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TECHNISCHES
GEBIET
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Diese Erfindung betrifft die transdermale
Verabreichung von Lasofoxifen- (5-substituierten, 6-zyklischen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-ol-)
Verbindungen.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Natürlich vorkommende Östrogene
und synthetische Zusammensetzungen, die "Östrogenaktivität" aufweisen, sind
für verschiedene
therapeutische Anwendungen von Nutzen, beispielsweise zur oralen
Kontrazeption; Linderung von Menopausesymptomen; Vorbeugung gegen
drohenden oder habitualen Abort; Linderung von Dysmenorrhoe; Linderung
von dysfunktionellen Uterusblutungen; Unterstützung der Ovarienentwicklung;
Behandlung von Akne; Verringerung des Wachstums der Körperbehaarung
bei Frauen (Hirsutismus); Vorbeugung gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen;
Behandlung von Osteoporose; Behandlung von Prostatakarzinomen; und
Unterdrückung
der Laktation nach einer Entbindung [Goodman und Gilman, The Pharmacological
Basis Of Therapeutics (7. Ausg.), 1421–1423, Macmillan Publishing
Company (1985)]. Demgemäß ist das
Interesse an neu synthetisierten Zusammensetzungen und neuen Verwendungen
von bekannten Verbindungen, die nachweislich "östrogenisch" sind, d. h., die
Wirkung von Östrogen
in einem auf Östrogen
ansprechenden Gewebe nachahmen, gestiegen. Vom Standpunkt der Pharmakologen
gesehen, die an der Entwicklung von neuen Arzneimitteln zur Behandlung
von Erkrankungen des Menschen und spezifischen pathologischen Zuständen interessiert
sind, ist es am wichtigsten, Verbindungen mit bestimmter nachweisbarer östrogenähnlicher
Wirkung zu erhalten, die jedoch keinerlei proliferative Nebenwirkungen
aufweisen. Osteoporose, eine Krankheit, bei der Knochen zunehmend
schwächer
werden, wird beispielsweise durch die Verwendung von voll aktiven Östrogenen
gelindert; aufgrund des anerkannten Risikos für Gebärmutterkrebs für Patientinnen,
die chronisch mit aktiven Östrogenen
behandelt werden, ist es jedoch klinisch nicht ratsam, Osteoporose bei
gesunden Frauen über
einen längeren
Zeitraum mit aktiven Östrogenen
zu behandeln. Zur Vorbeugung gegen Osteoporose oder postmenopausalen
Knochenschwund bei Frauen wird jedoch Östrogen bevorzugt; es bietet
die einzige Behandlungsmöglichkeit,
die Frakturen eindeutig verringert. Östrogen stimuliert jedoch die Gebärmutter
und bringt ein erhöhtes
Risiko für
Endometriumkrebs mit sich. Obwohl das Risiko für Endometriumkrebs durch den
gleichzeitigen Einsatz eines Progestogens anscheinend verringert
wird, herrscht immer noch Besorgnis über ein möglicherweise erhöhtes Risiko
für Brustkrebs
bei der Verwendung von Östrogen.
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Es zeigte sich auch, dass Östrogen
und östrogenähnliche
Verbindungen die Plasmawerte von LDL verringern und jene der "nützlichen Lipoproteine hoher
Dichte" (HDL) erhöhen. Black
et al.,
EP 0.605.193
A1. Langfristige Östrogentherapien
haben jedoch zu verschiedenen Störungen
geführt,
einschließlich
der Erhöhung
des Risikos von Gebärmutterkrebs
und möglicherweise
auch Brustkrebs, was viele Frauen davon abhält, diese Therapie anzuwenden.
Neuere Vorschläge
für Therapieschemata,
mit denen das Krebsrisiko gesenkt werden soll, wie beispielsweise
die Verabreichung von Kombinationen von Progestogen und Östrogen,
führen bei
den Patientinnen zu unannehmbaren Blutungen. Außerdem scheint die Kombination
von Progesteron mit Östrogen
die Serumcholesterin-senkende Wirkung von Östrogen abzuschwächen. Die
starken unerwünschten Nebenwirkungen
in Zusammenhang mit der Östrogentherapie
belegen die Notwendigkeit der Entwicklung alternativer Therapien
für Hypercholesterinämie, welche
zwar die wünschenswerte
Wirkung auf Serum-LDL haben, andererseits jedoch die unerwünschten
Nebenwirkungen vermeiden.
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Lasofoxifen (CP-336.156) ist ein
selektiver Modulator von Östrogenrezeptoren
(Agonist/Antagonist). Es wurde nachgewiesen, dass es ähnliche
therapeutische Wirkung auf Knochen und LDL-Werte aufweist wie Östradiol,
aber ohne die Gebärmutterstimulierende
Wirkung der Östradioltherapie.
Ke H. Z., Endocrinology 139(4), 2068– 2076 (1998) und Roasti, R.
L., J. Med. Chem. 41(16), 2928–2931
(1998). Außerdem
zeigte sich, dass es bei ovariektomisierten Ratten und postmenopausalen
Frauen Knochenschwund verhinderte. Zhu Ke, H., Endocrinology 141(4),
1338–1344
(2000). Letztere Studie berichtet auch, dass Lasofoxifen den Gesamtserumcholesteringehalt
bei weiblichen und männlichen
Ratten verringerte und keine Auswirkungen auf die Prostata von männlichen
Ratten hatte. Somit weist die orale Verabreichung von Lasofoxifen
deutliche therapeutische Wirkung auf.
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In bestimmten Situationen ist die
orale Verabreichung von Arzneimitteln jedoch unzureichend. Da Arzneimittel
mit kurzer Halbwertszeit häufige
Einnahmen (2 bis 4 Mal täglich)
erfordern, befolgen Patienten solche Schemata häufig nicht korrekt. Zweitens
führen
die kurze Plasmalebensdauer und das komplizierte Dosierungsschema
zu "Peaks" und "Valleys" im Plasmakonzentrationsprofil,
was die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit
der Peak-Konzentration sowie einen Abfall der Therapiewirksamkeit
gegen Ende des Dosierungsintervalls erhöht. Drittens könnte das
in Zusammenhang mit oraler Verabreichung mögliche Auftreten von hepatischem
First-Pass-Metabolismus zu geringer biologischer Wirksamkeit des
Arzneimittels führen.
