DE3882157T2

DE3882157T2 - Nichtsteroide Antientzündungswirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Info

Publication number: DE3882157T2
Application number: DE88103689T
Authority: DE
Inventors: Takeo Iijima; Tetsu Miyoshi; Masaki Otagiri; Masao Ueno
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 1993-11-11
Anticipated expiration: 2008-03-10
Also published as: CA1324083C; DE3882157D1; US5080907A; KR960016204B1; EP0282020B1; EP0282020A2; EP0282020A3; KR880010767A

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung, die ein acidisches nicht-steroides entzündungshemmendes Mittel (nachfolgend bezeichnet als "acidisches NSAID") umfassen.

Hintergrund der Erfindung

Aus der US-A-4474766 ist die Bereitstellung pharmazeutischer Präparationen bekannt, die ein NSAID umfassen oder dessen pharmazeutisch annehmbares nicht-toxisches Salz und ein cyclisches Peptid in einer Menge, die zur Verhinderung einer gastrointestinalen Intoleranz ausreichend ist.
Das acidische NSAID weist verschiedene pharmakologische Wirksamkeiten auf, wie entzündungshemmende (anti-inflammatorisch), analgetische und antipyretische Wirksamkeiten. Für das Erreichen der analgetischen und antipyretischen Wirksamkeiten ist eine unmittelbare Wirkung schon bald, nachdem die orale Präparation verabreicht wurde, erwünscht. Von den oral verabreichten Präparationen sind Tabletten im Hinblick auf die Annahme durch Patienten am wünscheswertesten, und daher sind das acidische NSAID enthaltende Tabletten erwünscht, die schnell absorbiert werden.
Es sind injizierbare Präparationen entwickelt worden, wie eine subkutan injizierbare Ketoprofenpräparation und eine intravenös injizierbare Aspirin-D-lysinat-Präparation, um ein leichteres Auftreten der Wirkungen als bei den für Präparationen für die orale Verabreichung zu erreichen.
Während allerdings bei injizierbaren Präparationen die unmittelbaren Wirkungen erreicht werden können, ist deren Applikation infolge der Art der Verabreichung begrenzt. Darüber hinaus können sie Probleme hervorrufen, wie Verengung des Musculus quadriceps femoris, was zu solchen Nebenwirkungen führt, wie Fibrose des Muskelgewebes.
Unter diesen Umständen sind Präparationen (Zubereitungen) für die orale Verabreichung gewünscht, die ein acidisches NSAID enthalten, die schnell absorbiert werden und verminderte Nebenwirkungen aufweisen.
Im allgemeinen ist das acidische NSAID in Wasser in einen pH-Bereich von sauer bis schwach sauer gering löslich, da es sich in kristallinem Zustand befindet. Die Absorption des acidischen NSAID tendiert daher dazu, im oberen Dünndarm verzögert oder verlangsamt zu werden, wenn es in kristallinen Zustand verabreicht wird.
Inzwischen tendiert das acidische NSAID dazu, Magenerkrankungen hervorzurufen, wenn es oral in gelöstem Zustand verabreicht wird, da es vom Magen in nicht-ionischer Form absorbiert wird durch den Einfluß des pH im Magen.
Von den obigen Gesichtspunkten her ist es als zu lösendes Problem anzusehen, acidische NSAID-Präparationen herzustellen, die den Magen in kristallinen Zustand passieren und sich im Bereich vom Magenauslaß zum Eingang in den Dünndarm leicht lösen, um acidische NSAID-Präparationen zu entwickeln, die unmittelbare analgetische und antipyretische Wirkungen zeigen und verringerte Nebenwirkungen aufweisen.
Wir haben uns daher die Aufgabe gestellt, an der Beziehung zwischen der Löslichkeit des acidischen NSAID und des pH an der Stelle, an der sie absorbiert werden, anzusetzen. Insbesondere haben wir versucht, die Löslichkeit des acidischen NSAID im kristallinen Zustand in einem pH-Bereich von 5,8 bis 6,5 zu verbessern und Substanzen zu finden, die den sauren Teil des acidischen NSAID maskieren können. Dies bestand in der Suche nach Substanzen, wobei orale Präparationen zur Erreichung einer hohen Absorptionsrate, einer hohen Bioverfügbarkeit (AUC oder das Integral der Blutkonzentrationskurve) und eine verringerte Reizung nach Verabreichung erhalten werden sollten.
Als Ergebnis wurde gefunden, daß bestimmte Proteinhydrolysate, wie Hydrolysate von Gelatine oder Kasein oder Polypeptide die oben genannten Eigenschaften besitzen und zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führen.

