DE3639762A1 - In 2-stellung durch einen quaternisierten heterothioalkylthiorest substituierte carbapenemderivate und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft in 2-Stellung durch einen quaternisierten Heterothioalkylthiorest substituierte Carbapenemderivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Carbapenemantibiotika, die in 2-Stellung einen Substituenten der Formel aufweisen, worin n für 1, 2 oder 3 steht, R⁵ einen gewünschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heteroaraliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Rest oder einen Heterocyclylrest bedeutet
und für einen, ein Stickstoffatom enthaltenden, aromatischen Heterocyclus steht, der an die Gruppe -S-(CH₂) _n -S- über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und durch den Substituenten R⁵ quaternisiert ist.

Es sind bereits zahlreiche β-Lactamderivate in der Literatur beschrieben, welche den Carbapenemkern der Formel enthalten.

Diese Carbapenemderivate finden als antibakterielle Wirkstoffe und/oder als β-Lactamaseinhibitoren Anwendung.

In der britischen Patentanmeldung 21 28 187A sind Carbapenemderivate beschrieben, die in 2-Stellung einen Substituenten der Formel aufweise, worin A eine gerade oder verzweigtkettige C₁-C₆-Alkylengruppe bedeutet; R⁵ einen gewünschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heteroaraliphatischen oder heterocyclyl-aliphatischen Rest oder einen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylrest bedeutet und einen, ein Stickstoffatom enthaltenden, aromatischen Heterocyclus darstellt, der an die Alkylengruppe A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und durch den Substituenten R⁵ quaternisiert ist. Diese Derivate sollen nützliche antibakterielle Agentien darstellen.

Gegenstand der Erfindung sind Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I) worin R⁸ ein Wasserstoffatom bedeutet und
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet:
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Reste: wobei in den obengenannten Resten
R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden Reste bedeuten:
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl; Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder
R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können und
R⁹ die für R³ angegebenen Reste bedeutet, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt;
oder worin R¹ und R⁸ zusammen einen C₂-C₁₀-Alkylidenrest oder einen durch eine Hydroxygruppe substituierten C₂-C₁₀-Alkylidenrest bedeuten;
R⁵ eine der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit diesen heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die oben genannten Reste R⁵ gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter folgenden Resten:
C₁-C₆-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom; Phenyl, gewünschtenfalls substituiert duch 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome, einen C₁-C₆-Alkylrest, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³, -CO₂R³ oder -CONR³R⁴, wobei
R³, R⁴ und R⁹ in den Substituenten R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
oder worin R⁵ an den Rest der Formel an einem anderen Punkt an dem Ring unter Bildung eines kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ringes gebunden sein kann, wobei dieser Ring weitere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatome enthalten kann;
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet:
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Spirocycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der obigen Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus folgenden Resten: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; und wobei die Alkyleinheiten obiger Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
n für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht;
R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei, falls R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden sein muß; und einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an das Schwefelatom gebunden ist und ein Ring-Stickstoffatom aufweist, das durch den Rest R⁵ quaternisiert ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Agentien oder stellen Zwischenverbindungen für die Herstellung derartiger Agentien dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 6-Stellung unsubstituiert oder durch eine der zuvor für andere Carbapenemderivate offenbarten Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere kann R⁸ ein Wasserstoffatom bedeuten, während R¹ ein Wasserstoffatom oder einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom darstellt, wobei es sich bei diesem Substituenten beispielsweise um denjenigen handelt, der in der europäischen Patentanmeldung Nr. 38 869 (man vergleiche die Definition von R₆) offenbart ist. In alternativer Weise können R⁸ und R¹ zusammen einen C₂-C₁₀-Alkyliden- oder einen substituierten (beispielsweise durch eine Hydroxygruppe) C₂-C₁₀-Alkylidenrest darstellen.

Auch in der 1-Stellung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I unsubstituiert (R¹⁵ = H) oder durch eine der zuvor für andere Carbapenemderivate offenbarten Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere kann R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder einen sich von einem Wasserstoffatom unterscheidenden, beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung Nr. 54 917 (man vergleiche die Definition von R¹ oder R²) oder in der US-PS 43 50 631 beschriebenen Substituenten in 1 Stellung darstellen. Bevorzugte, kein Wasserstoffatom darstellende Substituenten sind C₁-C₆- Alkylreste (am meisten bevorzugt Methyl); Phenyl- und Phenyl(C₁-C₆)alkylreste. Der kein Wasserstoffatom darstellende Substituent R¹⁵ kann entweder in α- oder β-Konfiguration vorliegen. Erfindungsgemäß sind alle einzelnen α- und β-Isomere sowie deren Mischungen umfaßt. Die am meisten bevorzugten in 1-Stellung substituierten Verbindungen sind solche mit β-Konfiguration, insbesondere solche mit einem β-Methylsubstituenten.

Die Bedeutungsmöglichkeiten für die Reste R¹, R⁸ und R¹⁵ sind nachstehend näher erläutert:

(a) Die aliphatischen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6, und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sein. Stellen sie einen Teil eines anderen Substituenten dar, beispielsweise in einem Cycloalkylalkyl-, Heteroaralkyl- oder Aralkenylrest, dann enthalten die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen vorzugsweise 1 bis 6, am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

(b) Mit dem Ausdruck "Heteroaryl" sind mono, bi- und polycyclische aromatische heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl.

(c) Mit dem Ausdruck "Heterocyclyl" sind mono-, bi- und polycyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, beispielsweise Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.

(d) Mit "Halogen" wird ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom und vorzugsweise ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom bezeichnet.

