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DE3486029T2 - Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung. - Google Patents

Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung.

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DE3486029T2
DE3486029T2 DE19843486029 DE3486029T DE3486029T2 DE 3486029 T2 DE3486029 T2 DE 3486029T2 DE 19843486029 DE19843486029 DE 19843486029 DE 3486029 T DE3486029 T DE 3486029T DE 3486029 T2 DE3486029 T2 DE 3486029T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein langzeitwirkendes Interferon-Präparat zur parenteralen Verabreichung.
  • Es ist bekannt, daß Interferone in den Zellen von Tieren und Menschen durch Reizung mit einem Virus oder irgendeiner anderen Substanz hergestellt werden. Sie sind gut als Mittel zur Hemmung des Wachstums von Viren und als Antitumormittel geeignet. Vor kurzem wurden klinische Tests von Interferonen durchgeführt, um ihre Wirkungen gegen verschiedene Viruserkrankungen und Tumoren zu untersuchen. Es wurde erwartet, daß die Wirkungen durch Aufrechterhalten der Menge an Medikament im Blut oder in den geschädigten Bereichen erhöht werden könnte. Jedoch wurde kein solches langzeitwirkendes Mittel, das zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, gefunden.
  • Es ist sehr schwierig, die Freigabe von Interferon durch bekannte Verfahren zur Langzeitwirkung zu verzögern, da Interferon nicht nur im Körper, sondern auch im Mittel sehr instabil ist. Daher nimmt die Wirkung in hohem Maße und schnell durch die herkömmlichen Verfahren für Langzeitwirkung ab, wie Hitzebehandlung oder Bestrahlung oder durch chemische Behandlungen mit organischen Lösungsmitteln oder Aldehyden. Weiter enthalten die herkömmlichen Interferonmittel eine sehr kleine Menge Interferon, die wasserlöslich ist, und daher wird das Interferon leicht und schnell freigesetzt, wenn es verabreicht wird. Ist außerdem das Interferonmittel ein parenterales Mittel, wie ein Injektionsmittel, ergibt sich daraus das Problem der Ansammlung des Trägers im Körper, falls das Mittel über einen langen Zeitraum verabreicht wird. Von diesem Standpunkt aus können biologisch nicht abbaubare Träger, wie Silikon, das seit kurzem in einigen medizinischen Bereichen verwendet wird, nicht eingesetzt werden.
  • DE-A-31 04 815 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung langzeitwirkender Mittel, in denen der Wirkstoff dispergiert in, gebunden an und eingekapselt durch ein Protein ist. Für das besagte Verfahren ist es wesentlich, das Protein durch z. B. Hitzebehandlung oder Einfrieren (und Auftauen) zu denaturisieren, um die gewünschte Langzeitwirkung zu erhalten. Andererseits wird das erfindungsgemäße Mittel gegebenenfalls gefriergetrocknet. Es ist allgemein auf dem chemischen und biologischen Fachgebiet bekannt, daß Gefriertrocknung, die zum einfachen Einfrieren unterschiedlich ist, eigentlich zum Trocknen unstabiler Substanzen wie IFN ohne sie zu denaturisieren, verwendet wird.
  • US-A-4 181 731 beschreibt ein Mittel, das 4-Carbamoyl- 5-hydroxyimidazol als Wirkstoff enthält und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der Träger kann Gelatine, ein Polysaccharid oder eine synthetische hochmolekulare Verbindung sein. Dieses Dokument zeigt nicht oder schlägt nicht vor, ein langzeitwirkendes Mittel aus IFN herzustellen.
  • WO-A-8310198 offenbart ein Mittel, das deutlich unterschiedlich zu dem langzeitwirkenden Mittel der vorliegenden Erfindung ist, da es ein wäßriges Gelprodukt darstellt, und daher ist es schwierig, das wasserlösliche IFN über einen langen Zeitraum stabil zu halten.
  • In GB-A-2042 888 wird Celluloseether als Träger verwendet, und die darin verwendeten Arzneimittel sind alle im Gegensatz zu IFN Verbindungen mit einem niedrigen Molekulargewicht und pulverförmige Verbindungen.