Zusammenfassung der Erfindung

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung fester Zubereitungen, die eine acidische NSAID enthalten, die vorteilhaft bei der Produktion und Verteilung, der guten Transportfähigkeit, der leichten und genauen Dosierung und beim Weg der Verabreichung, der schnellen Absorption und der hohen Bioverfügbarkeit ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines trockenen Sirups, der leicht eine gleichmäßige Suspension bildet, wenn er zusammen mit Wasser geschüttelt wird, gute Lagereigenschaften hat und oral verabreicht werden kann, ohne daß eine unerwünschte Herbheit und Bitterkeit auftritt.
Weitere Gegenstände der Erfindung werden aus dem Inhalt der nachfolgend offenbarten Beschreibung ersichtlich.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Diagramm, das die chronologischen Veränderungen von Ibuprofen-Konzentrationen in Seren zeigt, wenn feste Ibuprofen-Präparationen oral Hunden verabreicht werden.
Fig. 2 ist ein Diagramm, das die chronologischen Veränderungen von Ibuprofen-Konzentrationen in Seren zeigt, wenn Ibuprofen-Präparationen oral Hunden verabreicht werden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Nach der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen (Präparationen) für die orale Verabreichung bereitgestellt, die (a) ein acidisches nicht-steroides entzündungshemmendes Mittel mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 100 um oder weniger und (b) ein Proteinhydrolysat oder ein Polypeptid mit einem mittleren Molekulargewicht von 4000 bis 12000 umfaßt.
Die Menge des Proteinhydrolysates oder des Polypeptides in der Präparation für die orale Verabreichung nach der vorliegenden Erfindung liegt vorzugsweise beim 0,1- bis 10-fachen des Gewichtes, bezogen auf das acidische NSAID. Allerdings kann die Menge in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren geändert werden, wie der Art des pharmazeutischen Mittels (aktive Bestandteile) und der Zubereitungsmethode. Die Komponente (b) kann die gewünschte Wirkung zeigen, auch wenn sie in einer kleineren Menge verwendet wird.
Die Präparationen für die orale Verabreichung dieser Erfindung können neben den Komponenten (a) und (b) wie sie oben genannt wurden, verschiedene Hilfsmittel enthalten, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie Träger, Verteilungsmittel, Gleitmittel oder ähnliche.
Das in der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil eingesetzte acidische NSAID kann zum Beispiel enthalten nichtsteroide entzündungswidrige Mittel der Reihe der Phenylpropionsäuren, wie Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Tolmetin, Furabiprofen oder Alclofenac, nicht-steroide entzündungswidrige Mittel der Reihe der Salycylsäuren, wie Aspirin, nichtsteroide entzündungshemmende Mittel der Reihe der Anthranilsäuren, wie Mefenaminsäure oder Flufenaminsäure oder Indomethacin.
Das acidische NSAID kann nach einem Feuchtverfahren oder einem Trockenverfahren unter Verwendung eines geeigneten Pulverisators pulverisiert werden. Es sollte bis zu einer mittleren Teilchengröße von 100 um oder weniger, vorzugsweise 50 um oder weniger und am bevorzugtesten 10 um oder weniger pulverisiert werden, um die gewünschte Löslichkeit zu sichern.
Die vorliegende Erfindung ist gekennzeichnet durch das Proteinhydrolysat oder Polypeptid als Schutzkolloid-Substanz, die positiv geladen ist und die die Oberfläche der acidischen NSAID-Teilchen bedeckt, die das aktive Prinzip darstellen und negativ geladen sind. Das Proteinhydrolysat schließt zum Beispiel Hydrolysate von Gelatine und von Kasein ein. Von diesen sind das Hydrolysat von Gelatine am geeignetsten unter Berücksichtigung der Produktivität und Verfügbarkeit. Das Hydrolysat von Gelatine kann hergestellt werden durch einen enzymatischen Abbau von Gelatine oder einem beliebigen Gelatine-enthaltenden Material mit einem proteolytischen Enzym. Das mittlere Molekulargewicht eines solchen Hydrolysates liegt im Bereich von 4000 bis 12000, vorzugsweise von 5500 bis 7500.
Das Hydrolysat von Kasein, das eine ähnliche Struktur wie das von Gelatine hat, kann durch Hydrolyse eines Proteines pflanzlicher oder tierischer Herkunft mit einem proteolytischen Enzym erhalten werden und enthält in seiner Struktur freie Carboxyl- und Aminogruppen. Zu Polypeptiden gehört zum Beispiel Polypepton.
Die Form der Präparationen nach der vorliegenden Erfindung sollte am bevorzugtesten Tabletten sein in Hinblick auf die Annahme durch die Patienten. Allerdings können auch Kapseln, Granulate oder andere geeignete Präparationen in gleicher Weise vom Standpunkt der Verbesserung der unmittelbaren Wirkung und der Bioverfügbarkeit angewandt werden.