Somit wäre
ein wirksames und regelmäßiges Arzneimittelverabreichungssystem,
das diese Nachteile überwindet,
viel vorteilhafter.
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Die transdermale Verabreichung von
Arzneimitteln bringt viele Vorteile gegenüber herkömmlicher oraler Verabreichung
mit sich. Vorteile von transdermalen Systemen umfassen Einfachheit,
ununterbrochene Therapie, bessere Annahme durch die Patienten, Umkehrbarkeit
der Behandlung (durch Entfernen des Systems von der Haut), Eliminierung
der "hepatischen
First-Pass-Wirkung",
hoher Kontrollgrad der Blutkonzentration des Arzneimittels und Verbesserung
der Therapie als Ganzes.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung stellt
pharmazeutische Formulierungen und Vorrichtungen zur transdermalen
Verabreichung von 5-substituierten, 6-zyklischen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-ol-Verbindungen
("Lasofoxifen" oder "CP-336.156) sowie
pharmazeutisch annehmbarer Salze davon wie in den beiliegenden Ansprüchen definiert
bereit. Außerdem
werden hierin transdermale Zusammensetzungen von CP-336.156 oder
Salzen davon, die in einem geeigneten Trägervehikel gelöst oder
dispergiert sind und gegebenenfalls Permeationsverstärker und
andere Exzipienten enthalten, beschrieben. Das Trägervehikel
kann ein druckempfindlicher Klebstoff, ein Polymer-Reservoir oder eine
Flüssigkeit
mit kontrollierter Viskosität
sein. Das Trägervehikel
kann in einer Vorrichtung enthalten sein, mithilfe derer die Zusammensetzung
auf der Hautoberfläche
gehalten werden kann. Solche Vorrichtungen können in Form von Matrixpflastern
(Arzneimittel im Klebstoff) oder Reservoirpflastern (Arzneimittel
in einem flüssigen
oder polymeren Reservoir mit einem druckempfindlichen Klebstoff am
Rand, "in-line" oder überschichtend).
Darüber
hinaus ist hierin die Verwendung der pharmazeutischen Formulierungen
gemäß vorliegender
Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Krankheiten in Zusammenhang mit der Bindung von Lasofoxifen mit
dem humanen Östrogenrezeptor-Alpha
beschrieben. Die Formulierungen und Vorrichtungen gemäß vorliegender
Erfindung sind beispielsweise für
die Behandlung oder Vorbeugung von Knochenschwund, Fettleibigkeit,
Brustkrebs, Endometriose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Prostataerkrankungen
geeignet.
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AUSFÜHRUNGSFORMEN
DER ERFINDUNG
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In der Beschreibung und in den Ansprüchen der
vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie entsprechend
den nachstehenden Definitionen verwendet.
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Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten
Einzahlformen "ein" bzw. "der/die/das" und ihre verschiedenen
grammatikalischen Formen schließen
auch den Plural mit ein, es sein denn der Kontext schließt dies
eindeutig aus. Der Begriff "eine
Zelle" bezieht sich
also beispielsweise auf mehrere Zellen, einschließlich Gemische
davon.
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Der Begriff "umfassen" bedeutet hierin, dass die Zusammensetzungen
und Verfahren die genannten Elemente enthalten, andere jedoch dadurch
nicht ausschließen. "Im Wesentlichen bestehend
aus" bedeutet, wenn
es in Zusammenhang mit Definitionen von Zusammensetzungen und Verfahren
verwendet wird, dass keine anderen Elemente mit wesentlicher Bedeutung
für die
Kombination enthalten sind. Somit könnte eine Zusammensetzung,
die im Wesentlichen aus den hierin definierten Elementen besteht,
sehr wohl Spuren von Verunreinigungen aus dem Isolierungs- und Reinigungsverfahren
sowie pharmazeutisch annehmbare Träger, wie beispielsweise phosphatgepufferte
Salzlösung,
Konservierungsmittel und dergleichen, enthalten. "Bestehend aus" bedeutet, dass mehr
als Spurenelemente von anderen Bestandteilen und wesentliche Verfahrensschritte
zur Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung ausgeschlossen
sind. Ausführungsformen,
die durch diese Begriffe definiert sind, liegen innerhalb des Schutzumfangs
der vorliegenden Erfindung.
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Der Begriff "Lasofoxifen" ist hierin ein Synonym für "CP-336.156" und "5-substituiertes,
6-zyklisches 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-ol" sowie pharmazeutisch annehmbare Salze
davon. Die Herstellung von Lasofoxifen und pharmazeutisch annehmbaren
Salzen davon ist im US-Patent Nr. 5.552.412 geoffenbart. Der Begriff "Lasofoxifen" umfasst die im US-Patent
Nr. 5.552.412 geoffenbarten Verbindungen und Formulierungen.
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Der Begriff "Verstärkung", "Penetrationsverstärkung" oder "Permeationsverstärkung" beziehen sich auf
eine Erhöhung
der Durchlässigkeit
einer biologischen Membran (d. h. Haut oder Mucosa) für ein Arzneimittel,
um die Geschwindigkeit zu erhöhen,
mit der das Arzneimittel durch die Membran dringt. "Permeationsverstärker", "Verstärker", "Penetrationsverstärker" oder ähnliche
Begriffe beziehen sich auf ein Material, das eine derartige Permeationsverstärkung erzielt,
und "wirksame Menge" eines Verstärkers bedeutet
eine Menge, die zur Verstärkung
der Penetration der Haut oder Mucosa durch einen gewählten Wirkstoff
bis zu einem gewünschten
Grad fähig
ist. Die durch die Verwendung eines solchen Verstärkers erzielte
verstärkte
Permeation kann beispielsweise durch Messung der Diffusionsgeschwindigkeit
des Arzneimittels durch tierische oder menschliche Haut mithilfe
eines Diffusionszellenapparats beobachtet werden. Solch eine Diffusionszelle
wurde von Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration,
1 J. of Controlled Release 61 (1984), beschrieben.
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Der Begriff "transdermale" oder "perkutane" Verabreichung steht für die Verabreichung
eines Arzneimittels mittels Passage durch Haut- oder Mucosagewebe.
