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DE3433327C2 - 1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl]piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl]piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel

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DE3433327C2
DE3433327C2 DE3433327A DE3433327A DE3433327C2 DE 3433327 C2 DE3433327 C2 DE 3433327C2 DE 3433327 A DE3433327 A DE 3433327A DE 3433327 A DE3433327 A DE 3433327A DE 3433327 C2 DE3433327 C2 DE 3433327C2
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compound
compounds
pyrrolidinedione
stands
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Joseph P Yevich
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

Die Erfindung betrifft 1-Heteroaryl [(2,5-pyrrolidindion- 1-yl)alkyl]piperazinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich insbesondere um 1,4-disubstituierte Piperazinderivate, bei denen ein Substituent ein substituiertes 2,5-Pyrrolidin­ dionringsystem ist, das mit seinem Stickstoffatom über eine Alkylenkette gebunden ist, und bei dem der andere Substituent ein Heterocyclus, beispielsweise Pyridin, Pyrimidin oder Benzisothiazol, ist.
Es sind bereits Verbindungen bekannt, die die folgende allgemeine Formel besitzen:
Es handelt sich dabei im wesentlichen um Glutarimid­ derivate, bei denen R1 und R2 einen Alkylrest bedeuten oder miteinander zu C4- oder C5-Alkylenbrücken verbunden sind. B bedeutet dabei aromatische oder heteroaromatische Systeme, die gewünschtenfalls substituiert sein können. Diese und ähnliche Verbindungen sind psychotope Wirkstoffe und sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben.
Verbindungen der oben gezeigten Formel, bei denen B eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinyleinheiten bedeutet, sind in den US-PSen 3 398 151, 3 558 777, 3 717 634, 3 796 776 und 4 361 565, im J.Med.Chem., 12, 876-888 (1969); 15, 447-479 (1972) und 26, 194-203 (1983) und in der US-Patentanmeldung Ser.No. 334 688 beschrieben.
In der US-Patentanmeldung Ser.No. 333 830 sind Ver­ bindungen beschrieben, bei denen B ein Benzisothiazolrest ist. In dieser Anmeldung sind auch einige Verbindungen beschrieben, bei denen der andere Piperazinsubstituent ein 2,4-Thiazolidindionrest oder ein durch eine Spiroverbindung substituierter 2,4-Thiazolidindionrest ist, der mit dem Stickstoffatom über eine Alkylenkette an den Piperazinring gebunden ist.
Die DE-A-33 21 969 beschreibt Verbindungen der Formel
worin A für einen gegebenenfalls substituierten Alkylidenrest steht, R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten steht, R2 und R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten stehen können, X für Carbonyl oder Sulfonyl steht, Y für Carbonyl, Sulfonyl, -COCH2- oder -CO-N(R4)- steht, wobei R4 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl steht. Diese Verbindungen besitzen Wirkung auf das zentrale Nervensystem und können als anxiolytische, tranquilisierende, neuroleptische, antidepressive, antiamnestische und nootrope sowie lern-, leistungs- und gedächtnisverbessernde Wirkstoffe verwendet werden.
Die EP-A-82 402 beschreibt Succinimidderivate der Formel
worin X und Y zusammen eine Gruppe der Formel
worin A für ein Sauerstoffatom, eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe steht, bilden, wobei (. . .) eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet und Z für ein Wasserstoffatom steht oder worin X und Z zusammen eine Gruppe der Formel
bilden und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, 2-Pyridylgruppe oder 2-Pyrimidinylgruppe bedeutet und n für 3 oder 4 steht. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Angstzuständen brauchbar.
Gegenstand der Erfindung sind 1-Heteroaryl-4-[(2,5- pyrrolidindion-1yl)alkyl]piperazinderivate der allge­ meinen Formel I
oder ein pharmazeutisch verträglichen Säureadditions­ salz davon, worin
R1 einen C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder durch Z-substituierten Phenylrest bedeutet, wobei Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt,
R2 eine durch Z substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder
R1 zusammen mit R2 eine C4-5-Alkylenbrücke darstellt, die Teil eines kondensierten, mit Z substituierten Phenylringsystems ist, wobei Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
B ein durch R4 und R5 disubstituiertes heterocyclisches Ringsystem bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzoisothiazol, Pyridin und Pyrimidin, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander aus­ gewählt sind unter C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylthio-, Cyano-, Halogen- oder Wasserstoffresten, und
n für 2-4 steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nützliche psychotrope Eigenschaften. Sie kehren bei­ spielsweise die durch Arzneimittel induzierte Katalepsie um, und wirken tranquilisierend. So wirken sie beispiels­ weise gegen Angstzustände und/oder besitzen anti­ psychotische Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die oben gezeigte Struktur I. Sie können die nach­ folgend gezeigten substituierten 2,5-Pyrrolidindion-1yl- Einheiten (1) und (2) aufweisen:
Dabei bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder durch Z-substituierte Phenylgruppe.