Bei der Herstellung der acidischen NSAID-Präparation der Erfindung wird vorzugsweise eine Methode angewandt, bei der die Komponente (b), z.B. das Hydrolysat von Gelatine, gleichmäßiger in der Komposition dispergiert werden kann und in engen Kontakt mit dem aktiven Bestandteil kommt. Zu diesem Zweck sind Feuchtgranulierungsmethoden bevorzugt, wie das Knetverfahren, bei dem die Komposition mit Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel verknetet wird, getrocknet, umgelagert und tablettiert wird, oder die halbdirekte Kompressionsmethode, bei der der aktive Bestandteil und eine Komponente (b), z.B. das Hydrolysat von Gelatine verknetet, getrocknet umgelagert, mit verschiedenen Additiven vermischt und anschließend tablettiert wird, Allerdings können auch Trockenverfahren in gleicher Weise angewandt werden durch Einstellung der Menge der Komponente (b), wie des Hydrolysates von Gelatine.
Die Feuchtverfahren sind auch für die Herstellung von Granulaten und Kapseln bevorzugt. Wiederum können hier allerdings auch Trockenverfahren in gleicher Weise angewandt werden.
Die Präparationen, wie Tabletten und Granulate, können mit einer im Magen löslichen Schicht überzogen sein zum Zwecke der Maskierung usw.
Die andere Form der Präparationen nach der vorliegenden Erfindung kann ein trockener Sirup sein. Der trockene Sirup besteht, bezogen auf das Gewicht der Präparationen, aus (a) 5 bis 40 Gewichts-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gewichts-%, am bevorzugtesten 20 bis 30 Gewichts-% eines acidischen nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittels mit der mittleren Teilchengröße von etwa 100 um oder weniger, (b) 5 bis 50 Gewichts- %, vorzugsweise 20 bis 50 Gewichts-%, am bevorzugtesten 20 bis 40 Gewichts-% eines Proteinhydrolysates oder eines Polypeptides mit dem mittleren Molekulargewicht von 4000 bis 12000, (c) 10 bis 40 Gewichts-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gewichts-% Saccaride, (d) 0 bis 30 Gewichts-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gewichts-% eines suspendierenden und stabilisierenden Mittels und (e) 0 bis 15 Gewichts-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gewichts-% eines oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-Wert von 10 oder höher. Die durch Zugabe von Wasser zu dem trockenen Sirup hergestellte Suspension kann ohne unerwünschte Herbheit und Bitterkeit besonders auf das acidische NSAID bezogen, eingenommen werden. Der trockene Sirup kann zusätzlich Fungizide enthalten wie Sorbinsäure und weitere verschiedene Hilfsmittel, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie Korrektive, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe und ähnliches.
Es wird ein oberflächenaktives Mittel angewandt, um die Dispersionsrate zu beschleunigen, wenn Wasser hinzugesetzt wird, und es kann ein beliebiges jener Mittel sein, das üblicherweise den HLB-Wert von 10 oder höher hat, vorzugsweise von 12 bis 18, bei Raumtemperatur fest ist und üblicherweise für Nahrungs- und Arzneimittel verwendet wird. Zu diesem Zweck sind besonders geeignet aliphatische Säureester von Saccharose.
Die Suspendierungs- und Stabilisierungsmittel schließen zum Beispiel ein: Aerosil (Warenzeichen von Nippon Aerosil K.K.), Carplex (Warenzeichen der Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.) JP-leichte wasserfreie Kieselsäure oder Siliciumdioxid, Silikagel, Talkum oder Calciumcarbonat, usw., wobei die durchschnittliche Teilchengröße dieser nicht mehr als etwa 50 um beträgt.
Die in der Erfindung angewandten Saccharide schließen zum Beispiel ein Saccharose (JP), Saccharose, feingranulierter Zucker, Glucose, Raffinose, Sorbitol, Fructose, Dextrin, usw., wobei Saccharose (JP), Saccharose und Sorbitol bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Präparationen für die orale Verabreichung sind den Präparationen des Standes der Technik überlegen durch die größere Absorptionsrate mit geringerer Variation durch Individuen, durch das schnellere Einsetzen der Wirkung und die bessere Bioverfügbarkeit mit einem äquivalenten Integral der Blutkonzentrationskurve.
Die vorliegende Erfindung wird detaillierter durch die folgenden Beispiele erläutert, die nur zur Erläuterung vorgegeben sind. Beispiel 1 Gewichts-% Ibuprofen (mittlere Teilchengröße 12 um) Hydrolysat von Gelatine (mittleres Molekulargewicht 6800) Perfiller 101 Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
Von obigen Komponenten wurden Ibuprofen, das Hydrolysat von Gelatine und Perfiller 101 (20 % synthetisches Aluminiumsilikat, 60 % Hydroxypropylstärke, 20 % kristalline Cellulose, hergestellt durch Freund Ind., Co., Ltd.) mit Wasser verknetet, granuliert, getrocknet und umgelagert. Die umgelagerten Granulate wurden mit den entprechenden Mengen Carboxymethylcellulose und Magnesiumstearat vermischt. Die Verbindung wurde auf einen Durchmesser von 8 mm komprimiert unter Einsatz eines Gewichtes von 200 mg pro Tablette. Ein im Magen löslicher Überzug wurde unter Verwendung eines Überzugsmittels aufgebracht, das Hydroxypropylmethylcellulose als Hauptkomponente umfaßte, um die gewünschten Tabletten zu ergeben.

