DE3005220A1 - Antibiotisch wirksame beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWALT:-:

"WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ

PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN ΓΑΤΕΝΤ OFFICB MANDATAIRES AGREES PRES !.'OFFICE EUROFEEN DES BXEVETS

DR.-ING. FRANZ VUESTHOPF

DR. PHIL. FREDA WUESTHOFF (1927-I956) DIPL.-ING. GERHARD PULS (19J2-J971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS

DIPL.-ING.; DIPL.-lfIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S 1A-53 265

D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2 TEiEPON: (089) 66 20 51 TELEGRAMM: PROTECTPATENT telex: j 24070

Patentanmeldung

Anmelder: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S

(L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) Industriparken 55, DK-2750 Ballerup, Dänemark

Titel:

Antibiotisch wirksame ß-Lactamverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes Arzneimittel

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Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dänemark.

Antibiotisch wirksame ß-Lactamverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes Arzneimittel.

Die Erfindung bezieht sich auf neue ß-Lactamverbindungen und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren, auf Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, auf pharmazeutische Mischungen, welche diese neuen Verbindungen enthalten, auf Dosiseinheiten solcher Mischungen und auf Methoden zur Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, unter Verwendung der gegenständlichen Verbindungen·

Durch die vorliegende Erfindung werden neue Verbindungen, die für die Behandlung von durch Bakterien verursachten Infektionen brauchbar sind, zur Verfügung gestellt. Diese neuen Verbindungen sind insbesondere gegen Bakterien, die ß-Lactamase produzieren, stark wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die wertvolle Antibiotika für die Human- und Veterinärpraxis darstellen, haben die allgemeine Formel

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-Έ-

41.

^G-O-CH-A O IU

in der E^ für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Azabicycloalkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gewünschtenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert. Butyl, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, steht, E₂ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Aryl oder Aralkylgruppe bedeutet, das Sternehen in dem Esterrest in den Fällen, in welchen R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ein chirales Zentrum anzeigt und A den Eest eines ß-Lactamase-Inhibitors darstellt, der einen ß-Lactamring und auch eine C art oxy gruppe enthält, wobei A über die Garboxygruppe gebunden ist. Insbesondere wird A durch eine der allgemeinen Formeln

H H

(III)

und

(IV)

wiedergegeben, in denen E₇, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, E. ein Wasserstoff atom, eine Amino- oder Acylamiaogruppe ist, wobei aber zumindest einer der Substituenten E, und E^ Wasserstoff bedeutet, Ε_ζ ein Halogenatom darstellt und E^ für eine

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Hydroxylgruppe oder einen Rest von bekannten Clavulansäurederivaten mit ß-Lactamase-Hemmwirkung steht.

Im allgemeinen ist unter der Bezeichnung "Niederalkyl" eine gerade oder verzweigte G^-Cg-Alkylgruppe zu verstehen, die Bezeichnung "Aryl" bedeutet eine monocyclisch^ oder bicyclische, carbocyclische Gruppe, und der Terminus "Acylamino" steht für eine Gruppe, die in der Seitenkette von bekannten Penicillinen vorhanden ist.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen, in welchen R,-eine der Gruppen Piperidyl-1, Hexahydro-IH-azepin-1-yl, Hexahydro- -1(2H)-azocin-1-yl, Octahydro-IH-azonin-1-yl, 2-Methyl-hexahydro- -1H-azepin-1-yl, 3-Methyl-hexahydro-IH-azepin-i-yl, 4—Methyl-hexahydro-1H-azepin-1-yl, 2,6-Dimethylpiperidyl-1, cis-3-Azabicyclo /3.3.0/octyl-3 oder cis-8-Azabicyclo/^zi-.3-Q7-nonyl-8 darstellt und R₂ Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet.

Das mögliche Vorliegen eines oder mehrerer ChiralitätsZentren in R_x, und auch in dem Esterrest (durch ein Sternchen angedeutet) kann die Bildung mehrerer diastereomerer Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken. Die Erfindung umfaßt alle möglichen diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel I und auch deren Mischungen.

Wie oben erwähnt wurde, bezieht sich die Erfindung auch auf Salze der Ester der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Citronen-, Wein-, Malein-, Pamoin- und p-(Dipropylsulfamyl)-benzoesäure (Probeneeid),

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wobei diese Beispiele jedoch keineswegs einschränkend für die Erfindung aufzufassen sind. Ferner fallen auch Salze mit sauren Antibiotika in den ßahmen der Erfindung. In manchen Fällen ist es vorzuziehen, leicht lösliche Salze zu verwenden, wogegen es für andere Zwecke günstig sein kann, ein nur schwer lösliches Salz zu benutzen, beispielsweise um eine verlängerte Wirkung zu erreichen. Eine längere Wirkung kann insbesonders bei Verwendung eines Salzes mit Probeneeid, das die tubuläre Ausscheidung von ß-Lactamverbindungen blockiert, erhalten werden.

Es ist gut bekannt, daß gewisse 6-Amidinopenicillansäuren wertvolle Antibiotika sind, die insbesondere gegen viele gramnegative Bakterien eine gute Wirkung zeigen. Sie werden jedoch nur ungenügend absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden, und werden daher in erster Linie auf parenteralem Wege verabfolgt. Für eine orale Verabreichung werden leicht hydroIysierbare Ester, z.B. Acyloxyalkylester, dieser Verbindungen verwendet, die im Gegensatz zu den freien Säuren vom Magen-Darm-Trakt leicht absorbiert werden. Solche Ester können Alkanoyloxyalkylester sein, doch kommen auch Bisester der 6-Amidinopenicillansäuren mit Aldehydhydraten in Betracht. Diese zuletzt erwähnten Verbindungen sind in der DE-OS 27 16 172 beschrieben.

Bei der klinischen Behandlung von bakteriellen Infektionen ist es jedoch ein ernstes Problem, daß ß-Lactamase-produzierendc Bakterien mit steigender Häufigkeit vorkommen. Diese Enzyme inaktivieren die meisten ß-Lactam-Antibiotika, und es ist gut bekannt, daß ß-Lactamasen sowohl von .grampositiven als auch von gramnegativen Bakterien in bedeutendem Umfang zur Resistenz von Bakterien gegen ß-Lactamase-Antibiotika beitragen.

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Es sind "bereits verschiedene natürlich, vorkommende ß-Lactamase-Inhibitoren, einschließlich von Clavulansäure und den Olivansäuren, beschrieben worden. In neuerer Zeit ist festgestellt worden, daß eine Anzahl von halbsynthetischen ß-Lactamverbindungen, wie Penicillansäure-1,1-dioxid, Ga-Chlorpenicillansäure-I,1-dioxid, eine Reihe von Clavulansäurederivatan, 6ß-Halogenpenicillansäuren, wie 6ß-Brompenicillansäure, Methicillinsulfon und Chinacillinsulfon, ähnliche biologische Eigenschaften haben. Mit wenigen Ausnahmen entfalten diese Verbindungen nur eine schwache antibakterielle Aktivität gegen die meisten grampositiven und gramnegativen Organismen, sind jedoch starke Inhibitoren einer umfangreichen Reihe von ß-Lactamasen. In Kombination mit ausgewählten Penicillinen und Cephalosporinen wirken diese Verbindungen synergistisch gegen eine Vielzahl von ß-Lactamase-produzierenden Bakterien, weil sie die Penicilline und Cephalosporine gegen eine Inaktivierung schützen.

Wie bereits oben erwähnt wurde, werden durch die vorliegende Erfindung neue Verbindungen zur Verfügung gestellt, die insbesondere für eine enterale Verwendung vorgesehen sind und in vivo eine hohe antibakterielle Wirkung haben. Die vorteilhafte Wirkung gegen Bakterien, die ß-LaGtamase produzieren, wird auf Grund des Umstandes erreicht, daß die Verbindungen in ein und demselben Molekül sowohl den Rest einer antibakteriell hochaktiven 6-Amidinopenicillansäure als auch den Rest eines starken ß-Lactamase-Inhibitors enthalten. Es sind jedoch zwei Voraussetzungen erforderlich, um diese Eigenschaft bzw. dieses Merkmal der gegenständlichen neuen Verbindungen ausnutzen zu können. Die Verbindungen müssen imstande sein, vom Magen-Darm-Trakt absorbiert zu werden,

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und sie müssen während oder nach der Absorption unter Freisetzung der Amidinopenicillansäure und des ß-Lactamase-Inhibitors hydrolysiert werden. Es hat sich herausgestellt, daß beide diese Voraussetzungen erfüllt werden, und aus diesem Grunde sind die gegenständlichen Verbindungen wertvolle Vordrogen sowohl der Amidinopenicillansäuren als auch der ß-Lactamase-Inhibitoren.

So haben an Tieren und an freiwilligen Versuchspersonen durchgeführte Versuche ergeben, daß die gegenständlichen neuen Verbindungen vom Magen-Darm-Trakt leicht absorbiert werden. Während oder nach der Absorption werden sie unter Freisetzung äquimolarer Mengen der beiden in Frage stehenden Komponenten, nämlich der 6-Amidinopenicillansäure und des ß-Lactamase-Inhibitors, hydrolysiert und haben gleichzeitig hohe Blut- und Gewebespiegel an diesen beiden Komponenten zur Folge. Dabei werden die 6-Amidinopenicillansäuren auf äußerst wirksame Weise gegen eine Inaktivierung durch die ß-Lactamasen geschützt.

Die wirksame Absorption und in vivo erfolgende Hydrolyse der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Ergebnisse einer Studie an freiwilligen Versuchspersonen gezeigt, bei der diesen Personen oral eine der neuen Verbindungen, nämlich das Hydrochlorid von 1,1-Dioxopenicillanoylosymethyl-6-/(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat, im folgenden als VD-1825 bezeichnet, verabreicht wurde.

Zum Vergleich wurden der gleichen Gruppe von Freiwilligen äquimolare Mengen des oral wirksamen Pivaloyloxymethylesters von

Mecillinam (internationaler Freiname für 6-/(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq7-penicillansäure), Pivmecillinam-hydrochlorid bzw. Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid verabreicht.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen I und II wiedergegeben.