Die Begriffe "transdermal" und "transmucosal" sind also austauschbar,
sofern es nicht speziell anders angegeben wird. Auf ähnliche
Weise können
die Begriffe "Haut", "Derma", "Epidermis", "Mucosa" und dergleichen
ebenfalls austauschbar verwendet werden, sofern nicht spezifisch
anders angegeben wird.
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Mit "wirksame Menge" eines Arzneimittels oder Permeationsmittels
ist eine nichttoxische, aber doch ausreichende Menge einer Verbindung
gemeint, mit der die gewünschte
lokale oder systemische Wirkung erzielt werden kann. Eine "wirksame Menge" eines Permeationsverstärkers steht
hierin für
eine Menge, die so gewählt
ist, dass sie den gewünschten
Anstieg der Membranpermeabilität
und somit die gewünschte
Tiefe der Penetration, Verabreichungsgeschwindigkeit und Arzneimittelmenge
bereitstellt.
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"Arzneimittelverabreichungssystem", "ArzneimittelNerstärker-Zusammensetzung" oder ähnliche
Begriffe stehen für
eine formulierte Zusammensetzung, welche das transdermal zu verabreichende
Arzneimittel in Kombination mit einem Penetrations verstärker enthält. Andere
pharmazeutisch annehmbare Materialien oder Additive können ebenfalls
in der Arzneimittel/Verstärker-Zusammensetzung
enthalten sein, wie beispielsweise Verdünner, Mittel zur Verringerung
der Hautirritationen, Träger
oder Vehikel, Exzipienten, Weichmacher, Emollientia oder andere
Additive und Gemische davon, solange solche Additive die grundlegenden
und neuen Merkmale des Materials des Matrixpflasters nicht beeinträchtigen.
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Der Begriff "Matrix", "Matrixsystem" oder "Matrixpflaster" steht für ein aktives
Permeationsmittel oder Arzneimittel, das in einer körperverträglichen
polymeren Phase, vorzugsweise einem druckempfindlichen Klebstoff,
der auch andere Bestandteile enthalten kann oder in dem auch der
Verstärker
gelöst
oder suspendiert ist, gelöst
oder suspendiert ist. Diese Definition umfasst auch Ausführungsformen,
bei denen eine polymere Phase auf einen druckempfindlichen Klebstoff
laminiert oder mit einer haftfähigen
Deckschicht verwendet wird. Ein Matrixsystem umfasst normalerweise
und vorzugsweise eine Klebstoffschicht mit einer undurchlässigen Trägerschicht,
die auf deren distale Oberfläche
auflaminiert ist und, vor der transdermalen Verabreichung, eine
Schutzabdeckung auf der proximalen Oberfläche des Klebstoffs. Der Filmträger schützt die
polymere Phase des Matrixpflasters und verhindert eine Abgabe des
Arzneimittels und/oder Verstärkers
an die Umgebung. Die Schutzabdeckung funktioniert auf ähnliche
Weise wie der undurchlässige
Träger,
wird jedoch vor Anwendung des Pflasters an einer Anwendungsstelle
entfernt. Auf dem Gebiet der transdermalen Arzneimittelverabreichung
ist bekannt, dass Matrixpflaster gemäß vorliegender Erfindung solch
einen Träger
und solch eine Schutzabdeckung oder gleichwertige Funktionselemente
umfassen sollten. Das US-Patent Nr. 5.122.383 beschreibt solch eine
Trägerschicht
und Schutzabdeckung. Ein Matrixsystem ist daher eine Einheitsdosierungsform
einer Arzneimittelzusammensetzung in einem polymeren Träger, die
außerdem
den Verstärker
und andere Komponenten enthält,
die zur Beibehaltung der Arzneimittelzusammensetzung in der polymeren
Schicht in einer Arzneimittel-übertragenden
Beziehung mit der Derma, d. h. der Haut oder Mucosa, formuliert
sind. Ein Matrixpflaster unterscheidet sich von einem "Pflaster mit einem flüssigen Reservoir", worin ein aktives
Permeationsmittel oder Arzneimittel in einer gelierten Flüssigkeit
gelöst
ist, die in einer Okklusionsvorrichtung mit einer undurchlässigen Rückfläche und
einer gegenüberliegenden
Fläche,
die mit einer durchlässigen
Membran und einem Klebstoff zur transdermalen Anwendung ausgestattet
ist, enthalten sind, siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4.983.395.
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"Anwendungsstelle" bezieht sich hierin
ein eine Stelle, die zur topischen Anwendung mit oder ohne Vorrichtung,
Pflaster oder Verband, geeignet ist, beispielsweise hinter dem Ohr,
auf dem Arm, auf der Brust, auf dem Bauch, auf dem Bein, auf der
Fußoberseite
usw.
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"Zusammensetzung" steht hierin für eine Kombination
aus einem aktiven Wirkstoff und einer weiteren Verbindung oder Zusammensetzung,
die inert (z. B. ein(e) detektierbare(s) Mittel oder Markierung)
oder aktiv sein kann, wie beispielsweise ein Adjuvans.
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Eine "pharmazeutische Zusammensetzung" umfasst hierin die
Kombination eines aktiven Wirkstoffs mit einem Träger, der
inert oder aktiv sein kann, um die Zusammensetzung herzustellen,
die zur diagnostischen oder therapeutischen Verwendung in vitro,
in vivo oder ex vivo geeignet ist.