Z besitzt die oben angegebenen Bedeutungen.
Die mit (2) bezeichnete Einheit bzw. Struktur, bei der es sich um eine bevorzugte Klasse handelt, ist nach­ stehend näher erläutert.
Dabei bedeutet B in der allgemeinen Formel I eine 2-Pyrimidinylgruppe.
Der hier benutzte Ausdruck Halogen bedeutet ein Fluor- oder Iodatom und vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. Mit "C1-4" sind sowohl geradkettige als auch verzweigt­ kettige Kohlenstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionsalze setzt man erfindungsgemäß solche ein, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder der pharmakologischen Wirksamkeit des Salzes beiträgt.
Es handelt sich somit um pharmakologische Äquivalente der Basen der allgemeinen Formel I. Für medizinische Zwecke verwendet man im allgemeinen vorzugsweise diese Salze. Aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften sind die Salze teilweise besser zum Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen geeignet. Zu derartigen Eigenschaften gehören die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit hinsichtlich der Tablettenher­ stellung und die Kompatibilität mit anderen Bestand­ teilen, mit denen die Substanzen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden. Die Salze erhält man auf be­ kannte Weise durch Mischen einer Base der allgemeinen Formel I mit der ausgewählten Säure. Man arbeitet dabei vorzugsweise in Lösung und verwendet einen Überschuß üblicherweise verwendeter inerter Lösungsmittel, bei­ spielsweise Wasser, Ether, Benzol, Alkohol, z. B. Ethanol, Ethylacetat, Acetonitril und so weiter. Die Salze kann man auch durch Methathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz herstellen. Dabei ersetzt man ein Anion eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch ein anderes Anion. Man arbeitet dabei bei solchen Bedingungen, die die Auftrennung der ge­ wünschten Spezien ermöglichen. Dazu zählen beispiels­ weise Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel, Elution von oder Retention an einem Ionenaus­ tauscherharz. Erfindungsgemäß einsetzbare verträgliche Säuren sind beispielsweise Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salpeter-, Schleim-, Isethion-, Palmitin- und Heptylsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:
Dabei besitzen R1, R2 und B die oben angegebenen Bedeutungen. "W" steht für
und n steht für 2-4.
"Y" steht für H2N-(CH2)n-, Q-(CH2)n-,
oder H.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt drei Varianten (i, ii, iii). Zwischen "W" und "Y" besteht dabei folgende Beziehung:
"Q" ist dabei eine geeignete austretende Gruppe bzw. Ver­ drängungsgruppe, beispielsweise eine Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Sulfat-, Phosphat-, Tosylat-, Mesylatgruppe oder dergleichen.
Nachstehend sind die Reaktionsschemata für die Varianten i, ii und iii des erfindungsgemäßen Verfahrens gezeigt:
Variante i
Variante ii
Variante iii
Die Kondensation gemäß Variante i führt man durch, indem man die Reaktanten in einem trockenen, reaktionsinerten Medium, beispielsweise Pyridin oder Xylol, am Rückfluß erhitzt. Die Varianten ii und iii führt man bei solchen Reaktionsbedingungen durch, die für die Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine ge­ eignet sind. Die Reaktanten erhitzt man in einer ge­ eigneten organischen Flüssigkeit bei Temperaturen von etwa 60°C bis 150°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol sind bevorzugte organische, flüssige Reaktionsmedien.
Als bevorzugtes säurebindendes Mittel verwendet man Kaliumcarbonat. Man kann jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen verwenden, unter anderem auch Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine. Alle drei Methoden sind in den oben genannten Patenten und Literaturstellen beschrieben. Auf die entsprechende Offenbarung wird hiermit Bezug genommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner dadurch erhältlich, daß man ein N-substituiertes Piperazinylalkylpyrrolidindion (VI) mit einem geeigneten System (VII) umsetzt, d. h. nach dem folgenden Reaktions­ schema:
worin Q eine geeignete austretende Gruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat Phosphat, Tosylat, Mesylat oder dergleichen be­ deutet, und R1, R2, B und n die oben ange­ gebenen Bedeutungen besitzen.
Die als Zwischenverbindungen eingesetzten Bernsteinesäure­ anhydride oder Bernsteinsäureimide (2,5-Pyrrolidindione) der allgemeinen Formel II sind entweder im Handel er­ hältlich, in der chemischen Literatur erwähnt oder hier kurz beschrieben.
Die allgemeine Synthese dieser Zwischenverbindungen wird anhand des nachstehenden Reaktionsschemas erläutert.