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Tatelle I

Serumkonzentrationen und Urinaus scheidung von Mecillinam "bei fastenden Versuchspersonen im Anschluß an eine orale Verabreichung von

A. 100 mg Pivmecillinam-hydrochlorid in Form von Tabletten,

B. 128 mg VD-1825-HydroChlorid (entsprechend 100 mg Pivmecillinam-hydrochlorid) in

wässeriger Lösung.

	Ver suchs person	<0	0,25	B	Serumkonzentrationen (	.A	0,5	B	h nach	A	1	1	•der	^ug/ml)	I A	0	B	0	4	A	ί	0	.Urinausscheidung (% der Dosis)	B ί	0-6	i	B	A	0-24	i	u> O C?
ö		<Ο	i !	ο,		ο,		1		1,					,3: 0,61	0	,46	'( o	,09	j i	0		,07	.A j		54	50	ι..	j	cn
ό	GK	!<ο	,06	ο,				1		: λ ι	,1	B		,3. 0,70	0	,46	0 i	,13	i ΐ	<0			49		42	41		j	N> o
6ϋ	MK	0	,06 (	1,		ο,	531	1	,2	' 1	,5	ι		,1j 0,66		,31	\ 0 i	,10		0		,06	41		42	38
	FJ	0 ί j	,06 ,	ο,	66	ο,	30';	1	,1	1 2 ΐ	,6	j 1	Verabreichung	.3- 0,98	0	,38	i 0 ί t	,13		0	,06:	37		36	NS+
α»	MM	(ο		ο,	34	ί °'	60!	1	,4	j	,0	i 1 J		,6; 0,59 I	0	,61	] 0 i	,13		0	,06	NS+)		42	48		I
	LA /			ο,	1.	: ο,	68'	1	,3	,6	ι 1	2	,3· 0,71		,44		,12				47	43	44
	Mittel		,10)		43		82: ί		,9	,6	. 1 j								,16 \	43
					60		ι 59.		,4		ί								t .07 ! J
	"^Keine	Probe	63
										-			55
									43
							43
				38
	44
	45

Tabelle II

Urinausscheidung von Penicillansäure-1,1-dioxid in O bis 6 h bei fastenden freiwilligen Versuchspersonen nach oraler Verabreichung von

A. 60 mg Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid (entsprechend 52 mg Penicillansäure-1,1-dioxid) in wässeriger Lösung,

B. 128 mg VD-1825-Hydrochlorid (entsprechend 49,0 mg Penicillansäure-1,1-dioxid) in wässeriger Lösung.

Versuchs person	Urinausscheidung (% der Dosis)	B
GK	A	78
MK	2,4	86
FJ	3,2	70
MM	7,7	79
LA	5,2	83
Mittelwert	2,9	77
4,3

Aus der Tabelle I ist zu ersehen, daß die orale Verabreichung von VD-1825 ähnliche Serumspiegel von Mecillinam zur Folge hat wie sie nach einer äquimolaren Dosis von Pivmecillinam erhalten werden. Ferner ist aus Tabelle I zu erkennen, daß die Zurückgewinnung von Mecillinam aus dem Urin nach Verabreichung von VD-1825 der nach einer Verabfolgung von Pivmecillinam vergleichbar ist.

Wie in Tabelle II gezeigt ist, wurden nur 4,3 % Penicillansäure-1 ,1-dioxid nach oraler Verabreichung des entsprechenden Kaliumsalzes im Urin ausgeschieden. Im Gegensatz dazu ergab eine

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Verabfolgung einer äquimolaren Menge von VD-1825 77 % Rückgewinnung von Penicillansäure-iji-dioxid aus dem Urin, wodurch gleichfalls die wirksame Absorption.von VD-1825 "belegt wird. ■

Die wirksame Absorption und in vivo-HydroIyse der erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner durch eine Studie an acht fastenden, gesunden, freiwilligen Versuchspersonen illustriert, welchen eine orale Dosis von 260 mg VD-1825-H01 (entsprechend 200 mg Pivmecillinam-HCT) in einer Kapsel verabreicht wurde, Nach der Verabfolgung wurden die Serumspiegel von Mecillinam und Penicillansäure-1,1-dioxid bestimmt, und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Die strichlierte Linie bezieht sich auf Serumspiegel von Penicillansäure-1,1—dioxid, die voll ausgezogene Linie auf Serumspiegel von Mecillinam.

Aus dieser Figur ist zu ersehen, daß die Verabreichung von VD-1825-Hydrochlorid gleichzeitig hohe Spiegel an Mecillinam und

ß-Lactamase-Inhibitor zur Folge hat und daß diese zuletzt erwähnte Verbindung immer in annähernd dem gleichen molaren Verhältnis vorhanden und daher imstande ist, das Mecillinammolekül gegen die Einwirkung von ß-Lactamasen wirksam zu schützen.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das antibakterielle Spektrum der in Frage stehenden 6-Amidinopenicillansäure weit ausgedehnt, da auch ß-Lactamase-produzierende Stämme der Behandlung zugänglich sind. Solche ß-Lactamase-produzderende Stämme werden immer häufiger gefunden und stellen in der klinischen Therapie ein ernstes Problem dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für solche Zwecke außerordentlich wertvoll.

In therapeutischer Hinsicht haben die neuen Verbindungen gegenüber bloßen Kombinationen der Amidinopenicillansäuren und

der ß-Lactamase-Inhibitoren, zu welchen sie hydrolysiert werden, oder gegenüber Kombinationen von oral wirksamen Estern derselben bestimmte Vorteile.

Beispielweise werden viele ß-Lactamase-Inhibitoren, einschließlich Penicillansäure-1,1-dioxid (vgl. Tabelle II), nur geringfügig oder unregelmäßig aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Ferner werden viele Amidinopenicillansäuren, einschließlich Mecillinam, wenn sie oral verabreicht werden, nur unvollständig absorbiert. Schließlich können individuelle Schwankungen der Absorptionsgeschwindigkeit der verschiedenen Amidinopenicillansäuren und ß-Lactamase-Inhibitoren in vielen Fällen zu einer Situation führen, in der die wirksamen Komponenten nicht gleichzeitig oder nicht im optimalen Verhältnis vorhanden sind, und zwar selbst dann nicht, wenn die beiden Drogen gleichzeitig verabreicht werden.

Bestimmte leicht hydrolysierbare Ester von Amidinopenicillansäuren und ß-Lactamase-Inhibitoren werden vom Magen-Darm-Trakt besser absorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Eine Hydrolyse solcher Ester im Organismus bewirkt Jedoch die Bildung von inaktiven Nebenprodukten, und obgleich diese Nebenprodukte verhältnismäßig ungiftig sind, ist es nicht wünschenswert, den Organismus der Einwirkung unnötiger Stoffwechselprodukte auszusetzen· Ein anderer Nachteil der Verwendung von Kombinationen leicht hydrolysiertarer Ester der Amidinopenicillansäurederivate und der ß-Lactamase-Inhibitoren liegt darin, daß die Esterreste das Molekulargewicht der Verbindungen und in weiterer Folge davon auch die Größe der Dosiseinheit erhöhen. Bei Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung kann die Größe der Dosiseinheiten beträchtlich vermindert werden.

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Ferner wird die Absorption solcher Ester normalerweise nicht gleichzeitig erfolgen, selbst wenn die Verbindungen dem Patienten zur gleichen Zeit verabfolgt werden*Z.B. wird der Pivaloyloxymethylester von Mecillinam sehr rasch absorbiert, wogegen der schwer lösliche Pivaloyloxymethylester des ß-Lactamase-Inhibitors Penicillansäure-1,1-dioxid viel langsamer absorbiert wird.

Alle diese Nachteile werden bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen vermieden.

Es ist festgestellt worden, daß die Synergie zwischen den verschiedenen ß-Lactamase-Inhibitoren und zahlreichen Amidinopenicillansäurederivaten in vitro dann besonders ausgeprägt ist, wenn das Verhältnis zwischen den beiden Komponenten 3*1 bis 1:3 "beträgt. Da die verschiedenen Amidinopenicillansäurederivate geringfügig verschiedene biologische Halbwertszeiten und Verteilun^scharakteristika haben, kann das Verhältnis zwischen den freigesetzten Komponenten der neuen Verbindungen in den Organen und Geweben in gewissem Umfang schwanken, wird jedoch normalerweise innerhalb der oben erwähnten bevorzugten Grenzen liegen.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und ihrer Salze. Gemäß einer Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

^{H H} S^

Cf W ^C-O-CH-X O R₂

in der R,, und R₂ wie oben definiert sind und X für eine entfern bare Gruppe, wie ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, steht, mit

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einer Verbindung der Formel A-M umgesetzt, in der A die oben angeführte Bedeutung hat und M ein Kation, wie Na⁺, K⁺, ein Ammoniumion, ein Tri- oder Tetraalkylammoniumion, z.B. ein Tetrabutylammoniumion, darstellt.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, A'thylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Ilexamethy!phosphorsäuretriamid, über einen ausreichenden Zeitraum und bei einer zur vollständigen Durchführung der gewünschten Umsetzung geeigneten Temperatur, gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰O, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können auch mit Hilfe eines Verfahrens erhalten werden, bei welchem in einer ersten Stufe eine Verbindung der oben angeführten Formel A-M mit einer Verbindung der Formel VI unter Bildung einer Zwischenverbindung der Formel VII umgesetzt wird:

Y-GH-X A-OH-X

(VI) (VII)

In den Formeln VI und VII haben Rp, A und X die oben angeführten Bedeutungen, und Y stellt eine abspaltbare bzw. sich entfernende Gruppe, wie Brom, Jod, eine Halogensulfonyloxygruppe, z.B. GhIorsulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, a-Halogenalkoxysulfonyloxy, oder eine unsubstituierte oder substituierte Arylsulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulf onyloxy-, Tosyloxy- oder Brombenzols\ilf onyloxygruppe, dar, und Y ist eine besser entfernbare Gruppe als X.

Die Umsetzung wird auf die gleiche Weise wie dies für die Herstellung der bekannten Verbindungen der Formel V beschrieben

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ist, durchgeführt und erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, "beispielsweise Dimethylformamid, Äthylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, und gewöhnlich bei einer Temperatur von O bis 60⁰C.