  • So ist das der Erfindung zugrundeliegende technische Problem, ein verbessertes langzeitwirkendes Mittel von Interferon zur parenteralen Verabreichung zu schaffen, das den Wirkstoff allmählich freisetzen kann und das die gewünschte Menge an Wirkstoff im Blut oder im geschädigten Bereich über einen langen Zeitraum aufrechterhalten kann.
  • Das erfindungsgemäße langzeitwirkende Mittel umfaßt Interferon als Wirkstoff in einer Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen, biologisch abbaubaren Protein als Träger, wobei das Mittel in Form von Pulverteilchen oder als Formkörper vorliegt, mit der Maßgabe, daß er weder nadelnoch stäbchenförmig ist.
  • Der bei der vorliegenden Erfindung verwendete biologisch abbaubare Träger bedeutet einen Träger, der leicht absorbiert werden kann oder im Körper enzymatisch abgebaut werden kann und der in den Körper implantiert werden kann. Geeignete Beispiele der biologisch abbaubaren Proteine sind Kollagen und Gelatine. Diese Substanzen können allein oder in einer Zusammensetzung verwendet werden; in bezug auf Sicherheit und leichte Handhabbarkeit werden Kollagen oder Gelatine oder ein Gemisch davon verwendet. Kollagen ist ein Protein, das ein Hauptprotein des Bindegewebes von Tieren darstellt und das eine geringe Antigenwirkung besitzt, und daher wurde es in einem weiten Bereich als sicheres Operationsgarn für verschiedene medizinische Operationen verwendet. Das Kollagen kann ein Atelokollagen mit einer weit geringeren Antigenwirkung sein, das durch Entfernen des Telopeptidbereichs durch Behandeln des Kollagens mit einem Enzym (z. B. Pepsin) erhalten wird, um es sicherer zu machen. Gelatine ist ein aus Kollagen abgeleitetes Protein. Gelatine ist ein amphoterer Elektrolyt mit einem hohen Molekulargewicht, das eine geringe Antigenwirkung und Umwandlungseigenschaften zwischen Sol- und Gelformen besitzt, und es ist in den Kosten niedrig und daher hat es sich bereits als sichere Substanz für medizinische Verwendung bestätigt.
  • Der bei der vorliegenden Erfindung verwendete Wirkstoff schließt ein Interferon ein, das allein oder in Kombination mit einem Interferonaktivator oder zusammen mit einer oder mehreren medizinischen Verbindungen, die zusätzliche oder mit Interferon synergistische Wirkungen zeigen können, verwendet werden kann. Das Interferon schließt α-, β- und γ-Interferone und ein Gemisch davon ein.
  • Das Verhältnis des Trägers und des Medikaments ist nicht entscheidend, aber Interferon wird vorzugsweise zum Beispiel in einer Menge von 10³ bis 10&sup8; I.E. pro mg des Trägers eingebettet.
  • Das erfindungsgemäße langzeitwirkende Mittel kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
  • Eine wäßrige Lösung des Interferons wird mit dem biologisch abbaubaren Protein oder einer wäßrigen Lösung davon gemischt. Das Gemisch wird durch Rühren homogen vermischt, während man so weit wie möglich das Auftreten von Schaum verhindert. Das erhaltene Gemisch wird gegebenenfalls bei niedriger Temperatur konzentriert und weiter gegebenfalls sprüh- oder gefriergetrocknet. Im Mittel können gegebenenfalls herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Zusätze, wie Stabilisatoren, Konservierungsmittel, lokale Anästhetika und einige Mittel zur Unterstützung der Formbarkeit in spezielle Formen des Mittels oder zur Langzeitfreigabe des Wirkstoffs eingebettet werden. Diese Zusätze sind nicht besonders aufgeführt. Geeignete Beispiele der Mittel zur Unterstützung der Formbarkeit sind Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Glycolsäure-Milchsäure-Copolymer, Polyethylenglycol, Propylenglycol oder Ethylalkohol. Geeignete Mittel zur Unterstützung der Langzeitfreigabe des Wirkstoffs sind Essigsäurephthalsäurecelluloseester, Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumphosphat, Milchsäure-Glycolsäure-Copolymer, Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Cellulose oder Alginate.