Der Ausdruck "übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe" bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der unten beschriebenen chemischen Umsetzungen eingesetzt wurde und welche gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden kann, die keine merkbare Zerstörung des übrigen Teils des Moleküls herbeiführen. Dazu gehören beispielsweise eine chemische oder enzymatische Hydrolyse, eine Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln bei milden Bedingungen, eine Bestrahlung mit UV-Licht oder eine katalytische Hydrierung. Als Beispiele deratiger Esterschutzgruppen kann man die folgenden nennen: Benzyhdryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und t-Butyl. Zu diesen Schutzgruppen zählen auch solche, die bei physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden können, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Eine besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppe ist die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydrierung leicht entfernt werden kann.

Zu den oben genannten pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die nicht-toxischen Säureadditionssalze, z. B. Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Äpfelsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Säureadditionssalze könne wie folgt "geschrieben" werden:

Dabei bedeutet R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, während X⊖ das Säureanion darstellt. Das Gegenanion X⊖ kann man so wählen, daß man ein pharmazeutisch verträgliches Salz für therapeutische Anwendung erhält. Stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I jedoch Zwischenverbindungen dar, dann kann das Gegenanion X⊖ auch ein toxisches Anion sein. In diesem Fall kann das Ion anschließend entfernt und durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion substituiert werden, wobei man ein für therapeutische Zwecke geeignetes aktives Endprodukt erhält. Sind saure oder basische Gruppen in der Gruppe R¹ oder R⁵ oder an dem folgenden Rest vorhanden, dann sind erfindungsgemäß auch die geeigneten Base- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen umfaßt, beispielsweise Säureaddiitionssalze im Fall einer basischen Gruppe und Metallsalze (z. B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Amine (z. B. Trialkylaminen, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, etc.) im Falle einer sauren Gruppe.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind nützliche antibakterielle Wirkstoffe. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.

Die Alkyleneinheit, d. h. die Gruppe (CH₂) _n ist über das -S-Atom an ein Ringkohlenstoffatom des quaternisierten aromatischen Heterocyclus gebunden, der ein substituiertes Stickstoffatom enthält und die folgende Formel besitzt, worin der Substituent R⁵ vorzugsweise eine der folgenden gewünschtenfalls substituierten Gruppen bedeutet: C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₆- Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₆-alkyl, Phenyl-C₁-C₆- alkyl, Phenyl-C₂-C₆-alkenyl, Phenyl-C₂-C₆-alkinyl, Heteroaralkyl, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Der Heteroarylteil des Heteroaralkylsubstituenten R⁵ kann eine mono-, bi- oder polycylische aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen sein. Bevorzugt sind 5- oder 6- gliedrige heterocyclische Ringe, beispielsweise Thienyl und Furyl. Der Heterocyclylsubstituent R⁵ (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkylrestes) kann eine mono-, bi- oder polycyclische gesättigte oder ungesättigte, nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, beispielsweise Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran.

Der Substituent R⁵ kann gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
(a) C₁-C₆-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch vorzugsweise Fluor-, Chlor-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Carbamoylgruppen;
(b)Fluor, Chlor oder Brom;
(c) -OR³;
(d) -OCO₂R³;
(e) -OCOR³;
(f) -OCONR³R⁴; (h) -Oxo;
(i) -NR³R⁴;
(j) R³CONR⁴-;
(k) -NR³CO₂R⁴;
(l) -NR³CONR³R⁴; (n) -SR³;
(o) -SOR⁹; (q) -SO₃R³;
(r) -CO₂R³;
(s) -CONR³R⁴;
(t) -CN oder
(u) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, C₁-C₆-Alkyl, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³ oder -CONR³R⁴.

In den oben aufgeführten Substituenten R⁵ stehen die Gruppen R³ und R⁴ unabhängig voneinander für: Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen oder der entsprechende Teil einer Gruppe die oben für den Rest R⁵ angegebenen Bedeutungen besitzen und die mit diesen heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. R³ und R⁴ können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an den wenigstens eine dieser Gruppen gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenen heterocyclischen Ring (definiert wie oben bei R⁵) bilden; R⁹ besitzt die oben im Zusammenhang mit R³ angegebenen Bedeutungen, kann jedoch kein Wasserstoffatom darstellen. Der am meisten bevorzugte Substituent R⁵ ist eine C₁-C₆-Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe.

Außerdem kann der Substituent R⁵ zusammen mit einem weiteren Ringatom der Einheit einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, der weitere, vorzugsweise 1 oder 2, O-, N- und/oder S-Heteroatome enthalten kann. So kann beispielsweise stehen.

Die Gruppe bedeutet vorzugsweise einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring und 0-5 weitere O-, S- und/oder N-Heteroringatome enthält. Dieser heterocyclische Ring ist über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden und besitzt ein Ring-Stickstoffatom, das durch die Gruppe R⁵ quaternisiert ist.

