DE3442365A1

DE3442365A1 - Neue azabicyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3442365A1
Application number: DE19843442365
Authority: DE
Inventors: Gábor Dipl.-Chem. Dr. Kraiss; Egon Dr. Kárpáti; Károly Dipl.-Ing. Dr. Nádor; Margit Dr. Pellionisz; László Dr. Budapest Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-20
Publication date: 1985-06-05
Also published as: AR241492A1; AU3602984A; GB8428143D0; AT388730B; DD231073A1; NO165292C; GB2150558B; PL250635A1; EG16845A; IT8423805A0; ES8604579A1; CH663615A5; FR2555580A1; ES538069A0; ATA352184A; US4769373A; FI844480A0; YU200684A; ES548112A0; SE8406046L

Description

" ^Ί0 " 3442355

NEUE AZABICYCLISCHE VERBBIDUNGEN UHD VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft neue Azabicyclo [3.3.l]nonan-Derivate, deren Isomere und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel (I)

ti Ii

gekennzeichnet., worin

R , R und R^-^ gleiche oder verschiedene Alkyl

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer dieser Substituenten Benzyl bedeutet und die zwei anderen für Alkyl mifl bis 4 Kohlenstoffatomen

stehen,

4
R Hydroxy oder die Gruppierung

-0-R⁵ oder -OOC-R⁶ bedeutet, worin
R eine Etherifizierungsgruppe,

vorteilhaft gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen,

Trihalogenmethyl, oder

durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder Diphenyl oder Benzhydril bedeutet,

R eine Esterifizierungsgruppe,

vorteilhaft Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls durch Halogen, oder ein- oder

mehrfach, durch Alkyl oder Alkoxy nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfalls halogeniertes oder hydriertes Haphtyl, oder gegebenen

falls durch Halogen oder Alkoxy sub statuiertes Cinnamyl, oder Benzhydril, oder 1,1-Diphenyl-hydroxymethyl, oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9- -Xanthenyl oder 3-Indolylalkyl mit 1

bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet.

Die neuen Azabicyclo [3.3·l]nonan-Derivate enthalten in der 6-Steilung - entsprechend der Bedeutung von R² und R³ - eine Dialkylamino oder N-Alkyl-U-benzylamino-Gruppe. Die neuen Verbindungen weisen eine hervorragende an ti ar rhythmische '.Yirkung auf.

34429^5

Die aus der Literatur bekannten Azabicyclo [3·3.l]nonan-Derivate enthalten demgegenüber einen heterocyclischen Substituent in der 6-Stellung und ihr Anwendungsgebiet ist ein anderes als im Fall der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ist gar nicht angegeben. Dies kann wie folgt erläutert werden. A.Z. Britten und J. 0»Sullivan (Chein. and Ind.

21» 336, (1972) und Tetrahedron 2$, 1331 (1973)) beschreiben nur neue Untersuchungsergebnisse zur Bestimmung der chemischen Struktur. Aus der japanischen Kokai Hr· 42-25896 sind antipyretische und analgetische Azabicyclo[3·3·l]nonane, aus der französischen Patentschrift Nr. 1 557 671 blutzuckersenkende und das Zentralnervensystem stimulierende Azabicyclo[3.3.1]nonane bekannt·

Während unserer Versuche wurde gefunden, daß die neuen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel (I) aus den Tetrahydrophyridin-Derivaten der Formel (V) _o

R¹ _ 1/ ) _N (V)

12 3 V-/ ^R³

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, über die Verbindungen die Formel (IV)

_ ·ι -j _
²

R⁴

' R¹ - T^y = O "\ (IV)

1 2 τ

worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden können. Diejenigen Verbindungen der Pormel (V), worin R , R² und B? für Methyl steht sind bekannt, die anderen sind neue Verbindungen· Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel (VII)

^HH (VII)

R^-

2 3

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Piperidon der Pormel (VI)

= 0 (VI)

1 —*——
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt· Diese Verfahrensweise wird in den Beispielen ausführlich beschrieben· Das Tetrahydropyridin-Derivat der Pormel

(V) wird mit Acrylaldehyd umgesetzt· Das so erhaltene Azabicyclo^.3.l]nonan-9-on-Derivat der Pormel (IV) wird reduziert und so werden die Verbindungen der Pormel (I) hergestellt, worin R für Hydroxy steht und R , R² und R·^ die oben angegebenen Bedeutungen haben·

Wenn die Verbindungen der Pormel (I),

4
worin R für Hydroxy steht, mit einer Verbindung

der Formel (III)

R⁵ - X (III)

worin

X Halogen bedeutet und
R für eine Esterifizierungsgruppe steht, umgesetzt werden, werden solche Ether-Verbindungen hergestellt, wo

4 *ί

R die Gruppierung -OR^ bedeutet.

Wenn die Verbindungen der Formel (I),

worin R für Hydroxy steht, mit einer Carbonsäure der Formel (II)

R⁶ - COOH (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat

derselben umgesetzt werden, werden Ester-Verbindungen der Formel (I) erhalten, worin R die Gruppierung -OOC-R⁶ bedeutet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (IV) und (I) sind neu.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen hervorragende phannakologische 7/irkungen auf. In erster Reihe beeinfluß en diese Verbindungen die !Rhythrnusstörungen . des Herzens vorteilhaft. Die antiarrhythmische Aktivität wurde - wie üblich - durch die Beseitigung der durch Akonitin hervorgerufenen Herzrhytimisstörungen an Wistar-Ratten untersucht (Fekete M. und Borsy J.: Med. Kxp. Basel, 10 : 93» 1964). Als Referenzsubstanz wurde Lidocain,

- 15 welches in der Therapie schon erfolgreich verwendet wurde, benutzt. Die Wirkstoffe wurden intravenös verabreicht^ Die Toxizitätswerte wurden in einigen Fällen an Hausen auch intravenös bestimmt, um den therapeutischen Index zu erhalten· In der nachfolgenden Tabelle sind die Dosen an-

idie^
gegebenJVaie Arrhythmie bei 50% beseitigten (ED₅₀) und die eine 50 fS-ige Mortalität (¹^(P verursachten. In der Tabelle sind auch die therapeutischen Indices und das Index-Verhältnis, was im Verhältnis zu dem therapeutischen Index von Lidocain (dies wurde als 1 betrachtet) angegeben wurde, angeführt.

Tabelle

Hummer der Verbindung mg/kg und Hummer des ^ςο ^50 Beispiels wo diese
Verbindung enthalten
ist

Lidocain 7,7 25,1

1528 (Beispiel 16) 0,68

1529 (Beispiel 17c) 0,15 35,2

1530 (Beispiel 17d) 1,8

1531 (Beispiel 17f) 1,0 1533 (Beispiel 10) 1,4

-¹⁶- 3442965

Nummer der Verbindung mg/kg

und Nummer des Beispiels wo diese Verbindung enthalten ist

1534 (Beispiel lic)	1,1	64,0
1535 (Beispiel Hb)	2,5
1536 (Beispiel Ha)	1,8
1537 (Beispiel lld)	4,0
1539 (Beispiel Hf)	0,25	21,7
1540 (Beispiel 12)	0,4
1541 (Beispiel 22;
(pc,9ß Isomer)	3,5
1542 (Beispiel 18)	0,43
1543 (Beispiel 19)	0,6	36,3
1544 (Beispiel 13)	1,4
1545 (Beispiel 14)	1,8
1547 (Beispiel 23;
6s,9ß Isomer)	0,71
1548 (Beispiel Hg)	2,3
.1658 (Beispiel 21a)	2,3
1797 (Beispiel 17g)	0,45
1799 (Beispiel 17a)	1,1
1800 (Beispiel 17b)	0,75
1801 (Beispiel 17e)	0,7
1840 (Beispiel 21b)	0,95
1641 (Beispiel 17h)	0,55

Nummer der Verbindung und Hummer des
Beispiels wo diese. Verbindung enthalten ist

344236?

mg/kg

ED

50

IJD

50

1642 (Beispiel 17i)

1643 (Beispiel 17 j)

1644 (Beispiel 17k)

1645 (Beispiel 171) 1648 (Beispiel 17m)

0,5 1,2 1,4 1,2 1,0

Hummer der Verbindung therapeutischer Index-

und Hummer des Index -Verhältnis

Beispiels wo diese LD,-q/EDj-q (im Vergleich

Verbindung enthalten zu Lidocain)

ist

Lidocain	3,26	1
1529 (Beispiel 17c)	234,0	71,8
1539 (Beispiel Hf)	256,0	78,5
1542 (Beispiel 18)	50,5	15,5
1547 (Beispiel 23;
6*,9ß Isomer)	51,1	15,7

__1β_ 344Ζ905

Die orale Aktivität wurde auch an Akoni tin-Arrhythmie ,-Modell untersucht, wo die Verbindungen auch Aktivität zeigten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und besonders die Verbindung Nr. 1529 wiesen eine dauerhafte an ti ar rhythmische Wirkung an Wistar-Ratten in einer Dosis von 20 mg/kg p.o. auf.

Alle Verbindungen verfugen auch über eine starke lokalanästhetische Wirkung (dies wurde auf isoliertem nervus ischiadicus vom Frosch untersucht). Die Verbindung Nr. 1542 ist vierfach wirksamer als das Lidocain und die Verbindung ITr. 1539» die einer der schwächsten, lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen ist, hat etwa die gleiche Wirkung, wie das Lidocain. Die Verbindungen wirken nicht alsß-Rezeptorblocker. Die auf die elektrophysiologischen Parameter des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen, was aus ihren Wirkungsmechanismus hervorgeht, wurde am Herz von Meerschweinchen untersucht (die Reizweiterleitungszeit und die Refraktärperiode haben sich erhöht). In dieser Beziehung sind fast alle erfindungsgemäflen Verbindungen wirksamer als Chinidin. Die starke lokalanästhetische Wirkung aufweisende Verbindung Nr. 1542 überschritt etwa fünfmal die elektrophysiologische Aktivität von Chinidin.