Herstellung der Zwischenverbindungen der allge­ meinen Formel (II)
Allgemeine Synthese
Allgemeine Synthese
Im obigen Schema 1 besitzen R1 und R2 die oben ange­ gebenen Bedeutungen. Das Schema 1 stellt im wesentlichen eine Knoevenagel-Kondensation eines Ketons oder Aldehyds mit einem Ethylcyanoacetat dar, wobei man eine Vielzahl α,β-ungesättigter Cyanoacetate (6) erhält. Die Umsetzung von (6) mit etwa 1 1/2 bis 2 Äquivalenten Kaliumcyanid führt zu der Dicyanozwischenverbindung (5), die nach saurer Hydrolyse die Dicarbonsäurezwischenver­ bindung (4) ergibt. Der Ringschluß der Dicarbonsäure zu einem Imidring erfolgt auf übliche Weise durch Aminolyse und anschließende Dehydratation. Auf diese Weise kann man die Typen 1 und 2 der Zwischenver­ bindungen II erhalten. Die obige allgemeine Synthese und die einzelnen Reaktionsschritte sind in den nach­ stehenden Literaturstellen näher beschrieben:
  • 1. New und Yevich, Synthesis, 1983, Nr. 388-389,
  • 2. Crooks und Sommerville, J. Pharm. Sci., 71, 291 (1982),
  • 3. Org. Syn. Collective Vol. 3, 615-616,
  • 4. Chemical Abstracts, 82, 170573x (1975).
Die Phthalimid- und Tetrahydrophthalimidzwischenver­ bindungen (3) sind im allgemeinen im Handel erhältlich. Verfahren zu ihrer Herstellung sind außerdem in der chemischen Literatur beschrieben.
Die Piperazinzwischenverbindungen (III) sind in den ein­ gangs genannten Patenten und Literaturstellen sowie in den darin aufgeführten Literaturstellen beschrieben. Diese Verfahren kann man zur Herstellung weiterer Piperazin­ zwischenverbindungen einsetzen, welche hier zwar nicht im einzelnen beschrieben sind, jedoch als Zwischenver­ bindungen für die vorliegende Erfindung eingesetzt werden. Die notwendigen Änderungen der oben beschriebenen Ver­ fahren zur Herstellung weiterer Piperazinzwischenver­ bindungen sind dem Fachmann gut bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pharmaka mit psychotropen Eigenschaften. Sie wirken tranquilisierend und sind insbesondere als Anxiolytika und/oder Anti­ psychotika von Interesse. Die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen sind auch bei der Umkehr der Katalepsie wirksam. In vivo- und in vitro-Tests mit Tieren bestä­ tigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere solche, bei denen B eine 2-Pyrimidinyleinheit bedeutet, anxiolytisch und/oder antipsychotisch wirksam sind. Die folgenden in vivo screening-Tests wurden eingesetzt, um das tranquilisierende Profil und die möglichen Neben­ wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu unter­ suchen.
Verhaltenstest
Literaturstelle
Unterdrückung des bedingten Fluchtreflexes (Suppression of Conditioned Avoidance Response) (CAR) Albert, Pharmacologist, 4,152 (1962); Wu, et al., J.Med.Chem., 12, 876-881 (1969).
Katalepsie Costall, et al., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Birkson, J.Amer.Statist.Assoc., 48, 565-599 (1953).
Schutz gegen Norepinephrin-Lethalität Loew, et al., J.Pharmacol.Exp. Ther., 93 434-445 (1948).
Zur Bestimmung der psychotropen Wirksamkeit und Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die im Stand der Technik bekannte in vitro-Rezeptor- Bindungs-Methodologie für das zentrale Nervensystem eingesetzt werden. Es sind bestimmte Verbindungen bekannt, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden und die hauptsächlich mit spezifischen Stellen hoher Affinität im Hirngewebe in Wechselwirkung treten,welche die psychotrope Aktivität beeinflussen bzw. für mögliche Nebenwirkungen verantwortlich sind. Die Inhibierung der Bindung radioaktiv markierter Liganden an derart spezifische Stellen hoher Affinität wird als Maß für die Fähigkeit einer Verbindung be­ trachtet, die entsprechenden Funktionen des zentralen Nervensystems zu beeinflussen bzw. Nebenwirkungen in vivo hervorzurufen. Dieses Prinzip wird bei den folgenden beispielsweise aufgeführten in vitro-Assays angewandt.
Rezeptor-Bindungs-Assay
Literaturstelle
Dopamin Burt, et al., Molec.Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al., Science, 192, 481 (1976).
