonabsorption der Oxymorphon oralen Lösung wurden durch Nahrung beeinträchtigt,
da LS mittlere Cmax und AUC-Werte annähernd 50, bzw. 30% erhöht waren.
Tmax war durch Nahrung unbeeinträchtigt.
Unter sowohl gespeisten, als auch gefasteten Bedingungen wiesen
die Oxymorphon verzögert
freisetzenden Tabletten ein ähnliches
Ausmaß der
Oxymorphon-Verfügbarkeit
auf, verglichen mit Oxymorphon oraler Lösung, da es einen Unterschied
von weniger als 20% bei den LS mittleren AUC(0–t) und AUC(0–inf) Werten
für jede
Behandlung gab.
-
Bioverfügbarkeit
nach Oxymorphon verzögert
freisetzenden 20 mg Tabletten war unter gespeisten und gefasteten
Bedingungen ebenfalls ähnlich,
da es weniger als 20% Unterschied bei den LS mittleren Cmax und AUC
Werten für
jede Behandlung gab. Tmax war für
die gespeiste Bedingung später.
Die Gegenwart von Nahrung beeinträchtigte nicht das Ausmaß der Verfügbarkeit
von Oxymorphon oraler Lösung,
da LS mittlere AUC Werte weniger als 20% unterschiedlich waren.
Jedoch sank Cmax um 35% in Gegenwart von Nahrung. Tmax war durch
Nahrung nicht beeinträchtigt.
Unter sowohl gespeisten, als auch gefasteten Bedingungen wiesen Oxymorphon
verzögert
freisetzende Tabletten ein ähnliches
Ausmaß an
Verfügbarkeit
verglichen mit Oxymorphon oraler Lösung auf, da es weniger als
einen 20% Unterschied bei den LS mittleren AUC Werten für jede Behandlung
gab.
-
Verschiedene
Modifikationen der Erfindung werden zusätzlich zu den hierin beschriebenen
einem Fachmann aus der vorhergehenden Beschreibung offensichtlich
sein. Von solchen Modifikationen ist beabsichtigt, dass sie in den
Umfang der angehängten
Ansprüche
fallen.