Beispiel 2

Von den in Beispiel 1 beschriebenen Komponenten wurden Ibuprofen, das Hydrolysat von Gelatine und Perfiller 101 sowie Carboxymethylcellulose mit Wasser verknetet, granuliert, getrocknet und durch ein Sieb von 20 bis 32 Mesh umgelagert. Die umgelagerten Granulate wurden mit der entsprechenden Menge Magnesiumstearat vermischt und die Verbindung wurde vermischt, um die gewünschten Granulate zu ergeben. Beispiel 3 Gewichts-% Ibuprofen (mittlere Teilchengröße 10 um oder weniger) Hydrolysat von Gelatine (mittleres Molekulargewicht 6800) Raffinierter Zucker Leichtes Kieselsäureanhydrid Ryoto-Zuckerester (Saccharose-Fettsäureester, Mitsubishi Kasei Shokuhin KK
Der raffinierte Zucker wurde pulverisiert und anschließend mit den vorgenannten Mengen des Hydrolysates von Gelatine, des leichten Kieselsäureanhydrides und des Ryoto-Zuckeresters gemischt. Die Zusammensetzung wurde durchgehend gemischt und pulverisiert und anschließend mit dem vorgenannten pulverisierten Ibuprofen gemischt. Das gesamte Gemisch wurde innig vermischt und in leere Kapseln gefüllt, um die gewünschten Kapseln zu ergeben. Vergleich 1 Gewichts-% Ibuprofen (mittlere Teilchengröße 90 um) Lactose Perfiller 101 Carboxymethylcellulose leichtes Kieselsäureanhydrid Magnesiumstearat
Die obigen Bestandteile wurden abgewogen, gemischt und auf einen Durchmesser von 8 mm tablettiert unter Anwendung eines Gewichtes von 200 mg pro Tablette. Die Tabletten wurden mit einem im Magen löslichen Überzug wie im Beispiel 1 versehen, um die gewünschten Tabletten zu ergeben. Vergleich 2 Gewichts-% Ibuprofen (mittlere Teilchengröße 110 um) Hydrolysat von Gelatine (mittleres Molekulargewicht 6800) Perfiller 101 Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
Die Tabletten wurden unter Verwendung der oben beschriebenen Komposition hergestellt und nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verarbeitet. Beispiel 4 Gewichts-% Ibuprofen (Teilchengröße 10 um oder weniger) Gelatinehydrolysat (durchschnittliches Molekulargewicht 6800) Saccharose (JP) Leichte wasserfreie Kieselsäure Ryoto-Zuckerester
Der raffinierte Zucker wurde pulverisiert und anschließend mit den vorbeschriebenen Mengen des Hydrolysates von Gelatine, des leichten Kieselsäureanhydrides und des Ryoto- Zuckeresters vermischt. Die Zusammensetzung wurde durchgehend vermischt und pulverisiert und anschließend mit dem vorher genannten pulverisierten Ibuprofen vermischt. Dann wurde das gesamte Gemisch durchgehend gemischt, um ein gleichmäßiges Pulver herzustellen.