Gemäß dem mit Hilfe der zuvor genannten Tests erstellten pharmakologischen Profil, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ein vielversprechen­ des tranquilisierendes Potential. Sie wirken entweder gegen Angstzustände und/oder sind antipsychotisch wirksam, da sie in dem CAR-Test verhältnismäßig wirksam sind, wobei die oralen ED50-Werte < 100 mg/kg Körper­ gewicht sind. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei der Dopamin-Bindung weitgehend inaktiv. In dem 3H-Spiperon-Dopamin-Rezeptor-Bindungs-Assay wurden IC50-Werte < 1000 Nanomol festgestellt. Ist eine Verbindung in dem CAR-Test aktiv, in dem Spiperon-Assay jedoch nur schwach aktiv, dann wird dies als Anzeichen dafür gewertet, daß die Verbindung beim Menschen eine selektive anxiolytische Wirkung entfaltet. Hinsichtlich der Untersuchungen, um vorherzusagen, ob die erfindungs­ gemäßen Verbindungen zu Nebenwirkungen führen, wurde festgestellt, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 für H2 steht, in dem Test zur Umkehr der durch trifluoperazininduzierten Katalepsie wirksam sind. Die ED50-Werte waren < 20 mg/kg, p.o. Eine Aktivität in diesem Test deutet darauf hin, daß die Verbindungen nicht dazu neigen, die mit extrapyramidaler Symptomatologie verbundenen, unerwünschten Nebenwirkungen hervorzurufen. Bei einem weiteren Test, aufgrund dessen Vorhersagen über Nebenwirkungen möglich sind, wird der Schutz gegen Norepinephrin-Lethalität gemessen. Dieses Verfahren betrifft im wesentlichen eine Alpha- Blockade und die damit verbundenen unerwünschten Neben­ wirkungen, beispielsweise Sedierung und Blutdrucker­ niedrigung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in diesem Test nur sehr wenig aktiv. Für die meisten er­ findungsgemäßen Verbindungen waren die ED50-Werte < 100 mg/kg.
Als Beispiele für Verbindungen, deren pharmakologisches Profil ein selektives anxiolytisches Potential andeutet, kann man zwei bevorzugte Verbindungen nennen, nämlich 1'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro­ [1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'- dion] (Beispiel 15) und 3,3-Diphenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidi­ nyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 8). Als bevorzugte Verbindungen, die wirksame nicht-dopa­ minergische Antipsychotika sind, kann man nennen: 3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-(4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 7) und 1'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro[2,3- dihydro-1H-inden-1,3'-pyrrolidin-2',5'-dion].
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetiere (Menschen und Tiere) behandelt werden, die unter Angstzuständen oder Psychosen leiden. Dazu verabreicht man an das zu behandelnde Säugetier systemisch eine therapeutisch wirksame, tranquilisierende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharma­ zeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon. Eine wirksame Dosis liegt zwischen etwa 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht, wobei die Dosierung davon abhängt, welche Wirkungen man erzielen möchte, welche Verabreichungs­ art gewählt wird und welche Verbindung man einsetzt. Ein bevorzugter Dosierungsbereich beträgt etwa 0,5 bis 1,5 mg/kg pro Tag, verabreicht in aufgeteilten Dosen. Unter systemischer Verabreichung wird ein orale, rektale und parenterale (d. h. intramuskulär, intravenös und subkutan) Verabreichung verstanden. Verabreicht man eine erfindungsgemäße Verbindung oral, dann ist es im allge­ meinen erforderlich, eine größere Menge des Wirkstoffs einzusetzen, um denselben Effekt zu erzielen, den man mit einer kleineren parenteral verabreichten Menge erzielt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht man vorzugsweise in solchen Konzentrationen, daß man wirksame anxiolytische Effekte hervorruft, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für anxiolyti­ sche Zwecke entweder als einzelne therapeutische Wirk­ stoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie werden zu thera­ peutischen Zwecken im allgemeinen in Form pharmazeuti­ scher Mittel verabreicht, die eine antidepressive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers enthalten.
Bevorzugte pharmazeutische Mittel stellen etwa 1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit bereit. Der­ artige pharmazeutische Mittel liegen üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen vor.
Die Art des pharmazeutischen Mittels hängt natürlich von dem gewünschten Verabreichungsweg ab. So können beispielsweise orale Mittel als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Excipienten, beispielsweise Bindmittel (z. B. Sirupe, Akazie, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Laktose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin); Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol oder Silika); disintegrierende Mittel (z. B. Stärke); und Netzmittel (z. B. Natriumlauryl­ sulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet man für parenterale Mittel, beispielsweise eine wäßrige Lösung für eine intravenöse Injektion oder eine ölige Suspension für eine intramuskuläre Injektion.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung die Temperaturen sind dabei in Grad Celsius ausgedrückt und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die kernmagnetischen Spektraldaten (NMR) betreffen die chemischen Verschiebungen (δ), ausgedrückt als parts per Million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Vergleichsstandard. Die für die H-Weite-NMR-Spektren wiedergegebenen relativen Flächen für die verschiedenen Verschiebungen entsprechen der Anzahl der Wasserstoffe eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül.