  • Das so erhaltene Mittel kann gegebenenfalls behandelt werden, um es an die gewünschte Verwendung anzupassen. Zum Beispiel wird das Mittel unter Kühlen mit Trockeneis oder flüssigem Stickstoff pulverisiert. Das Pulver mit einer zur Injektion geeigneten Partikelgröße kann in einem zur Injektion geeigneten viskosen Lösungsmittel suspendiert werden, um ein langzeitwirkendes Mittel zur Injektion zu erhalten. In einer anderen Ausführungsform kann das pulverisierte Mittel und das viskose Lösungsmittel in Form eines Sets sein, und beide werden gemischt, um eine Suspension zur Injektion herzustellen, wenn sie gebraucht wird. Geeignete Beispiele der viskosen Lösungsmittel zur Injektion sind pflanzliche Öle (z. B. Erdnußöl, Baumwollsaatöl, Sesamöl, Rizinusöl, Olivenöl, Maisöl, jodierte Mohnölfettsäureethylester), Polyethylenglycol, Propylenglycol, Siliconöl oder Fettsäuretriglyceride mit mittlerer Kettenlänge.
  • Das erfindungsgemäße Mittel enthält den Wirkstoff in einer Menge, in der der Wirkstoff üblicherweise verwendet wird. Zum Beispiel ist Interferon üblicherweise in einer Menge von 10&sup4; bis 10&sup9; I.E., vorzugsweise 10&sup5; bis 5 · 10&sup8; I.E. pro Dosierungseinheit enthalten.
  • Außerdem können die Partikel des Mittels, die durch Pulverisierung wie vorstehend erwähnt oder durch irgendwelche andere herkömmliche Pulverisierungsverfahren hergestellt werden, zusammen mit anderen Zusätzen falls erforderlich, gepreßt werden, um einige besondere Formen zu bilden, wie nadel- oder stäbchenförmige Mittel (Durchmesser: etwa 0,5 mm-1,5 mm, Länge: etwa 5 mm-15 mm), die in den Körper mit einem Nadelhalter für einen Faserspiegel, einer Verweilnadel oder anderen geeigneten Verabreichungsvorrichtungen eingeführt werden können. In einer anderen Ausführungsform wird das pulverförmige Mittel vorher in eine Form gegeben, anschließend bei niedriger Temperatur oder durch Gefriertrocknung konzentriert, wobei es gepreßt und in ein nadel- oder fein stäbchenförmiges Mittel geformt wird.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Mittel in besonders geformte Mittel, wie kugel-, sphärische, granulierte oder pulverförmige Mittel geformt werden, die in den Körper oder in den geschädigten Bereich während einer Operation implantiert werden können. Die zu bildenden Formen können abhängig von der gewünschten Verwendung und dem gewünschten Grad der Aufrechterhaltung der Wirkung des Arzneimittels variieren. Allgemein ist, je größer die Form des Mittels ist, die Zeit der Aufrechterhaltung der Wirkung umso größer.
  • Alle Schritte zur Herstellung der gewünschten langzeitwirkenden Mittel werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt, da die Mittel als Injektion oder zum Einpflanzen in den Körper verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Experiment und die Beispiele veranschaulicht, sollte aber nicht als darauf beschränkt betrachtet werden.
    • Experiment
  • Als Testproben wurden eine ölige Suspension des Interferon-Kollagen-Mittels, hergestellt im nachstehend offenbarten Beispiel 1 (Probe I), ein nadelförmiges Mittel von Interferon-Kollagen, hergestellt im nachstehend offenbarten Beispiel 2 (Probe J) und eine Referenz (ein wäßriges Injektionsmittel von α-Interferon von Namalwa Cells) verwendet. Die Testproben wurden jeweils Kaninchen intramuskulär verabreicht und die Änderung der Menge an Wirkstoff im Blut in einer Zeitspanne wurde durch das RIA-(Radioimmunoassay) Verfahren gemessen. Zwei Kaninchen wurden für jede Probe verwendet. Die Testproben wurden jeweils in einer Dosis von 10&sup6; E/kg verabreicht. Die Mengen im Blut wurden im Mittel von zwei Kaninchen bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in der beigefügten Fig. 1 aufgeführt. In Fig. 1 ist o eine Grafik der Probe I, ist die der Probe J und ist die der Referenz (wäßrige α-Interferon Injektion). Wie aus der Abbildung hervorgeht, zeigten die Proben I und J eine Langzeitwirkung, und sogar nach 48 Stunden war eine Menge im Blut von mehreren zehn Einheiten/ml aufrechterhalten. Besonders das nadelförmige Mittel zeigte ausgezeichnete Langzeitwirkung.