Der heteroaromatische Ring kann gewünschtenfalls an zur Verfügung stehenden Ringkohlenstoffatomen durch vorzugsweise 1 bis 5, am meisten bevorzugt 1 bis 3, Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄- Alkylamino-, Di(C₁-C₄)alkylamino-, C₁-C₄-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- (bezeichnet Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor) oder Sulfogruppen; C₃-C₆-Cycloalkyl; C₃-C₆-Cycloalkyl(C₁-C₄)- alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten; C₁-C₄-Alkoxy; C₁-C₄-Alkylthio; Amino; C₁-C₄-Alkylamino; Di(C₁-C₄)alkylamino; Halogen; C₁-C₄-Alkanoylamino; C₁-C₄-Alkanoyloxy; Carboxy; Sulfo; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C₁-C₄)- alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome 1 bis 4 O-, S- und/oder N-Atome sind und die mit der Heteroaralkylgruppe assoziierte Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Diese Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen können gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄- Alkylamino, Di(C₁-C₄)Alkylamino, Carboxy und Sulfo; an der Alkyleinheit können sie durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, C₁-C₄- Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Außerdem können zur Verfügung stehende Ringstickstoffatome (es handelt sich dabei um andere als das quaternäre Stickstoffatom) durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄- Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, Di(C₁-C₄)alkylamino-, C₁-C₄-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C₃-C₆-Cycloalkyl; C₃-C₆-Cycloalkyl(C₁-C₄)alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄- Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, wobei der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 O-, S- und/oder N-Atomen und die Alkyleinheit, die mit dem Heteroaralkylrest assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppe gewünschtenfalls am heterocyclischen Ring durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, Carboxy und Sulfo, und an der Alkyleinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, C₁-C₄-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Die am meisten bevorzugten Substituenten der Ringkohlenstoffatome und der Stickstoffatome sind C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl.

Bei einer besonderen Ausführungsform bedeutet die Gruppe einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenen heterocyclischen Ring, der weitere 0 bis 3 O-, S- und/oder N-Heteroatome enthalten kann. Ein derartiger aromatischer Heterocyclus kann, wenn immer möglich, an einen anderen Ring kondensiert sein, bei dem es sich um einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring, vorzugsweise einen C₄-C₇-carbocyclischen Ring, einen aromatischen carbocyclischen Ring, vorzugsweise einen Phenylring, einen 4- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Ring (gesättigt oder ungesättigt), der 1 bis 3 O-, S-, N-Heteroatome und/oder 1-3 Gruppen NR¹¹ enthält, worin R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter -OR³, NR³R⁴, -CO₂R³, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, SO₃R³ und -CONR³R⁴ und eine Phenylgruppe, die gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C₁-C₆-Alkyl, -OR³, -NR³R⁴, Fluor, Chlor, Brom, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴, wobei R³ und R⁴ in diesen Substituenten R¹¹ die in Verbindung mit dem Substituenten R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen, oder um einen 5- bis 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ring handeln kann, der 1 bis 3 O-, S- und/oder N-Heteroatome und/oder 1-3 der oben definierten Reste NR¹¹ enthält. Der 5- oder 6-gliedrige quaternisierte aromatische Ring oder, falls vorhanden, der daran kondensierte carbocyclische, heterocyclische oder heteroaromatische Ring oder auch beide Ringe können gewünschtenfalls an zur Verfügung stehenden Ringatomen, durch vorzugsweise bis zu insgesamt 5 Substituenten (für das gesamte Ringsystem) substituiert sein, wobei es sich um diejenigen Substituenten handelt, die oben in Verbindung mit der Gruppe genannt wurden.

Bei einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe der Formel einen der folgenden Reste: worin R⁶, R⁷ und R¹⁰ unabhängig voneinander für folgende Reste stehen: Wasserstoff; C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, C₁-C₄- Alkylamino, Di(C₁-C₄-alkyl)amino, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₃-C₆-Cycloalkyl; C₁-C₄-Alkoxy; C₁-C₄-Alkylthio, Amino; C₁-C₄- Alkylamino; Di(C₁-C₄-alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁-C₄-Alkanoylamino; C₁-C₄-Alkanoyloxy; Carboxy; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppen; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
oder zwei der Reste R⁶, R⁷ oder R¹⁰ zusammen einen kondensierten gesättigten carbocyclischen Ring, einen kondensierten aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring oder einen kondensierten heteroaromatischen Ring bilden können, wobei diese kondensierten Ringe gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der oben im Zusammenhang mit den Resten R⁶, R⁷ und R¹⁰ definierten Substituenten substituiert sein können; gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom substituiert durch ein bis drei der folgenden Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄- alkyl)amino, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₃-C₆-Cycloalkyl; C₁-C₄-Alkoxy; C₁-C₄-Alkylthio; Amino; C₁-C₄-Alkylamino; Di(C₁-C₄- alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁-C₄-Alkanoylamino; C₁-C₄-Alkanoyloxy; Carboxy; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppen; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
oder gewünschtenfalls derart substituiert, daß ein kondensierter carbocylischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der gewünschtenfalls durch ein oder zwei der oben genannten Substituenten substituiert ist; gewünschtenfalls substituiert an einem Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄- alkyl)amino, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₃-C₆-Cycloalkyl; C₁-C₄-Alkoxy; C₁-C₄-Alkylthio; Amino; C₁-C₄-Alkylamino; Di(C₁-C₄- alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁-C₄-Alkanoylamino; C₁-C₄-Alkanoyloxy; Carboxy; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppen; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleneinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
oder gewünschtenfalls derart substituiert, daß ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der durch ein oder zwei der oben definierten Substituenten substituiert ist; gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen der folgenden Substituenten substituiert:
C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄- alkyl)amino, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₃-C₆-Cycloalkyl; C₁-C₄-Alkoxy; C₁-C₄-Alkylthio; Amino; C₁-C₄-Alkylamino; Di(C₁-C₄- alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁-C₄-Akanoylamino; C₁-C₄-Alkanoyloxy; Carboxy; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppen; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; worin X für O, S oder NR steht, wobei R einen der folgenden Reste bedeutet:
C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, Di(C₁-C₄)alkylamino-, C₁-C₄-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C₃-C₆-Cycloalkyl; C₃-C₆-Cycloalkyl(C₁-C₄)- alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄) alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄- Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome 1 bis 4 O-, S- und/oder N- Atome sind und die mit der Heteroaralkylgruppe assoziierte Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; diese Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen können gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄- Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, Carboxy und Sulfo, und die Alkyleinheit kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, C₁-C₄- Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo;
dieser heteroaromatische Rest kann gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄- alkyl)amino, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₃-C₆-Cycloalkyl; C₁-C₄-Alkoxy; C₁-C₄-Alkylthio; Amino; C₁-C₄-Alkylamino; Di(C₁-C₄- alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁-C₄-Alkanoylamino; C₁-C₄-Alkanoyloxy; Carboxy; Hydroxy, Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppen; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
oder gewünschtenfalls derart substituiert ist, daß ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der gewünschtenfalls durch 1 bis 2 der oben genannten Substituenten substituiert ist; worin X für O, S oder NR steht, wobei R einen der folgenden Reste bedeutet:
C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, Di(C₁-C₄)alkylamino-, C₁-C₄-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C₃-C₆-Cycloalkyl; C₃-C₆-Cycloalkyl(C₁-C₄) alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄) alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C₄-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄- Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroalkyl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome 1 bis 4 O-, S- und/oder N- Atome sind und die mit der Heteroaralkylgruppe assoziierte Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; diese Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen können gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄- Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, Carboxy und Sulfo, und an der Alkyleinheit 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, C₁-C₄- Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo;
dieser heteroaromatische Rest kann gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen Substituenten substituiert sein, der ausgewählt ist unter:
C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄- alkyl)amino, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₃-C₆-Cycloalkyl; C₁-C₄-Alkoxy; C₁-C₄-Alkylthio; Amino; C₁-C₄-Alkylamino; Di(C₁-C₄- alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁-C₄-Alkanoylamino; C₁-C₄-Alkanoyloxy; Carboxy; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppen; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
und worin R für folgende Reste steht:
C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino; Di(C₁-C₄)alkylamino-, C₁-C₄-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C₃-C₆-Cycloalkyl; C₃-C₆-Cycloalkyl(C₁-C₄)alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄- Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C₁-C₄)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der oben im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der oben im Zusammenhang mit C₁-C₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroalkyl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome 1 bis 4 O-, S- und/oder N-Atome sind und die mit der Heteroaralkylgruppe assoziierte Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei diese Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppe gewünschtenfalls an der heterocylischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄) alkylamino, Carboxy und Sulfo und wobei die Alkyleinheit 1 bis 3 Substituenten aufweist, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di(C₁-C₄) alkylamino, C₁-C₄-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Die Gruppen R und R⁵ können auch zusammen einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R⁸ ein Wasserstoffatom bedeutet, R¹ für steht,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung darstellt und die Gruppe steht.