In einer zweiten Stufe wird die Zwischenverbindung der Formel VII mit einem Amidinopenicillansäurederivat der allgemeinen Formel

'Sv

,(VIII)

O' H^ XJ-O-M

in der R^, und M wie oben definiert sind, zwecks Bildung eines Esters der Formel I umgesetzt. G-ewünschtenfalls kann der Substituent X in der Formel VII vorher gegen eine besser abspaltbare Gruppe ausgetauscht werden.

Die angeführten Umsetzungen werden in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, A'thylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, unter den oben erwähnten Bedingungen und üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C durchgeführt.

Eine andere Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel A-M mit einem 6-Aminopenicillansäureester der Formel IX oder einem Derivat desselben mit geschützter Aminogruppe, z.B. einem Trialkylsilylderivat, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird:

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HH₀ HH

— N ^n

θ" H^ ^NC-O-CH-X

(IX) ,(X)

wobei in diesen Formeln Ro, A und X wie oben definiert sind. Die Umsetzung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, und vorzugsweise bei einer Temperatur vou 0 bis 30°C, durchgeführt.

Anderseits können die Zwischenverbindungen der Formel X auch durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure oder einem Salz oder einem Derivat derselben, das eine geschützte Aminogruppe hat, mit einer Verbindung der Formel VII hergestellt werden.

In einer zweiten Stufe wird eine Verbindung der Formel X oder ein TrxalkyIsxlylderivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Amids oder Thioamids der Formel

■ρ ηπ-7 (ΎΉ

in der R^, die oben angeführte Bedeutung hat und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, zur Gewinnung eines Esters der Formel I umgesetzt.

Als Beispiele für reaktionsfähige Derivate einer Verbindimg der Formel XI können in nicht-einschränkender Weise folgende Typen von Verbindungen erwähnt werden: Iminiumchloride, Iminiumäther, Iminiumthioäther und Amidacetale.

Die Umsetzungen mit den erwähnten reaktionsfähigen Derivaten sind dem Fachmann auf diesem Gebiet für die Herstellung von Amidi-

nopenicillansäurederivaten gut bekannt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X oder eines Tri ■ vlsilylderivats derselben mit einer Verbindung der Formel

H₂N - CH-Z-R₇ .X® ,(XII)

in der X und Z wie oben definiert sind und R„ eine Niederalkyl- oder Benzylgruppe darstellt, hergestellt, wobei die Wasserstoffatome der 6-Amino gruppe in der Formel X durch die Gruppe Er₇-Z-CH= ersetzt werden. Ohne Isolierung des dabei gebildeten Reaktionsproduktes wird der Reaktionsmischung dann ein Amin der Formel R^-H, in der R^, die oben angeführte Bedeutung hat, zugesetzt und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder Benzol, bei Raumtemperatur oder niedrigerer Temperatur durchgeführt. Der erste Teil der Reaktion geht rasch vor sich, und nach dem Zusatz des Amins R^-H wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur oder niedrigerer Temperatur stehengelassen, bis die Umsetzung beendet ist.

Die Zwischenverbindungen der Formeln VII und X sind bisher unbekannte Verbindungen.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln V, VI, VIII, IX, XI und XII sind bekannt oder können mit Hilfe von Methoden erhalten werden, die jenen für die Herstellung von ähnlichen bekannten

Verbindungen analog sind.

Die meisten Ausgangsverbindungen der Formel A-M oder die

entsprechenden Säuren sind gleichfalls bekannte Verbindungen. Neue Verbindungen sind Säuren und Salze, in welchen A ein Rest der Formel II ist, in der R^ für bestimmte Acylaminogruppen steht. Diese zuletzt erwähnten Verbindungen sind Penicillinsulfone, die mit Hilfe bekannter Methoden gewonnen werden können.

Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise gereinigt und isoliert und entweder als solche oder in Form eines Salzes erhalten werden.

In manchen Fällen können die Verbindungen in Form von diastereomeren Mischungen, die gewünschtenfalls durch Anwendung bekannter Verfahren, z.B. durch Chromatographieren, getrennt werden können, gewonnen werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Mischungen zu schaffen, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar und für eine enterale, parenterale oder topische Anwendung geeignet sind. . Zur Erreichung dieses Zieles enthalten die erfindungr.gemäßen Mischungen als Wirkstoff mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen der Formel I und deren oben definierten Salzen, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

In diesen Mischungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Stoff zum Träger variieren und der Gehalt an Wirkstoff 1 bis 95 Gew.-% betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen u.dgl., welche die Verbindungen der

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BAD ORIGINAL

Formel I oder deren nicht-toxische Salze, gemischt mit Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthalten, verarbeitet werden.

Zur Fertigstellung der Mischungen können pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische, organische öder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Hilfsstoffe verwendet werden. Gelatine, Lactose,.Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer und andere bekannte Träger, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel für Medikamente sind samt und sonders geeignet.

Ferner können die Mischungen auch andere therapeutische Wirkstoffe, die zweckmäßig zusammen mit den gegenständlichen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell wirkende Stoffe, Antitussiva, schmerzstillende Drogen, Probeneeid u.a., enthalten. Insbesondere sind antibakterielle Stoffe, wie Penicilline oder Cephalosporine, die synergistisch mit einer oder beiden aktiven Komponenten, die bei einer in vivo-Hydrolyse der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden, wirken, geeignet.

Die Verbindungen der Formel I können entweder als solche oder in Form eines Salzes verwendet werden. Die Verbindungen als solche sind in Wasser nur schwach löslich, wogegen viele ihrer Salze, z.B. die Hydrochloride, in Wasser leicht löslich sind. . Wie oben erwähnt, können die gegenständlichen Verbindungen zu pharmazeutischen Verabreichungsformen einschließlich von . Suspensionen und nicht-wässerigen Salben verarbeitet werden. Eine pharmazeutische Zubereitung für eine orale Behandlung

- 17 -■
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kann ,iij,-JOrm einer Suspension einer der gegenständlichen Verbindungen vorliegen und-dabei 10 bis 100 mg/ml des Trägers enthalten.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer

Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen und einer Dosiseinheit

> der erfindungsgemäßen Mischungen, wobei diese Dosis und Dooiseinheit so verabreicht werden können, daß die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. In der Humantherapie werden die gegenständlichen Verbindungen (Erwachsenen) zweckmäßig in Form von Dosiseinheiten von Mischungen bzw. Zusammensetzungen verabreicht, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 25ΟΟ mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, berechnet als Verbindung der Formel I, enthalten.

Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist ein einheitliche, d.h. einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung desselben mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält.

In Form einer Dosiseinheit kann eine Verbindung der gegenständlichen Art einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und entsprechend der Anordnung des behandelnden Arztes, verabreicht werden.

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Demnach, wird eine tägliche Dosis vorzugsweise von einer Menge von 0,25 "bis 15 S einer Verbindung der Formel I oder von einer äquivalenten Menge eines Salzes derselben der oben definierten Art gebildet' sein* wobei eine solche Dosis zweckmäßig in mehrere Einzeldosen geteilt sein kann.

Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, stellen Tabletten oder Kapseln, gewünschtenfalls in Form von Mischungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die geeignete Form einer pharmazeutischen Verabreichung dar.

In der Veterinärpraxis können die oben erwähnten pharmazeutischen Mischungen, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten mit einem Gehalt von 50 mg ^i^{s zu} 25 g einer Verbindung der Formel I oder einer entsprechenden Menge eines Salzes einer solchen Verbindung, gleichfalls verwendet werden.

Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, insbesondere Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff auf intramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Form, z.B. als Salbe, oder zusammen mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel in Form von Granalien verabreicht werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Schaffung einer Methode zur Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, wobei diese Methode darin besteht, daß erwachsenen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I entweder als solche oder in Form eines SalzeB der oben definierten

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Art und vorzugsweise in Form der oben erwähnten Dosiseinheiten verabreicht wird. Die Verbindungen der Formel I werden typischerweise in Mengen von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag verabreicht, was bei erwachsenen menschlichen Patienten einer Menge von 0,25 bis 15 ε pro Tag oder einer äquivalenten Menge eines Salzes der oben definierten Art einer Verbindung der Formel I entspricht ·

Bei der Behandlung von Patienten können die gegenständlichen Verbindungen allein oder zusammen mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen, z.B. Probeneeid, die bei der Bekämpfung der Bakterieninfektion helfen, verwendet werden. Eine solche kombinierte Behandr lung kann mit Mischungen, die mehrere oder alle der therapeutischen Wirkstoffe enthalten, durchgeführt werden, oder die Wirkstoffe können in Form von getrennten Mischungen verabfolgt werden, wobei diese gleichzeitig oder in geeigneten Intervallen gegeben werden können.

Bei der Behandlung von Patienten wird die tägliche Dosis entweder auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z.B. zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabfolgt.

Im folgenden sind unter der Bezeichnung "Herstellung" Verfahren für die Herstellung der neuen Ausgangsstoffe und Zwischenverbindungen im einzelnen beschrieben.

Herstellung 1: 6cx-Brompenicillansäure-1,1-dioxid:

Einer Lösung von 1,90 g (12 mmol) Kaiiumpermanganat in 35 ml Wasser und 1,36 ml (24- mmol) Essigsäure wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5°G tropfenweise eine eiskalte Lösung von 1,91 g (6 mmol) Kalium-öa-brompenicillanat in 25 ml Wasser zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes (etwa 15 min) wurde die

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Mischung noch 20 min lang bei dieser niedrigen Temperatur gerührt. Dann wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung mit 1,52 g (8 mmol) festem Natriumpyrosulfit versetzt, um überschüssiges Oxidationsmittel zu reduzieren. Die ausgefallenen Manganoxide wurden abfiltriert, und das FiItrat (etwa 60 ml) wurde mit 20 g festem Natriumchlorid und 50 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zusatz von 4- η Chlorwasserstoff säure unter Rühren auf 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit 25 ml Ithylacetat neuerlich extrahiert, die vereinigten organischen Auszüge wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene amorphe Rückstand wurde aus Äther-Diisopropyläther kristallisiert und lieferte dabei 6oc-Brompenicillansäure-1,1-dioxid mit Fp. 124- - 127°C.

Durch Zusatz von 1 m Kalium-2-äthylhexanoat in 3,6 ml Aceton zu einer Lösung von 0,94· g (3 mmol) 6oc-Brompenicillansäure-1,1-dioxid in 12 ml Aceton unter Rühren wurde ein kristallines Kaliurasalz dieser Verbindung erhalten.

