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DE3853923T2 - Kationisierte antikörper für das austragen durch die blut-gehirn-schranke. - Google Patents

Kationisierte antikörper für das austragen durch die blut-gehirn-schranke.

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DE3853923T2
DE3853923T2 DE3853923T DE3853923T DE3853923T2 DE 3853923 T2 DE3853923 T2 DE 3853923T2 DE 3853923 T DE3853923 T DE 3853923T DE 3853923 T DE3853923 T DE 3853923T DE 3853923 T2 DE3853923 T2 DE 3853923T2
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antibody
cationized
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blood
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen den Einsatz von Antikörpern bei der Behandlung und Diagnose neurologischer Erkrankungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Modifizierung von Antikörpern dergestalt, daß sie durch Transzytose über die Blut-Hirn-Schranke zügeführt werden können.
  • Antikörper im allgemeinen und insbesondere monoklonale Antikörper werden in großem Umfang bei Diagnosetests als Mittel zum Nachweis der Anwesenheit spezifischer Antigene benutzt. Festphasen-Enzymmmunoassay und Radioimmunoassay stellen übliche Antikörper ausnutzende und Antigene in vivo nachweisende Diagnosetechniken dar. Antigene können auch in vitro nachgewiesen werden, indem man an ein lebendes Subjekt radioaktiv markierte Antikörper verabreicht und auf externem Wege den durch ein spezielles, das betreffende Antigen tragendes Organ eingefangenen radioaktiv markierten Antikörper nachweist. Antikörper wurden auch bereits in großem Umfang bei der Behandlung von Virusinfektionen und sonstigen Erkrankungen eingesetzt. Dem Einsatz von Antikörpern entweder zur Behandlung oder Diagnose neurologischer Erkrankungen waren (bisher) sehr enge Grenzen gesetzt, da die meisten Antikörper die Blut-Hirn-Schranke (BBB) nicht zu überwinden und in das Gehirn zu gelangen vermögen.
  • Das Wirbeltiergehirn besitzt ein einzigartiges Kapillarsystem, das anders ist als in jedem anderen Körperorgan. Das einzigartige Kapillarsystem besitzt morphologische Eigenschaften, welche die Blut-Hirn-Schranke bilden. Die Blut- Hirn-Schranke wirkt als eine systemweite zelluläre Membran, die den Gehirninnenraum vom Blut trennt. Die einzigartigen morphologischen Eigenschaften der Hirnkapillaren, die die Blut-Hirn-Schranke bilden, sind (a) epithelartige, hochresistente Verbindungen, die buchstäblich die Gesamtheit des Endothels der Hirnkapillaren zusammenzementieren, und (b) eine knappe Pinozytose bzw. dürftige Transendothelkanäle, die im Endothel peripherer Organe reichlich vorhanden sind. Infolge der einzigartigen Eigenschaften der Blut-Hirn-Schranke werden Antikörper, die ohne Schwierigkeiten zu anderen Geweben im Körper Zutritt erlangen, entweder vom Zutritt zum Gehirn vollständig ausgeschlossen oder ihre Zutrittsraten sind sehr niedrig.
  • Die US-A-4 118 319 (Schmidtberger) beschreibt die kovalente Modifizierung von Carboxylgruppen oder Immunglobulinen mit primären Anionen.
  • Es wurden einige wenige Strategien zum Einführen dieser ansonsten die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindenden Antikörper in das Gehirn entwickelt. Die üblichste Strategie besteht in einem invasiven Verfahren, bei welchem der Antikörper direkt in das Gehirn abgegeben wird. Das zu diesem Zwecke üblichste Verfahren besteht in der Implantation eines Katheters in das Ventrikelsystem zur Umgehung der Blut-Hirn-Schranke und Abgabe des Antikörpers direkt an das Gehirn. Ein solches Verfahren wurde zur Behandlung von Echovirus Encephalitis (Erlendsson und Mitarbeiter "Successful Reversal of Echovirus Encephalitis in X-linked Hypogammaglobulinemia by Intraventricular Administration of Immunoglobulin" 1985, "New England Journal of Medicine", Bd. 312, Nr. 6, S. 351-353).