Die Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I kann man aus den folgenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III herstellen: worin R¹, R⁸ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R²′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung Nr. 38 869 (Verbindung 7) und in der europäischen Patentanmeldung Nr. 54 917 offenbart und können nach den dort beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III ist im nachstehenden Reaktionsschema zusammengefaßt:

Eine Variante des oben beschriebenen Verfahrens ist im nachfolgend gezeigten Reaktionsschema erläutert:

Nachstehend ist obiges Verfahren näher beschrieben. Man setzt die Ausgangsverbindung III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge eines Agens R°-L, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure-anhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäure- anhydrid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure- anhydrid, Methansulfonsäure-anhydrid, Trifluormethansulfonsäure-anhydrid, Diphenylchlorphosphat, Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder dergleichen, um, wobei L die entsprechende austretende Gruppe, beispielsweise eine Toluolsulfonyloxy-, p-Nitrobenzolsulfonyloxy-, Diphenoxyphosphinyloxygruppe oder andere auftretende Gruppen bedeutet, die nach üblichen Verfahren eingeführt werden können und im Stand der Technik gut bekannt sind. Die Umsetzung zur Einführung der austretenden Gruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung III führt man vorteilhafterweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa -20°C bis +40°C, am meisten bevorzugt bei etwa 0°C, durch. Die austretende Gruppe L der Zwischenverbindung IV kann auch ein Halogenatom sein. In diesem Fall führt man diese Gruppe ein, indem man die Zwischenverbindung III mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Ø₃PCl₂, ØPBr₂, (ØO)₃PBr₂, Oxalylchlorid o. dgl., in einem Lösungsmittel, beispielsweise CH₂Cl₂, CH₃CN oder THF, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, umsetzt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren. Zweckmäßigerweise setzt man sie jedoch ohne Reinigung oder Isolierung in der nächsten Stufe ein.

Die Zwischenverbindung IV überführt man dann in die Zwischenverbindung II mit Hilfe einer üblichen Verdrängungsreaktion. Man kann somit die Zwischenverbindung IV mit einer in etwa äquimolaren Menge eines Heteroaralkylmercaptan-Reagens der Formel umsetzen. Dabei steht für einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält. Dieser Ring ist an die Gruppe HS-(CH₂) _n S- über ein Ringkohlenstoffatom gebunden. Man arbeitet dabei in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin. Die Temperatur bei dieser Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch; vorteilhafterweise liegt der Temperaturbereich bei etwa -40°C bis 25°C. Am besten führt man die Umsetzung unter Kühlen, beispielsweise bei etwa 0°C bis etwa -10°C durch.

Die Quaternisierung des Ringstickstoffatoms in der Heteroaralkylgruppe der Zwischenverbindung II führt man durch, indem man die Zwischenverbindung II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent (bis zu etwa einem 50 molaren Überschuß) eines Alkylierungsmittels der Formel

R⁵-X′

umsetzt, worin R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X′ eine übliche austretende Gruppe bedeutet, beispielsweise ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Jod; am meisten bevorzugt Jod) oder eine Sulfonatestereinheit, beispielsweise eine Mesylat-, Tosylat- oder Triflatgruppe. Als Beispiele geeigneter nicht-reaktiver organischer Lösungsmittel kann man nennen: Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Temperatur dieser Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 40°C. Am zweckmäßigsten führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur durch.