Die zu erwartende therapeutische Dosis der Verbindungen in der klinischen Anwendung liegt bei der intravenösen Applikation zwischen 0,5 und 1 mg/kg, bei oraler Verabreichung bei 10 mg/kg.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Azabicyclo-[3.3«l]nonan-Derivate der Formel (I)

^r1 ■

v/orin

R , R und R^ gleiche oder verschiedene Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

bedeuten oder einer dieser Substituenten Benzyl bedeutet und die zwei anderen für Alkyl mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen stehen,

4 ς

R Hydroxy oder die Gruppierung -0-R^

oder -OOC-R bedeutet, worin B? eine Stherifizierungsgruppe,

vorteilhaft gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trihalogenmethyl oder durch Alkyl

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substi tuiertes Phenyl oder Benzyl, oder Di

3442355

phenyl oder Benzhydril bedeutet, R eine Esterifizierungsgruppe, vorteilhaft Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

gegebenenfalls durch Halogen oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Uitro oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfalls

halogeniertes oder hydriertes Tiaphtyl, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinnamyl, oder Benzhydril, oder.1,1-Diphenyl-hydroxymethyl, oder als heterocyclische Gruppe

Thenyl, 9-Xanthenyl oder 3-Indolylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,

sowie der Isomere und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben. Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man

a-j_) ein Tetrahydropyridin-Derivat der Formel (V)

12 3

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Acrylaldehyd umsetzt und das erhaltene neue Azabicyclo [3.3«l]nonan-9-on-Derivat der Formel (IV)

τ?² p3

Xv. Λ

,1

R¹ - /^b = o\ (IV)

12 ^

worin R , R und R*^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches aus dem Gemisch der Gs- und SQ- -Isomeren besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht und R , R und R-^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere isoliert oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III)

R⁵ - X (III)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht,
oder mit einer Carbonsäure der Formel (II)

R⁶ - COOH (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oder

ap) ein neues Azabicyclo[3·3·l]nonan-9- -on-Derivat der Formel (IV)

- 22 - 344235

R² I?³

it Γί

R¹ - /Jb = θΛ (IV)

1 2 T

worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches aus dem Gemisch der 6cc- und 6ß- -Isomere besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere isoliert, oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III)

R⁵ - X (III)

worin R^y die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht,

oder mit einer Carbonsäure der Formel (II)

R⁶ - COCH (II)

worin R die oben angegebene 3edeutung hat, oder oit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oder

aO eine neue Verbindung der Formel (I),

worin R für Hydroxy steht und R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung dsr Formel (III)

R⁵ - X (III)

tr

R⁶ - COOH (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Enamin (Tetrahydropyridin-Derivat) der Formel (V) als Ausgangsstoff angewandt, welches in an sich bekannter Weise durch die Reaktion der Verbindungen der Formel (VT) und (VTI) erhalten werden kann. Um eine gute Ausbeute zu erreichen, kann ein Molekularsieb (z.B. Klinosorb 4) als Wasserbindemittel verwendet werden und/oder-das entstandene Wasser wird, gegebenenfalls in Gegenwart. eines . Katalysators durch azeotrope Destillation entfernt. Als Katalysator kann z.B. 4-Toluolsulphonsäure angewandt werden.

Laut dem ersten Schritt des Verfahrens wird das Enamin der Formel (V) mit Acrylaldehyd umgesetzt, wonach die neuen Verbindungen der

Formel (IV) erhalten werden. In diesen

R¹ Verbindungen kann der Substituent -N^" « in der 6-Stellung die sterische Konfiguration cc oder ß aufweisen: so bestehen die Verbindungen der Formel (IV) aus dem Gemisch der zwei Isomere, Diese werden gegebenenfalls getrennt oder es werden die Verbindungen der Formel (I) aus dem Isomerengemisch hergestellt werden· Die letztere Arbeitsweise ist vorteilhafter, Wenn aber doch die Isomere der Formel (IV) getrennt' werden sollten, kann dies durch Gaschromatographie durchgeführt werden. So kann es auch bestimmt werden, daß das Gemisch mehr fa-Isomer (etwa 70 bis 80 %) enthält.

In dem zweiten Schritt des Verfahrens werden die cc- und/oder ß-Isomere der Formel (IV) reduziert. Die Reduktion wird als katalytische itydrierung mit Hetallalkoholaten oder Icomplexen Metallhydriden in Gegenwart eines .· organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bei katalytischer Hydrierung werden auf einem Träger aufgebrachte Platin oder andere, in die Platin-Gruppe gehörende Metalle, Raney-Kickel oder Platinoxyd in einem Alkenol verwendet. Unter den Metallalkoholaten ist das Aluminium!sopropylat vorteilhaft, welches in Isopropylalkohol verwendet wird. Wenn die Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchgeführt

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wird, werden '.&lkaliborhydride vorteilhaft Natrium-dihydrobis-( 2-methoxyethoxy) -aluminat in einem aprotischen Lösungsmittel angewandt.

Wenn in dem Reduktionsschritt das Isomerengemisch der Verbindungen der Formel (IY) als Ausgangsstoff verwendet wird, wird ^ein Gemisch von vier Stereoisomeren erhalten. Diese sind folgenderweise "bezeichnet: 6s,9cc-Isomer - Formel (Ia)

R² !Ρ

¹ / H-^C

R·¹- - rf H-C^OH \ (Ia)

63,9ß-Isomer - Formel (Ib)

I R²

R¹ - H HO - C - H > ^R-³ (Ib)

6ß,9x-Isomer - Formel (Ic) H _R2

R¹ - / H -C - OH \

V ^(IO)

&s:,9ß-Isomer - Formel (Id) ' R² R³

(Id)

-₂₆_ 34423135

Wie ea aus den Formeln zu sehen ist, ist die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in der 9-Stellung 9ä, wenn die Hydroxygruppe (oder die Gruppierung -OR ) in die gleiche Richtung wie die disubstituierte Aminogruppe in der 6-Stellung steht. Die Konfiguration ist 9ß, wenn die Hydroxygruppe in der 9- -Stellung in die entgegengesetzte Richtung wie die disubstituierte Aminogruppe in der 6- -Stellung steht.

Die Bestimmung des Isomerenverhältnisses des IIsDmerengemisches der vier 9-01-Isomere, sowie die Trennung der Isomere kann z.B. wie folgt durchgeführt werden.

Gaschromatographisch (die Säule enthält carbowax 2OM und 2 % Kaliumhydroxyd) kann festgestellt werden, daß etwa 70 ■% des Isomerengemisches 9cc-Isomer ist, worin den größeren Teil das &c,9bs-Isomer bildet (das 6ß ,^-Isomer den geringeren). Die restlichen 30% sind das 9ß-Isomer; hier überwiegt das 6C^ , 9ß-lsomer; das 6ß'; 9ß-Isomer ist kaum anwesend.

Nach einer vorteilhaften Methode können die Isomere demnach so getrennt werden, da3 das S- - 01-Isonerengemisch aus einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig aus Diisopropylether, umkristallisiert wird. So

-27- 344236?

kristallisiert der größte Teil des Gx,9cc-Isomeres selektiv und kann durch weitere Kristallisation gereinigt werden.

Aus den Mutterlaugen der Kristallisation und der Umkristallisation kann die gesamte Menge des 6ß ,9cc-Isomeres durch fraktionierte Destillation erhalten werden·

Der Rückstand der fraktionierten Destillation besteht aus geringen Mengen an 63,9ß- -Isomer, sowie aus dem etwa 1:1 Gemisch der 6s, 9»- und Gx₉SB-Isomere. Das angereicherte 6-s,9ß- -Isomer kann dadurch isoliert werden, daß man die Verbindung in Chloroform mit einem Carbonsäurechlorid, vorteilhaft mit Benzoylchlorid oder 4-Nitrobenzoylchlorid oder mit Xanthen^-carbonsäurechlorid, acyliert. In diesem Falle wird nur das 6s,9ß-Isomer selektiv acyliert. Das erhaltene Produkt (Verbindung der Pormel (I), worin R für die Gruppierung -OOC-R steht und R Phenyl bedeutet) kann isoliert werden oder kann gegebenenfalls durch Hydrolyse zu dem entsprechenden 6x,9ß-01 wieder umgesetzt und gewünschtenfalls umgeestert werden.

Eine weitere vorteilhafte Methode zuT Trennung der Isomere beruht auf der selektiven Veresterung. Es wurde nämlich gefunden, daß das 6js,9«-O1, welches den größten Teil des 9-01-Isomerengemisch.es bildet, in Chloroform,z.B. mit 4— -Hitrobenzoesäure oder mit einem zur Acylierung

3442355

geeigneten Derivat derselben/nicht acyliert werden kann· Wenn also das Isomerengemisch acyliert wird, bleibt das Gx,9tc-Ol unverändert und kann in Form seines Salzes isoliert werden· 4. Die anderen, in der Stelle von R eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindungen setzen sich zu einem Estergemisch um (R steht für die Gruppierung -OOC-R-*) und können von dem unveränderten 6oc,9dg-01 extrahiert werden, Nach der Acylierung wird das Reaktionsgemisch mit einem Ether bei einem pH-Wert von 7,5 bis 8,5 extrahiert,danach wird der Extrakt eingedampft· Aus dem Rückstand kann das Gemisch der 6be,spund 6ß*9«5-Ester mit Säzsäure ausgeschieden werden· Diese Ester werden abgetrennt, die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand mit Alkohol gewaschen, wonach der &3,9ß-Sster kristallisiert werden kann· Die erhaltenen Ester können gewünschtenfalls zu den entsprechenden 9-Ole hydrolysiert und zu anderen Estern umgesetzt werden.