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Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger" umfasst hierin alle
herkömmlichen
pharmazeutischen Träger,
wie beispielsweise eine phosphatgepufferte Salzlösung, Wasser und Emulsionen,
wie z. B. eine Öl/Wasser-
oder Wasser/Öl-Emulsion,
sowie verschiedene Arten von Benetzern. Die Zusammensetzungen können auch
Stabilisatoren und Konservierungsmittel umfassen. Für Beispiele
für Träger, Stabilisatoren
und Adjuvantien siehe Martin Remington's Pharm. Sci., 15. Ausg., Mack Publ.
Co., Easton (1975).
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Ein "Subjekt" ist ein Wirbeltier, vorzugsweise ein
Säugetier,
insbesondere ein Mensch. Säugetiere
umfassen Mäuse,
Affen, Menschen, Nutztiere, Sporttiere und Haustiere, sind jedoch
nicht auf diese beschränkt.
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"Behandeln" bedeutet, Symptome
zu lindern oder die klinische Ausprägung einer Erkrankung oder
eines Leidens zu modifizieren. "Vorbeugen" bedeutet, die Symptome
oder klinische Ausprägung
einer Erkrankung oder eines Zustands zu verzögern oder zu minimieren. Zum
Zweck der vorliegenden Erfindung sind Erkrankungen oder Leiden,
die mithilfe der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, solche,
die mit der Bindung des Östrogenrezeptors
durch seinen natürlichen
Liganden zusammenhängen.
Solche Leiden umfassen Fettleibigkeit, Brustkrebs, Osteoporose,
Endometriose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Prostataerkrankungen,
Ovulation und Blutcholesterinwerte, insbesondere LDL-Serum-Werte,
sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
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In seiner grundlegendsten Form stellt
die vorliegende Erfindung eine transdermale Formulierung eines Arzneimittelreservoirs
bereit, das eine wirksame Menge Lasofoxifen und/oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon, eine wirksame Menge eines Arzneimittel-Permeationsverstärkers und
eine Zellhüllen
aufbrechende Verbindung enthält,
wie in den beiliegenden Ansprüchen
definiert. Beispiele für
Zellhüllenbrecher umfassen
Isopropylmyristat, Methyllaurat, Ölsäure, Oleylalkohol, Glycerinmonooleat,
Glycerindioleat, Glycerintrioleat, Glycerinmonostearat, Glycerinmonolaurat,
Propylenglykolmonolaurat oder Sorbinatester, sind jedoch nicht darauf
beschränkt.
Siehe US-Patent Nr. 5.626.866. Außerdem kann eine Formulierung
auch einen oder mehrere Hautpermeationsverstärker, wie beispielsweise Triacetin,
enthalten. Beispiele für
Verstärker,
die ohne Einschränkungen
verwendet werden können,
umfassen gesättigte
und ungesättigte
Fettsäuren
und Ester davon, Alkohole, Monoglyceride, Acetate, Diethanolamide
und N,N-Dimethylamide, wie z. B. Ölsäure, Propyloleat, Isopropylmyristat,
Glycerinmonooelat, Glycerinmonolaurat, Methyllaurat, Laurylalkohol,
Lauramiddiethanolamid und Kombinationen davon. Gesättige und
ungesättigte
Sorbitanester, wie z. B. Sorbitanmonooleat und Sorbitanmonolaurat,
können
ebenfalls verwendet werden.
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In einem Aspekt ist das Arzneimittelreservoir
eine Klebermatrix, die auf Wasser oder einem Lösungsmittel basieren kann.
Die Klebermatrix kann zusätzlich
druckempfindlich sein, was sich für langfristigen Kontakt mit
der Haut eignet. Solche Kleber müssen
mit Lasofoxifen und dem Verstärker
sowie mit allen Trägern und/oder
Vehikeln oder anderen Additiven in der Arzneimittel/Verstärker-Zusammensetzung
physikalisch und chemisch verträglich
sein. Geeignete Kleber zur Verwendung in den Matrixpflastern umfassen
Acrylatkleber, einschließlich
vernetzter und unvernetzter Acrylat-Copolymere; Vinylacetatkleber;
Natur- und Kunstkautschuke, wie z. B. Polyisobutylene, Neoprene,
Polybutadiene und Polyisoprene; Ethylenvinylacetat-Copolymere; Polysiloxane;
Polyacrylate; Polyurethane; weichgemachte Polyether-Amid-Blockcopolymere
und weichgemachte Styrol-Kautschuk-Blockcopolymere.
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Geeignete druckempfindliche Kleber
umfassen Polysiloxane, Polyacrylate, Polyisobutylen und dergleichen.
Diese druckempfindlichen Kleberpolymere sind stark hydrophob und
werden typischerweise in Form von Lösungen von Polymeren in organischen
Lösungsmitteln
bezogen. Die Arzneimittel und gegebenenfalls die gewählten Exzipienten
werden direkt in die auf einem organischen Lösungsmittel basierende druckempfindliche
Kleberlösung
eingeführt,
vermischt, als dünner
Film aufgegossen und getrocknet, um die Lösungsmittel abzudampfen, wodurch
ein getrockneter Klebermatrixfilm erhalten wird, der das Arzneimittel
und die Exzipienten enthält.
Auf dem Gebiet der Erfindung ist allgemein bekannt, dass das Arzneimittel
hydrophob sein muss, damit es in den auf einem organischen Lösungsmittel
basierenden hydrophoben Kleber aufgenommen werden kann. Hydrophile
Salzformen eines Arzneimittels sind im Allgemeinen nicht mit solchen
auf organischen Lösungsmitteln
basierenden druckempfindlichen Klebern verträglich und müssen zur Aufnahme in den auf
einem organischen Lösungsmittel
basierenden hydrophoben Kleber in die hydrophobere Form der freien Säure oder
freien Base übergeführt werden.
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Druckempfindliche Kleber auf Wasserbasis
sind ebenfalls im Handel erhältlich.