Die erhaltene Zwischenverbindung I′ besitzt ein Gegenanion X′ (leitet sich von dem eingesetzten Alkylierungsmittel ab). Dieses kann zu diesem Zeitpunkt oder später, i. e. nach der Deblockierungsstufe, durch ein anderes Gegenion ersetzt werden, wobei letzteres ein pharmazeutisch besser verträgliches ist. Man verfährt dabei nach allgemein bekannten Verfahren. In alternativer Weise kann das Gegenion anschließend während der Deblockierungsstufe entfernt werden.

Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxylschutzgruppe R²′ der Zwischenverbindung I′ führt man nach üblichen Verfahren durch. Dazu zählen beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Setzt man eine Schutzgruppe, wie eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe ein, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, dann kann man die Zwischenverbindung I′ in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan/Wasser/ Ethanol, Tetrahydrofuran/wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat/ Isopropanol oder dergleichen, bei einem Wasserstoffdruck von 1-4 Atmosphären in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Platinoxid, bei einer Temperatur von 0-50°C etwa 0,24-4 h behandeln. Stellt R² eine Gruppe, wie eine o-Nitrobenzylgruppe dar, dann kann man sich zur Deblockierung auch der Photolyse bedienen. Schutzgruppen, wie die 2,2,2- Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man mit einem Katalysator entfernen, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin darstellt. Man arbeitet in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid. In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden entfernen. Wie bereits oben ausgeführt, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I′, worin R²′ eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, beispielsweise eine Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Methoxymethylgruppe, bedeutet, direkt an den Wirt verabreichen, ohne eine Deblockierung durchzuführen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Es versteht sich, daß falls die Reste R¹, R⁸, R⁵ oder R¹⁵ oder der an (CH₂) _n S gebundene heteroaromatische Ring eine funktionelle Gruppe enthält, welche den beabsichtigten Reaktionsverlauf stören könnte, man eine derartige Gruppe durch eine übliche Blockierungsgruppe schützen kann und anschließend deblockiert, so daß die gewünschte funktionelle Gruppe regeneriert wird. Geeignete Blockierungsgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.

Bei einer Variante des oben beschriebenen Verfahrens kann man die Carboxyschutzgruppe der Zwischenverbindung II vor der Quaternisierungsstufe entfernen. Man entfernt somit die Carboxylschutzgruppe wie oben beschrieben und erhält die entsprechende freie Carbonsäure. Die freie Säure quaternisiert man dann mit einem Alkylierungsmittel R⁵-X′, wobei man das gewünschte quaternisierte Produkt der Formel I erhält. Bei der Quaternisierung der nicht-geschützten Zwischenverbindung IIa kann man ein nicht-reaktives Lösungsmittel zur Anwendung bringen. Beispiele geeigneter Lösungmittel sind Wasser, organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, und Mischungen aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Wasser/ Aceton oder Wasser/Dimethylformamid. Die Temperatur für die Quaternisierung der Zwischenverbindung IIa ist nicht kritisch. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei Temperaturen von etwa -40°C bis etwa Raumtemperatur. Am vorteilhaftesten führt man die Umsetzung bei etwa 0°C durch.

Erhält man die ungeschützte Zwischenverbindung IIa als Carboxylatsalz, dann ist es wünschenswert, eine starke Säure, beispielsweise Toluolsulfonsäure, zuzugeben, um die freie Carbonsäure vor der Quaternisierung zu erzeugen. Es hat sich herausgestellt, daß dies dazu führt, daß vorwiegend das Ringstickstoffatom quaternisiert wird.

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der Formel worin R¹, R⁸ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R²′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet und L eine übliche austretende Gruppe, beispielsweise eine Toluolsulfonyloxy-, p- Nitrobenzolsulfonyloxy-, Diphenoxyphosphinyloxy- oder Halogengruppe,
mit einer Thioverbindung der Formel VII worin n und der Rest die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X⊖ ein Gegenanion darstellt,
in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base zu einem Carbapenemprodukt der folgenden Formel um worin R¹, R⁸, R²′, R¹⁵, n, und X⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Gewünschtenfalls entfernt man die Carboxylschutzgruppe R²′ wie zuvor beschrieben, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.

Bei dem alternativen Verfahren setzt man die Zwischenverbindung der Formel IV ein, die - wie bereits oben ausgeführt - beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 38 869 und Nr. 54 917 beschrieben ist und die nach den dort erläuterten allgemeinen Verfahren hergestellt werden kann. L bedeutet eine übliche austretende Gruppe (als "X" in der europäischen Patentanmeldung Nr. 38 869 definiert), beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Di(trichlorethoxy)phosphinyloxy. Die bevorzugte austretende Gruppe ist die Diphenoxyphosphinyloxygruppe.

Die Zwischenverbindungen der Formel IV bilden sich im allgemeinen in situ, indem man eine Zwischenverbindung der Formel III worin R¹, R⁸, R¹⁵ und R²′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel R⁰-L umsetzt. Die bevorzugte Zwischenverbindung IV, bei der L eine Diphenoxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann man herstellen, indem man den Ketoester III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur von -20°C bis etwa +40°C, am meisten bevorzugt bei etwa 0°C, umsetzt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren; üblicherweise setzt man sie jedoch ohne Isolierung oder Reinigung als Ausgangsmaterial für das alternative Verfahren ein.