  • Obwohl sich invase Verfahren, z.B. das zuvor beschriebene, zur direkten Abgabe von Antikörpern an die Gehirnventrikel in gewissem Maße als erfolgreich erwiesen haben, lassen sie immer noch zu wünschen übrig, da sie die Antikörper nicht an die Strukturen tief im Inneren des Gehirns abgeben. Darüber hinaus sind die invasiven Maßnahmen für den Patienten möglicherweise gefährlich. Folglich besteht derzeit ein Bedarf nach einem verbesserten Verfahren zur Abgabe von Antikörpern über die Blut-Hirn-Schranke und in das Gehirn, sowohl zu diagnostischen als auch therapeutischen Zwecken.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird nun ein Verfahren zum Einführen von Antikörpern direkt über die Blut-Hirn-Schranke durch Transzytose geschaffen. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß kationisierte Antikörper die Blut-Hirn-Schranke mit weit höheren Raten überwinden, als normale nicht kationisierte Antikörper.
  • Die Wirksamkeit von Antikörpern sowohl für neurodiagnostische als auch neuropharmazeutische Zwecke wird durch Kationisieren der Antikörper zur Bildung kationisierter Antikörper eines isolelektrischen Punkts (pI) zwischen etwa 8,0 und 11,0 erhöht. Diese hoch basischen Antikörper kreuzen die Blut-Hirn-Schranke mit die Transzytoseraten normaler saurer und neutraler Antikörper, die in typischer Weise isoelektrische Punkte im Bereich von 5 bis 6 aufweisen, weit übersteigenden Raten. Dadurch erhält man ein wirksames Mittel zur Abgabe von Antikörpern an das Gehirn durch Transzytose anstatt - wie bisher üblich - durch direkte invasive Maßnahmen.
  • Die erfindungsgemäßen kationisierten Antikörper erhält man durch Behandeln eines gegebenen monoklonalen oder polyklonalen Antikörpers mit einem Kationisierungsmittel, wie Hexamethylendiamin. Das Kationisierungsmittel ersetzt oberflächliche Carboxylgruppen auf dem Antikörper durch eine stärker basische Gruppe, z.B. eine primäre Amingruppe im Falle von Hexamethylendiamin und verwandter Aminverbindungen. Die Menge an Kationisierungsmittel und die Reaktionsbedingungen werden derart gesteuert, daß der gebildete kationisierte Antikörper einen isoelektrischen Punkt zwischen etwa 8,0 und 11,0 und vorzugsweise zwischen etwa 8,0 und 9,0 aufweist.
  • Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Immunreaktionsfähigkeit der Antikörper während der Kationisierung konserviert, indem die Antikörper zunächst mit einem Überschuß eines entsprechenden Antigens zur Blockade der immunreaktionsfähigen Stellen auf dem Antikörper umgesetzt werden. Diese blockierten immunreaktionsfähigen Stellen sind während der folgenden Kationisierungsstufen nicht reaktionsfähig. Danach werden die Antigene von den kationisierten Antikörpern nach deren Kationisierung entkoppelt, wobei die blockierten immunreaktionsfähigen Stellen reaktiviert werden.
  • Die erfindungsgemäße Kationisierung von Antikörpern eignet sich immer dann, wenn ein Antikörper dem Gehirn zugeführt werden muß. Hierbei werden sowohl neurodiagnostische als auch neurotherapeutische Einsatzmöglichkeiten für die Antikörper in Betracht gezogen. Ein spezieller Diagnoseeinsatz erfolgt bei der Diagnose von Alzheimerscher Krankheit, Gehirntumoren oder irgendeinem anderen diagnostischen Verfahren, bei dem ein markierter oder etikettierter Antikörper in das Gehirn zur Reaktion mit und zum Nachweis von speziellen Antikörpern eingeführt wird. Therapeutische Gebrauchszwecke umfassen die Behandlung von Virusinfektionen des Gehirns oder sonstiger Krankheitszustände, bei den eine Zuführung eines Antikörpers zum Gehirn zur Behandlung der Krankheit erforderlich ist.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, aus der die Erhöhung der Aufnahme von kationisiertem IgG durch Hirnkapillaren sowohl bei 4ºC als auch bei 37ºC hervorgeht. Die Ergebnisse sind als prozentuale Aufnahme von IgG pro mg IgG angegeben.
  • Fig. 2 ist ein graphische Darstellung, die ebenfalls die erhöhte Aufnahme kationisierter IgG durch Hirnkapillaren zeigt. Die Ergebnisse sind als prozentuale Aufnahme von IgG gegen die Menge an Hirnkapillaren aufgetragen.