Die erhaltenen 9-01-1somere können danach gewünschtenfalls zu einem Ether oder Ester der Formel (I) umgesetzt werden·

5 Wenn die Ether der Formel (I)

hergestellt werden sollen, wird die Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, mit

einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem dipolaren-aprotischen Lösungsmittel, hauptsächlich in Dimethylformamid,durchgeführt. In der Reaktion kann auch ein Säurebindemittel verwendet werden und so werden die Ether der Formel (I) unmittelbar erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird aber das 9-01 vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) zu dem 9-Alkoholat umgesetzt. Das Alkoholat wird am vorteilhaftesten durch die Reaktion mit einem Alkalihydrid hergestellt. Wenn R^ eine Aryl-Etherifizi-erungsgruppe bedeutet, wird als Verbindung der Formel (III) zweckmäßig eine solche Verbindung verwendet, wo X für Fluor steht. In anderen Fällen können auch solche Verbindungen der Formel (III) verwendet werden, wo X Chlor oder Brom bedeutet.

Das Reaktionsgemisch wird nach der Zersetzung des Natriumhydrids (oder eines anderen Alkalihydrids) aufgearbeitet. Die erhaltene Ether-Verbindung der Formel (I) wird z.B. durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt.

Wenn Ester-Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, wird die

Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, mit einer Carbonsäure der Formel (II) oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umgesetzt. Als zur Acylierung geeignete Derivate können in erster Reihe die Säurehalogenide oder die reaktionsfähige!Ester der Säure in Betracht genommen werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Wenn die Acylierung mit dem zur Umesterung geeigneten Ester der Säure der Formel (II), zweckmäßig mit einem niederen Alkylester, durchgeführt wird, kann gegebenenfalls auch ein die Umesterung gewährleistender Katalysator verwendet werden. Die Acylierung ist gegebenenfalls selektiv, d.h. das 6ä,9m-O1 wird bei der Acylierung des Isomerengemisches in Chloroform nicht acyliert. Dies kann auch zur Trennung der Isomere genutzt werden.

_# Das erhaltene Produkt kann in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls in sein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert/ohne den Schutzumfang darauf einzuschränken.

Beispiel 1

139 g frisch destilliertes 1-Methyl- -4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin

-a

werden in 300 cnr Dioxan gelöst und der erhaltenen Lösung wird die Lösung von 77 g Acrylaldehyd in 300 cnr Dioxan bei O bis 5 ⁰C unter Rühren während 5 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Uacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und .der Rückstand in Vakuum destilliert» So wird ein hellgelbes öl in einer Ausbeute von 74,7 % erhalten, welches ein Isomerengemisch ist und in 70 bis 80 % Gx-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3- l]nonan-9- -on, in 20 bis 30 % 6ß-Dimethylamine-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3«l]nonan-9-on (Stereoisomere der Pormel (IV)) enthält· Kp. 80-100 °C/10 Pa.

Der entsprechende Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:

Zu 1000 g Klinosorb-4 Molekularsieb werden 500 cm wasserfreier Diethylether und 226 g l-Methyl-4-piperidon zugegeben, danach wird Ditnethylamin mit solcher Geschwindigkeit kontinuierlich durch das Reaktionsgemisch geblasen, damit ein

~³²- 344236

schwaches Reflux verwirklicht werde. Das Dime thy lamin-Gas wird drei Tage, dreimal 8 Stunden lang eingeleitet, danach das Klinosorb-4 filtriert und mit Ether gewaschen. Das etherische Filtrat und die Waschlauge werden vereinigt, in Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt. So wird das l-Methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 70,0 % erhalten. Kp. 78-82 °C/2,66 kPa.
Beispiel 2

Analog wie im Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Ethyl-4-dimethylamino- -1,2,5,6-tetrahydropyridin-mit Acrylaldehyd ein farbloses öl in einer Ausbeute von 48,8 % erhalten, welches das Gemisch von 80 % fec-Dimethylamino-3-ethy1-3-azabicyclo[3·3.l]nonan- -9-on und 20 £ 6ß-Dimethylamine-3-ethyl-3- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on enthält. Kp. 90-95 °C/2,6 Pa'

ⁿ _D =: 1,4980.

Analog wie im Beispiel 1 wird der

Ausgangsstoff der Formel (V), das 1-Ethyl- -4-dimethylamino-1,2,5» 6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 73» 5 ?<> aus 9OgI- -Ethyl-4-piperidon durch 3inlei tung von Dime thylamin-Gas während drei Tage für

-33- 344236

insgesamt 20 Stunden erhalten. Kp. 90-93 °C/1,47 k?a

n²⁰ = 1,4931.
D

Beispiel 3

Analog wie im Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Butyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin (dies wurde aus l-Butyl-4-piperidon und Dimethylamin in einer Ausbeute von 77,9 & hergestellt, Kp. 103-106 °C/1,5 kPa) mit Acrylaldehyd ein hellgelbes öl in einer Ausbeute von 44,2 % erhalten, welches das Gemisch von 75 % 6s- -Dime thy laiaino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3· l]-nonan-9-on und 25 % 6ß-Dirnethylaninp-3-buty 1- -3-azabicyclo[3·3.l]nonan-9-on enthält. • Kp. 110-116 °C/7 Pa

n²⁰ = 1,4933.
D

Beispiel 4

Analog wie im 3eispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Methyl-4-diethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin nit Acrylaldehyd das Gemisch von 80 % 6cc-Diethylann.no- -3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on und 20 % 6ß-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9-on in einer Ausbeute von 26,4 % erhalten.
Kp. 95-108 °C/13,3

n²⁰ = 1,4987.
D

Der Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:

Zu 1000 g Klinosorb-4 Molekularsieb • werden 1000 cnr wasserfreier Diethylether, 226 g l-Methyl-4-piperidon und 219 g wasserfreies Diethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach das Klinosorb-4 filtriert und mit Ether gewaschen. Das etherische Pil trat und die Waschlauge werden vereinigt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt· So wird das l-Methyl-4-diethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 59,9 % erhalten. Kp. 88-106 °C/1,5 kPa

n²⁰ = 1,4825.
D

Beispiel 5

Analog wie im Beispiel 1 wird frisch destilliertes l-Methyl^-dibutylanino-l^^iö- -tetrahydropyridin mit Acrylaldehyd umgesetzt.

Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird ein hellgelbes Öl erhalten, welches das Stereoisomerengemisch von 80 ?o 6s-Di butyland.no- -3-methyl-3-azabicyclo[3.3«l]iionan-9-on und 20 \o Gß-Dibutylaraino-O-netliyl^-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9-on enthält.

Der entsprechende Ausgangsstoff wird

.35- 3442355

folgenderweise hergestellt:

226 g l-Liethyl-4—piperidon und 310,2 g Dibutylamin werden mit 800 cnr Toluol versetzt, danach wird 0,5 g 4- -Toluolsulphonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch, unter Anwendung eines Wasserabscheideraufsatzes 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit sammelt sich die berechnete Menge des Wassers in dem Wasserabscheideraufsatz.

Das Lösungsmittel wird abdestil-,liert und der Rückstand durch Vakuum- · destillation gereinigt. So wird das 1-Methyl- -4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 50,1 % erhalten. Kp. 130-138 °C/1,73 kPa

n²⁵= 1,480.
D

Beispiel 6

240 g des 75 : 25 Gemisches von 6s- -Dirnethylamino-3-methy1-3-azabicyclo[3· 3* Ijnonan-9-on und 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3- -azabicyclo[3.3«l]nonan-9~on werden mit 600 cur wasserfreiem Ether versetzt, danach wird die Lösung von 233 g 70 %-igem Natriura-dihydrobis(2-methoxyethoxy)-aluminat in 100 cnr wasserfreiem Ether bei 15 ⁰C während 3 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird mit

500 cnr 20 /5-igem wäßrigem Uatriumhydroxyd "behandelt, wonach die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 100 cm Ether extrahiert wird. Der Extrakt wird mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückgebliebene dichte Öl wird in 300 cnr Dii· opropylether warm gelöst, woraus nach Kühlung das Gemisch von Gcc-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo [3.3*l]nonan-3«-ol und &s-Dime thylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3« 3. l]-nonan-9ß-ol ausscheidet.

Das kristalline Produkt wird noch aus etwa der vierfachen Menge von Diisopropylether umkristallisiert· So wird das &c-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9K-ol erhalten, welches kein 9Q-Isomer enthält, Fp. 119 ⁰C.

Die Richtigkeit der Struktur von ÖM-Dimethylamino^-methyl^-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9*-ol wird durch das HlJR- -Spektrum und durch das mit SuCfod)^ shift- -Reagenz aufgenommene ITMR-Sptektrum bewiesen, ¹H-HMRrCT(CDCl₃); 3,8 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH₃/₂; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,25- -1,5 ppm, m, CH, Cg₂. (Eu(fod)₃ = Tris(6,6,7,7, 8,3,8 -heptafluor-2,2-dimethyl-315-oktandiol)- -europium)

Beis-Diel 7

Analog wie im Beispiel β wird das 6ß-Dirne thylamino-3-me-üiyl-3-azabi eye lo-[3«3«l]nonan-9cc-ol aus der Mutterlauge der nach der ersten Reduktion durchgeführten Umkristallisaüon aus Diisopropylether hergestellt. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Anwendung einer mit Metallgaze gefüllten, 30 cm langen Kolonne in Vakuum fraktioniert. Das 6ß-Dirnethylann.no- -3-methyl-3-azabicyclo [3· 3· l]nonan-9=:-ol siedet bei 74-75 °C/2,7 Pa, kristallisiert nach Destillation ein, Pp. 38-40 ⁰C.