Diese Kleber auf Wasserbasis werden als Emulsionen formuliert, in
denen das hydrophobe druckempfindliche Kleberpolymer mithilfe von
Tensiden in Wasser dispergiert wird. Solche Kleber auf Wasserbasis
bringen die Vorteile gegenüber druckempfindlichen
Klebern auf Lösungsmittelbasis
mit sich, dass sie sicherer sind und weniger Umweltprobleme verursachen,
weil der Träger
Wasser und kein organisches Lösungsmittel
ist. Die Kleber auf Wasserbasis sind in der Herstellung von medizinischen
Pflastern und Verbänden
weit verbreitet und haften hervorragend auf der Haut.
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Die US-Patente Nr. 5.985.317; 5.783.208,
5.780.050; 5.626.866; 5.460.820 und 4.983.395 beschreiben verschiedene
polymere transdermale Matrixformulierungen.
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Alternativ dazu kann das Arzneimittelreservoir
ein flüssiges
Reservoir sein, wie es in den US-Patenten Nr. 5.662.925; 4.829.224
oder 4.983.395 beschrieben ist. Alternative Ausführungsformen, die auf dem Gebiet der
Erfindung bekannt sind, sind in den US-Patenten Nr. 4.829.224; 4.849.224
und 4.983.395 beschrieben.
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Das Matrixpflaster kann neben der
Polymerschicht, welche Lasofoxifen und einen Verstärker enthält, welche
die grundlegenden Komponenten des transdermalen Arzneimittel-Abgabesystems
darstellen, außerdem
verschiedene Additive umfassen. Diese Additive sind im Allgemeinen
jene pharmazeutisch annehmbaren Bestandteile, die auf dem Gebiet
der Erfindung der Arzneimittelverabreichung, und genauer gesagt
auf dem Gebiet der transdermalen Arzneimittelverabreichung bekannt
sind, sofern solche Additivbestandteile die grundlegenden und neuen
Merkmale des Materials des Matrixpflasters nicht verändern. Geeignete
Verdünner können beispielsweise
Mineralöl,
niedermolekulare Polymere, Weichmacher und dergleichen umfassen.
Viele transdermale Arzneimittel-Abgabeformulierungen neigen dazu,
nach längerem
Kontakt mit der Haut Hautirritationen auszulösen, weshalb der Zusatz eines
Mittels zur Verringerung von Hautirritationen dazu beiträgt, eine Zusammensetzung
zu erhalten, die von der Haut besser vertragen wird. Ein bevorzugtes
Mittel zur Verringe rung von Hautirritationen ist Glycerin, US-Patent
Nr. 4.855.294. Es gilt jedoch anzumerken, dass andere so genannte
Beschleunigungspromotoren oder Permeationsbeschleunigerkomponenten,
wie beispielsweise Lösungsmittel,
in der vorliegenden Erfindung nicht notwendig sind.
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Das Arzneimittelreservoir, das Lasofoxifen
enthält,
kann in verschiedenen Arten von Strukturen ausgeführt sein,
die auf dem Gebiet der transdermalen Arzneimittelverabreichung bekannt
sind. Beispielsweise kann das Arzneimittelreservoir, das die wichtigste
Komponente der Vorrichtung darstellt, eine einfache Matrix aus einer
untersättigten
Lösung
von Lasofoxifen im Träger
umfassen oder in Form eines Faserkörpers vorliegen, der mit der
niedriger gesättigten
Lösung
von Lasofoxifen im Träger
imprägniert
ist. Neben dem Reservoir umfasst die Vorrichtung Mittel zur Aufrechterhaltung
einer Arzneimittelabgabekommunikation zwischen Reservoir und Haut.
Solche Mittel umfassen einen Träger,
der ebenfalls ein Kleber ist, eine separate Basiskleberschicht unter
dem Reservoir, einen Umfangsring aus Kleber, der mit dem Reservoir
verbunden ist, eine haftfähige
Deckschicht für
das Reservoir sowie Laschen. Vorzugsweise ist das Mittel entweder
ein haftfähiger
Träger oder
eine separate, darunter liegende Kleberschicht. Die Vorrichtung
liegt vorzugsweise in Form eines laminierten Verbundstoffs vor.
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Diese Vorrichtungen können mithilfe
herkömmlicher
Verfahren zur Herstellung von transdermalen Arzneimittel-Abgabevorrichtungen
hergestellt werden. Beispielsweise können das Arzneimittel und der
Träger
in den gewünschten
Anteilen vermischt werden, um eine homogene Mischung zu bilden und
zu gießen
oder auf andere Weise auf eine Trägerschicht aufzutragen, gefolgt
von einer Laminierung auf eine Schutzabdeckungsschicht. Wenn eine
separate Basiskleberschicht erforderlich ist, muss diese vor dem
Laminieren auf die Schutzabdeckungsschicht gegossen werden.
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Bei der Verwendung kann das Matrixpflaster
einen distalen Träger
umfassen, der auf die Polymerschicht auflaminiert ist. Der distale
Träger
definiert die Seite des Matrix pflasters, die nach außen zeigt,
d. h. distal zur Haut oder Mucosa liegt. Die Trägerschicht dient zum Schutz
der Matrixpolymerschicht und/oder Arzneimittel/Verstärker-Zusammensetzung und
zur Bereitstellung einer undurchdringbaren Schicht, die die Abgabe
von Arzneimittel an die Umwelt verhindert. Somit sollte das für den Träger gewählte Material
mit der Polymerschicht, dem Arzneimittel und dem Verstärker verträglich sein
und für
alle Komponenten des Matrixpflasters minimal permeabel sein. Vorteilhafterweise
ist der Träger
lichtundurchlässig,
um Komponenten des Matrixpflasters vor Zersetzung durch UV-Bestrahlung
zu schützen.
Außerdem
sollte der Träger
zur Bindung und Stützung
der Polymerschicht fähig
sein, aber trotzdem den Bewegungen einer Person, die das Matrixpflaster trägt, standhalten
können.