  • Fig. 3 ist eine graphische Darstellung der Aufnahme kationisierter IgG gegen die Konzentration von entweder nativem IgG oder kationisiertem IgG.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit dem Transport von Antikörpern durch die Hirnkapillarwand, d.h. die Blut- Hirn-Schranke (BBB). Die Art der Blut-Hirn-Schranke und die beim Transport von Peptiden und Proteinen durch diese auftretenden Probleme werden in "Receptor-Mediated Peptide Transport through the Blood-Brain-Barrier" (W.M. Pardridge "Endocrine Reviews", Bd. 7, Nr. 3, August 1986, S. 314-330) beschrieben. Auf den Inhalt dieses Artikels wird hierin Bezug genommen.
  • Die vorliegende Erfindung ist in breitem Umfang auf jeden Antikörper, der sich zur Diagnose oder Behandlung von Hirnstörungen eignet, anwendbar. Antikörper im allgemeinen treten nicht ohne weiteres durch die Blut-Hirn-Schranke hindurch. Dies ist auf den sauren oder neutralen Charakter der Antikörper zurückzuführen. Es hat sich nun gezeigt, daß sich die Aufnahme bzw. der Transport von Antikörpern durch bzw. in das Gehirn in hohem Maße durch Kationisieren der Antikörper zur Bildung kationisierter Antikörper eines isoelektrischen Punkts zwischen etwa 8,0 und 11,0 steigern läßt.
  • Antikörper sind Proteine mit sowohl positiven als auch negativen Ladungen, wobei die jeweilige Zahl derselben vom pH-Wert der Antikörperlösung abhängt. Der pH-Wert, bei dem die positiven und negativen Ladungen gleich sind, wird als "isoelektrischer Punkt" (pI) bezeichnet. Maßnahmen zur Bestimmung des pI eines gegebenen Antikörpers oder Proteins sind bekannt und bestehen im allgemeinen in einer isoelektrischen Fokusierung nach einem üblichen Elektrophoreseverfahren. Wie bereits erwähnt, besitzen die meisten Antikörper einen isoelektrischen Punkt zwischen etwa 5 und 6.
  • Der relativ niedrige isoelektrische Punkt von Antikörpern beruht auf der Anwesenheit von Carboxylgruppen auf der Antikörperoberfläche. Die vorliegende Erfindung beruht auf einem Austausch einer ausreichenden Menge oberflächlicher Carboxylgruppen durch basische Gruppen zur Erhöhung des pI des Antikörpers auf einen Wert zwischen etwa 8,0 und 11,0. Isoelektrische Punkte zwischen etwa 8,0 und 9,0 werden bevorzugt, besonders bevorzugt sind isolektrische Punkte um 8,5 herum. Der Kationisierungsgrad sollte ohne Aggregatbildung des Antikörpers so hoch wie möglich sein. Höhere pI-Werte werden bevorzugt, da die Transportrate des Antikörpers durch die Blut-Hirn-Schranke mit steigendem pI höher wird. Dabei muß jedoch der steigenden Möglichkeit einer Antikörperaggregatbildung bei höheren Kationisierungsgraden Rechnung getragen werden.
  • Die Kationisierung des Antikörpers kann nach irgendeinem bekannten Verfahren zum Ersatz oberflächlicher Carboxylgruppen auf Proteinen durch basische Kationen erfolgen. Bevorzugte Kationisierungsmittel sind Aminverbindungen, wie Hexamethylendiamin und verwandte Aminverbindungen. Hexamethylendiamin ist das bevorzugte Kationisierungsmittel, da es ohne weiteres verfügbar ist und die Techniken zu seinem Einsatz bei der Kationisierung von Proteinen gut entwickelt sind. Die Menge an Kationisierungsmittel und die Bedingungen zur Umsetzung mit dem Antikörper können variiert werden, solange nur der letztlich erhaltene kationisierte Antikörper einen pI- Wert innerhalb des für den Transport durch die Blut-Hirn- Schranke erforderlichen Bereichs erhält.