Die Richtigkeit der Struktur von 6ß-Dimethylamino-3-aethyl-3-azabicyclo[3.3 nonan-9ö5-ol wird durch das ITIJR-Spektrum und durch das mit Eu(fod)o shift-Reagenz aufgenommene KKR-Spektrum bewiesen· ¹H-UlIR: S(CDCl₃) 3,61 ppn, t, C/9/-H; 2,27 ppm, s, Ο/β/ϊΤ/ΟΉ^; 2,07 ppm, s, H/3/CH₃;, 3,09-1,25 ppm, a, CH, CH₅. Beispiel 8

Aus dem Benzoylester gemäß Beispiel 22 wird das 6c-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9ß-ol in

reinem, isomerfreiem Zustand folgenderweise ' hergestellt:

4,0 g &s-Dimethylamino-3-methy1-93- -benzoyloxy-3-azabicyclo [3· 3· l]nonan-dihydrochlorid werden in 25 cnr Ethanol gelöst. Danach werden 20 cnr 25 ί^-ige wäßrige Natriumhydroxyd-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Kaliumcarbonat gesättigt und dreimal mit 30 cnr Chloroform extrahiert.· Der Extrakt wird über Hagnesiumsulphat getrocknet und nach Filtration eingedampft. So erhält man weißes, kristallines Material, welches nach Vakuumsublimation bei 111 ⁰C schmilzt· Ausbeute 94,7 %·

Das nach üblichen Methoden hergestellte Dihydrochloridsalz der erhaltenen Verbindung schmilzt bei 256 ⁰C unter Zersetzung (aus Alkohol)· Die Richtigkeit der Struktur von fes-Dimethylamino-3-methyl-3~azabicyclo [3.3.l]nonan-93-ol wird durch das !¹IHR-Spektrum und durch das mit Eu (fod) ο shift-Reagenz aufgenommene ITTJR-Sρektrum bewiesen.

¹H-X]UR: (5"(CDCl₃) 3,46 ppm, t, /C/9/-H; 2,19 ppm,

s, C/6/U/CH₃/ 2,09 ppm, s, ^/3/-CRy, 2,81-1,5 ppm, m, CH, CH₂.

Beispiel 9

Aus dem 4-lTitrobenzoylester gemäß Beispiel 24 wird das 6ß-Dirnethylatnino-3-methyl-

_ "3Q _

-3-azabicyclo[3.3«l]nonan-93-ol in reinem, isomerfreiem Zustand folgenderweise hergestellt:

4,0 g ©-Dirne thylamino-3-me thyl- -9ß-(4'-nitro"benzoyloxy)-3-azalDicyclo [3.3.1]-nonan-dihydrochlorid werden in 20 ear Wasser gelost· Danach werden 5»6 g Kaliumchlorid und zur Auflösung der ausgeschiedenen Sster- -Base 15 enr Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde "bei Raumtemperatur stehen gelassen. ITach Destillation des Alkohols wird der Rückstand dreimal mit 30 ctr Chloroform extrahiert, mit Magnesiumsulphat getrocknet und nach Filtration in Vakuum eingedampft. So bleibt ein farbloses, sehr dichtes öl zurück, n²⁰= 1,5125. Ausbeute 96 iS.

D
Das nach üblichen Methoden

hergestellte Dihydrochiorid der Verbindung schmilzt bei 286-283 ⁰C unter Zersetzung (aus Alkohol)·

Die Richtigkeit der Struktur von 6ß-Dirne thylatnino-3-methyl- 3-azabicyclo [3· 3. l]-nonan-9ß-ol wird durch das IIMR-Spektrum und durch das mit Bu(fod)^ shift-Reagenz aufgenommene ITMR-S pektrum bewiesen.

¹H-ITKR: (T(CDCl₃) 3,92 ppm, t, C/9/-H; 2,17 ppm, s, C/6/U/CH₃/₂; 2,11 ppm, s, ^/3/CH₃; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH«·

Beispiel 10

Zu der Lösung von 9»0 g 6x-Dimethylamino- -3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-93:-ol in 100 cnr wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Stickstoffatomsphäre 2,4 g Natriumhydrid zugegeben« Nachdem sich die spontane Wasserstoffentwicklung verlangsamt hatte, wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 60 ⁰C gerührt, wonach 11,0 g Fluorbenzol in einer Portion zugegeben werden.

Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei 60-100 ⁰C erwärmt, ITach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 20 ccr Ethanol verdünnt, um den Überschuß des Natriumhydrids zu zersetzen, danach mit 15 cnr konzentrierter, wäßriger Salzsäure angesäuert und in Vakuum eingedampft· Der Rückstand wird in 50 cnr Wasser gelöst und die nicht basischen Produkte werden zweimal mit 50 cnr 3ther extrahiert· Zu der wäßrigen Phase wird Kaliumcarbonat gegeben, bis sich eine ölige Phase trennt, wonach diese Phase dreimal mit 50 cnr Diethylether extrahiert wird. Der vereinigte etherische Extrakt wird über LIagnesiumsulphat getrocknet, filtriert, wonach die filtrierte Lösung eingedampft und die zurückgebliebene Base durch Vakuumdestillation gereinigt wird.

Das erhaltene 6s-Dimethylamino-3-methyl- -9Ä-phenoxy-2-azabicyclo[3.3.l]nonan siedet bei 107 °C/2,7 Pa, ηψ _β 1,5408. Ausbeute 84,2 JS.

Aus der destillierten 3ase wird in bekannter Weise das Pumarat hergestellt, welch.es unter schwacher Zersetzung bei 161-162 ⁰C schmilzt (aus Ethanol umkristallisiert).

Beispiel 11

Analog wie im Beispiel 10 werden die folgenden 9s-Aryloxy-Derivate aus 1 Molequivalent fec-Dimethylamino-3-methyl- -3-azabicyclo[3.3·ΐ]nonan-9s-öl und 1,5 Molequivalent Arylfluorid hergestellt:

a) fa-Dimethylamino-3-2iethyl-9s- -(2'-chlorphenoxy)-3-azabicyclo[3.3·l]nonan- -dihydrochlorid, Pp. 247-249 ⁰C (unter Zersetzung, Sthanol-Aceton-Ether), Ausbeute 93,6 $.

b) &s-Dinethylamino-3-methyl-9»-

- (3' -chlorphenoxy) -3-azabicyclo [3.3 · l]nonan- -monohydrochlorid, Pp. 165-167 ⁰C (unter Zersetzung, Ethanol-Ether), Ausbeute 82,9 Vo.

c) fe-Dimethylanin.o-3-aethyl-9^-

- (4 * -chlorphenoxy) -3-azabicyclo [3.3 · 1 ]nonan- -fumarat, Pp. 172-173 ⁰C (schwache Zersetzung, Ethanol-Aceton), Ausbeute 94,7 To,

d) Gs-Dimethylacino-3-iiiethyl-9»- -(3*,4'-dichlorphenoxy)-3-asabicyclo[3.3.1jnonan-funarat, Pp. 171-172 ⁰C (schwache Zersetzung, Ethanol), Ausbeute 99 7°· Die Base

schmilzt bei 87-88 ⁰C (Diisopro'pylether-Hexan).

e) 6bc-Dimethyland.no-3-methyl-9«-

- (2*, 4 · -dibromphenoxy) -3-azabicyclo [3.3. l] nonan- -dihydrochlorid, Pp.: über 130 ⁰C Sinterung, über I36 ⁰C Aufschäumen (Ethanol), Ausbeute 86,9 %.

f) 6co-Dimethylamino-3-inethyl-9K- -(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3~ azabicyclo[3·3.ΐ]-nonan-fumarat, Pp. 158-159 ⁰C (schwache Zersetzung, Ethanol-Ether), Ausbeute 81,3 #· Die Base ist ein farbloses Öl, Kp. 115 °C/2,7 Pa,

n²⁰ = 1,5021.
D

g) GÄ-Dimethylamino-3-niethyl-9Ä-

- (4' -me thylphenoxy) -3-azabi cy clo [3 · 3 · l] nonan- -fumarat, Pp. 157-159 ⁰C (schwache Zersetzung, Ethanol-Aceton-Ether), Ausbeute 43»! ^.

h) Gs-Dimethylaaino-3-niethyl-9ö:-

- (4»-phenyl phenoxy) -3-azabi cy clo [3.3 · l] nonan- -dihydrochlorid, Pp. 260 ⁰C (Zersetzung, Ethanol), Ausbeute 93,7 %, Die Base schmilzt bei 91 °C (Aceton)·

Beispiel 12

Analog wie im Beispiel 10 wird das Ga:-Diniethylaniino-3-methyl-9:3-benzhydriloxy- -3-azabicyclo[3.3.1]nonan-fumarat aus 9,0 g 6tf-Dimethylamino-3-methyl- 3-azabicyclo [3.3«l]-nonan-9K~9l und 24,7 g Benzhydrilbromid hergestellt. Die erhaltene Base -wird zu dem

Pumarat umgesetzt und aus Ethanol umkristallisiert, Pp. 160-161 ⁰C unter Zersetzung, Ausbeute 41,7%.

Beispiel 13

Analog wie im Beispiel 10 wird aus der: Lösung von 7,0 g 6ß-Dimethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.l]nonan-SfcG- -öl in 50 cm wasserfreiem Dimethylformamid und 10,0 g Pluorbenzol das 6ß-Dirnethylaraino- -3-methyl-9s-phenoxy-3-azabicyclo[3.3«l]nonan hergestellt, welches in bekannter "»eise mit in wasserfreiem Ether gelöstem Chlorwasserstoff zu dem Dihydrochlorid ungesetzt wird, Pp. 287 ⁰C (Zersetzung, Methanol). Ausbeute 72,6 %. Beispiel 14 .

Analog wie im Beispiel IC 7/ird

aus 63-Dirnethyland.no-3-inethy 1-3-azabicyclo[3·3.l]-nonan-9cs-ol das 63~Dimethylaaino-3-ciethyl-93:- -(3*-trifluormethylpheno3cy)-3-azabicyclo [3.3.1]-nonan-dihydrochlorid hergestellt, ?p. 265 ⁰C (Zersetzung, Ethanol). Ausbeute 77,1 is.