Das NMR-Spektrum von Kalium-6a-brompenicillanat-1,1-dioxid (GD₃OD) zeigte Signale bei cT=1,4£ (s, 3H; 2-CH₃), 1,59 (s, 3Hj 2-CH₃), 4-,4-8 (s, 1H{ 3-H), 5,10 (d, J=2Hz, 1H; 6-H) und 5,35 (d, J«2Hz, 1Hj 5-H) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 2: 6a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid1

Bei Verwendung von Kalium-eoc-chlorpenicillanat an Stelle von Kalium-öa-brompenicillanat bei dem Verfahren gemäß Herstellung 1 wurde öa-Chlorpenicillansäure-i,1-dioxid aus Diisopropyläther in kristallisierter Form erhalten. Fp. 13A- - 137⁰O.,

0 3 0 0 ίί /"b 7 5 8

Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte Signale bei c£i,50 (s, 3H{ 2-CH₃), 1,64 (s, 5H₅ 2-CH₅), 4,46 (s, 1H₅ 3-H), 4,70 (d, J=1₉5Hz, 1Hj 6-H) und 5,18 (d, J=1,5Hz, IH5 5-H) ppm. Tetramethylsilan (TMS) wurde als innerer Standard verwendet.

Ein kristallines Kaliumsalz dieser Verbindung wurde durch Zusatz einer äquimolaren Menge von 0,8 m Kalium-2-äthylhexanoat in Aceton zu einer Lösung von 6cc-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid in Aceton unter Rühren erhalten.

Herstellung 3* Chlormethylpenicillanat-I,1-dioxid:

Einer Lösung von 1,17 S (5 mmol) Penicillansäure-1,1-dioxid in 7»5 ml Dimethylformamid wurden 0,98 ml (7 mmol) Triäthylarain und 2,18 ml (30 mmol) Chlorjodmethan zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Nach Verdünnung mit 30 ml -Äthylacetat wurde die Mischung dreimal mit jeweils 10 ml Wasser' und hierauf mit 5 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls, das aus Äther-Petroläther kristallisierte, zurückblieb. Fp. 94 - 96°C.

Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte Signale bei <T= 1,47 (s, 31I} 2-CH₃), 1,66 (s, 3H; 2-CH₃), 3,53 (d, J«3Hz, 2H} 6a-H und 6B-H)₁ 4,46 (s, 1H| 3-H), 4,68 (t, J=3Hz, 1H{ 5-H) und 5»85 (ABq, J=6Hz, 2H} OCHpCl) ppm· TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 4: 1-Chloräthylpenicillanat-i,1-dioxid:

Bei Anwendung der in Herstellung 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 1-Chlor-i-jodäthan statt Chlorjodmethan und Erhöhung der Reaktionszeit auf 16 h, wurde rohes 1-Chloräthylpenicillanat-1,1-dioxid in Form eines gelben Öls er-

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halten, das durch Trockensäulenchromatographieren auf Silicagel (Ithylacetat-Petroläther, 7*3) gereinigt werden konnte.

Herstellung 5* Chlormethyl-ea-broinpenicillanat-i,1-dioxid:

Wenn bei dem Verfahren gemäß Herstellung 3 statt Penicillan-

säure-1,1-dioxid die Verbindung ea-Brompenicillansäure-i,1-dioxid benutzt wurde, wurde Chlormethyl-Goc-brompenicillanat-i ,1-dioxid

in Form eines gelblichen Öls erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei a= 1,48 (s, 3H;

2-CH₅), 1,64 (s, 3H; 2-CH₃), 4,46 (s_T 1Hj 3-H), 4,71 (d, J-1,5 Hz,

111; 6-H), 5,17 (d, J=1,5 Hz, 111; 5-H) und 5,80 (ABq, J=6 Hz, 2H;

OCHpCl) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 6: Chlormethyl-eß-brompenicillanat:

Es wurde Ka.T ium-öß-brompenicillanat statt Penicillnnsäure-1,1-dioxid und Triäthylamin bei dem Verfahren von Herstellung 3 verwendet und dabei Chlormethyl-öß-brompenicillanat als viskoses öl gewonnen.

Herstellung 7* Chlorinethylclavulanat:

Beim Nacharbeiten des in Herstellung 3 beschriebenen Verfahrens unter Ersatz von Penicillansäure-1,1-dioxid und Triethylamin durch Natriumclavulanat wurde ChIormethylclavulanat erhalten.

Herstellung 8: ChlormethyIpenicillanat-1,1-dioxid:

Einer Suspension von 1,08 g Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid in 12 ml Dimethylformamid wurden 1,6 g Bis-chlormethyloulfat zugesetzt, und die Mischung wurde 45 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Äthylacetat wurde sie mit V/asser und anschließend mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,

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getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde als Rück.sbond ein öl erhalten, das durch Chromatographieren auf Silicagel gereinigt wurde und dabei die gewünschte Verbindung, die sich mit der in Herstellung 3 beschriebenen Verbindung als identisch erwier», ergab =

Herstellung 9s Chlormethyl-6oc-chlorpenicillanat~1 ,1-dioxid.;

Wenn bei dem Verfahren von Herstellung 3 6oc-Chlorpenicillan~ säure-1,1-dioxid statt Penicillansäure-1,1-dioxid verwendet wurde, wurde Chlormethyl-öoc-chlorpenicillanat-i, 1-dioxid als visko.ses öl erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei cA 1,48 (o, ⁷j\\\ 2-CH₅), 1,64 (s, 3H; 2-CH₅), 4,47 (s, 1H; J-H), 4,68 (d, J-I^iIz, 1H; 6-H), 5,17 (d, J=1,5 Hz, 111; 5-H) und 5,81 (ABq, J=6 Hz, 211; OCHpGl) ppm. TfIS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 10: Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid:

Zu einer Lösung von 5»6 g (20 mmol) ChlormethylpenicilInnat-1,1-dioxid in 4-5 ml Aceton wurden 9 g Natriumiodid züge no I; 7, t, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt, 1,15 r, nur.p;^- fallenes Natriumchlorid wurden abfiltriert, das Lösungnmil;t;ol wurdo im Vakuum entfernt und der auf diese Weise erhaltene KüokrcUmd mit Ä thy Iac et at—Äther (1:1) behandelt. 6 g unlösliches Natrium.jodid wurden abfiltriert, und das Pi It rat wurde unter vermine] er bum Druck eingedampft.

Das als Rückstand verbleibende öl wurde durch üäul-enchromat-ographieren auf Silicagel (Äthylacetat- n-Hexan, 4:6) geroini^t und ergab dabei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen aus Äther. Fp. 101 - 102⁰C.

Herstellung 11: oß-Aminopenicillansäure-i,1-dioxid-hydrat:

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A. öß-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäure-i,1-dioxid:

Einer Lösung von 63,5 S öß-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäure und 18,1 g Kaliumhydrogencarbonat in 1125 ml Wasser wurde unter Rühren langsam im Verlauf von etwa 45 min bei einer Temperatur von O⁰C eine Lösung von 38 g Kaliumpermanganat in 915 ml V/asser zugesetzt. Während der Oxidation wurde in der Reaktionsminchung durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure ein pH-Wert von 6,5 aufrechterhalten. Unlösliches Material wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit Äthyläther extrahiert. Die gebildete wässerige Phase wurde neuerlich filtriert und dann nach Zusatz von 600 ml Äthylacetat unter Rühren auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 300 ml zusätzlichem Äthylacetat ausgezogen. Nach Trocknen wurden die vereinigten Äthylacetatauszüge im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aas Äthylacetat (250 rnl)-Petroläther (500 ml) umkristallisiert und ergab die Teine Verbindung mit Fp. 153 - 15^⁰C /o7^°: +146,9° (C=I,96 % G₂II₅OH). B. öß-Aminopenicillansäure-i,1-dioxid-hydrat:

Eine filtrierte Lösung von 15,3 6 öß-Benzyloxycerbonylaminopenicillansäure-1,1-dioxid und 4- g Kaliumhydrogencarbonat in 160 ml Wasser wurde über 5 g 10 % Pd/BaSOn 4 h lang unter .sohwoch erhöhtem Druck hydriert. Nach Filtrieren und Extraktion mit It)O ml Äthyläther wurde der pH-Wert der eisgekühlten, wässerigen Lo.^c>un_g auf 2,5 eingestellt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Dirnethylformamid-Wasser wurde das reine Monohydrat erhalten. Fp. 199 - 200⁰C (Zers.). /q/^⁰: +252,9° (c=1, Dimethylformamid).

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ORIGINAL

Herstellung 12: Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat:

Eine Mischling von 2,7 g (10 mmol) Kalium-1,1-dioxopenicillnnat;, 6,0 g (60 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und 0,34 g (1 mmol) Tetrnbutylammoniumhydrogensulfat in 10 ml Wasser und 15 ml Dichlorineth.'ui wurde mit 1,5 ml Chlormethylchlorsulfat versetzt. Die Mischung wuj·- de 1 h lang "bei 30⁰C gerührt und dann filtriert, worauf die organische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach Verdünnen mit 25 ml Propanol-2 wurde die Lösung im Vakuum nuf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt und 1 h lang bei einer Temperatur von 5°C stehengelassen. Dann wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit kaltem Propanol-2 gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit Pp. 94 - 96°C erhalten wurde.

Herstellung 13: 1-Chloräthy1-1,1-dioxopenicillanat:

Einer Mischung von 40,7 S (0,15 mol) Kalium-1,1-dioxopenicillanat, 25,5 g (0,15 mol) Silbernitrat und 7,5 E Silberoxid in 750 ml Acetonitril wurden 42 ml i-Chlor-i-jodäthan zugosetzt;. K,-ich Eühren über einen Zeitraum von 48 h bei Raumtemperatur wurden die Silbersalze abfiltriert, und das FiItrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthyl «eel, at gelöst und die Lösung mit gesättigter, wässeriger Natriuinchloricllösung gewaschen, filtriert, getrocknet und im Vakuum eingnongt. Chromatographieren des Rückstandes auf Silicagel (Hexan-Äthylacetat, 3:2) ergab die Titelverbindung in Form einer kristallinen Mischung der beiden Diastereomeren mit Fp. I30 - 132⁰C.