  • Die verwendbaren speziellen Antikörper sind in der Tat unbegrenzt, sofern sie nur einen gewissen diagnostischen oder therapeutischen Nutzen im Zusammenhang mit dem Gehirn aufweisen. Monoklonale Antikörper werden wegen ihres höheren diagnostischen oder therapeutischen Potentials bevorzugt. Typische Antikörper, die zur Transzytose durch die Blut-Hirn- Schranke kationisiert werden können, sind Antikörper zu einer oder mehreren der antigenen Teile von Peptiden mit Spezifizität für Alzheimer'sche Krankheit (W.M. Pardridge und Mitarbeiter "Amyloid Angiopathy of Alzheimer's Disease: Amino Acid Composition and Partial Sequence of a 4200-Dalton Peptide Isolated from Cortical Microvessels" in "Journal of Neurochemistry" 1987, S. 001-008). Antikörper für solche spezifische Peptide können mit einem radioaktiven Marker oder einem sonstigen Indentifizierungsmittel markiert und dann mit Hexamethylendiamin auf einen pI-Wert von 8,5 kationisiert werden. Der erhaltene markierte und kationisierte Antikörper kann dann an den Patienten unter Verwendung einer geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger lösung intravenös verabreicht werden. Der markierte und kationisierte Antikörper durchdringt die Blut-Hirn-Schranke und tritt in das Gehirn ein. Dort geht er eine Bindung mit irgendeinem der für Alzheimer'sche Krankheit einzigartigen Peptide ein. Danach erfolgt ein Nachweis eines gebundenen markierten und kationisierten Antikörpers, der an die spezifischen Peptide gebunden ist, nach üblichen Nervendarstellungstechniken, z.B. durch externe Nachweisnuklidzählung.
  • Andere diagnostische Antikörper, die zum Zutritt zu dem Gehirn kationisiert werden können, umfassen Antikörper zur Verwendung beim Nachweis der verschiedensten Arten von Gehirntumoren. Beispielsweise lassen sich monoklonale Antikörper gegen tumorspezifische Proteine, z.B. ein gliales, fibrilläres, saures Protein (GFAP), nach üblichen und zur Zubereitung monoklonaler Antikörper wohl bekannten Techniken herstellen. Antikörper gegen Human-DR-Antigen und menschliches Immundefektvirus HIV-Antigen sind weitere Beispiele.
  • Die erhaltenen monoklonalen Antikörper werden zur Erhöhung des pI-Werts des Antikörpers auf etwa 8,0 bis 11,0 mit Hexamethylendiamin oder sonstigen Kationisierungsmitteln behandelt. Der Antikörper kann vor oder nach der Kationisierung mit einem radioaktiven Marker bzw. Markierungsmittel markiert werden. Der erhaltene tumorspezifische kationisierte und markierte Antikörper wird dann zum Transport durch die Blut- Hirn-Schranke und zur Bindung an irgendein tumorspezifisches Antigen intravenös an den Patienten verabreicht. Der Nachweis des gebundenen Antikörpers erfolgt wiederum durch übliche Radionuklid-Abtasttechniken.
  • Wie bereits ausgeführt, können kationisierte Antikörper auch zur Verwendung bei der Behandlung von Viruserkrankungen, wie Aids, oder sonstigen Störungen des Gehirns zubereitet werden. Nachdem ein Antikörper (vorzugsweise ein monoklonaler Antikörper) für ein spezifisches neurotropes Virus oder ein sonstiges infektiöses Mittel hergestellt wurde, wird der Antikörper zur Erhöhung seines pI-Werts auf zwischen etwa 8,0 und 11,0 kationisiert. Danach wird der Antikörper dem Patienten intramuskular oder intravenös verabreicht. Der Antikörper wird in typischer Weise in Form einer Lösung des Antikörpers in einem geeigneten pharmazeutischen Träger, z.B. einem Kochsalzpuffer, verabreicht. Die entweder zu diagnostischen oder therapeutischen Zwecken verabreichten Dosen an kationisiertem Antikörper entsprechen den für nicht kationisierte Antikörper festgelegten Dosiswerten. Typische Dosen reichen von 0,01 mg bis 1 mg für diagnostische Zwecke und von 1 mg bis 100 mg für therapeutische Zwecke.