Beispiel 15

Analog wie im Beispiel 10 wird das 63-Dimethylamino-3-niethyl-9^-benzhydriloxy- -3-azabicyclo[3·3.l]nonan-dihydrochlorid aus 5,0 g öS-Dimethylamino^-niethyl^-azabicyclo-[3«3.l3nonan-9«-ol und 10,0 g Benzhydrilbromid hergestellt. Die Base wird in bekannter "ffeise

zum Dihydrochlorid unigesetzt, Pp. · 237-238 ⁰C. Ausbeute 78,3 %. Beispiel 16

7,0 g 6w-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3«3«l]nonan-$fac-ol werden in 50 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst und der Lösung wird die Lösung von 8,0 g Benzoylchlorid in 50 cnr wasserfreiem Pyridin bei 5-10 ⁰C unter Rühren ,zugetropft· Das Reaktionsgemisch wird 1-3 Stunden bei Raumtemperatur gerüiirt, danach wird der größte Teil des Pyridins in Vakuum abdestilliert· Der Rückstand wird mit • 50 cnr Diethylether extrahiert· Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und dreimal mit 50 cnr Chloroform extrahiert. Der vereinigte chloroformische Extrakt wird mit Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert, wonach das Piltrat eingedampft wird. Aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Weise mit in 3ther gelöstem Chlorv/asserstoff das Dihydrochloridsalz hergestellt· Ausbeute 92,8 fo. Das'erhaltene 6s-Dimethylamino-3- -methyl-935-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.I]-nonan-dihydrochlorid sintert über 160 ⁰C und schmilzt bei I66-I68 ⁰C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Methanol·

Beispiel 17

Analog wie im Beispiel 16 werden aus 6s-Dimethylamino-3-raetiiyl-3-aza^<bicyclo-[3.3»l]nonan-9oc-ol mit verschiedenen Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) Mit 4-Kethylbenzoylchlorid das 6«-Dime thylamino-3-me thyl-9x- ( 4 · -me thylbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-dihydro- chlorid in einer Ausbeute von 62,9 %, Nach TJinkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 153-155 ⁰C unter Zersetzung, Die Base schmilzt bei 65-67 ⁰C.

b) Mit 4-Chlorbenzoylchlorid das

6cc-Dimethylainino-3-methyl-9cc-(4*-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3·3·l]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 24,4 ;"$· Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei I92-I94 ⁰C unter Zersetzung.

c) Mit 3,4,5-Triaethoxybenzoylchlorid das ßcc-Dimethylaniino-3-methyl-9x- (3»,4 ', 5'-trine thoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo [3.3«l]nonan in einer Ausbeute von 66,4 %· IJach Umkristallisation aus 2-Butanon schmilzt die Verbindung bei 122-123 ⁰C. Das in bekannter ^eise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 13C-184 ⁰C unter Zersetzung. d) Mit 4-Phenylbenzoylchlorid das

Gee-Dime thylamino-3-me thyl-9«- (4' -phenylbenzoyl-

in einer Ausbeute von 72,2 %, Nach Umkristallisation aus Diisopropylether schmilzt die Verbindung bei 121- -122 ⁰C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 252-253 ⁰C.

e) Mit 2-Naphtoylchlorid das frs- -Dimethylamino-3-me thyl-9°c- (2' -naphtoyloxy) -3-azabicyclo[3·3«l]nonan in einer Ausbeute von 82,3 %. !lach Umkristalli sation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 128-130 ⁰C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Diethylenglykolmonomethylether bei '287-289 ⁰C unter Zersetzung·

f) Mit Xanthen-S-carbonsäurechlorid das 6cc-Dimethylamino-3-methyl-9«-(xanthen-9 '- -carbonylozy) -3-azabicyclo [3.3 · l] nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 72,7 %, Hach Utnkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt die Verbindung bei 211-215 ⁰C unter Zersetzung.

g) Mit 2-Thenoylchlorid das Ga-Dimethylamino-3-methyl-9=c-(2»-thenoyloxy)-3~aza- bicyclo[3.3.l]nonan in einer Ausbeute von 93,1 ^Pp. 81-83 ⁰C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid sintert über 190 ⁰C, schmilzt bei 206-208 ⁰C unter Zersetzung nach

_„_ 34A2365

Unkristallisation aus Ethanol.

h) Mit 4-Fluorbenzoylchlorid das Ga-Dime thylamino-3-nie thy 1-9»- (4 * -f luorbenz oyloxy)-3-azabicyclo[3.3«l]nonan-dihydrochlorid- -monohydrat in einer Ausbeute von 51,5 %· lTach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol schmilzt die Verbindung bei 255-257 ⁰C unter Zersetzung»

i) Mit 3-I'l'uorbenzoylchlorid das Gs-Dimethylamino-3-Eethyl-Scc-(3»-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid- -monohydrat in einer Ausbeute von 87,8 fo. ITach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 180-184 ⁰C unter Zersetzung·'

j) Mit 3,4-Dichlorbenzoylchlorid das 6s-Dimethylaniino-3-nethyl-9co-(3* ,4*-dichlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan- -dihidrochlorid-tnonohydrat in einer Ausbeute von 94,4 ίο. ITach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 266-267 ⁰C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 99-100 ⁰C (Ethanol).

k) ItIit 2-Chlorbenzoylchlorid das 6cs-Dimethylamino-3-methyl-9cc-( 2 »-chlorbenz oyloxy)-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-dihydrochlorid- -monohydrat in einer Ausbeute von 68,6 %. lach Umkriatallisation aus wäßrigem Methanol

schmilzt die Verbindung bei 170-175 ⁰C unter Zersetzung.

1) Hit-3-Chlorbenzoylchlorid das 6s-Dimethylamino-3-methyl-9t3C-(3»- -chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo [3·3·ΐ]-nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 77,0 %. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 175-177 ⁰C unter Zersetzung.

m) Mit 3-Trifluormethylbenzoylchlorid das öx-Dimethylamino^-methyl-Sfcc- -(3'-trifluormethylbenzoyloxy)^-azabicyclo-[3.3.l]nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 90,0 %. ITach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol schmilzt die Verbindung bei 169-172 ⁰C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 97-98 ⁰C nach TJmkristallisation aus Hexan.

n) Hit Zimtsäurechlorid das fes- -Dimethylanano^-methyl-Sia-cinnaEoyloxy^- -azabicyclo[3.3.l]nonan-dihy5r ochlorid in einer Ausbeute von 79,7 iS. ITach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei I96-2OI ⁰C unter Zersetzung.

o) Mit 4-Chlorzimtsäurechlorid das 6a-Dimethylaniino-3-methyl-9=:-(4ⁱ-chlorcinnamoyloxy)-3-azabicyclo [3.3.1]nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 68,6 %.

Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 226-229 ⁰C.

ρ) Mit 3,4,5-Triinethoxyzimtsäurechlorid das 63C-Dimethylamino-3-nethyl-9«- -C 3',4',5'-trimethoxycinnamoyloxy)-3-azabicyclo [3·3.ΐ]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 28,5 %· Nach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 223-225 ⁰C unter Zersetzung.

q) Mit l-lTaphtoylchlorid das &c- -Dime thylamino-3-me thyl- 9=: - (1 * -napht oyloxy) -3-azabicyclo[3.3·ΐ]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 64,9 %· Hach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 195-198 ⁰C unter Zersetzung.

r) Hit 6-Chlor-2-naphtoylchlorid das 6£-DiEe thylamino-3-me thyl-9«-( 6'-chlor- -2·-naphtoyloxy)-3-azabicyclo[3.3·l]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 94,5 ?*· ITach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 254-257 ⁰C unter Zersetzung.

s) Mit l,2,3,4,-Tetrahydro-2-

-naphtoylchlorid das 6s-Dirnethylamino-3-methy1- -9=-(lⁱ,2',3ⁱ,4^>-tetrahydro-2»-naphtoyloxy)- -3-azabicyclo[3.3·ΐ]nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 92,2 %. ITach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 160-170 ⁰C unter Zersetzung.

t) Mit Phenoxyacetylchlorid daa 6x-DimetiLylamino-3-nie thyl-9tc-(phenoxyacetyloxy)-3-azabicyclo [3.3. l]nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 75 %■· Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 257-259 °C unter Zersetzung.

Beispiel 18

• Analog wie im Beispiel 16 wird aus der Lösung von 7,0 g 63-Diinethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9«-öl in 50 cm wasserfreiem Pyridin mit der Lösung von 8,0 g Benzoylchlorid in 50 cm

wasserfreiem Pyridin das 63-Dimethyland.no- -O-raethyl-gcs-benzoyloxy- 3-azabicyclo [3·3.ΐ]-ncnan hergestellt. Die erhaltene Verbindung wird in bekannter Weise zu dem Dihydrochlorid umgesetzt, Pp. 300 ⁰C (unter Zersetzung, Methanol-Hasser). Ausbeute 86,8 fS. Beispiel 19

Analog wie im Beispiel 16 wird aus 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3·!]-nonan-93-ol mit Xanthen-9-c.arbonsäurechlorid das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9K-(xanthen-9'- -carbonyloxy)-3-azabicyclo [3· 3 · 1J nonan hergestellt. Die Verbindung wird in bekannter Weise zum Dihydrochlorid umgesetzt, Fp. 195 ⁰C (unter Zersetzung, Methanol), Ausbeute 85,5 ^.