Herstellung 14: 1-Jodäthyl-i,1-dioxopenicillanat:

Eine Lösung von 30 g (etwa 0,1 mol) 1-Chloräthyl-i,1-dixo-

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penicillanat in 100 ml Aceton wurde mit 30 g (0,2 mol) Natriumiodid versetzt und die Mischung bei der Temperatur der Umgebung 3 Tage lang gerührt. Dann wurde eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat zugesetzt und das Aceton im Vakuum entfernt. Das abgeschiedene öl wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wurde auf Silicagel Chromatographiert (Hexan-Äthylacefcat, 3:1) und ergab eine kristalline Mischung (Fp. 134- - 136°C) der diastereomeren 1-Jodäthyl- und 1-Chloräthylester, die gemäß den Ergebnissen einer mikroanalytischen Jodbestimmung A-O % der Jodverbindung enthielt.

Herstellung 15s Chlormethyl-eß-brompenicillanat:

Einer Lösung von 0,96 g (3 mmol) Kalium-eß-brompenicillanat und 1,80 g (18 mmol) Kaliumbicarbonat in 9 nil Wasser und 9 nil Äthylacetat wurden 0,10 g (0,3 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und anschließend 0,4-5 ml (4,5 mmol) Chlormethylchlorsulfonat zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase neuerlich mit 9 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde einer Troclcensäulenchromatographie auf Silicagel (Petroläther-Äthylacetat, 9:1) unterworfen und ergab reines Chlormethyl-öß-brompenicillanat in Form eines fast farblosen Öls.

Das NMR-Spektrum (ODCl,) zeigte Signale bei /= 1,54 (a, 3H; 2-CH₅), 1,70 (s, 3Ht 2-CH₅), 4,54 (s_t 1H₅ 3-H), 5,35 und 5,59 (2d, J=4Hz, 2Hj 5-H und 6-H) und 5»77 (ABq, J=5Hz, 2Hj

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ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet. Herstellung 16: Jodmethyl-öß-brompenicillanat:

Eine Lösung von 0,82 g (2,5 mmol) Chlormethyl-6ß-brompenicillanat in 5 ml Aceton wurde mit 0,75 S (5,0 mmol) festem Natriumiodid versetzt, und nach Schutz gegen Lichteinwirkung wurde die Mischung 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallenes Natriumchlorid wurde abfiltriert und zweimal mit je 1 ml Aceton gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der in 20 ml Äthylacetat wieder gelösb wurde. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit je 10 ml Wasser gewaBchen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Einengen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Petroläther-Äthylacetat (9*Ό als Elutionsmittel unterworfen. Fraktionen, welche, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, die reine Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde 6ß-Brompenicillanat in Form eines schwach gelblichen üls erhalten.

Das NMR-Spektrum zeigte Signale bei cT= 1,55 (s, 3II; 2-CjI-.) , 1,69 (s, 3Hf 2-GH₅), 4,50 (s, 1H; 3-H)₁ 5,34 und 5,57 (2d, J='UIz, 2H; 5-H und 6-H) und 5,97 (ABq, J=5Hz, 2H{ OCH₂J) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 17: Chlormethyl-1,1-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat:

1,8 ml (18 mmol) Chlormethylchlorsulfat wurden im Verlauf von 20 min bei Raumtemperatur einer Mischung von 6,2 g (15 mmol) 1,1-Dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillansäure (Methicillinsulfon), 8,7 g (87 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und 0,51 g

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(1,5 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 15 ml Wasser und 15 ml Dichlormethan zugesetzt.

Nach Rühren über weitere I5 min wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein öl, das aus 96 %igem Äthanol kristallisierte und dabei farblose Kristalle mit Fp. 142 - 14-3°C (Zers.) lieferte. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton-Wasser wurde eine analytisch reine Probe mit Fp. 154 - 155⁰C (Zers.) erhalten. faj^°: + 195° (c=1,

CHCl,). t>

Herstellung 18: Jodmethyl-1,1-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat:

3 g (20 mmol) Natriumiodid wurden einer Lösung von 2,31 ß (5 mmol) Chlormethyl-1,1-dioxo-6ß-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat in 10 ml Aceton zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zusatz von Wasser wurde die Titelverbindung in kristalliner Form ausgefällt, und die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Fp. 153 156⁰C (Zers.).

Das Produkt wurde in einer Mischung von Aceton und 96 /»ißem Äthanol gelöst, das Aceton im Vakuum entfernt und die gewünschte Verbindung kristallisiert. Durch Wiederholung dieser Vorgangsweise konnte der Fp. auf 169 - 170⁰C (Zers.) erhöht werden. /oc/^°: + 197° (c=1, CHCl₅).

Herstellung 19: Chlormethyl-1,i-dioxo-öoc-chlorpenicillanat:

chlor Bei Verwendung von Kalium-1 ,i-dioxo-öa-ypenicillanat an Stelle

von Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren gemäß Herstellung 15 wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen aus

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BAD ORIGINAL

Äther-Piisopropyläther erhalten. Pp. 111 - 113°C_O fq7^° i + 210° (c=0,5, CHOI,).

Herstellung 20: Jodmethyl-1 ,i-dioxo-öa-chlorpenicillanat:

Wenn Chlormethyl-1 ,i-dioxo-öct-chlorpenicillanat statt Chlormet hyl-6ß-brompenicillanat "bei dem Verfahren gemäß Herstellung verwendet wurde, wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums gewonnen.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei J= 1,49 (s, 3Hj 2-CH,), 1,62 (s, 3H; 2-CH₃), 4,41 (s, 1Hj 3-H), 4,66 und 5,16 (2d, J-1-,5 Hz, 2H; 5-H und 6-H) und 6,01 (ABq, J=5 Hz, 2Hj J) ppm. (EMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 21: Chlormethyl-iji-dioxo-ect-brompenieillanat:

Es wurde Kalium-iii-dioxo-öa-brompenicillanat statt Kalium-6ß-brompenicillanat bei dem Verfahren von Herstellung I5 benutzt und dabei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen aus Äther-Diisopropyläther erhalten. Fp. 92 - 93°C fa/^i + 185° (c=0,5, CHCl₃).

Herstellung 22: Jodmethyl-1,1-dioxo-6a~brompenicillanat:

Bei Anwendung des in Herstellung 16 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Chlormethy1-1,i-dioxo-öa-brompenicillannt statt Chlormethyl-öß-brompenicillanat wurde die Titelverbindunc; in Form eines farblosen Schaums gewonnen, der nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei (/= 1,49 (s, 3Ht 2-CH₃), 1,63 (s, 3H} 2-CH₃), 4,41 (s, 1H; 3-H), 4,70 und 5,16 (2d, J-1,5 Hz, 2Hf 5-H und 6-H) und 6,01 (ABq, J=5 Hz, 2H; J) ppm· TMS wurde als innerer Standard verwendet.

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J005220

Herstellung 23: Ohlormethyl-eß-jodpenicillanat:

Bei Verwendung von Kalium-6ß-jodpenicillanat an Stelle von Kalium-Gß-brompenicillanat bei dem Verfahren von Herstellung I5 wurde die Tite!verbindung in Form eines schwach gelblichen Öls erhalten·

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei o£ 1,52 (b, 3H| 2-CH₅), 1,71 (s, 3H» 2-CH₅), 4,55 (s, 1H| 3-H), 5,40 und 5,63 (2d, J-3,5 Hz, 2Hj 5-H und 6-H) und 5,78 (ABq, J=5,5 Hz, 2Hj OCHpGl) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet·

Herstellung 24: Jodmethyl-6ß-jodpenicillanats

Wenn Chlormethy3:-6ß-godpenicillanat statt Ghlormethyl-6ßbrompenicillanat bei dem 'verfahren gemäß Herstellung 16 benutzt wurde, wurde die Titelverbindung als gelbliches öl gewonnen.

Das NMR-Spektrum (CDGl₇,) zeigte Signale bei f~ 1,53 (β, 3Η{ 2-CH₅), 1,70 (s, 3H{ 2-OH₅), 4,53 (b» in» 3-H), 5,39 und 5,61 (2d, J»3,5 Hz, 2H{ 5-H und 6-H) und 6,00 (ABq, J=5,5 Hb, 2Hj OCH₂J) ppm« TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 25s Chlormethyl-öß-chlorpenicillanat1

Es wurde Kalium-öß-ohlorpenicillanat statt Kalium-6ß-brompenicillanat "bei dem Verfahren von Herstellung 15 benutzt und dabei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten*

Das NMR-Spektrum (CDGl₅) zeigte Signal® bei tC 1,53 (s, 3H{ 2-CH₅), 1,69 (s, 3H} 2-CH₃), 4,54 (a. 1Hf 3-H), 5,24 und 5i62 (2d, J-4 Hz, 2H$ 5-H und 6-H) und 5»S0 (ABq, J=5 Hs, 2H| OGH₂Cl) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet·

Herstellung 26ι Jodmethyl-6ß-chlorpenicilianat8

Bei Anwendung des in Herstellung 16 dargelegten Verfahrene

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unter Verwendung von Chlormethyl-öß-chlorpenicillanat statt Chlormethyl-6ß-brompenicillanat konnte die Titelverbindung in Form eines schwach gelblichen Öls gewonnen werden.

Das NMR-Spektrum (GDCl,) zeigte Signale bei «/= 1,52 (s, 3H; 2-GH₃), 1,69 (s, 5H₅ 2-CH₃), 4,52 (s, 1Hj 3-H), 5,22 und 5,58 (2d, J=4 Hz, 2H| 5-H und 6-H) und 5,99 (ABq, J=5 Hz, 2H; OCH₂J) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 27s Ghlormethyl-öß-brompenicillanat:

A. Chlormethyl-ösö-dibrompenicillanat s

Bei Verwendung von Kalium«6,6-dibrompenicillanat statt Kalium-6ß-brompenicillaiiat bei dem in Herstellung 15 angeführtea Verfahren wurde die Titelverbindung als schwach gelbliches Ol, das aus Äther-Diisopropyläther kristallisierte, erhalten. Fp. 105 - 1O7°G. /Ö7ß°: + 206° (c-0,5, GHCl₅).

Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte Signale bei C= Λ ,y\ (s, 3H» 2-GH₅), 1,66 (a, 3H5 2-CH₅), 4,60 (s, 1Hj 3-H), 5,80 (ABq, J=5 Hz, 2H{ OGH₂Cl) und 5,83 (s, 1Hj 5-H) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

B. Chlormethyl-6ß-brompenicillanat;

Einer Lösung von 1,63 g (4· mmol) Chlormethyl-6,6-dibroitipenicillanat in 40 ml trockenem Benzol wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C unter Rühren 1,16 g (4 mmol) Tri-n-bubylzinnhydrid zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 h wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wurde durch Trockensäulenchromatographieren auf Silicagel (Petroläther-A'thylacetat, 85:15) gereinigt und ergab reines Chlormethyl-6ß-brompenicillanat als schwach gelbliches öl,

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Das NMR-Spektrum der Verbindung war identisch mit dem der in Herstellung 15 beschriebenen Verbindung.

Herstellung 28: Brommethyl-1,1-dioxo-penicillanat:

Eine Lösung von 1,0 g Natriumbromid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,28 g (1 mmol) Chlormethyl-i^-dioxopenicillanat versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Äthylacetat wurde die Mischung vie] mal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographieren auf Silicagel gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in i'orm eines gelblichen Öls.

Das NMR-Spektrum (CDGl,) zeigte Signale bei t/= 1,49 (s, 3H; 2-CH₃), 1,64 (s, 3H; 2-GH₃), 3,52 (m, 2H; 6-H), 4,47 (s, 1H; 3-H), 4,75 (m, 1H; 5-H) und 5,98 (ABq, J=4,5 Hz, 2H; OCH₂Br) ppm. TMÖ wurde als innerer Standard verwendet.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden -Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.

Beispiel 1: 1 ₁1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/'(hexahydro-1iiazepin-1-yl)-methylenamino/-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von 1,87 g (5 mmol) Ghlormethyl-6-/(hexahydro-1-H-azepin-1-yl)-methylenaminq7-penicillanat in 25 ml Dimethylformamid wurde mit 1,36 g (5 mmol) Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid versetzt und die Mischung 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 75 ml Äthylacetat zugesetzt, und die Mischung wurde viermal mit je 25 ml Wasser zur Entfernung von Dimethylformamid gewaschen. Die zurückbleibende organische Phase wurde getrocknet

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RAD ORIGINAL

und durch Rühren mit Holzkohle entfärbt. Nach Entfernung der Holz kohle durch filtrieren und Einengen des Filtrats auf ein Volumen von etwa 30 ml wurden 25 ml Wasser augesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf 2,6 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei /= 1_?48 und 1,55 (2s, 6Hj C(OH₃)₂), 1,60 und 1,72 (2s, 6H; C(CHJ₂), 1,68 (b, 8II5 ₂), 3,65 (m, 6H; CH₂NCH₂, 6a-H und 6ß-H), 4,68 (s, 1H;

3-H), 4-,75 (s, 1H} 3-H), 5,08 (dd, J¹=4 Hz, J²=2 Hz, 1H; 5-II), 5,56 (d, J-4 Hz, 1H} 6-H), 5,68 (d, J=4 Hz, IH5 5-H), 6,02 (s, 2H; OCH₂O) und 8,03 (s, 111} N-CH=N) ppm. TMS wurde als äußerer Standard verwendet.

Einer Lösung von 0,5 g des erwähnten Produktes in 1,5 ml Methanol wurde Isopropanol zugesetzt, bis eine Trübung auftrat, und dann wurde durch Kratzen eine Kristallisation eingeleitet. Nach Stehenlassen im Kühlschrank über 24 h wurden die Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen, kristallinen Produktes mit einem schlecht definierten Schmelzpunkt (langsame Zersetzung bei über 120 C) erhalten·

Das ÜR-Spektrum (KBr) zeigte Banden bei v» 1690 und 1790 (breit) cm" .

Beispiel 2: 1_t1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillanat-hydrochlorid:

1 »4-1 g (5 mmol) Chlormethylpenicillanat-iji-dioxid wurden einer Lösung von 1,63 g (5 mmol) 6-/(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylen-

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(ff 3005

aminoZ-penicillansäure und 0,7 ml (5 mmol) Triäthylamin in 25 ml Dimethylformamid zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 75 ml Ithylacetat wurde die Mischung viermal mit ^e 20 ml Wasser gewaschen und die verbleibende organische Phase getrocknet und mit Holzkohle entfärbt. Dann wurde die Holzkohle abfiltriert und das Filtrat mit 35 ml V/asser versetzt. Der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde durch Zusatz von 2 η Ohlorifasserstoffsäure unter Rühren auf 2,8 eingestellt. Die wässerige Phase x-nirde abtgetrennt und gefriergetrocknet und ergab eine amorplie Verbindung, die sich mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung als identisch erwies»

Beispiel 3 bis 11:

Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 2 statt 6-/(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaiHiriq/~penicillansäure die in der folgenden Tabelle angeführten Ämidinopenicillansäuren veri^endet xmrden, wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten..

Aus s szLßsm al" e ri al

Γ r--.

if—^A

OU pil

Beispiel

3 Piperidyl-1

/}- 2_?6~Dimethylpiperidyl-1

5 2-Methyl-ii9xahydro-1H

6 3-Methyl-feexahydro-IH-azepin-i-yl

7 4-He thyl-hexahydro-IH-azepin-i -=yl

8 Hexahydro=-1(2H)-a2ocin-1-yl

9 Oetahydro~1H-agonia-1-yl

10 sls=3-Asgibic3r©lo/5a 3

11 eis°S-Agabiöycl©/4_cJ

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tf 300S220

Beispiel 12 s 1-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-/(hexahydro-1II-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Verwendung von I-Chloräthylpenicillanat-I,1-dioxid statt Ohlormethylpenicillanat-1,1-dioxid "bei dem in Beispiel ?. beschriebenen Verfahren wurde 1-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-/(hoxahydro-1H-azepin~1-yl)-methylenaminq7-penicillanat-hydrochlorid in Form eines farblosen Schaums erhalten»

Beispiel 13: 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillanat-hydrochlorid;

Eine gekühlte Mischung von 5₉85 g (18 mmol) 6-/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillansäure und 6,12 g (18 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 35 ml Dichlormethan und 35 ml Wasser wurde unter Rühren mit 18 ml 2 η wässeriger Natriumh7,^rdroxidlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase neuerlich mit 15 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene farblose öl wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Lösunp; unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihree Volumenu eingeengt. Dem Konzentrat wurde in einer Portion eine Lösung von 5,6 g (15 mmol)■Jodmethylpenicillanat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt« Ausgefallenes Tetrabutylammoniumjodid wurde abfiltriert, das Filtrat mit 75 ml Wannor vorsetzt und der scheinbare pH-Wert der Mischung unter Rühren bei 5 C mit η Chlorwasserstoffsäure auf 3>0 eingestellt. Die w.Mr.nori^ü Phase wurde abgetrennt, und unter einer Schicht von 50 ml ivfchylacetat wurde der pH-Wert durch Zusatz von 0,5m wässeriger Natriumhydrogenkarbonat lösung unter Rühren auf 7»2 eingestellt. Nach Ent-

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fernung der organischen Schicht wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der Mischung wurde unter Rühren mit η Chlorwasserstoffsäure auf 3*0 gebracht. Die "wässerige Phase wurde dann abgetrennt und gefriergetrocknet und lieferte dabei die Titelverbindung in Form eines farblosen, amorphen Pulvers.

Eine Lösung von 5 g dieses Produktes in 15 ml Äthanol wurde mit etwa 20 ml Isopropanol bis zum Auftreten einer Trübung versetzt und angeimpft. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 1 h bildete sich ein schwerer, kristalliner Niederschlag. Die Mischung wurde allmählich mit 40 ml Isopropanol verdünnt und 3 h lang auf einer Temperatur von 5 C gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol und anschließend mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/"(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-mebhylenaminqZ-penicillanat-hydrochlorid in Form von farblosen Krinballen mit einem schlecht definierten Schmelzpunkt (langsame Zersetzung bei einer Temperatur über 120⁰C) erhalten. Diese Verbindung erwies sich als identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.

.Beispiel 14: Clavulanoyloxymethyl-6-/~(hexahydro-1II-azepin-1-yl)-methylenaminqZ-penicillanat-hydrochlorid:

Bei Verwendung von Natriumclavulanat statt Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 und Verminderung der Reaktionszeit auf 16 h wurde die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Schaums erhalten.

Beispiel 15s 1,1-Dioxo-6a-chlorpenicillanoyloxymethyl-6-/(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_/-penicillanat-hydrochlorid:

Wenn bei der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise Chlor-

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methyl-öa-chloipenicillanat-i₉1-dioxid statt Chlormethylpenicillanat-1„1-dioxid "benutzt wurde, \vurde die Titelverbindung in Form sines gelblichen Pulvers gewonnen.

Beispiel 16s oB-Brompenicillanoyloxymethyl-o-Zthexahydro-IH-azepin-1»yl)-methylenaminq/-penicillanat-hydrochlorids

Es wurde bei dem Verfahren von Beispiel 2 Chlormethyl-6ßbrompenicillanat an Stelle von Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhalten.