  • Bevorzugte Antikörper umfassen chimäre menschliche Antikörpermoleküle mit (zurechtgerichteter) verminderter Antigenität, z.B. Antikörper mit Maus-Antigen-Bindungsdomänen mit humanen konstanten Bereichdomänen. Solche chimäre Antikörper wurden von S.L. Morrison und Mitarbeitern beschrieben ("Chimeric Human Antibody Molecules: Mouse Antigen-binding Domains with Human Constant Region Domains" in "Proc. Natl. Acad. Sci." USA, November 1984, Bd. 81, S. 6851-6855.
  • Obwohl Hexamethylendiamin die bevorzugte Verbindung zur Verwendung bei der Kationisierung von Antikörpern darstellt, können auch andere Kationisierungsmittel verwendet werden. So können beispielsweise Ethylendiamin, N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin oder Polylysin verwendet werden. Die Kationisierung wird durch Carboxylaktivierung unter Verwendung von N-Ethyl- N(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDAC) nach dem von Hoare und Koshland beschriebenen Verfahren ("A Method for the Quantitative Modification and Estimation of Carboxylic Acid Groups in Proteins" 1967 in "J. Biol. Chem." 342:2447-2453) katalysiert.
  • Zur Verhinderung einer Verminderung der Immunreaktionsfähigkeit eines Antikörpers während des Kationisierens wird vorzugsweise der Antikörper vor der Kationisierung an das interessierende Antigen (vor) gebunden. Diese vorherige Bindung mit Antigen blockiert in wirksamer Weise die immunreaktionsfähigen Stellen auf dem Antikörper und verhindert eine Kationisierung derselben. Nach beendeter Kationisierung und Erhöhen des pI-Werts der Antikörpers auf den gewünschten Wert zwischen etwa 8,0 und 11,0 wird der kationisierte Antikörper zur Entbindung des Antigens von dem Antikörper nachbehandelt. Die Entbindung erfolgt nach bekannten Maßnahmen, bei welchen der Antikörper-Antigen-Komplex mit einer Säure zum Aufbrechen der Antikörper-Antigen-Bindung behandelt wird. Danach wird der Antikörper durch Säulenchromatographie oder andere bekannte Trenn- und Auffangtechniken zurückgewonnen.
  • Als praktisches Beispiel wurde Rinder-IgG kationisiert und gegen natives Rinder-IgG wie folgt getestet.
  • 1 g Rinderimmunglobulin G wurde in 10 ml Wasser gelöst und danach bei 4ºC über Nacht gegen Wasser dialysiert. Danach wurden langsam 67 ml 2 M Hexamethylendiamin unter Rühren zugegeben, wobei der pH-Wert bei 7,8 gehalten wurde. 30 min später wurde 1 g EDAC zugegeben. Unter Aufrechterhalten eines pH-Werts von 7,8 wurde die Lösung 3 bis 4 h bei Raumtemperatur verrührt. Schließlich wurde das Ganze über Nacht bei 4ºC gegen 40 1 Wasser dialysiert. Anschließend wurde zur Trockene eingedampft.
  • Danach wurden der kationisierte Antikörper und der native Rinderantikörper mit ³H-Natriumborhydrid nach zuvor von Pardridge und Mitarbeitern beschriebenen Standardverfahren ("Absence of Albumin Receptor on Brain Cappillaries In Vivo or In Vitro" 1985 in "Am. J. Physiol." 249:E264-E267; "Chimeric Peptides as a Vehicle for Peptide Pharmaceutical Delivery through the Blood-Brain-Barrier" 1987 in "Biochem. Biophys. Res. Commun." 146:307-315) radioaktiv markiert. Rinderhirnkapillaren wurden aus frischem Rinderhirn isoliert und dienten als in vitro-Modellsystem für die Blut-Hirn- Schranke (vgl. W.M. Pardridge "Receptor-Mediated Peptide Transport through the Blood-Brain-Barrier" 1986 "Endocrine Reviews" 7:314-330).