Die Art der Verschiebungen hinsichtlich Multiplizität wird wiedergegeben als breites Singulet (bs), Singulet (s), Multiplet (m) oder Doublet (d). Deuterodimethylsulfoxid ist mit DMSO-d6 und Deutero­ chloroform mit CDCl3 abgekürzt. Von den IR-Spektren sind nur solche Absorptionen (Wellenzahl: cm-1) wiedergegeben, die für die Identifizierung funktioneller Gruppen von Wert sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind ausgedrückt als Gewichtsprozent.
BEISPIEL 1
Herstellung von 2-Cyano-3-methyl-3-phenyl-2-acrylsäure­ ethylester (6)
Eine Mischung von p-Fluoracetophenon (100 g; 0,72 Mol), Ethylcyanoacetat (81,8 g; 0,72 Mol), Ammoniumacetat (13 g; 0,17 Mol) und Essigsäure (34,7 g, 0,57 Mol) erhitzt man 24 Stunden in 200 ml Benzol am Rückfluß, wobei man Wasser mit einem Dean-Stark-Abscheider kontinuierlich entfernt. Die gekühlte Mischung ver­ dünnt man mit 150 ml Benzol, extrahiert zweimal mit 300 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und engt im Vakuum zu einem braunen Öl ein. Nach einer Kugelrohr-Destillation (125-127°C, 0,03 Torr) erhält man 108,4 g (64,3%) eines gelbgrünen Öls.
BEISPIEL 2
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-butandinitril (5)
Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 1 (50 g; 0,21 Mol) und von Kaliumcyanid (24,7 g, 0,38 Mol) kocht man 5 Stunden in 500 ml 90%igem wäßrigem Ethanol am Rückfluß und engt die gekühlte Lösung im Vakuum zu einem gummiartigen Feststoff ein, den man in 250 ml Chloroform löst und mit zweimal 250 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und konzentriert im Vakuum, wobei man ein braunes Öl erhält. Nach Kugelrohr-Destillation die­ ses Materials erhält man 21,7 g (57,6%) eines hell­ gelben Öls.
BEISPIEL 3
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-methylbernstein­ säure (4)
Eine Lösung des Dinitrils vom Beispiel 2 (9,0 g; 0,05 Mol) und Natriumhydroxid (20,0 g; 0,50 Mol) erhitzt man 36 Stunden in 200 ml 40%igem wäßrigen Ethanol am Rückfluß, macht die gekühlte Lösung mit konzentrierter HCl stark sauer und extrahiert mit dreimal 250 ml Ether. Die organischen Extrakte vereinigt man, trocknet über Na2SO4 und engt im Vakuum bis zu einem weißen Feststoff ein. Den Feststoff kristallisiert man aus 50 ml Wasser um und erhält 6,1 g (98%) eines weißen Feststoffs mit einem Fp. von 149-152,5°C.
BEISPIEL 4
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-methylbernstein­ säureanhydrid
Eine Lösung der im Beispiel 3 hergestellten Disäure (7 g; 0,034 Mol) erhitzt man in 18 g Essigsäureanhydrid 3 Stunden am Rückfluß und erhält eine hellbraune Lösung. Die Reaktionsmischung konzentriert man im Vakuum und erhält einen Sirup. Dieses sirupartige Anhydrid kann man ohne weitere Reinigung oder Destillation weiter­ verwenden.
BEISPIEL 5
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-methylsuccinimid
Das im Beispiel 4 hergestellte Bernsteinsäureanhydrid (6 g; 0,029 Mol) mischt man mit 25 g NH4OH, was zu einer heftigen exothermen Reaktion führt. Nach Ab­ klingen dieser spontanen Reaktion erwärmt man die Mischung, die Ammoniumhydroxid und einen weißen Feststoff enthält, 30 Minuten auf 120°C, entfernt überschüssiges Ammoniumhydroxid im Vakuum und erhitzt das zurückgebliebene Material etwa 45 Minuten auf 200°C. Die Dampfentwicklung kommt dabei zu einem Ende. Nach Abkühlen verfestigt sich die klare Schmelze zu einer weißen Substanz, die man aus Isopropylalkohol kristallisiert. Insgesamt erhält man 5,5 g (91%) des Bernsteinsäureimids.
BEISPIEL 6
Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-[4-[1- piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion
Eine Mischung aus dem in Beispiel 5 hergestellten Succinimid (14,2 g; 0,06 Mol), 1,4-Dibrombutan (37,0 g; 0,17 Mol) und Kaliumcarbonat (15,8 g; 0,11 Mol) rührt man 12 Stunden und erhitzt in 200 ml Acetonitril am Rückfluß. Die Lösung filtriert man und engt im Vakuum ein, wobei man 1-(4-Brombutyl)-3-(4-fluorphenyl)- 3-methyl-2,5-pyrrolidondion (IIc) als ein Öl erhält. Das Öl kann man so oder nach Reinigung durch Kugelrohr- Destillation einsetzen.