3eispiel 20

Zu der Lösung von 5,0 g 6ß-Dime thylamino-3-methy 1-3-azabicyclo [-3.3.1]-nonan-9w-ol in 50 cnr Chloroform wird die Lösung von 4,7 g 4-Uethylbenzoylchlorid in 10 cnr Chloroform unter 20 ⁰C zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Hauratemperatur stehen gelassen wird. Die Chloroform-Lösung wird -in Yakuum eingedampft, der Rückstand in 50 cnr Wasser aufgenommen und mit 5 cnr konzentrierter, wäßriger Salzsäure angesäuert, danach zweimal mit 50 cnr Diethylether extrahiert, um die nicht basichen Produkte zu entfernen. . . Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und die freigesetzte Base cre-inal mit 50 ccr Dichlormethan extrahiert. Die. vereinigte Dichlorinethan-Phase wird mit Hagnesiumsulphat getrocknet, fitriert und das Piltrat eingedampft· Aus der zurückgebliebenen Base wird nit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Ether in bekannter ~eise das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute bezogen auf das Dihydrochlorid: 83,1 ^. !"ach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das erhaltene 63-Di-

methylamino-3-methyl-Sfc:-(4*-methylbenzoylozy)- -3-azabicyclo[3.3.ijnonan-dihydrochlorid bei 286 ⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 21

Aus 6ß-Dimet33ylamino-3-tQettLyl-3- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9M-ol werden mit verschiedenen Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) Mit 4-Chlorbenzoylchlorid das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9K-(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo [3·3·ijnonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 66,0 \Ό, Nach Unkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 291-292 ⁰C unter Zersetzung.

b) Mit 2-Haphtoylchlorid das 63-Dimethylamino-3-nethyl-9oc-(2'-naphtoyloxy)-3- -azabicyclo[3.3»l]nonan-dihdirochlorid in einer Ausbeute von 88,2 %· ITach Unkristallisation aus den Gemisch von T.-Iethanol-7fasser schmilzt die Verbindung bei 294 ⁰C unter Zersetzung. Beispiel 22
14,0 g des etwa 1 : 1 Gemisches von 6K-Dimethylanino-3-2iethyl-3-asabicycl.o [3· 3·ΐ]-nonan-9=3-ol und oÄ-Dimethylanino-B-niethyl-^- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9S-ol werden in 100 cnr Chloroform gelöst, wonach 12 g Benzoylchlorid unter 20 ⁰C zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Facht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Chloroform-Lösung wird in Vakuum eingedanpft, der Rückstand in 100 cur Nasser

aufgenommen, mit 20 cnr konzentrierter Salsäure angesäuert und zweimal mit 50 cirr Ether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat auf pH = 8 alkalisiert und die freigesetzte Base dreimal mit 50 cnr Chloroform extrahiert. Bei diesem pH-Tiert kann das entstandene fo-Dimethylamine-3- -methyl-93-benzoyloxy-3-azabi cyclo[3·3.l]nonan von dem nicht reagierten 6cc-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9K-ol aus dem Reaktionsgemisch selektiv entrahiert werden. Der vereinigte Chloroform-Extrakt wird über Magneaiumsulphat getrocknet, filtriert und das Piltrat eingedampft. Aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Nielse das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute 52,1 ,"S. !lach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt das erhaltene fo-Dimethylamino^-tnethyl-Sß-benzoyloxy- -3-azabicyclo[3.3.l]nonan-dihydrochlorid bei 144-146 ⁰C unter Zersetzung. Beispeil 23

Analog wie im Beispiel 22 wird aus dem etwa 1:1 Gemisch von 6^-Dinethylamino- -3-raethyl-3-a3abicyclo[3.3.l]nonan-9cc-ol und fe-Dimethylamino-3-ciethyl-3-azabi cyclo [3.3. l]-nonan-93-ol mit Xanthen-S-carbonsäurechlorid

das fc-Dimethylamino-3-methyl-9ß-(xanthen- -9'-carbonyloxy)-3-azabicyclo[3.3»l]nonan in einer Ausbeute von 91»6 fo hergestellt, !lach Umkristallisation aus Diisopropylether schmilzt die Verbindung bei 132-133 ⁰C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 284 ⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 24
Zu 145 g des etwa 80 : ^;20 Gemisches von fo-Dinethylaraino-O-iaethyl-O- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on und 63-Diraethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on ■ werden 250 cm-⁵ Ethanol und 0,7 g PtO₂.H₂O Katalysator zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einem Anfangdruck von 7,6 MPa bei 80 ⁰C hydriert. Das Aminoketon hat die gerechnete Menge des Wasserstoffe3 während 3 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wonach 144 g farbloses Cl erhalten wird, welches das Gemisch der vier möglichen stereochemischen Isomere enthält.

Das erhaltene Öl wird mit 900 cnr Chloroform versetzt und unter Kühlung, unter 15 ⁰C wird die Lösung von 144 g 4- -ITitrobenzoylchlorid in 700 ca? Chloroform

zugetropft· Das Reaktionsgemiscli wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach in Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit 100 cm³ 10 ί-iger, wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Salzsäure-Lösung wird mit Kaliumcarbonat bis pH a 8 alkalisiert und dreimal mit 100 cnr Ether extrahiert· Der vereinigte etherische Extrakt wird über "agnesiumsulphat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, das erhaltene hellbraune Öl in 500 evr Methanol gelöst und mit in wasserfreiem Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen . und der ausgeschiedene kristalline Teil filtriert (Gemisch der 4-ITitrobenzoylester mit Gx,3Q- und 6ß-9«-Eonfiguration)· Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand

in 300 CCi^ ethanol gelöst und eine ITacht bei 0-10 ⁰C stehen gelassen. Der ausgeschiedene kristalline Stoff wird filtriert (9_fl g). Das so erhaltene 6ß-Dimethylamino-3-niethyl-

-9ß-(4'-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyclo[3·3·l]-nonan-dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 297-298 ⁰C. Beispiel 25

Zu dem Gemisch von 7,0 g Gs-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3. 3.1]-

nonan-9cc-ol und 20,0 g Benzylsäureethylester wird 0,2 g Natriunimetall i_n Form von winzigen Spänen zugegeben. Bas Reaktionsgemisch wird 13 Stunden unter 6-10 Pa Druck und bei 90-100 ⁰C gehalten. Hach Einstellung des Vakuums v/erden 50 cm"* 10 ίβ-iger, wäßriger Salzsäure zugegeben, danach wird der Überschuß des Benzylsäureethylesters zweimal mit 50 cnr Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit

Kaliumcarbonat alkalisiert und die ausgeschiedene Ester-Base dreimal mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroform-Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert, das lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert und der Rückstand aus Heptan urakristallisiert. So wird das 6x-Dime thylamino-3-methyl-Stc-benzoyloxy-3-azabicyclo- [3·3·l]nonan in einer Ausbeute von 86,0 % erhalten, Pp..115 ⁰C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Urakristallisation aus dem Gemisch von Methanol-Wasser bei 245-247 ⁰C unter Zersetzung. Beispiel 26

39 g des etwa 80 : 20 Gemisches von 6cc-Diethylamino-3-mei;hyl-3-azabicyclo[3«3·!]· nonan-9-on und 63-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3«l3nonan-9-on. werden mit 200 cnr

Isopropylalkohol, welches 35 g Aluminiumisopropylat enthält, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam über eine Vigreux- -Kolonne destilliert (etwa 5 Tropfen/Minute Geschwindigkeit). Nach 3,5 Stunden Destillation wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, danach wieder während einer halben Stunde langsam destilliert. Das Reaktionsgemisch wird in Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 cnr 30 io-iger natriumhydroxyd-lösung zersetzt und viermal mit 50 cm Dichlornethan extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über l&agnesiurasulphat getocknet und das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist ein hellgelbes, dichtes Flüssigkeit, · welches etwa 1:1 Gemisch von Gs-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9«-ol und (rs-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo-[3.3.l]nonan-9Ö-ol enthält, Kp. 107-110 °C/4 Pa. Ausbeute 81 fS#

3eispiel 27

30 g des etwa! : 1 Gemisches von

fe-Dimethylamino-3-methyl-3-aza'bicyclo [3.3.l]-nonan-9^-ol und fo-Diethylamino-3-methyl-3-asabicyclo[3.3.l]nonan-93-ol (hergestellt nach Beispiel 26) werden in 300 er. Chloroform gelöst und unter Kühlung mit kaltem T7asser

•werden 18,65 g Benzotrichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 cm Wasser gelöst, alt konzentrierter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und die nicht basischen Verunreinigungen werden dreimal mit 100 cnr Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH = 8 alkalisiert und dreiaal mit 100 cnr Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt enthält die Esterkomponente. Nach Zugabe weiterer Mengen von Kaliumcarbonat wird die wäßrige Phase auf pH = 10 alkalisiert ' und wieder dreimal mit 100 cm Dichlormethan extrahiert. Die bei pH = 10 erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über !.lagnesiumsulphat getrocknet und das lösungsmittel in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes öl* welches unter Stehen kristallisiert. Das erhaltene Produkt ist das Gs-Diethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-$fcc-ol, Pp. 72 ⁰C (nach Umkristallisation aus Heptan und Vakuumsublimation). Ausbeute 82 > bezogen auf den 50 i^igen Ausgangsisomergehalt.

Die Richtigkeit der Struktur von 6s-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3«3·!]-nonan-9«-ol wird durch das ^C- und "Έ-ΪΠ<ΊΗ-

-Spektrum "bewiesen·

¹H-IiHRIcT(CDCl₃); C/6/N/CH₂CH₃/₂, *, ■ 0,93 ppm; C/β/Ή/CE₂CH₃Z₂, q, 2,59 ppm; N/3/-CH₃, s, 2,04 ppm; C/9/-H, t, 3,78 ppm.