Die Carbapenemzwischenverbindung IV setzt man mit einem quaternären Aminthiol der Formel VII die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X⊖ ein Gegenanion darstellt. Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Acetonitril/Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/H₂O, Acetonitril/H₂O oder Aceton, in Anwesenheit einer Base durch. Die Art der Base ist nicht kritisch. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumhydroxid, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0] undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und Tri(C₁-C₄)alkylamine, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV mit dem Thiol VII kann man in einem weiten Temperaturbereich durchführen, beispielsweise bei -15°C bis zu Raumtemperatur. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa -15°C bis +15°C, am meisten bevorzugt bei etwa 0°C.

Das bei der Umsetzung des quaternären Aminthiols VII mit der Zwischenverbindung IV erhaltene Carbapenemprodukt besitzt ein damit assoziiertes Gegenanion (z. B. (C₆H₅O)₂PO₂ ^-, Cl^- oder das mit dem quaternären Thiol assoziierte Anion), das man in dieser Stufe durch ein anderes Gegenanion, beispielsweise ein solches, das pharmazeutisch besser verträglich ist, auf übliche Weise ersetzt. In alternativer Weise kann man das Gegenanion während der nachfolgenden Deblockierungsstufe entfernen. Bilden die quaternisierte Carbapenemverbindung und das Gegenanion ein unlösliches Produkt, dann kann dieses Produkt, sobald es sich gebildet hat, auskristallisieren und man kann es abfiltrieren.

Nach Bildung des gewünschten Carbapenemprodukts kann man die Carboxylschutzgruppe R²′ der Zwischenverbindung I′ gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Handelt es sich bei der Schutzgruppe beispielsweise um eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, die man durch katalytische Hydrierung entfernen kann, dann kann man die Zwischenverbindung I′ in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan/Wasser/Ethanol, Tetrahydrofuran/ Diethylether/Puffer oder Tetrahydrofuran/wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat/Isopropanol, bei einem Wasserstoffdruck von 1-4 Atmosphären in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Platinoxid, bei einer Temperatur von 0-50°C während eines Zeitraums von 0,24-4 h behandeln. Handelt es sich bei R²′ um eine Gruppe wie eine o-Nitrobenzylgruppe, dann kann man zur Deblockierung auch die Photolyse einsetzen. Schutzgruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man unter Verwendung eines Katalysators, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin aufweist, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, entfernen. In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, entfernen. Zum Schluß sei noch erwähnt, daß man Verbindungen der Formel I′, worin R²′ einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Methoxymethylester, bedeutet, direkt an den Wirt verabreichen kann, ohne vorher eine Deblockierung durchzuführen, da diese Ester in vivo bei physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Die Thiolzwischenverbindungen der Formel VII kann man beispielsweise herstellen, indem man ein Dithiol der Forml HS(CH₂) _n SH mit einer Verbindung der Formel umsetzt, worin L eine wie zuvor definierte austretende Gruppe bedeutet und n sowie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X⊖ ein Gegenion darstellt. Die Umsetzung führt man bei den gleichen Bedingungen durch, die zuvor für die Umsetzung der Verbindungen IV mit VII beschrieben sind.

Wie auch bei den anderen β-Lactamantibiotika kann man die Verbindung der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung den nicht in Form von Salzen vorliegenden Verbindungen im wesentlichen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R² eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen und dann mit einem Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure versetzen. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man auf übliche Weise gewinnen, beispielsweise durch Lösungsmittelpräzipitation, Lyophilisation, etc. Sind andere basische oder saure funktionelle Gruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel I vorhanden, dann kann man pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze und Säureadditionssalze in ähnlicher Weise nach bekannten Verfahren herstellen.

Verschiedene Produkte, die unter den Umfang der Formel I fallen, können als optische Isomere und auch als Epimerenmischungen davon vorliegen. Erfindungsgemäß sind alle diese optischen Isomere sowie die Epimerenmischungen umfaßt. Ist der Substituent in 6-Stellung beispielsweise ein Hydroxyethylrest, dann kann dieser Substituent entweder in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Die sich ergebenden Isomere sowie die Epimerenmischungen davon sind erfindungsgemäß umfaßt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, kann man nach üblichen Verfahren in eine entsprechende Verbindung überführen, worin R² eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Man kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R² eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet, in die entsprechende Verbindung, worin R² eine Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführen.

Die erfindungsgemäßen Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolisierbare Carboxyschutzgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, sind wirksame Antibiotika gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien. Diese Verbindungen können beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide zur industriellen Anwendung, beispielsweise in Farben auf Wasserbasis oder im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als Desinfektionsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Instrumentarien eingesetzt werden. Sie sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionserkrankungen beim Menschen und bei Tieren nützlich, welche durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen wurden.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können alleine oder in Form von pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden, welche gewünschtenfalls neben dem aktiven Carbapenemwirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können auf vielfältige Weise verabreicht werden. Sie werden insbesondere oral, topisch oder parenteral (z. B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion) verabreicht. Die phamazeutischen Mittel können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten oder Pulver, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Mittel für Injektionszwecke (die bevorzugte Verabreichungsart) kann man in Form einer Dosiseinheit in Ampullen oder in Multidosisbehältern bereitstellen. Diese Mittel können Formulierungsagentien enthalten, wozu beispielsweise Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispergiermittel zählen. Die Mittel können in verabreichungsfertiger Form vorliegen oder auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Verabreichung.

Die zu verabreichende Dosis hängt größtenteils von der eingesetzten Verbindung, der speziell formulierten Zusammensetzung, der Verabreichungsart, der Art und dem Zustand des Wirtes, dem besonderen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Wahl der bevorzugten Dosierung und die Wahl des Verabreichungsweges ist normalerweise dem therapierenden Arzt überlassen. Im allgemeinen verabreicht man jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen parental oder oral an ein Säugetier (Mensch und Tier) in einer Menge von etwa 5-200 mg/kg/Tag. Diese Dosierung teilt man im allgemeinen auf verschiedene Dosen auf, die drei- oder viermal täglich verabreicht werden.