Eine Mischung von dem Produkt IIc (28,2 g; 0,08 Mol), Piperazin (35,4; 0,41 Mol) und Kaliumcarbonat (34,1 g; 0,25 Mol) erhitzt man 48 Stunden in 250 ml Acetonitril am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung und engt im Vakuum zu einem Öl ein, das man zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und engt im Vakuum zu einem Öl ein, das man in 100 ml Äthanol löst und mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure (7N) behandelt. Nach Kühlen erhält man 27,0 g (80,5%) des weißen Dihydrochloridsalzes, Fp. 240-247°C.
BEISPIEL 7
Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1- [4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,5- pyrrolidindion
Eine Mischung aus dem im Beispiel 6 hergestellten Piperazinprodukt (VI) (6,0 g; 0,015 mol), 2-Chlor­ pyrimidin (1,67 g; 0,014 mol) und Kaliumcarbonat (3,8 g; 0,028 mol) erwärmt man 12 Stunden in 100 ml Acetonitril am Rückfluß, filtriert die Lösung, vermindert das Volumen geringfügig und behandelt mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure (7N). Beim Kühlen kristallisiert das Hydrochloridsalz aus, das man als weißen Feststoff abtrennt (4,5 g; 74,2%), Fp. 160-163°C (Zers.)
Analyse:
Analyse für C25H28FN5O2.HCl:
berechnet:
C 61,79; H 6,02; N 14,42;
gefunden:
C 61,68; H 5,96; N 14,11.
NMR (DMSO-d6): 1,64 (3,s); 1,67 (4,m); 3,01 (2,s); 3,12 (4,m); 3,49 (6,m); 4,25 (2,m); 7,25 (5,m); 8,14 (1,dd, [2,0, 7,8 Hz]; 8,46 (1, dd, [2,0, 5,0 Hz]); 11,68 (1, bs).
IR (KBr): 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695, 1775, 2110, 2560 und 2940 cm-1.
Obige Synthese stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der oben diskutierten Variante (iv) dar. Das selbe Produkt kann man nach den anderen Varianten i-iii erhalten. Im folgenden wird die Variante ii erläutert:
Eine Mischung des im Beispiel 5 hergestellten Succinimids (2,2 g; 0,01 Mol), 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza- 5-azoniaspiro[4,5]decanbromid (IIIb'; 3,0g; 0,01 mol) und Kaliumcarbonat (3,3 g, 0,024 mol) erhitzt man 36 Stunden in Dimethylformamid am Rückfluß, filtriert die gekühlte Lösung, engt im Vakuum zu einem Sirup ein, den man Chloroform löst und zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert, trocknet die organische Phase über Na2SO4, filtriert und engt im Vakuum zu einem gelben Sirup ein, den man chromatographisch reinigt, wobei man mit 20% Ethanol-Chloroform eluiert. Das aus den gewünschten chromatographischen Fraktionen isolierte Material löst man in Isopropanol und überführt mit ethanolischer HCl in das oben gezeigte Titelprodukt.
BEISPIEL 8
Herstellung von 3,3-Diphenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)- 1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion
Eine Mischung von 1-(4-Brombutyl)-3,3-diphenyl-2,5- pyrrolidindion [(hergestellt durch Umsetzung von 3,3-Diphenyl-2,5-pyrrolidindion mit 1,4-Dibrombutan und Kaliumcarbonat in Acetonitril am Rückfluß) 4,1 g; 0,01 mol], 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (1,75 g; 0,01 mol) und Kaliumcarbonat (2,94 g; 0,02 mol) erhitzt man 12 Stunden in 300 ml Acetonitril am Rückfluß, filtriert die Lösung und eng im Vakuum zu einem Öl ein, das man zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und engt zu einem Öl ein, das man in Isopropanol löst. Nach Be­ handlung dieser Lösung mit ethanolischer HCl kristallisiert das weiße Hydrochloridsalz (4,2 g; 83%), Fp. 201,5 bis 203,5°C.
Analyse für C28H31N5O2 HCl:
berechnet:
C 66,46; H 6,38; N 13,84;
gefunden:
C 66,31; H 6,42; N 13,64.
NMR (DMSO-d6): 1,64 (4,m); 3,05 (4,m); 3,50 (6,m); 3,60 (2,s); 3,68 (2,m); 6,74 (1, t [4,4 Hz]), 7,34 (10,s); 8,45 (2,d [4,4 Hz]); 11,78 (1,bs).