  • So wird ebenfalls durch den in vivo Test unter Verwendung von Kaninchen vorgeschlagen, daß die vorliegende Erfindung klinisch geeignet ist.
    • Beispiel 1
  • Eine wäßrige Lösung von α-Interferon (Titer: 4,9 ME/ml) (100 ml) und 2% Atelokollagen (50 g) werden homogen vermischt, wobei das Auftreten von Schaum so weit wie möglich vermieden wird. Das Gemisch wird gefriergetrocknet und bei niedriger Temperatur unter Verwendung von flüssigem Stickstoff pulverisiert. Das so erhaltene pulverisierte Produkt wird in Sesamöl suspendiert, wobei ein langzeitwirkendes Mittel (Probe I) des öligen Suspensionstyps erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 4 ME pro Phiole enthalten ist.
    • Beispiel 2
  • Das genauso, wie im Beispiel 1 beschrieben, pulverisierte Produkt wird unter Pressen geformt, wobei ein nadelförmiges, langzeitwirkendes Mittel (Probe J) erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 10 ME pro Nadel enthalten ist.
    • Beispiel 3
  • Das genauso, wie im Beispiel 1 beschrieben, pulverisierte Produkt wird in Rizinusöl suspendiert, wobei ein langzeitwirkendes Mittel des öligen Suspensionstyps erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 4 ME pro Phiole enthalten ist.
    • Beispiel 4
  • Das genauso, wie im Beispiel 1 beschrieben, pulverisierte Produkt wird unter Pressen in Kugelform geformt, wobei eine kugelförmiges, langzeitwirkendes Mittel erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 10 ME pro Kugel enthalten ist.
    • Beispiel 5
  • Eine wäßrige Lösung von α-Interferon (Titer, 4,9 ME/ml) (100 ml), 2% Atelokollagen (50 g), Humanserumalbumin (150 mg) und Thimerosal (120 ug) werden homogen vermischt, wobei das Auftreten von Schaum so weit wie möglich vermieden wird. Das Gemisch wird gefriergetrocknet und bei niedriger Temperatur unter Verwendung von flüssigem Stickstoff pulverisiert. Das so erhaltene pulverisierte Produkt wird in Sesamöl suspendiert, wobei ein langzeitwirkendes Mittel des öligen Suspensionstyps erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 4 ME pro Phiole enthalten ist.
    • Beispiel 6
  • Eine wäßrige Lösung von α-Interferon (Titer, 4,9 ME/ml) (100 ml) und 2% Collagen (50 g) werden homogen vermischt, wobei das Auftreten von Schaum so weit wie möglich vermieden wird. Das Gemisch wird gefriergetrocknet und bei niedriger Temperatur unter Verwendung von flüssigem Stickstoff pulverisiert. Das so erhaltene pulverisierte Produkt wird in Sesamöl suspendiert, wobei ein langzeitwirkendes Mittel des öligen Suspensionstyps erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 4 ME pro Phiole enthalten ist.
    • Beispiel 7
  • Eine wäßrige Lösung von α-Interferon (Titer, 4,9 ME/ml) (100 ml) und Atelokollagenpulver (1 g) werden gemischt und 0,1 N Salzsäure wird dazu gegeben, und die entstandene Lösung wird in eine Form eingebracht und gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Produkt wird unter Pressen geformt, wobei ein nadelförmiges, langzeitwirkendes Mittel erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 10 ME pro Nadel enthalten ist.