Geeignete Materialien für
den Träger
umfassen Metallfolien, metallisierte Polyfolien, Verbundfolien oder
-filme, die Polyester enthalten, wie z. B. Polyesterterephthalat,
Polyester oder aluminisierten Polyester, Polytetrafluorethylen,
Polyether-Amid-Blockcopolymere, Polyethylenmethyl-Methacrylat-Blockcopolymere,
Polyurethane, Polyvinylidenchlorid, Nylon, Siliconelastomere, Polyisobutylen
auf Kautschukbasis, Styrol; Styrol-Butadien- und Styrol-Isopren-Copolymere,
Polyethlyen und Polypropylen. Eine Dicke von etwa 0,0005 bis 0,01
Zoll ist zu bevorzugen. Die Schutzabdeckung kann aus dem gleichen
Material sein wie der Träger,
oder auch aus anderen geeigneten Filmen, die mit einer geeigneten
Schutzoberfläche
beschichtet sind.
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Die Arzneimittelreservoirs werden
auf den Anwendungsstellen aufgebracht, und das Arzneimittel diffundiert
durch die Dermis. Hierin ist auch ein Arzneimittelreservoir sowie
ein Mittel zum Anheften des Reservoir an der Anwendungsstelle beschrieben.
Beispiele für
solche Vorrichtungen sind oben angeführt und umfassen eine Klebermatrix,
die das Arzneimittel enthält,
eine Trägerschicht
und eine Schutzabdeckung. Siehe auch US-Patent Nr. 5.164.190 und
5.985.317.
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Solch eine Vorrichtung umfasst beispielsweise
einen laminierten Verbundstoff aus einer Trägerschicht, die einen oberen
Abschnitt eines Reservoirs definiert und sich bis zum Umfang einer
Ablöse-Dichtungsscheibe erstreckt;
einer Wirkstoff-durchlässi gen
Membran, die sich zum Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe und der Trägerschicht
erstreckt und unter der Trägerschicht
liegt, wobei die Trägerschicht
und die Membran ein Reservoir dazwischen definieren; dem Reservoir
dazwischen, das die Formulierung gemäß vorliegender Erfindung enthält; der
Ablöse-Dichtungsscheibe,
die unter der Wirkstoff-durchlässigen
Membran liegt; einer Verschweißung
um den Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe,
der Wirkstoff-durchlässigen
Membran und der Trägerschicht;
einer haftfähigen
Deckschicht mit einem zentralen Abschnitt, der über der Trägerschicht liegt, und einem
peripheren Abschnitt, der sich über
den Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe
hinaus erstreckt; und einer abziehbaren Schutzabdeckung unter dem
peripheren Abschnitt der haftfähigen
Deckschicht und der Ablöse-Dichtungsscheibe.
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Die oben genannten pharmazeutischen
Formulierungen, Arzneimittelreservoirs und Vorrichtungen sind für die Behandlung
eines oder Vorbeugung gegen ein Leidens) geeignet, das mit Östrogendysregulation eines
Subjekts zusammenhängt,
indem die pharmazeutische Formulierung, das Arzneimittelreservoir
oder die Vorrichtung mit der Anwendungsstelle des Subjekts in Kontakt
gebracht wird.
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Die vorliegende Erfindung stellt
außerdem
die Verwendung einer wirksamen Menge Lasofoxifen zur Herstellung
eines transdermalen Medikaments zur Behandlung eines oder Vorbeugung
gegen ein Leidens) in Zusammenhang mit Östrogendysregulation bereit,
wie es in den beiliegenden Ansprüchen
definiert ist.
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VERSUCHSMETHODIK
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Herstellung der Klebermatrix
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Druckempfindliche Klebermatrixsysteme
wurden gemäß den Lehren
des US-Patents Nr. 5.952.000 hergestellt. Zuerst wurde der Feststoffgehalt
der Kleberlösung
(auf Wasser oder einem organischen Lösungsmittel basierend) bestimmt,
indem eine Lö sung
mit bekanntem Gewicht in eine gewogene Aluminiumschale gefüllt wurde
und die Lösungsmittel über Nacht
in einem Korivektionsofen bei 70°C
abgedampft wurden. Der feste Klebstoffgehalt der Lösung wurde
berechnet, indem das Gewicht des festen Klebstoffs nach dem Trocknen
durch das anfängliche
Gesamtgewicht der Lösung
dividiert wurde. Als Nächstes
wurde eine gewogene Menge Klebstofflösung in eine Glasflasche gegeben,
und die Arzneimittelsubstanz, ein Permeationsverstärker und
andere Exzipienten wurden gewogen und in einer Menge zur Kleberlösung zugesetzt,
die notwendig ist, um die gewünschte
trockene Matrixfilmzusammensetzung zu erhalten. Die das Kleberpolymer,
die Arzneimittelsubstanz und andere erforderliche Exzipienten enthaltende
Lösung
wurde über
Nacht vermischt. Nach dem Vermischen wurden etwa 8 ml der Lösung auf
einer silanisierten Polyester-Schutzabdeckung verteilt und unter Verwendung
eines Gussmessers mit einer Schlitzgröße, die ausreicht, um eine
getrocknete Enddicke von etwa 0,05 mm zu erzielen, wurde ein Film
gegossen. Der gegossene Film wurde in einem Konvektionsofen bei
70°C getrocknet,
bis alle Lösungsmittel
abgedampft waren, um eine getrocknete Matrix zu erhalten (15 Minuten
für Klebstoffe
auf Basis von organischen Lösungsmitteln,
30 Minuten für
Klebstoffe auf Basis von Wasseremulsionen). Schließlich wurde
ein 0,08 mm dicker okklusiver Polyethylen-Trägerfilm auf die getrocknete
Trägermatrix
auflaminiert, und diese Systeme wurden dann verwendet, um wie folgt
In-vitro-Hautflussversuche durchzuführen.
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Hydroalkoholisches Gelpräparat in
Reservoir- oder freier Form
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Hydroalkoholische Gele wurden wie
folgt im 10-ml-Maßstab
gebildet. Ethylalkohol (Ethanol 190), Wasser, Glycerin, ein Verstärker und
ein Arzneimittel wurden in geeigneten Anteilen kombiniert und mehrere
Stunden lang vermischt. Das Geliermittel (Hydroxypropylcellulose)
wurde zugesetzt, und die Lösung
wurde kurz bei hoher Scherung vermischt und dann bei niedriger Scherung
vermischt, bis sich ein Gel bildete.