IR (KBr): 700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 und 2940 cm-1.
BEISPIEL 9
Herstellung von Ethyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 2,2'-cyanoacetat (6)
Eine Mischung von 125 g (0,85 Mol) β-Tetralon, 96,15 g (0,85 Mol) Ethylcyanoacetat, 15,2 g (0,197 Mol) Ammonium­ acetat und 42 g (0,70 Mol) Essigsäure erhitzt man in 200 ml Benzol 24 Stunden am Rückfluß, wobei man Wasser mit einem Dean-Stark-Abscheider kontinuierlich entfernt. Die gekühlte Reaktionsmischung eluiert man mit weiteren 200 ml Benzol und extrahiert 3 × mit 250 ml Wasser. Die organische Schicht trocknet man über Na2SO4 konzentriert im Vakuum und destilliert, wobei man einen orangenen Sirup (80 g; 30% Ausbeute), S.p. 172 bis 185°C; 0,1 Torr. Der Sirup verfestigt sich beim Kühlen. Man kristallisiert aus Benzol und erhält einen creme­ gefärbten Feststoff, Fp. 94-103°C.
BEISPIEL 10
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 2,2'-butandinitril (5)
Eine Mischung aus der im Beispiel 9 hergestellten Zwischenverbindung (79,8 g; 0,33 Mol) und Kalium­ cyanid (41,7 g; 0,64 Mol) in 500 ml 65%-igen wäßrigen Ethanol kocht man 48 Stunden am Rückfluß, engt die dunkle Lösung im Vakuum zu einem dunklen Sirup ein, löst diesen Sirup in 400 ml Chloroform und extrahiert mit 3 × 100 ml Wasser. Die organische Phase trocknet man über Na2SO4, filtriert und engt im Vakuum zu einem dunklen Sirup ein. Den Sirup destilliert man und erhält einen grün-gelben Sirup (38,7 g; 60% Ausbeute), S.p. 145 bis 153°C bei 0,2 Torr. Beim Stehenlassen verfestigt sich die Oberfläche und ergibt einen Feststoff, Fp. 75-79°C.
BEISPIEL 11
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 2,2'-Bernsteinsäure (4)
Eine Lösung von Natriumhydroxid (108 g, 2;7 Mol) und 36,0 g (0,18 Mol) des im Beispiel 10 hergestellten Dinitrils erhitzt man 48 Stunden in 30%-igem wäßrigen Ethanol (700 ml) am Rückfluß, säuert die Lösung dann langsam mit konzentrierter HCl an und extrahiert nach Kühlen mit 350 ml Chloroform. Die organischen Wasch­ lösungen vereinigt man, trocknet über Na2SO4, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man 41 g (97,6%) der Disäure als weißen Feststoff erhält.
BEISPIEL 12
Herstellung von Spiro-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 2,3-Bernstäureanhydrid
Eine Mischung von der im Beispiel 11 hergestellten Disäure (35 g; 0,149 Mol) und einen dreifachen Überschuß (Gewicht) Essigsäureanhydrid erhitzt man 12 Stunden am Rückfluß und erhält eine dunkelbraune Lösung. Die Lösung kühlt man und destilliert überschüssiges Essigsäureanhydrid im Vakuum. Die erhaltene dunkle Masse verfestigt sich und man erhält 32 g (99%) eines Rohproduktes. Nach Kristallisation aus Chloroform- Skelly B erhält man einen weißen Feststoff, Fp. 98-100,5°C.
BEISPIEL 13
Herstellung von Spiro-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- 2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion
Eine Lösung von dem im Beispiel 12 hergestellten Bern­ steinsäureanhydrid (32,0 g, 0,148 Mol) in 250 ml Aceto­ nitril und einen 5-fachen Überschuß (Gewicht) von 30%-igem Ammoniumhydroxid kocht man 2,5 Stunden am Rückfluß, engt dann im Vakuum zu einem dunklen, gummi­ artigen Produkt ein, mischt das gummiartige Produkt mit Xylol und kocht unter Verwendung eines Dean-Stark-Ab­ scheiders am Rückfluß, bis sich kein Wasser mehr bildet (etwa 4 Stunden). Die dunkle Lösung engt man im Vakuum zu einem Feststoff ein, den man aus 130 ml Isopropanol kristallisiert. Man erhält 24 g (75,4%) eines weißen Feststoffes, Fp. 234 bis 236°C.
BEISPIEL 14
Herstellung von 1'-(4-Brombutyl)spiro(1,2,3,4-Tetra­ hydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion)
Eine Lösung von dem im Beispiel 13 hergestellten Bernsteinsäureimid (22,5 g; 0,104 Mol), 1,4-Dibrombutan (29,1 g; 0,135 Mol) und Kaliumcarbonat (41,4 g; 0,3 Mol) erhitzt man 20 Stunden in 300 ml Acetonitril am Rück­ fluß, filtriert die Lösung und engt im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Sirup ein. Nach Destillation des Sirups erhält man 18 g (49,5%) eines hellen, viskosen Sirups, Sp. 185-220°C bei 0,1 Torr.