Beispiel 5

Entsprechend der Formulierung und der Verfahrensweise im Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von Ibuprofen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 100 um, wurde die Komposition hergestellt.

Vergleich 3

Ibuprofenpulver (durchschnittliche Teilchengröße 100 um)

Vergleich 4

Ibuprofenpulver (Teilchengröße 10 um oder weniger)

Vergleich 5

Eine wäßrige Ibuprofenlösung mit 20 mg/ml wurde hergestellt durch Zugabe einer NaOH-Lösung mit der gleichen Konzentration wie Ibuprofen und anschließend auf einen pH-Wert von 7 mit 0,1 N HCl eingestellt. Vergleich 6 Gewichts-% Ibuprofen (Teilchengröße von 10 um oder weniger) Hydroxypropylmethylcellulose (2 % wäßrige Lösung) Raffinierter Zucker Gereinigtes Wasser
Das Ibuprofen wurde in der vorgeschriebenen Menge aufgenommen, und eine 2 % wäßrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose in der vorbeschriebenen Menge wurde portionsweise unter gutem Rühren hinzugesetzt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde der raffinierte Zucker in der vorbeschriebenen Menge, die vorher in gereinigtem Wasser hergestellt wurde, hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde weiterhin bis zu einer homogenen Suspension gerührt.

Vergleich 7

Nach der gleichen Formulierung und Verfahrensweise wie im Vergleich 6, jedoch unter Verwendung von Ibuprofen mit der durchschnittlichen Teilchengröße von 100 um, wurde ein Sirup hergestellt.