Beispiel 17 s 1₉-1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/(he2cahydro-1(2xI)-aaocin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat-hydrochloridj

Es wurde das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren nachgearbeitet und dabei 6-/XHexahydro-1-(2H)-azocin-1-yl)-methylenamino/-penioillansäure statt 6-/lHexahydro-1H-azepin-1=yl)-methyleniimino/-penicillansäure benutzt. Die Titelverbindung xirurde in Form eines farblosen, gefriergetrockneten Pulvers gewonnen»

Das NM-Spektrum (GD₅OD, TMS als innerer Standard) zeigte Spitzen bei /=1₉46 (b, 3Hj 2-CH₅), 1,57 (s_s 6H5 2-OH₅), 1,7^ (s, 3H| 2-0H₃), 1,5-2,0 (m, IOH5 (OHg)₅), 3_t2-3₉8 (m, 6H₅ (GH₂)₂N, 6ffi-H und 6ß-H), ^_S48 (e, 1Hj' 3-H), 4₉63 (s, IH5 3=H), 4₉.93 (m, 1H₉ 5-H), 5_?53 (d, J=4 Hz₉ 1Ht 6-H)₀ 5^,63 (d, J-4- Hz, 1H₉ 5-H)₉ 5_S9? (s, 2Hj OGH₂O) und 8,18 (s, IH5 H=GH-I) ppm_o Beispiel I81 1«=(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)=äthyl=6=-/(hexahydro-= 1H°a3©pin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat=-hydrochlorids

Einer Lösung von 4j53 S (8 mmol) Tetrabutylammonium-6-/{hexah,ydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat in 40 ml wurde eine Lösung von 8₉13 g 1-Jodäthyl-i,1-dioxo-

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penicillanat (38 % Reinheit, entsprechend 3?O9 g, 8 mmol) in 25 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 5 min bei der Umgebungstemperatur wurde abgeschiedenes Tetrabutylammoniumjodid abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Aus dem Filtrat wurde die Titelverbindung mit η Chlorwasserstoffsäure (pH-Wert 3,0, 5°0) ifr eine wässerige Phase (40 ml) übergeführt und aus der wässerigen Phase mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (pH-Wert 7?0, 5°G) i& eine organische Phase (40 ml Äthylacetat) eingebracht. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und die Titelverbindung auf die oben beschriebene Weise neuerlich in eine wässerige Phase übergeführt. Durch Gefriertrocknen der ivässerigen Phase wurde die Tite!verbindung in Form eines farblosen, festen Stoffes gewonnen.

Das NMR-Spektrum (D₃O) zeigte Spitzen bei /=1₅5O(s), 1,56(s), 1,61(s), 1_t66(d,J=7), 1,73(s), 1,5-2,O(m), 5,2O-3,85(m), 4,61(s), 4-,75(s), 5,10(m), 5,53(d,J-4), 5,68(d,J=4)_? 7,O5(q,J«7) und 8,03(s).

Beispiel 19s 1_?1~Dioxo-6-(2_i6-dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxymethyl-6-/"(hexahydro-1H-asepin-1-yl)-methTlenaminq/~penicillanat-hydrochloridι

0,7 g ( 2 mmol) liatrium-6-/"(hexahydro-1H-asepiii«1-yl)-methylenaminq7-penicillanat v/urden einer eiskalten Lösung von 1,11 g (2 mmol) Jodmethyl-1,1=.άίοχο-6=(2₉6™άϊΐδβΌΐιοχ^Φβηζ3ΐηίάο)-penicillanat in 10 ml Dimethylformamid sugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 30 min wurde die Mischung mit 40 ml Äthylacetat verdünnt raid viermal mit ^e 10 ml Wasser gewaschen.

Die organische Phase \-mrde mit Wasser gerührt, wobei Chlorwasserstoffsäure "bis zvjR Vorliegen eines pH-Wertes von 3 suge-

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setzt wurde. Die wässerige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum (CD₅OD), TMS als innerer Standard,zeinte Signale bei /-1,4? (s, 3H; 2-GH₅), 1,58 (s, 6H; 2-GH₇), 1,76 (s, 3H-, 2-GH₅), 1,25-2,25 (m, 8Hj (OH^), 3,5-4,0 (m, 4H; (GHg)₂N), 3,83 (s, 6H; OGH₅), 4,67 (s, 1Hj 3-H), 4,70 (d, IiI; 3-H), 5,29 (d, J=4 Hz, 1H{ 5-H), 5,5-5,8 (m, 2H₅ 5-H und fi-ii), 6,03 (m, 2H} OCH₂O), 6,26 (d, J=4 Hz, 1H; 6-H), 6,71 (d, ZA; arom. 3-H und 5-H), 7,41 (t, 1H; arom. 4-H) und 8,21 (s, 1il, N-GH=N) ppm.

Beispiel 20: Olavulanoyloxymethyl-o-ZThexahydro-IH-azepin-i-yl)-methylenaminq/-penicillanat:

Einer Lösung von 0,23 g (0,5 mmol) Jodmethyl-G-/(hex;my<-iro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq7-penioillanat in 3 ml tlexnini'Uiylphosphorsäuretriamid wurden 0,1 g (0,5 mmol) Lithiumclavulannt, zugesetzt. Nach 90 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 20 ml Ithylacetat versetzt und viermal mit je 10 ;nl Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Zuf^abc vwi Chlorwasserstoff säure bis pH-Wert 3 mit; 20 ml Wasser fjeriihrl,. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit 10 ml Äthylnco Uit verrührt, wobei wässeriges Natriumbicarbonat bis pH 7 zufiorujtzc wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und dabei als Rückstand ein Öl erhalten, das durch Ghromatoejrfiphieren auf 8 g Sephadex LH-20 gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde dann in Form eines farblosen Öls isoliert.

Das NMR-Spektrum (GDCl₅, TMS als innerer Standard) zeigte Signale bei /-1,49 (s, 3H; 2-GH₅), 1,65 (s, 3H; 2-CIi₇), 1,4-2,0 (m, 8H; (CH₂)^), 3,11 (d, J-I7 Hz, 1H; 6ß-H), 3,48 (da, J=I?

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Hz, J=5 Hz, 1H; 6α-Η), 3,3-3,6 (m, 4H; (CH^N) , 4,22 (d, J =7 Hz, 2H; CH₂OH), 4,41 (s, 1Hj 3-H), 4,91 (t, J=? Hz, 1H₁ C=CH), 5,08 (s, 1H; 3-H), 5,18 (d, J=4 Hz, 1H; 6-H), 5,51 (d, J=4 Hz, 111; 5-H), 5,68 (d, J=3 Hz, 1H; 5-H), 5,87 (m, 2H; 0-CH₂O) und 7,60 (s, 1H; N-CH=N) ppm.

Beispiel 21: 6ß-Brompenicillancyloxymethyl-6-/(hexahydro-inazepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von 6,52 mg (1,40 mmol) Jodmethyl-6-/Thexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillanat in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 535 ^mS (1,68 mmol) Kalium-öß-brompenicilloiiat versetzt. Nach Rühren während 30 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 60 ml Äthylacetat verdünnt und viermal mit je 15 wl Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Dem Konzentrat wurden 15 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde unter Rühren durch Zusatz von 0,5 n Chlorwasserstoff säure auf 3 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung in i'orin oinoc farblosen Schaums.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei //"=< 1,48 (r>, ^H; 2-CH₅), 1,51 (s, 3H; 2-CH₅), 1,62 (s, 3H; 2-CH₅), 1,68 (s, JII; 2-CH₃), 1,4-2,0 (m, 8H; (CH₂)^), 3,47-3,75 U, 4H; (CIL,)^), 4,71 (s, 1H₅ 3-H), 4,76 (s, 1H; 3-H), 5,46, 5,59, 5,62 und 5,66 (4d, J~4 Hz, 8H{ 5-H und 6-H), 5,93 (s, 2H; OCH₂O) und 7,97 (s, 1H; N-CH=N) ppm.

Beispiel 22: öß-Jodpenicillanoyloxymethyl-ö-ZlChexahydro-in-a/.epin-1-yl)-methylenaminq/~penicillanat-hydrochlorid:

Es wurde die in Beispiel 21 beschriebene Arbeitsweise an-

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£4

gewandt, dabei jedoch Kalium-öß-o'odpenicillanat statt des entsprechenden 6ß-Brompenicillanats verwendet und dadurch die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers gewonnen.

Das TJR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1780 und 1680 cm"'¹.

Beispiel 2Ji 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/i(hexahydro-1li-

azepin-1-.yl)-methylenamino/-penicillanat-hydrochlorid:

Δβ Tetrabutylaimonium-öß-aminopenicillanat s

Einer eisgekühlten Mischung von 4,32 g (20 mmol) 6ß-Aminopeniciilansäure, 6,8 g (20 mmol) Tetrabutylammoniumhydrognnfmlfat 50 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser, die gerührt wurde, wurde langsam eine Lösung von 1,60 g (4-0 mmol) Natriumhydroxid in 3 »5 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 25 nil Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft und lieferten dabei die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls.

Das UR-Spektrum (CHCl,) zeigte starke Banden bei 1^r/60 und 1610 cm*"¹.

B« 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-öß-aminopenicillanathydrochlorid s

Eine Lösung von 5*1 g (11 mmol) Tetrabutylammonium-6ß-aminopenicxllanat in 25 ml Äthylacetat wurde mit einer Lösung von 3*7:5 g (10 mmol) Jodmethylpenicillanat-i^i-dioxid in 25 ml Äthylacetat versetzt, !fach Rühren über einen Zeitraum von 15 min bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulen-Chromatographieren auf Sephadex LH 20 unter Verwendung von

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Chloroform-Hexan (65j35) als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in. 25 ml Äthyl ac et at gelöst, der Lösung wurden 25 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der Mischung xvurde durch Zugabe von 2 η Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt.

Die wässerige Phase wurde abgetrennt und ergab nach Gefriertrocknen die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.

Das NMR-Spektrum (D_?0) zeigte Signale bei /=1,52 (s, 311; 2-CH₃), 1,60 (s, 5H₅ 2-GH₅), 1,65 (s₅ 3H? 2-GH₅), 1,76 (s, 3Hi 2-CH₅), 3,52-3,8 (s, 2Hi O=E)₃ 4,78 (s, 1H? 3-H₉ 4,90 (s, IH; 3-H), 5,05-5,25 (m, IH5 5-H), 5₉2O (d, J =4 Hs₉ 1H-, 6-H)₁ 5,73 (d, J =4 Hz, HI; 5-H) und 6,08 (bs_s 2H; OCHgO) ppm. TMS wurde als äußerer Standard verwendete

C. 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-eß-aminopenicillanat:

Das gemäß Beispiel 23 3 erhaltene Hydrochlorid wurde an Wasser gelöst und auf einem Eisbad abgekühlt. Dann erfolgte ein Zusatz von Äthylacetat, und hierauf xvurde unter Rühren gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, bis der pH-Wert in der wässerigen Phase etwa 7 betrug. Die organische Phano wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei vorblieb die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Öls als Rückstand.

D. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-ZXhexahydro-IH-azepin-i-yl)-methylenaminoy-penicillanat-hydrochlorid:

Einer eisgekühlten Lösung von 1,43 g 1-Thioformyl-hexamethylenimin in 20 ml trockenem Dichlormethan xvurden 1,90 g Triäthyloxoniumtetrafluorborat zugesetzt. Die Lösung wurde 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann neuerlich in einem Eisbad gekühlt. Hierauf wurden 4,15 S einer eiskalten Lösung von 1,1-

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Dioxopenicillanoyloxymethyl-eß-aminopenicillanat und 1,80 ml N,N— Diisopropyläthylamin in 20 ml trockenem Dichlormethan zu^or.ebzt, und die Reaktionsmischung wurde langsam im Vakuum bei einer 'i'omporatur von etwa O⁰C eingeengt. Nach etwa 3 h war das gesamte Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit jo "¹^⁰ ^l Diäthyläther extrahiert und der Diäthylätherauszug getrocknet und mit Holzkohle behandelt. Dann erfolgte ein Zusatz von 1ü0 ml \!nr,-ser, der scheinbare pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 η Chlorwasοerstoffsäure auf 2,5 eingestellt und die wässerige Phase gefriergetrocknet. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form einer, amorphen Pulvers gewonnen, und sie erwies sich mit der in ßeiopiel 1 beschriebenen Verbindung als identisch.

Beispiel 24: 1 ,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-ZChexahydro-itlazepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat-hydrochlorid:

Eine Lösung von 4,15 g 1 ,i-DioxopenicillanoyloxyiaeLh.yl-ußaminopenicillanat und 3,2 ml Triäthylamin in 25 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform wurde bei einer Temperatur von ebwn -?ü°0 tropfenweise mit 2,0 g I-Chlormethylenhexamethyleniminiiiinohlorid in 10 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform versetzt. ί'ύ·ο1ι wtehcu über einen Zeitraum von 1/2 h bei -20 C wurde die Temperatur i/iui'C-halb von 15 min auf O⁰C erhöht. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 150 ml Äthyläther verrührt und ungelöstes Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Dann wurden %) ml Wnriser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 2 η Chlorwasserstoff säure auf 2,5 eingestellt. JjIo wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab dabei die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvern. Dieses erwies sich als identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.

BAD ORIGINAL

Zus ammenf as sung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

H H

O ψ ^C-O-OH-A 0 Rp

in der R^ für eine 5- bis 10-gliedrige AzacycIoalkyl- oder Azabicyclo alkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gewünschtenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, steht, Rp ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und A den Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors darstellt, der einen ß-Lactamring und auch eine Carboxygruppe enthält, wobei A über die Carboxygruppe gebunden ist.

Die gegenständlichen Verbindungen sind für die Behandlung von bakteriellen Infektionen brauchbar. Insbesondere sind diese neuen Verbindungen gegen ß-Lactamase-produzierende Bakterien stark wirksam·

Q30034/0758

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Claims (30)

1. Patentansprüche :

   in der R^ für eine 5- bis 10-gliedrige Azacycloalkyl- oder Azabicyclo alkylgruppe, die über das Stickstoffatom gebunden und gewünscht enf alls durch eine oder zwei N ie der alkyl gruppen, die ίςίοίοίι oder verschieden sind, substituiert ist, steht, Rp ein Wast;ei\<3torratom oder ein H" ie der alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, n. einen Rest eines ß-Lactamase-Inhibitors, der einen ß-Lactamrinc; und auch eine Garboxygruppe enthält, wobei A über die Carboxyprup-

   pe gebunden ist, bedeutet,

   mit und Salze der Verbindung der Formel n/Pⁿa^rmal!:ologisch annehmbare,.,

   nicht-toxischen Säuren.
2. 2. Die reinen Diastereomeren der Formel I nach Anspruch i und Salze der Diastereomeren und deren Mischungen in dem !''all, xLaß R^, und/oder der Esterrest ein chirales Zentrum enthalten.
3. 3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der A ein Rest ausgewählt aus einer der folgenden Gruppen ist:

   a) Ein Rest der Formel

   R _x H

   03003^/0758

   ,(II)

   BAD OR(GiNAL"

   in der R, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R. ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet und mindestens einer der Substituenten R_x und R,, Wasserstoff darstellt, b) ein Rest der Formel

   HH

   Γ'

   0 jf ψθ-

   Q
   in der R,- für ein Halogenatom steht, und

   c) ein Rest der Formel

   , (IV)

   Il 0

   in der Rg für eine Hydroxy gruppe oder einen Rest der "bekannben Clavulansäurederivate mit ß-Lactamase-Hemmwirkung steht, und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren.
4. 4. ' Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, in der A für einen Rest der Formel II steht und beide Substituenten E_x und R^, ein Wasser st off atom darstellen, und deren Salze wie in Anspruch 3 definiert·
5. 5. - Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, in der A für einen Rest der Formel III steht und R,- ein Halogenatom darstellt, und deren Salze wie in Anspruch 3 definiert.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5» in der R₁- Brom oder Jod darstellt. "
7. 7. . Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, in der A

   - 2 030034/075$

   für einen Rest der IOrmel IV steht und IL- eine Hydroxygruppe bedeutet, und deren Salze wie in Anspruch 3 definiert.
8. 8. ' Verbindung nach Anspruch 1, in der IL, eine der Gruppen

   Piperidyl-1, Hexahydro-1H-azepin-1-yl,. Hexahydro-1 (2H)-azocin-1-yl, Octahydro-IH-azonin-1-yl, 2-Methyl-hexahydro-IH-azepin-i-yl, 3-Methyl-hexahydro-1H-azepin-1-yl, 4-Methyl-hexahydro-IH-azepin-i-yl, 2,6-Bimethylpiperidyl-1, cis-3-Azabicyclo/5.3«Q/octyl-3 oder cis-8-Azabicyclo^-. 3.07-nonyl-8, darstellt.
9. 9· -· Verbindung nach Anspruch 8, in der IL. eine Hexahydro-

   1H-azepin-1-yl-gruppe bedeutet und Rp Wasserstoff darstellt.
10. 10. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/(hexahydro-1H-azepin^yl-yl)'-methylenaininq7-penieillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren.
11. 11· 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/^hexahydro-1(2H)-azocin-1-yl)-methyrenaminq7-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren.
12. 12· 1,1-Dioxo-6-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxymethyl-6-/(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillf3nat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxiischen Säuren»
13. 13· GlaTmlanoyloxymethyl-6-/thexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren·
14. 14· 1-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)-äthyl-6-/^;Chexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq7-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren.
15. 15· 6ß-Brompenicillanoyloxymethyl-6-/(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeu-

    - 3 -030034/0750

    tisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren.
16. 16. 6ß-Jodpenicillanoyloxymethyl-6-/Xhexahydro-1H-azepin-1~ yl)-methylenamino_7-penicillanat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren.
17. 17· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ^^er Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

    H H

    in der R_x, und R- wie in Anspruch 1 definiert sind und X für eine entfernbare Gruppe, wie ein Halogenatom, steht, mit einer Verbindung der Formel A-M, in der A die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung hat und M ein Kation ist, umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der Formel

    HH

    ,(VIII)

    in der R^ und M wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

    A-CH-X

    in der A, R₂ und X die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder

    03003A/07S8

    ο) eine Verbindung der Formel
    χι xi

    0 IF jJ-O-CH-A O R₂

    in der R₂ und A die oben angeführte Bedeutung haben, oder ein Trialkylsily!derivat dieser Verbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Amids oder Thioamids der Formel

    R₁-CH=Z ,(XI)

    in der R₁ wie oben definiert ist und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, umgesetzt wird, oder

    d) eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel _.

    H₂N = CH-Z-R₇ . X ,(XII)

    in der X und Z die oben angeführte Bedeutung haben und R₇ eine Niederalkyl- oder Benzylgruppe darstellt, umgesetzt wird, wobei die Wasserstoffatome der 6-Aminogruppe in der Formel X durch eine Gruppe der Formel R₇-Z-CH= ersetzt werden, dann der Reakbionsmischung ohne Isolierung des Reaktionsproduktes ein Amin der Formel R₁H, in der R₁ die oben angeführte Bedeutung hat, zugesetzb und hierauf die Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als solche oder in Form eines Salzes der in Anspruch 1 definierten Art gewonnen wird.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 17a oder 17b, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung verwendet wird, in der X für Jod steht.
19. 19· Verfahren nach Anspruch 17c, dadurch gekennzeichnet, daß

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    BAD ORIGINAL

    als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel XI ein Iminiumchlorid, Iminiumäther, Iminiumthioäther oder Amidacetal verwendet wird.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 "bis 19» dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/thexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillanat und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen entsprechende Ausgangsverbindungen verwendet werden.
21. 21. Phamazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit für die enterale, jparenterale oder topische Behandlung von Patienten, einschließlich von Tieren, die an Infektionskrankheiten leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 0,025 bis 2,5 g einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
22. 22. Phamazeutisch.es Mittel ' in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 21 -für die orale Behandlung "von Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,05 bis 1,5 S des Wirkstoffs enthält.
23. 23. Phamazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die Verbindung 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/-penicillanat oder ein Salz derselber mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure enthält.
24. 24. . Phamazeutisches Mittel _ in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die Verbindung i^-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-Zthexahydro-i-(2H)-azocin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure enthält.

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25. 25· ' -pharmazeutisches ■ Mittel in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 21» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die Verbindung 1,^/l-Dioxo-6-(2_i6-dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxymethyl-6-/(hexahydro-'1H-azepin-1-yl)-methylenaininq/-penicillanat oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure enthält.
26. 26. . Pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die Verbindung Clavulanoyloxymethyl-G-Zihexahydro-IH-azepin-i-yl)-methylenamino7-penicillanat oder ein Salz derselben mit einer ^: pharmazeutisch' annehmbaren, nicht-toxischen Säure enthält.
27. 27· Iharmazeutischä3 Mittel- in Form einer Dosiseinheit nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln vorliegt.
28. 28. P,harmazeutische3 Mittel mit einem Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit Trägerstoffen und Hilfsbzw·. Zusatzstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 95 % der wirksamen Verbindung enthält.
29. 29· ' Phamazeutisches Mittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff zusammen mit einem bekannten Penicillin enthält, wobei das Verhältnis der aktiven Verbindungen zueinander 1:20 bis 20:1, vorzugsweise 1:5 bis 5*1» beträgt.
30. 30. Phamazeutisob.es Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillanat, das gewünschtenfalls in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure vorliegt, ent-

    - 7 -C3Ö<m/Q758

    hält und das Penicillin 6-/I)-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acet-

    ist.

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