Beispiel 28

Die Extrakte, welche bei der selektiven Benzoylierungsreaktion gemäß Beispiel 27 durch die Extraktion bei pH = 8 erhalten waren, werden vereinigt,. über Magnesiumsulphat getrocknet, danach das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert· Aus dem zurückgebliebenen dichten Öl wird in bekannter Weise das Hydrobromidsalz hergestellt, welches aus Methanol umkristallisiert wird. So wird das &c-Diethylamino-3-methyl-95-benzoyloxy-3-asabicyclo-[3.3.l]nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 80 % (bezogen auf den 50 iS-igen Ausgangsisomergehalt) erhalten, Pp. 245-24-6 ⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 29

4,0 g Gcc-Diethylamino-3-methyl- -3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9x-ol werden in 50 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst und der Lösung wird 3,1 g Cyclohexancarbonsäurechlorid unter 15 ⁰C, 7/ährend 10 lünuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wixd 1 Stunde bei Raum-

temperatur stehen gelassen, danach der größte Teil des Pyridins in Vakuum abdestil-

liert. Der Rückstand wird in 50 cnr Wasser gelöst und mit 50 cnr Diethylether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit 50 cnr Di chlorine than extrahiert. Der vereinigte Dichlormethan-Sxtrakt wird mit Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert, das Piltrat eingedampft und aus der zurückgebliebenen Base in bekannter Weise das Dihydrobromidsalz hergestellt. Ausbeute: 92,5 %· Das erhaltene Ss-Diethylamino-3- -methyl-SÄ-cyclohexanoyloxy-3-azabicyclo [3.3«l]-nonan-dihydrobromid schmilzt nach Unkristaiiisation aus Ethanol bei 242-244 ⁰C. Beispiel 30
30 g des etwa 80 : 20 Gemisches von Ga-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1]-nonan-9-on und 6ß-Dimethylamino-3-ethy1-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9-on (Beispiel 2) werden in 100 cnr wasserfreiem Ether gelöst, wonach die Lösung von 27 g 70 ?$-igem üTatrium-dihydrobi3-(2-methoxyethoxy)-aluminat in 50 cnr wasserfreiem Ether unter 15 ⁰C wärend etwa 1 Stunde zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 70 cm 20 SS-iger wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung

behandelt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 50 cnr Ether extrahiert· Der Extrakt wird mit ■ der abgetrennten organischen Phase vereinigt, mit Magnesiumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert· Das zurückgebliebene dichte öl wird in 50 _# enr Diisopropylether warm gelost, woraus nach Abkühlung das GDG-Dimethylamino-O-methyl-O- -azabicyclo[3.3·l]nonan-9«-ol kristallisiert· . Die Verbindung schmilzt nach TJmkristallisation aus Diisopropylether und Vakuumsublimation bei 88 ⁰C.

Die Richtigkeit der Struktur von &c-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo-[3»3.l]nonan-9cc-ol wird durch das ^C- und jB-MJR-Spektrum bewiesen·

¹H-KURt(T(CDCl₃); !!/3/-CH₂-CH₃, t, 0,98 ppm; C/9/-H, t, 3,83 ppm; C/6/-1I/CR₃Z₂₉ s, 2,22 ppm, CH₂, CH, m, 1,5-3,3 ppm·

Beispiel 31

Zu der Lösung von 15 g des Isomerengemisches von 6-Dimethylamino-3-ethyl- -3-azabieyclo[3.3.l]nonan-9-ol (&c,9s-, Gx,93- und 6ß,9tc-Isomere, welche während der Reduktion nach Beispiel 30 aus der Mutterlauge der Umkristallisation des fa-Dimethylaaino—3-ethyl- -3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9cs-ol erhalten

wurden) in IOC cm Chloroform v/erden 9,93 g Benzotrichlorid unter 15 ⁰C während 10 Minuten zugegeben. Das , Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen· Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 cnr Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert, wonach die nicht basischen Produkte dreimal mit 50 cm Dichiomethan extrahiert werden. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat auf pH = 8 eingestellt und dreimal mit 50 cnr Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulphat getrocknet und nachdem das Trocknungsmittel filtriert wurde, wird das Lösungsmittel abdestillierf. Der Rückstand ist ein dichtes öl, welches zwei Esterisomere enthält.

Aus den Gemisch der Ssterisonere wird in bekannter "eise das Dihydrochlorid hergestellt, welches dreimal aus Methanol umkristallisiert wird. So wird das 6ß-Dimethylamino-O-ethyl-Ss-benzoyloxy-^-azabicyclo- [3.3.l]nQnan-dihydrochlorid erhalten, Pp. 276-278 ⁰C unter Zersetzung. Beispiel 32
Zu dem Genisch von 2,3 g fc-Di-

methylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.l]-nonan-93-ol und 3,3 g Phenylessigsäureethylester wird 0,1 g Natriummetall in Porm von winzigen Spänen zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 9O-IOO ⁰C unter 1,7 kPa Druck gehalten wird. TTach Einstellung des Vakuums werden 50 cnr 10 5S-ige, wäßrige Salzsäure zugegeben und der Überschuß des Phenylessigsäureethylesters zweiaal mit 50 cnr Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die sich trennende Ester-3ase dreimal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte Dichlormethan-Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert und aus dem Piltrat das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in bekannter "^eise zu dem Dihydrobromidsalz ungesetzt· So wird das fcc-Dimethylamino-

[3.3«l]n.onan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 84,6 iS erhalten, welches nach Uakristallisation aus !!ethanol bei 225-227 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 33

Analog wie im 3eispiel 30 "werden 32 g des etwa 80 .: 20 Gemisches von Gx-Di-

methylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9-on. und 63-Dimethylamino-3- -buty 1-3-azabicyclo [3 ♦3.l] nonan-9-on (Beispiel 5) nit 24,8 g 70 feigem Hatrium- -dihydrobis(2-methoxyethoxy)-aluminat reduziert· Γach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird ein dichtes Öl erhalten, welches in Vakuum destilliert wird· So werden 29,5 g (92,2 £) farbloses Cl erhalten, welches das Gemisch von 6bc-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.1]-nonan-9&-ol, &s-Dimethylamino-3-butyl-3- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9ß-ol und 6B-Dimethylamino-3-bu ty 1-3-azabicyclo [3.3.l]-nonan-9cc-ol enthält. Kp. 120-126 °C/13 Pa. Das Isomerengemisch kristallisiert auch nach längerem Stehen nicht· Beispiel 34
Zu dem 18,5 g des Stereoisomerengemisches (6dc,9k-, &ο,93- und 6ß-9s- -Isomere) von 6-Dimethylamino-3-butyl-3- -azabicyclo[3.3.l]nonan-9-ol (Beispiel 33) werden 100 cnr Chloroform zugegeben, wonach 10,82 g Benzoylchlorid unter Kühlung mit kaltem Wasser zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ^

Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und die nicht basischen Verunreinigungen werden dreimal mit 50 cnr Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH = 8 eingestellt und dreimal mit 50 cm Di chlorine than extrahiert. Der Extrakt enthält die Esterkomponente. Die wäßrige Phase wird durch weitere Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH s 10 gebracht und wieder dreimal mit 50 CBT Dichlormethan extrahiert. Die bei pH = 10 erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über Hagnesiumsulphat getrocknet und das Losungsmittel in Vakuum abdestilliert, Der Rückstand ist ein dichtes Cl, welches . nach Stehen· kristallisiert. Das erhaltene fa-Dime thylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9^-ol schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropylether und Vakuunsublirrxation bei 72-73 ⁰C.

Die Richtigkeit der Struktur von &c-Dine thylamino-3-¹bu tyl-3-azabicyclo [3-3.Ijnonan-9r:-ol wird durch das ¹^C- und ¹H-InS-

-Spektrum bewiesen.

¹H-ITHR: <f (CDCl₃); K/3/-/CH₂/3-CH₃, s, 0,35 ??n; /0/SZ-TiZCZ₃Z₂, s, 2,22 ppm; C/9/-H, t, 3,32 ppm, CH₂, CH, n, 1,0-33 ppm.

Beispiel 35

Die Extrakte, welche während der selektiven Benzoylierungsreaktion gemäß Beispiel 34 durch die Extraktion bei pH = 8 erhalten waren, werden vereinigt, nit l-Iagnesiumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtea Öl, welches zwei Esterisomere enthält.

Aus dein Gemisch der Esterisomere wird das Dihydrochlorid in bekannter T7eise hergestellt, welches aus Methanol zweimal umkristallisiert wird. So wird das 63-Dime thylamino-3-butyl-9=:-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.l]nonan-dihydrochlorid erhalten, Fp. 273-275 °C unter Zersetzung. Beispiel 36

2,8 g 6cc-Dinethylanino-3-butyl- -3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9«!-ol werden in 30 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst, wonach der Lösung 3»22 g Diphenylacetylchlorid unter 15 °C während 5 Hinuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach wie im Beispiel 29 aufgearbeitet wird.

Aus der rohen Base, welche nach der Aufarbeitung erhalten wurde, wird das

Dihydrobroinidsals in bekannter 77eise hergestellt· So wird nach Umkristallisation aus Ethanol das 6s-Dimethylamino- ^-butyl-Scs-diphenylacetyloxy-O-azabicyclo[3.3.l3nonan-dihydrobrotnid in einer Ausbeute von 86,7 ja erhalten, welches ab 160 ⁰G sintert und bei I65-I70 ⁰C unter Schmelzung aufschäumt. Beispiel 37

Analog wie im Beispiel 10 wird das 6s -Dirnethylamino-3-me thyl-9cs- -benzyloxy-3-azabicyclo[3.3.l3nonan aus 19,8 g 6s-I)imethylamino-3-niethyl-3-asabicyclo[3.3.llnonan-9s:-ol und 12,6 g Benzoylchlorid hergestellt. Die Base wird durch Vakuundestillation gereinigt, Kp. 164-166 °C/20 Ia, n|⁵= 1,5332, Ausbeute 34,5 %. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrobrocidsalz ist hygroskopisch und schmilzt nach !^kristallisation aus Alkohol bei 155-161 ⁰C. Beispiel 33 Zu der Lösung von 5,5 g 6s-

-Dimethylaniino-O-cethyl-3--asabicyclo[3 ·3 .l]- -nonan-Sfcs-ol in 3C cm-' Zthanol vrird die Lösung von 20,3 g (+)-Dibenzoyl-D-77einsaure in 30 cia^ Ethanol zugegeben. 3o beginnt die Kristallisation sofort. Die Lösung wird

— ob —

Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann das ausgefallene die.-^stereomere Salz filtriert und nach' Trocknung noch zweimal aus !.!ethanol umkristallisiert. So wird das (-)-fe-Dimethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9M-ol-di(+)-dibenzoyl-D-v/einsäuresalz-monohydrat in einer Ausbeute von 56,5 % erhalten, Fp. 147-150 ⁰C, fs]²⁵ =

578 = +83 (c = 1, Methanol).