Zur Erläuterung des antibakteriellen Breitbandspektrums der erfindungsgemäßen Carbapeneme sowie deren niedriger Toxizität sind nachstehend in biologische in vitro und in vivo Daten aufgeführt, welche mit der derzeit bevorzugten Carbapenemverbindung erhalten wurden.

In vitro-Aktivität

Es wurden Proben hergestellt, indem die in Beispiel 1 beschriebene Carbapenemverbindung in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt wurde. Mit diesen Proben wurden die nachstehend gezeigten minimalen Hemmkonzentrationen (Minimum Inhibitory Concentrations; M. I. C.) bestimmt. Diese wurden gegenüber den aufgeführten Mikroorganismen durch Inkubation über Nacht bei 37°C mit Hilfe der Röhrchenverdünnungsmethode in µg/ml bestimmt.

Antibakterielle In vitro-Aktivität des Carbapenemderivats des Beispiels 1

In vivo-Aktivität

Zur Bestimmung der therapeutischen in vivo Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 wurde diese intramuskulär an Mäuse verabreicht, die experimentell mit verschiedenen der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Organismen infiziert wurden. Der PD₅₀-Wert (Schutzdosis, d. h. Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um den infizierten Mäusen einen 50%igen Schutz zu gewähren) ist aufgeführt.

Schutzwirkung bei der intramuskulären Behandlung infizierter Mäuse

Behandlungsplan:
Den Mäusen wurde das Arzneimittel 0 und 2 h nach der Infektion i. m. verabreicht.

Blutspiegelwerte bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung

In der nachstehend aufgeführten Tabelle sind die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung in einer Menge von 20 mg/kg an Mäuse aufgeführt.

Rückgewinnung aus dem Urin

Die Rückgewinnung der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse aus dem Urin ist in der nachfolgenden Tabelle erläutert.

Rückgewinnung aus dem Urin nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse

Die Verbindungen wurden in 0,1 M pH 7-Phosphatpuffer solubilisiert. Die Werte stammen aus einem Test; pro Verbindung wurden 4 Mäuse eingesetzt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von (5R,6S) 6-(1R-Hydroxyethyl)-3-[(1- methylpyridinium-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat

A. 2-(2-Mercaptoethylthio)-1-methylpyridiniumjodid und/oder -fluorid

Zu einer Mischung aus 1,2-Ethandithiol (0,63 ml, 7,5 mmol), Wasser (21 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) gibt man gleichzeitig 2-Fluor-1-methylpyridiniumjodid, beschrieben von G. B. Barlin und J. A. Benbow, J. C. S. Perkin II, 790 (1974), (0,90 g, 3,72 mmol) und 1N Natriumhydroxidlösung (5-6 ml), um den pH der Mischung zwischen 6 und 7 zu halten. Nachdem die Zugabe von 2-Fluor-1-methylpyridiniumjodid beendet ist, rührt man die Mischung bei 23°C, wobei man den pH- Wert durch Zugabe von 1N Natriumhydroxidlösung bei 7,1 hält. Sobald der pH-Wert der Mischung bei 7,1 stabilisiert ist, zieht man die Lösungsmittel im Hochvakuum bis zur Trockene ab. Man verreibt den Feststoff in Ether (3 × 10 ml) und die Acetonitril (2 × 8 ml). Man trocknet die Etherlösung über MgSO₄ und engt ein, wobei man 0,10 g N-Methyl-2(1H)-pyridothion erhält. Die Acetonitrillösung trocknet man über MgSO₄ und konzentriert sie, wobei man 0,74 g 2-(2-Mercaptoethylthio)-1-methylpyridiniumjodid und/oder -fluorid in Mischung mit einigen anorganischen Salzen erhält.
IR (KBr) ν _max: 1617 (Pyridinium) cm^-1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,75-3,1 (m, 2H, CH ₂SH); 3,4-3,9 (m, 3H, CH₂S und SH); 4,17 (s, 3H, CH₃ an Pyridinium); 7,6-9,2 (m, 4H, H's von Pyridinium).
Bei dem in Acetonitril unlöslichen Material (0,38 g) handelt es sich um 1,2-Di-(1-methylpyridinium-2-thio)- ethandÿodid und/oder -difluorid oder -monojodidmonofluorid in Mischung mit einigen anorganischen Salzen;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.90 (4H, s, SCH₂CH₂S); 4.21 (6H, s, CH₃'s an Pyridinium); 7.7-9.1 (8H, m, H's von Pyridinium).
Das Thiol wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.