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Hautflussuntersuchungen
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In-vitro-Hautflussuntersuchungen
wurden durchgeführt,
wobei eine Epidermismembran eines toten Menschen in modifizierten
Franz-Diffusionszellen ohne Ummantelung verwendet wurde. Die Epidermismembran
(Stratum corneum und Epidermis) wurde mithilfe des Verfahrens nach
Kligman und Christopher (Arch. Dermatol. 88, 702 (1963)) von der
Gesamthaut (Epidermismembran und Dermis) getrennt. Bei diesem Verfahren
wird die gesamte Haut 60 Sekunden lang Wasser mit 60°C ausgesetzt.
Nach diesem Zeitraum wurde die Epidermismembran vorsichtig von der
Dermis abgezogen und für
spätere
Verwendung bei –5°C in Aluminiumfolie
gelagert.
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Vor jedem Permeationsexperiment mit
einem Matrixsystem wurde das Matrixsystem in eine kreisförmige Probe
mit einer Fläche
von 0,7 cm2 geschnitten und die silanisierte
Schutzabdeckung wurde entfernt. Der Kleber wurde auf der Stratum-corneum-Seite der aufgetauten
Epidermismembran fixiert, die dann auf eine geeignete Größe zugeschnitten
und zwischen die beiden Hälften
der Diffusionszelle platziert wurden, wobei das Stratum corneum
dem Spenderbehälter
zugewandt war. Der Aufnahmebehälter
wurde mit Wasser oder einer wässrigen
Lösung
mit geeigneten Sinkbedingungen für
das Arzneimittel gefüllt.
Alle Aufnahmelösungen
enthielten 0,02 Gew.-% Natriumazid (NaN3),
um Bakterienwachstum zu verhindern. Die Diffusionszelle wurde in ein
zirkulierendes Wasserbad mit Temperatursteuerung gegeben, das so
kalibriert war, dass die Oberflächentemperatur
der Haut bei 32°C
gehalten wurde. Der Aufnahmebehälter
wurde ständig
mithilfe eines Magnetrührstäbchens im
Aufnahmebehälter
gerührt,
das durch ein Magnetrührmodul
unterhalb des Wasserbads betrieben wurde.
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Permeationsversuche mit hydroalkoholischen
Gelen wurden unter Einsatz begrenzter Okklusionsdosen durchgeführt. Eine
Okklusionsdosis ist ein geeignetes In-vitro-Modell zur Verabreichung eines Arzneimittel-Abgabesystems
mithilfe eines transdermalen Pflasters, das ein Flüssigkeits-
oder Gel-Reservoir umfasst.
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Versuche mit Okklusionsdosen wurden
gemäß folgendem
Verfahren durchgeführt.
Vor den Hautpermeationsversuchen wurde die Epidermismembran auf
eine geeignete Größe zugeschnitten
und zwischen den beiden Hälften
der Diffusionszelle platziert, wobei die Epidermis-Seite dem Aufnahmebehälter zugewandt
war. Der Aufnahmebehälter
wurde mit einer geeigneten Lösung
gefüllt,
wonach die Diffusionszelle in ein zirkulierendes Wasserbad eingebracht
wurde, das so kalibriert war, dass die Oberflächentemperatur der Haut bei 32°C gehalten
wurde, und über
Nacht hydratisieren gelassen. Nach der Hydratisierung wurde eine
Probe des Gels (75 μl)
in eine Vertiefung pipettiert, die durch Platzieren eines Polyethylendichtungsrings über der
Stratum-corneum-Oberfläche
gebildet worden war. Diese Vertiefung wurde mit einem Okklusionsträgerfilm
bedeckt, der festgeklemmt wurde.
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Permeationsversuche mit wässrigen
Lösungen
wurden durchgeführt,
wobei vorgesättigte
Arzneimittellösungen
verwendet wurden, welche überschüssigen Arzneimittel-Feststoff
enthielten (unbestimmte Dosis) Vor den Hautpermeationsversuchen
wurde die Epidermismembran über
Nacht wie oben beschrieben hydratisieren gelassen. Nach der Hydratisierung
wurde eine gut vermischte Probe der wässrigen Lösung (1 ml) in den Spenderbehälter pipettiert,
der durch Festklemmen eines Glasdeckels über der Stratum-corneum-Oberfläche gebildet
wurde. Der Glasdeckel wurde dann mit einem Polypropylendeckel mit
Teflon-RTM-Auskleidung abgedichtet.
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Bei allen Dosierungsformen wurde
das folgende Probennahmeverfahren angewandt. An vorgegebenen Probennahmezeitpunkten
wurde der gesamte Inhalt der Aufnahmebehälters entnommen, um die Menge des
Arzneimittels zu bestimmen, und der Aufnahmebehälter wurde mit einer frischen
Lösung
gefüllt,
wobei sichergestellt wurde, dass keine Luftblasen an der Grenzfläche zwischen
Haut und Lösung
verblieben. Die gesamte Arzneimittelmenge trat in einem bestimmten
Zeitraum pro Flächeneinheit
durch die Membran hindurch.
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Die folgenden Beispiele dienen der
Veranschaulichung, nicht der Einschränkung der Erfindung.
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Beispiel 1
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Eine transdermale Matrixformulierung
wurde mit einem druckempfindlichen Acrylatkleber auf Lösungsmittelbasis
(TSR 58, Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan), Triacetin (Eastman)
und CP-336.156 mit Anteilen von 84/10/6 Gew.-% hergestellt. Die
Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen unter Verwendung dieser
Matrixformulierung sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
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Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen,
dass CP-336.156 in ein Matrixpflaster aufgenommen werden kann, das
Triacetin als Hautpermeationsverstärker enthält. Die transdermale Abgabe
von CP-336.156 von dieser Formulierung kann zumindest 7 Tage lang
aufrecht erhalten werden.