Aus dem Salz wird das (-)- -fo-Dimethylamino^-methyl^-azabicyclo-[3«3.l]nonan-9w-ol (3ase) mit Kaliumcarbonat freigesetzt. Die Base schmilzt nach Umkristallisation aus n-Heptan bei 86-37 ⁰C,

fa]²⁵ ·= -19 ° (c = 2, Ethanol). 578

Beispiel 39

Zu der Lösung von 5,95 g (-)- -fo-Dinethylairino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.l]-nonan-9cs-ol in 50 cm"^ wasserfreiem Pyridin werden 9,23 g 3,4,5-Trimethoxybensoylchlorid unter 15 ⁰C während 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach gemäß Beispiel 2? aufgearbeitet.

Das nach der Aufarbeitung erhaltene (+)-6a-DiTnethylaciino-3-methyl-93:- -(3',4',5·-trimethosybensoyloxy)-3-azabicyclo-

[3.3.l]nonan kristallisiert aus. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 147-150 ⁰C, fcjc]²³ = +23 °"

578 (c = 3» Dichlormethan).

Das in bekannter Weise hergestellte Salzsäuresalz der "Verbindung, das (+)-6M-Dimethylamino-3-methyl-935-(3* j4*,5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo-[3.3.l]nonan-dihydrochloridhemihydrat (1/2 HoO) kristallisiert und schmilzt nach Umkristallisation aus dem Gemisch von Ethanol-Diisopropylether bei 170-180 ⁰C unter stufenweisem Schäumen £c] ^ = +9,0

⁵⁷⁸ (c s 3, Wasser).

Beispiel 40

Zu der Lösung von 24 g Gs-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]-nonan-9=c-ol in I50 cn³ Ethanol wird die Lösung von 91,6 g (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure- -monohydrat in 300 cnr Ethanol zugegeben. So beginnt sofort die Kristallisation. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach das ausgefallene diastereomere Salz filtriert und nach Trocknung noch zweimal aus !!ethanol umkriatal-

lisiert. So wird das (+)-fe-Dinethylaminc- -3-me thyl-3-azabicyclo [3.3. l]nonan-9t»-ol-di- -(-)-dibenzoyl-L-weinsäuresalz-monohydrat in

einer Ausbeute von 60,2 To erhalten, Pp. 147-149 ⁰C, M^y₈ = -81 ⁰Cc=I, Methanol).

Aus dem Salz wird in bekannter V/eise die Base, das (+)-6x-Dimethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-9«-ol erhalten« Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus η-Hexan bei 78-80 ⁰C,

W 578 ^{= +20} ° (° = ²» Di chlorine than). Beispiel 41

Zu der Lösung von 4,96 g (+)- -fo-Dimethylamino^-iaethyl--3-azabicyclo [3.3.1]-nonan-9»-ol in 50 cnr wasserfreiem Pyridin werden 6,92 g 314,5·^rimethoxybenzoylchlorid unter 15 C während 10 Minuten zugegeben· Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach gemäß Beispiel 29 aufgearbeitet.

Das nach der Aufarbeitung erhaltene (-)-Gc2-Dimethylatrano-3-methyl-$b:- -(3* »4*,5^>-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicTclo-[3.3.l]nonan kristallisiert aus. Die Verbindung schmilzt nach Unkristallisation aus Ethanol bei H6-147 ⁰C, Ea]²^₈ = -22 ° Cc = 3, Dichlortnethan), Ausbeute 68,8 3.

Das in bekannter "eise hergestellte Salzsäuresalz der Verbindung, das (-)-&:-Dimethylamino-3-methyl-SK-(3ⁱ,4*,5'-trinethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.l]nonan-dihldro-

chlor iä-hemihy drat (1/2 H₂O) kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristal-

lisation aus dem Gemisch von Ethanol- -Diisopropylether bei 160-175 ⁰C unter stufenweisem Schäumen ^c],-4g = -8,7 ° (c = 3f Wasser).

Claims

NEUE AZABICYCLISCHE VERBINDUNGEN UND VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel (I)

- if C-" > (I)

worin

T
R , R und R gleiche oder verschiedene Alkyl 'mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten oder einer dieser Substituenten 3enzyl bedeutet und die zwei anderen für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

R Hydroxy oder die Gruppierung

-0-R⁵ oder -OOC-R⁶ bedeutet, worin

R-* eine Etheri'fizierungsgruppe,

vorteilhaft gegebenenfalls

ein- oder mehrfach durch Halogen,

Trihalogenme thyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder Diphenyl

oder Benzhydril bedeutet,

R eine Ssterifizierungsgruppe,

vorteilhaft Alkyl nit I bis

Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls durch Halogen, oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, ITitro oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfalls halogeniertes oder hydriertes !Taphtyl, oder gegebenenfalls durch

Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinnamyl, oder Benahydril, oder l,l-Dipheryl-hydro:cymethyl, oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9-Xanthenyl oder 3-Indolylalkyl

isit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Alkylteil bedeutet

deren Stereoisomere und Säureadditionssalze.

2. Verbindungen der Formel (IV)

deren Stereoiacnere und Säureadditicnsalze, worin

H₁ R und R gleiche oder verschiedene Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen3toff-, atomen bedeuten oder einer

dieser Substituenten Bensyl bedeutet und die s*.vei anderen

-3- 3442355

für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.

3. Verfahren aur Herstellung der neuen azabicyclo[3.3.iJnonan-Derivate der Formel (I)

(D

-worin

2 3
R , R und R^ gleiche oder verschiedene Alkyl sit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer dieser Substituenten Benzyl bedeutet und die sTrei anderen

für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

4
R Hydroxy oder die Gruppierung

-C-R⁵ oder -OCC-R⁶ bedeutet, worin

R^ ■■ eine Stherifizierungsgruppe,

vorteilhaft gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trihalogenne thyl . oder durch Alkyl mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder Di-

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phenyl oder 3enzhydril bedeutet,

R eine Esterifizierungsgruppe,

vorteilhaft Alkyl mit 1 "big 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls durch Halogen, oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy rait 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, Nitro oder Ehenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfalls

halogeniertes oder hydriertes h
Naphtyl,-oder gegebenenfalls

durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinnamyl, oder Benzhydril, oder 1,1-Diphenyl- -hydroxyraethyl, oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9-

-Zanthenyl oder 3-Indolylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet sowie der Isomere und der phamazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man·

a«) ein Tetrahydropyridin-Derivat der Formel (V)

12 3

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Acrylaldehyd umsetzt und das erhaltene neue Asabicyclo-[3«3.l]nonan-9-on-Derivat der Formel (IY)

H² 3?

R¹ - / ^p Jo J> (IY)

worin R , R und R^ die eben an-egebenen Bedeutungen haben, welches aus den Gecisch der G«C- und 6ß-Isoineren besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die so erhaltene Verbindung der Formel (I),

4. 12

worin R für Hydroxy, steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

gegebenenfalls nach Trennung der Isomere isoliert oder gewünschtenfalls niit einer

Verbindung der Formel (III) R⁵ - X (III)

worin R die oben angegebenen-Bedeutung besitzt und

Σ für Halogen steht,

oder nit einer Carbonsäure der Formel (II) R⁶ - CCCH (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, o.der mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt, das erhaltene

34423?

Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oder

Bp) ein neues Azabicyclo[3.3·l]-nonan-9-on-Derivat der Formel (IY)

R² R³

17

y = 0 \ (IT)

ίο ^— ^ά '

1 2 3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches au3 dem Gemisch der Gbc- und 6ß-Isotnere besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R⁴ für Hydroxy steht und R¹, R² und R³ die oben-angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isonere isoliert, oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III)

R⁵ -,X (III)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und
X für Halogen steht,

oder mit einer Carbonsäure der 7omel (II)

R⁶ - CCOH (II)

v/orin R die oben angegebene Bedeutung hat, ■ oder mit einem zur Acylierung geeigneten

Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in. seine I3omere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Gäureadditionssalz überführt, oder

aO eine neue Verbindung der

Formel (I), worin R für Hydroxy 3teht und

12 3

R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nit einer Verbindung

IC der Formal (III)

R⁵ - X (III)

worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und
X für Halogen steht,

oder mit einer Carbonsäure der ?ormel (II)

R⁶ - COOH (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. _:

4. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a« oder a^» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel (IV) mit einem komplexen Metallhydrid, Metallalkohol at oder mittels" katalytischer

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Hydrierung durchführt.

5· Verfehren nach Anspruch 1, Variante a« oder a^, dadurch gekennzeichnet, da3 nan die Verbindungen 4
der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, aufgrund der selektiven Esterbildungsfähigkeit der Verbindungen in ihre Isomere trennt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a*, ap oder a,, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), v/orin R eine Aryl Etherifisierungsgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel (III), worin X für Fluor steht, verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1,

Variante a-,, a₀ oder a,_t dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel (I), v/orin R eine alkoholische Hydroxy bedeutet, zu einem Alkalialkoholat umsetzt und dann mit einer Verbindung der Formel (III) reagieren läßt,

8. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a^, a₂ oder a^ dadurch gekennzeichnet, daß can eine oäurehalogenid oder einen Ester, als zur Acylierung geeignetes Derivat der Verbindung der Formel (II) verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a*, a₂ oder a~, dadurch gekennzeichnet, daß nan das Säure- _t halogenid der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Säurebindemittels, den Sster der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Katalysators verwendet.

10. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff die Verbindungen der

Formel (I),, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Isomere und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben enthalten.

11. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Iräparaten, die als 7/irkstoff die Verbindungen der Formel (I) , worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Isomere und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben enthalten, dadurch gekennzeichnet, da3 man einen Wirkstoff nach Anspruch 1 mit den üblichen pharmazeutischen träger- und/oder Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Präparaten formuliert.