    • Beispiel 8
  • Eine wäßrige Lösung von α-Interferon (Titer, 4,9 ME/ml) (100 ml) und Gelatine (1 g) werden bei 60ºC homogen vermischt, wobei das Auftreten von Schaum so weit wie möglich vermieden wird. Das Gemisch wird gefriergetrocknet und bei niedriger Temperatur unter Verwendung von flüssigem Stickstoff pulverisiert. Das so erhaltene pulverisierte Produkt wird in Sesamöl suspendiert, wobei ein langzeitwirkendes Mittel des öligen Suspensionstyps erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 4 ME pro Phiole enthalten ist.
    • Beispiel 9
  • Das genauso, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellte pulverisierte Produkt wird in Polyethylenglycol suspendiert, wobei ein langzeitwirkendes Mittel des Suspensionstyps erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 4 ME pro Phiole enthalten ist.
    • Beispiel 10
  • Zu dem genauso, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellten pulverisierten Produkt wird Methylcellulose (25 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des pulverisierten Produkts) gegeben, und dazu wird destilliertes Wasser zur Injektion gegeben, so daß der Gehalt an Feststoff 20 Gew.-% beträgt. Das Gemisch wird geknetet. Das geknetete Produkt wird in eine Form eingebracht, gefriergetrocknet und dann gepreßt, wobei ein nadelförmiges, langzeitwirkendes Mittel erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 10 ME pro Nadel enthalten ist.
    • Beispiel 11
  • Eine wäßrige Lösung von α-Interferon (Titer, 4,9 ME/ml) (100 ml), 2% Atelokollagen (50 g) und Tespamin (Triethylenthiophosphorsäureamid, das als ein antineoplastisches Mittel bekannt ist) (98 mg) werden homogen vermischt, wobei das Auftreten von Schaum so weit wie möglich vermieden wird. Das Gemisch wird gefriergetrocknet und bei niedriger Temperatur unter Verwendung von flüssigem Stickstoff pulverisiert. Das so erhaltene pulverisierte Produkt wird formgepreßt, wobei ein nadelförmiges langzeitwirkendes Mittel erhalten wird, in dem Interferon und Tespamin in einer Menge von 10 ME bzw. etwa 2 mg pro Nadel enthalten sind.
    • Beispiel 12
  • Das genauso, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellte pulverisierte Produkt wird in jodiertem Mohnölfettsäureethylester (von Libiodol Ultrafluid - Kodama Shoji) suspendiert, wobei ein langzeitwirkendes Mittel des öligen Suspensionstyps erhalten wird, in dem Interferon in einer Menge von 4 ME pro Phiole enthalten ist.

Claims (9)

1. Langzeitwirkendes Mittel zur parenteralen Verabreichung, welches Interferon als Wirkstoff mit einer Beimischung eines pharmazeutisch verträglichen, biologisch abbaubaren Proteins als Träger umfaßt, wobei das Mittel in Form von Pulverteilchen oder als Formkörper vorliegt, mit der Maßgabe, daß er weder nadel- noch stäbchenförmig ist.
2. Mittel nach Anspruch 1, wobei der biologisch abbaubare Träger Kollagen, Gelatine oder ein Gemisch davon ist.
3. Mittel nach Anspruch 1, wobei der biologisch abbaubare Träger Atelokollagen ist.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Interferon α-Interferon ist.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das
Interferon in einer Menge von 10&sup4; bis 10&sup9; I.E. pro Dosiseinheit enthalten ist.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das zum Implantieren in einen Körper geeignet ist.
7. Verfahren zur Herstellung des langzeitwirkenden Mittels nach Anspruch 1, umfassend das Vermischen einer wäßrigen Lösung des Interferons und des pharmazeutisch verträglichen biologisch abbaubaren Proteins und Aufkonzentrieren, Sprüh- oder Gefriertrocknen des Gemisches.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das aufkonzentrierte, sprüh- oder gefriergetrocknete Gemisch zur Herstellung von Pulverteilchen pulverisiert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Mittel durch Fressen des aufkonzentrierten, sprüh- oder gefriergetrockneten Gemisches geformt oder das Gemisch in einer Form bis zur Ausbildung einer Gestalt stehengelassen wird.
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