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Beispiel 2
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Eine transdermale Matrixformulierung
wurde in einem druckempfindlichen Acrylatkleber auf Wasserbasis
(Morstik 214, Morton, Greenville, SC, USA), Triacetin (Eastman)
mit CP-336.156-Tartratsalz in einer Konzentration von 3 Gew.-% hergestellt.
Eine Permeationsverstärkungsformulierung
wurde mit 3 Gew.-% CP-336.156-Tartratsalz und 1,5 Gew.-% Natriumlauroylglycolat
(R.I.T.A. Corporation, Woodstock, IL) im gleichen Kleber hergestellt.
Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen unter Verwendung
dieser Matrixformulierungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
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Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen,
dass Salze von CP-336.156 in ein Matrixpflaster aufgenommen werden
können.
Der mittlere Verstärkungsfaktor
betrug 2,2, was zeigt, dass wirksame Mengen eines Permeationsverstärkers ebenfalls
in dieses Matrixsystem aufgenommen werden können.
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Beispiel 3
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Eine transdermale, flüssige Reservoirformulierung
wurde mit einer Lösungsmittelzusammenetzung aus
USP-Alkohol (EtOH), Wasser (H20), Glycerin (Gly), Glycerinmonooleat
(GMO) und Methyllaurat (ML) mit Anteilen von 50/15/30/2,5/2,5 Vol.-%
hergestellt. Dieses Gemisch war eine klare Lösung. CP-336.156-Tartratsalz
wurde in einer Konzentration von 2 mg/ml zugesetzt, und die Formulierung
wurde mit 30 mg/g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® E10M,
Dow Chemical) geliert. Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen
mit diesen Matrixformulierungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
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Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen,
dass Salze von CP-336.156 in ein Pflaster mit flüssigem Reservoir aufgenommen
werden können,
das einen niederen Alkohol und Hautpermeationsverstärker enthält. Die
transdermale Abgabe von CP-336.156 aus dieser Formulierung kann
zumindest 7 Tage lang aufrecht erhalten werden.
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Beispiel 4
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Eine transdermale, flüssige Reservoirformulierung
wurde mit einer Lösungsmittelzusammenetzung aus
USP-Alkohol (EtOH), Wasser (H20), Glycerin (Gly), Glycerinmonooleat
(GMO) und Laurylalkohol (LA) mit Anteilen von 30/38/30/1/1 Vol.-%
hergestellt. Dieses Gemisch war eine trübe zweiphasige Dispersion. CP-336.156-Tartratsalz
wurde in einer Konzentration von 6 mg/ml zugesetzt, und die Formulierung
wurde mit 30 mg/g hydrophob modifizierter Hydroxyethylcellulose
(Natrosol® Plus
330CS, Aqualon) geliert. Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen
unter Verwendung dieser flüssigen
Reservoirformulierung sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
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Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen,
dass eine transdermale Verabreichung von CP-336.156 aus flüssigen Reservoirformulierungen,
die Zweiphasendispersionen sind, erzielt werden kann.
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Beispiel 5
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Flüssige transdermale Reservoirformulierungen
wurden mit einer Lösungsmittelzusammensetzung aus
USP-Alkohol (EtOH), Isopropylalkohol (IPA), Wasser (H20), Glycerin
(Gly) 26,25/8,75/35/30 Vol.-% hergestellt. Permeationsverstärkungsformulierungen
wurden unter Verwendung von Glycerinmonooleat in Konzentrationen
von 0,03 Vol.-%, 0,06 Vol.-% und 0,12 Vol.-% hergestellt, wobei
das Wasser zur Kompensation für den
zugesetzten Verstärker
reduziert wurde. Die Formulierungen mit 0 %, 0,03% und 0,06% GMO
waren klare Lösungen,
während
die Formulierung mit 0,14 GMO eine trübe Dispersion war. CP-336.156-Tartratsalz
wurde in einer Konzentration von 6 mg/ml zugesetzt, und die Formulierungen
wurden mit 30 mg/g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® EIOM,
Dow Chemical) geliert. Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen
unter Verwendung dieser Formulierungen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
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Die Ergebnisse in Tabelle 5 zeigen,
dass sogar der Zusatz sehr kleiner Menge Glycerinmonooleat (0,03
Vol.-%) zu einem flüssigen
Reservoirvehikel, das niedere Alkanole enthält, den transdermalen Durchfluss
von CP-336.156 bedeutend erhöhen
kann. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass die Permeationsverstärkung in
diesem Bereich von 0,03% bis 0,12% im Großen und Ganzen proportional
zur Konzentration von Glycerinmonooleat ist.
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Beispiel 6
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Flüssige transdermale Reservoirformulierungen
wurden mit einer Lösungsmittelzusammensetzung aus
EtOH/IPA/Gly/GMO 26,25/8,75/34,94/30,00/0,06 Vol.-% hergestellt.
CP-336.156-Tartratsalz wurde in einer Menge von 65 mg/ml zugesetzt,
und die Formulierung wurde mit 30 mg/g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® E10M,
Dow Chemical) geliert. Flüssigreservoirpflaster
mit 3 cm2 aktiver Fläche wurden mit dieser Formulierung
hergestellt und an Albinokaninchen auf ihre primäre Hautreizung getestet.
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Auf sechs Kaninchen wurden aktive
Pflaster (3 cm2 aktive Fläche) angebracht.
Nach 24 Stunden wurden die Pflaster entfernt, und die Stellen wurden
1 und 72 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters auf Erytheme und Ödeme untersucht.
Aus den Erythem- und Ödemwerten
1 und 72 Stunden nach dem Entfernen wurde ein Durchschnitt errechnet,
um einen primären
Hautreizungsindex (PDI) zu erhalten. Die PDI-Werte lagen bei 0,3, was heißt, dass
diese Formulierung in diesem allgemein anerkannten Tiermodell kaum
erkennbare Irritationen verursacht.
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Die obige Diskussion und die Beispiele
dienen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung. Fachleute
auf dem Gebiet der Erfindung können
natürlich
verschiedene Modifikationen daran vornehmen, ohne vom Schutzumfang
der vorliegenden Erfindung abzuweichen, der in den beiliegenden
Ansprüchen
definiert ist.