B. (5R,6S) 6-(1R-Hydroxyethyl)-3-[(1-methylpyridinium- 2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat

Zu einer kalten Lösung (0°C) von (5R,6R) Paranitrobenzyl- 6-(1R-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)heptan- 2R-carboxylat (0,624 g, 1,79 mmol) in 7 ml Acetonitril, die man unter Stickstoffatmosphäre hält, gibt man Diisopropylethylamin (0,374 ml, 2,15 mmol) und Diphenylchlorphosphat (0,446 ml, 2,15 mmol). Man rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Suspension rohen 2-(2-Mercaptoethylthio)-1-methylpyridiniumjodids und/oder -fluorids (1,2 g) in einer Mischung aus Acetonitril (6,5 ml) und Wasser (1,1 ml). Man tropft während eines Zeitraums von 10 min Diisopropylethylamin (0,374 ml, 2,15 mmol) hinzu. Nach 1,25-stündigem Rühren bei 5°C gibt man 40 ml kaltes Wasser zu. Man chromatographiert die erhaltene Lösung an einer PrePak-500/C₁₈(Waters Associates)-Säule (3,5 × 9 cm), wobei man als Eluierungslösungsmittel 25-40% Acetonitril in Wasser einsetzt. Man erhält nach Lyophilisieren 0,60 g eines gelblichen Pulvers. Zu einer Lösung dieses Pulvers in 31 ml Tetrahydrofuran und einer Puffermischung aus monobasischem Kaliumphosphat/Natriumhydroxid (0,15 M; pH 7,22) gibt man 31 ml Ether und 10% Palladium auf Kohle (0,58 g). Man hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 23°C und bei einem Druck von 2,76 bar (40 psi) und filtriert über ein Celite-Kissen. Man trennt die beiden Phasen und extrahiert die organische Phse mit 2 × 10 ml Puffer. Man vereinigt die wäßrigen Phasen, wäscht zweimal mit 20 ml Ether, engt im Vakuum auf 20 ml ein und chromatographiert an einer PrePak-500/C₁₈-Säule (3,5 × 12 cm), wobei man 0-4% Acetonitril in Wasser als Eluierungslösungsmittel einsetzt. Man erhält nach Lyophilisieren 0,16 g des Produkts. Man reinigt die Verbindung erneut mittels HPLC (µ-bondapak C₁₈), wobei man nach Lyophilisieren 0,078 g (11%) der Verbindung erhält.
IR (KBr) ν _max: 3000-3700 (OH), 1750 (C=O von β-Lactam), 1610 (Pyridinium), 1588 (Carboxylat) cm^-1;
¹H-NMR (D₂O) δ: 1.23 (d, J 6,3 Hz, 3H, CH ₃CHOH); 2,8-3,5 (m, 6H, H-6, H-4, H-5, CH ₂S-Pyridinium); 3,5-3,8 (m, 2H, SCH ₂CH₂S Pyridinium); 4,17 (s, CH₃ an Pyridinium); 3,9-4,4 (m, CH₃CHOH); 7,4-8,7 (m, 4H, H's von Pyridinium);
UV (H₂O) λ _max: 248 (ε 4187), 309 (ε 10336):
6.6° (c 0,37, H₂O).

Beispiel 2

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren erhält man unter Verwendung der Zwischenverbindung der Formel: die folgenden Carbapenem-Derivate: worin für folgende Reste steht:

Claims (9)

1. Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I worin R⁸ ein Wasserstoffatom bedeutet und
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet:
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6
Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl;
Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Reste: wobei in den oben genannten Resten
R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden Reste bedeuten:
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl; Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder
R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können und
R⁹ die für R³ angegebenen Reste bedeutet, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt;
oder worin R¹ und R⁸ zusammen einen C₂-C₁₀-Alkylidenrest oder einen durch eine Hydroxygruppe substituierten C₂-C₁₀-Alkylidenrest bedeuten;
R⁵ eine der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphytische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit diesen heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die oben genannten Reste R⁵ gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter folgenden Resten:
C₁-C₆-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom; Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome, einen C₁-C₆-Alkylrest, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³, -CO₂R³ oder -CONR³R⁴, wobei
R³, R⁴ und R⁹ in den Substituenten R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen;
oder worin R⁵ an den Rest der Formel an einem anderen Punkt an dem Ring unter Bildung eines kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ringes gebunden sein kann, wobei dieser Ring weitere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatome enthalten kann;
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet:
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Spirocycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der obigen Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus folgenden Resten: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; und wobei die Alkyleinheiten obiger Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
n für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht;
R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei, falls R² ein Wasserstoffatome oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden sein muß; und einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an das Schwefelatom gebunden ist und ein Ring-Stickstoffatom aufweist, das durch den Rest R⁵ quaternisiert ist
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin R¹ für steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, worin R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung dargestellt.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe für steht.

6. (5R,6S)-6-(1R-Hydroxyethyl)-3-[(1-methylpyridinium- 2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept- 2-en-2-carboxylat.

7. (4R,5R,6S)-6-(1R-Hydroxyethyl)-4-methyl-3-[(1- methylpyridinium-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat.

8. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) entweder eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (III) worin R¹, R⁸ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R²′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet,
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagenz umsetzt, das in der Lage ist, eine übliche Abgangsgruppe L in die 2-Stellung der Zwischenverbindung (III) einzuführen, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) worin
R¹, R⁸, R¹⁵ und R²′ die oben angegebene Bedeutung besitzen und
L eine übliche austretende Gruppe darstellt, umsetzt,
die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und der Rest einen substituierten oder unsubstuierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein quaternisierbares Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an das Schwefelatom gebunden ist, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) umsetzt,
die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R⁵-X′worin R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X′ eine übliche austretende Gruppe bedeutet,
zu einer quaternisierten Verbindung der allgemeinen Formel (I′) umsetzt,
und gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R²′ sowie das Anion X′⊖ entfernt, wobei man die gewünschte deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält,
und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt,
oder
b) aus der wie oben beschrieben erhältlichen Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) die Carboxylschutzgruppe R²′ entfernt und so eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IIa) erhält,
die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IIa) mit einem Alkylierungsmittel R⁵-X′, worin R⁵ und X′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer quaternisierten Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt,
und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt,
oder
c) eine wie oben beschrieben erhältliche Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) worin R¹, R⁸ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R²′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet und L eine übliche austretende Gruppe dargestellt,
in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base mit einem quaternären Aminthiol der allgemeinen Formel (VII) worin n und die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X⊖ ein Gegenanion darstellt,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt,
gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R²′ entfernt und gewünschtenfalls das Gegenanion X⊖ entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches ersetzt.