BEISPIEL 15
Herstellung von 1'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piper­ azinyl]butyl]spiro-[1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 2,3'-pyrrolidin-2',5'dion]
Eine Mischung von dem im Beispiel 14 hergestellten Butylbromid (3,9 g; 0,011 Mol) und 1-(2-Pyrimidinyl)­ piperazin (1,82 g; 0,011 Mol) erhitzt man mit 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat 24 Stunden in 100 ml Acetonitril, filtriert die heiße Lösung und engt im Vakuum zu einem Feststoff ein, den man in 100 ml Chloro­ form löst und mit 2 × 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und engt im Vakuum zu einem Feststoff ein, den man in 40 ml Acetonitril löst und mit 1,62 ml ethanolischer HCl (7N) behandelt. Beim Kühlen kristallisieren 3,5 g (68,6%) eines weißen Feststoffs aus, den man aus Acetonitril-Ethanol (2 : 1) um­ kristallisiert und das Produkt als Hydrochloridsalz erhält, Fp. 241 bis 243,5°C.
Analyse für C25H31N5O2.HCl:
berechnet:
C 63,89; H 6,86; N 14,90;
gefunden:
C 63,76; H 6,79; N 14,68.
NMR (DMSO-d6): 1,76 (6,m); 2,36 (1,d [17,6 Hz]); 2,72 (1,d [17,6 Hz]); 3,00 (8,m); 3,44 (6,m); 4,67 (2,m); 6,72 (1,t [4,5 Hz]); 7,09 (4,m); 8,42 (2,d [4,5 Hz]); 11,75 (1, bs).
IR (KBr): 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500 und 2930 cm-1.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man nach den oben gezeigten und erläuterten Reaktionsschemata erhalten:

Claims (9)

1. 1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl]­ piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I
oder ein pharmazeutisch verträglichen Säureadditions­ salz davon, worin
R1 einen C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder durch Z-substituierten Phenylrest bedeutet, wobei
Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt,
R2 eine durch Z substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder
R1 zusammen mit R2 eine C4-5-Alkylenbrücke darstellt, die Teil eines kondensierten, mit Z substituierten Phenylringsystems ist, wobei Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
B ein durch R4 und R5 disubstituiertes heterocyclisches Ringsystem bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzoisothiazol, Pyridin und Pyrimidin, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander aus­ gewählt sind unter C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylthio-, Cyano-, Halogen- oder Wasserstoffresten, und
n für 2-4 steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen für eine C4-5-Alkylenbrücke stehen, die Teil eines kondensierten, mit Z substituierten Phenylringsystems ist, wobei Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin B eine 2-Pyrimidinylgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
3-Methyl-3-phenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)1- piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion,
3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)- 1-piperazinyl]butyl]2,5-pyrrolidindion,
3,3-Diphenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]­ butyl]-2,5-pyrrolidindion,
3,3-Diphenyl-1-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion, und
1'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro­ [1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin- 2',5'-dion],
oder ein pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    bei geeigneten Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    wobei
    R1, R2 und B die oben angegebenen Be­ deutungen besitzen, und
    W für
    oder
    steht, wobei
    n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und
    Q eine geeignete austretende Gruppe bedeutet,
    und worin
    • (i) Y für H2N-(CH)n- steht, wenn W für
      steht,
    • (ii) Y für entweder Q-(CH2)n- oder
      steht, wenn
      W für steht,
      und
    • (iii) Y für H steht, wenn
      W für steht,
      zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und dann
  • b) falls man ein Salz der Verbindung der all­ gemeinen Formel I erhalten möchte, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt und so in ein Salz dieser Verbindung der allge­ meinen Formel I überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt, worin W für steht, und daß man die Reaktanten der Stufe (a) in einem trockenen, reaktionsinerten Medium am Rückfluß erhitzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt, worin W für oder steht und daß man die Reaktanten der Stufe (a) bei solchen Bedingungen umsetzt, die für die Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all­ gemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Q-B (VII)
    worin Q eine geeignete austretende Gruppe, und R1, R2, B und n die oben ange­ gebenen Bedeutungen besitzen,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und dann
  • b) falls man ein Salz der allgemeinen Formel I erhalten möchte, die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zu einem Salz dieser Verbindung der allge­ meinen Formel I umsetzt.
9. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch ver­ träglichen Träger.
DE3433327A 1983-09-12 1984-09-11 1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl]piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel Expired - Lifetime DE3433327C2 (de)

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