  • Die Ergebnisse der geschilderten Tests mit Rinder-IgG sind in den Fig. 1, 2 und 3 dargestellt. In Fig. 1 ist die prozentuale Aufnahme von (¹²&sup5;I) kationisiertem IgG oder (¹²&sup5;I) nativem IgG pro mg Protein bei entweder 37ºC oder 4ºC gegen die Inkubationsdauer aufgetragen. Das markierte kationisierte bzw. native IgG wurde mit isolierten Rinderhirnkapillaren, die als in-vitro-Modellsystem für einen Transport durch die Blut-Hirn-Schranke dienten, inkubiert. Die Ergebnisse zeigen, daß die Kationisierungsmaßnahmen die Aufnahme von IgG um nahezu das 50-fache erhöhen und daß diese teilweise bei kalten Temperaturen gehemmt wird. Fig. 2 ist die prozentuale Aufnahme von (¹²&sup5;I) kationisiertem IgG bzw. (¹²&sup5;I) nativem IgG gegen die Menge des Rinderhirnkapillarproteinanteils in Mikrogramm pro Röhrchen aufgetragen. Nach der Kationisierung ist eine etwa 25-fache Zunahme der IgG-Aufnahme feststellbar.
  • In Fig. 3 ist die prozentuale Aufnahme von (¹²&sup5;I) kationisiertem IgG pro mg Protein isolierter Rinderhirnkapillaren gegen die Konzentration an unmarkiertem kationisiertem IgG oder nativem IgG aufgetragen. Die Ergebnisse belegen, daß die Aufnahme von (¹²&sup5;I) kationisiertem 1gg von der Konzentration an nativem IgG über 3 log-Konzentrationsgrößenordnungen vollständig unabhängig ist. Die Anwesenheit von nicht markiertem kationisiertem IgG stimuliert jedoch die Aufnahme in niedrigen Konzentrationen und unterdrückt deutlich die Aufnahme in hohen Konzentrationen. Die Konzentration an kationisiertem IgG, die eine 50%ige Hemmung hervorruft, beträgt etwa 2,5 mg/ml oder etwa 15 uM an kationisiertem IgG.
    • Weitere praktische Beispiele sind:
  • Es kann ein monoklonaler Antikörper gegen ein synthetisches Peptid entsprechend dem 4200 Dalton Amyloidpeptid von amyloidangiopathie Alzheimer'scher Krankheit (vgl. Pardridge und Mitarbeiter "Amyloid angiopathy of Alzheimer's disease: aminoacid composition and partial sequence of a 4200-Dalton peptide isolated from cortical microvessels" 1987 in "J. Neurochem." 49) hergestellt werden. Dieses Amyloid lagert sich auf der Hirnseite der BBB ab, weswegen ein monoklonaler Antikörper zu dem Amyloidpeptid solange nicht als Neurodarstellungsmittel verwendet werden kann, solange er nicht durch die BBB transportierbar ist. Der monoklonale Antikörper zu dem synthetischen Amyloidpeptid kann unter Verwendung von Hexamethylendiamin und EDAC in Gegenwart von Sättigungskonzentrationen des synthetischen Amyloidpeptids (zum Schutz der aktiven Antigenbindungsstellen auf dem Antikörper) bis zu einem isoelektrischen Punkt von 8 bis 11 kationisiert werden. Danach kann der kationisierte Antikörper von dem Antigen durch Gelfiltration in Gegenwart von 0,1 M Glycin (pH-Wert: 2,5) getrennt werden. Der ein hohes Molekulargewicht darstellende Peak, der den kationisierten Antikörper enthält, wird dann auf einen ph-Wert von 7,4 neutralisiert und eignet sich nunmehr zur Radiomarkierung mit Hilfe von Standardradionukliden, wie Technetium 99m oder Iod I¹³¹.
  • Durch Isolieren von GFAP aus humanem Autopsiegehirn nach Standardtechniken oder durch Isolieren von rekombinantem Human-GFAP aus entweder einem bakteriellen oder einem eukaryontischen Expressionssystem läßt sich ein monoklonaler Antikörper gegen Human-GFAP zubereiten. Der monoklonale Antikörper gegen GFAP kann dann unter Verwendung von Hexamethylendiamin und EDAC in Gegenwart hoher Konzentrationen an GFAP kationisiert und - in kationisierter Form - in der zuvor geschilderten Weise von dem Antigen befreit werden. Danach kann der kationisierte monoklonale Antikörper gegen Human-GFAP mit Technetium 99m oder Iod I¹³¹ oder sonstigen üblichen Radionukliden radioaktiv markiert werden. Das endgültige Präparat besteht aus einem radioaktiv markierten Antikörper gegen GFAP, der durch die BBB transportierbar ist und als Neurodarstellmittel für einen frühzeitigen Nachweis glialer Hirntumore verwendet werden kann.