Verabreichungstest

Jede der in den Beispielen 1 bis 5 und in den Vergleichen 1 bis 7 hergestellten Präparationen wurde oral 5 Beagles nach dem Überkreuzverfahren verabreicht, und anschließend wurden die Blutkonzentrationen von Ibuprofen zeitabhängig gemessen. Die orale Verabreichung erfolgte auf einem solchen Wege, daß ein 80 mg-Äquivalent von Ibuprofen einem Beagle mit 20 ml Wasser verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 sowie in Fig.1 und 2 aufgeführt.
Wie in Tabelle 1 und in Fig. 1 zu sehen, ist die für das Erreichen der maximalen Blutkonzentration (Tmax) erforderliche Zeit signifikant kürzer bei den Präparationen von Beispiel 1 und Beispiel 2 als die der Präparationen der Vergleiche 1 und 2. Darüber hinaus wurde eine Erhöhung der maximalen Blutkonzentration (Cmax) bei den Präparationen der Beispiele 1 und 2 beobachtet. In den Tabellen 1 und 2 ist jede Zahl der Mittelwert der Ibuprofen-Konzentrationen (ug/ml) in den Seren von 5 Beagles.
Wie aus Tabelle 2 und Fig.2 ersichtlich, zeigen die Beispiele 4 und 5 ein ähnliches Blutkonzentrationsbild zu den Vergleichen 5 und 6 und zeigen weiterhin eine signifikant schnellere Absorption.
Die Präparationen der Vergleiche 6 und 7 wurden genommen wie sie waren, während für die der Beispiele 4 und 5 jeweils 400 mg in 5,4 ml Wasser gelöst wurden und 4 ml der erhaltenen Lösung für die Verabreichung eingesetzt wurden. Bei dem Vergleich 5 wurden 20 mg Lösung von Ibuprofen in einer Menge von 4 ml verwendet, und die Lösung wurde über eine Spritze tief in den Rachen verabreicht. Bei den Vergleichen 3 und 4 wurden die Pulver in eine Hartkapsel Nr.2 gefüllt und dann verabreicht. Tabelle 1 Veränderung der Konzentration in Serum (ug/ml) nach Verabreichung Zeit (Minuten) Beispiel Vergleich Tabelle 2 Veränderung der Konzentration in Serum (ug/ml) nach Verabreichung Zeit (Minuten) Beispiel Vergleich
Die Sirupi von Beispiel 4 und des Vergleiches 6 wurden auf ihre Suspensionsstabilität bei Raumtemperatur getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 vergangene Zeit Stunden Tage Beispiel Vergleich Separierung oder Sedimentation Re-Dispergierbarkeit
Bei diesem Test wurde der Sirup des Vergleiches 6 so verwendet, wie er hergestellt wurde, während der Sirup vom Beispiel 4 verwendet wurde, nachdem etwa 370 mg genommen und mit etwa 5 ml Wasser geschüttelt wurden.
# : Separierung oder Sedimentation trat auf
+ : Nur leichte Sparierung oder Sedimentation trat auf
- : Es trat keine Separierung oder Sedimentation auf
o : Gute Re-Dispergierbarkeit
x : Schwierig zu redispergieren
Zusätzlich wurden der trockene Sirup von Beispiel 4 und das Ibuprofenpulver von Vergleich 4 auf Geschmack getestet bei oraler Verabreichung. Speziell wurde eine Gruppe gebildet aus zehn Kandidaten, und es wurde mittels eines sensorischen Testes die Herbheit, Bitterkeit, Reizung und Süße entsprechend eingeschätzt. Eine Gesamtbeurteilung in Hinblick auf jede Einschätzung ist aus Tabelle 4 zu entnehmen. Tabelle 4 Beispiel Vergleich Herbheit Bitterkeit Reizung Süße
Die Beurteilung für jede Einschätzung in Tabelle 4 basiert aus den folgenden Punkten
sehr stark 3
merklich 2
leicht merklich 1
nichts 0
Weiterhin wurde die Suspension des Vergleiches 6 auf Geschmack bei oraler Verabreichung eingeschätzt, und sie hatte Süße und eine mit Reizung verbundene Bitterkeit.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, gekennzeichnen durch (a) ein acidisches nicht-steroides entzündungswidriges Mittel mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 100 um oder weniger und (b) ein Proteinhydrolysat oder ein Polypeptid, das jeweils ein mittleres Molekulargewicht von 4000-12000 hat.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, die weiterhin für eine pharmazeutische Zubereitung bekannte Additive enthält, wie Arzneimittelträger, Verteilungsmittel, Gleitmittel und ähnliche.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Komponente (a) nicht-steroide entzündungswidrige Mittel der Reihe der Phenylpropionsaureester sind, wie Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Tolmetin, Furabiprofen oder Alclofenac; oder nicht-steroide entzündungswidrige Mittel der Salicylsäurereihe wie Aspirin; oder nicht-steroide entzündungswidrige Mittel der Anthranilsäurereihe, wie Mefenaminsäure oder Flufenaminsäure oder Indomethacin.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin die Komponente (b) das Hydrolysat von Gelatine oder Kasein ist.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin die Komponente (b) in einer auf das Gewicht bezogenen Menge vom 0,1- bis 10-fachen vorliegt, bezogen auf die Komponente (a).

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 5, die in Form einer Tablette vorliegt.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 5, die in Form von Granulat vorliegt.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 5, die in Form einer Kapsel vorliegt.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 5, die in Form von trockenem Sirup vorliegt, bestehend aus, auf das Gewicht der Zubereitung bezogen:

a) 5 bis 40 Gew.-% des acidischen nicht-steroiden entzündungswidrigen Mittels,

b) 5 bis 50 Gew.-% des Proteinhydrolysates oder des Polypeptides,

c) 10 bis 40 Gew.-% Saccharide,

d) 0 bis 30 Gew.-% Supensions- und Stabilisierungsmittel, und

e) 0 bis 15 Gew.-% oberflächenaktive Mittel mit einem HLB- Wert von 10 oder höher.

10. Verwendung eines Proteinhydrolysates oder eines Polypeptides, von denen jedes ein mittleres Molekulargewicht von 4000 - 12000 hat, für die Zubereitung pharmazeutischer Zubereitungen für die orale Verabreichung, die ein saures nicht-steroides entzündungswidriges Mittel mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 100 um oder weniger enthalten.