  • Ein weiteres Beispiel ist die Herstellung eines Mäuse- Human-chimären Antikörpers gegen das Human-DR-Antigen. Der Mäuse-Human-chimäre Antikörper kann unter Verwendung von Hexamethylendiamin und EDAC in Gegenwart von Sättigungsmengen an rekombinantem DR-Antigen kationisiert und dann - in kationisierter Form - von dem freien DR-Antigen getrennt werden. Anschließend kann der kationisierte Human-Maus-chimäre monoklonale Antikörper gegen Human-DR-Antigen subkutan an Patienten mit entmyelinisierenden Krankheiten, z.B. Multipler Sklerose, mit Immunbasis verabreicht werden. Durch Verabreichung des Antikörpers gegen das DR-Antigen läßt sich deren Pathogenese lindern. So haben beispielsweise Sriram und Steinman ("Anti I-A Antibody Suppresses Active Encephalomyelitis: Treatment Model for Diseases Linked to IR-Genes" 1983 in "J. Exp. Med." 158:1362-1367) einen Beleg dafür geliefert, daß immunverknüpfte entmyelinisierende Krankheiten durch Verabreichung eines Antikörpers gegen das Klasse 11 Histokompatibilitäts-Antigen behandelt werden können.

Claims (21)

1. Verfahren zur Herstellung eines Antikörpers erhöhter Transferrate durch die Blut-Hirn-Schranke durch Behandeln des Antikörpers mit einer wirksamen Menge eines Kationisierungsmittels zum Ersatz oberflächlicher Carboxylgruppen auf dem Antikörper durch eine stärker basische Gruppe unter Bildung eines kationisierten Antikörpers eines isoelektrischen Punkts zwischen etwa 8,0 und 11,0.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei kationisierte Antikörper eines isoelektrischen Punkts zwischen 8,0 und 9,0 gebildet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei kationisierte Antikörper eines isoelektrischen Punkts von etwa 8,5 gebildet werden
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Kationisierungsmittel um ein Aminkationisierungsmittel handelt
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Aminkationisierungsmittel um Hexamethylendiamin handelt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei dem Antikörper um einen monoklonalen Antikörper handelt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit folgenden zusätzlichen Stufen:
Umsetzen des Antikörpers mit einem Antigen für den betreffenden Antikörper vor der Kationisierung des Antikörpers zur Bildung eines Antikörpers mit durch das Antigen blockierten immunreaktiven Stellen und
Behandeln des kationisierten Antikörpers zur Entfernung der Antigene von diesem zur Bereitstellung eines kationisierten Antikörpers mit nicht blockierten immunreaktiven Stellen.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Antikörper mit einer nachweisbaren Markierung markiert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Markierung radioaktiv ist.
10. Ein oder mehrere Antikörper, hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Herstellung einer zu therapeutischen oder diagnostischen Zwecken verwendbaren Zubereitung.
11. Ein oder mehrere Antikörper nach Anspruch 10, wobei die Antikörper aus der Gruppe Antikörper gegen Amyloidpeptid der Alzheimer'schen Krankheit, GFAP- Protein, DR-Antigen und HIV-Antigen ausgewählt sind.
12. Diagnostische oder neuropharmazeutische Zubereitung mit einem oder mehreren kationisierten Antikörper(n) mit einem isoelektrischen Punkt zwischen etwa 8,0 und 11,0 und im Vergleich zu nicht kationisierten Antikörpern erhöhten Transferraten durch die Blut-Hirn-Schranke.
13. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper einen isoelektrischen Punkt zwischen etwa 8,0 und 9,0 aufweisen.
14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper einen isoelektrischen Punkt von etwa 8,5 aufweisen.
15. Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie Antikörper gegen ein oder mehrere ausgewählte(s) Antigen(e) umfaßt.
16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen monoklonalen Antikörper umfaßt.
17. Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper mit einer nachweisbaren Markierung markiert sind.
18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Markierung radioaktiv ist.
,19. Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung im Rahmen einer nicht invasiven Methode zur direkten Zufuhr von Antikörpern durch die Blut-Hirn- Schranke durch Transzytose.
20. Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 zur Verwendung bei der Diagnose.
21. Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 zur Verwendung bei der Therapie.
DE3853923T 1987-08-17 1988-08-15 Kationisierte antikörper für das austragen durch die blut-gehirn-schranke. Expired - Fee Related DE3853923T2 (de)

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