DE2918943A1

DE2918943A1 - Oral zinc medicaments for treatment of zinc disorders - contg. lactose and methylcellulose to reduce gastrointestinal irritation

Info

Publication number: DE2918943A1
Application number: DE19792918943
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr Hempel
Original assignee: Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH
Priority date: 1979-05-10
Filing date: 1979-05-10
Publication date: 1980-11-20

Abstract

New oral medicaments against skin diseases contg. Zn2+ ions also contain lactose and methylcellulose. The ratio of lactose to methylcellulose is pref. 8:1 to 9:1. Pref. medicaments are digress contg. 30.5 wt. % lactose and 3.5 wt. % methylcellulose. The active ingredient is pref. in the form of ZnSO4, and each degree pref. contains 110 mg. ZnSO4. Treatment of skin diseases associated with low plasma zinc levels, e.g. venous leg ulcers, decubitus, psoriasis, ichthyrosis. The medicaments are non-irritant to the gastrointestinal tract, and individual dosage units can have a high Zn2+ content.

Description

Orales Arzneimittel gegen Hautkrankheiten: Die Erfindung betrifft ein oral es Arzneimittel gegen Hautkrankheiten, enthaltend Zn2+-Ionen. Das Arzneimittel besitzt insbesondere eine günstige Wirkung bei solchen Hautkrankheiten, die mit niedrigem Plasmazinkspiegel einhergehen. Oral drug for skin diseases: The invention relates to an oral drug for skin diseases, containing Zn2 + ions. The Medicine in particular has a beneficial effect on those skin diseases with associated with low plasma zinc levels.

Es ist bereits bekannt, daß Patienten, die an einer bestimmten Hautkrankheit leiden, wie venöse Beinulcera, Dekubitus, Psoriasis, Ichthyosis und anderen Dermatosen, einen signifikant niedrigeren Plasmazinkspiegel haben.It is already known that patients suffering from a certain skin disease suffer from venous leg ulcers, pressure ulcers, psoriasis, ichthyosis and other dermatoses, have significantly lower plasma zinc levels.

Dem Einsatz von oral gegebenen Zinksulfat stand jedoch immer die leicht ätzende Wirkung des Zinksulfates im Gastrointestinaltrakt entgegen, die zu gastrointestinalen Störungen führte.The use of orally given zinc sulfate was always easy Corrosive effect of zinc sulfate in the gastrointestinal tract counteracts that to gastrointestinal Interference resulted.

Aus der DE-OS 25 29 033 ist es bekannt, daß Zinkionen, wenn sie an einen Ionenaustauscher gebunden sind, im Gastrointestinaltrakt verzögert freigesetzt werden, so daß immer nur geringe Mengen an freien Zinkionen zur Resorption zur Verfügung stehen und damit keine Reizung des Gastrointestinaltraktes auftreten kann. In Modellversuchen, in denen die Freisetzung von Zinkionen aus Zinkresinat im Gastrointestinaltrakt nach der Half-change-Methode mit künstlichem Magen- und Darmsaft imitiert wurde, wurde gemäß dieser Offenlegungsschrift gefunden, daß das Zinkresinat 9 Stunden kontinuierlich Zinkionen abgibt, bis das Depot erschöpft ist.From DE-OS 25 29 033 it is known that zinc ions when they are on an ion exchanger are bound, released in the gastrointestinal tract with a delay so that only small amounts of free zinc ions are available for absorption so that no irritation of the gastrointestinal tract can occur. In model tests, in which the release of zinc ions from zinc resinate in the gastrointestinal tract imitated using the half-change method with artificial gastric and intestinal juice, it was found according to this laid-open specification that the zinc resinate was continuous for 9 hours Releases zinc ions until the depot is exhausted.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß Arzneimittel, die an Ionenaustauscher gebundene Zinkionen enthalten, in der Praxis nicht eingesetzt werden können, insbesondere deshalb nicht, weil die Zinkmenge, die man in kleinere Kapseln als Resinat unterbringen kann, für einen therapeutischen Effekt nicht ausreichend sind. Zudem ist die Bindung des Zinks als Resinat unwirtschaftlich.It has been shown, however, that drugs that bind to ion exchangers Containing bound zinc ions cannot be used in practice, in particular not because of the amount of zinc that can be put into smaller capsules than resinate may not be sufficient for a therapeutic effect. In addition, the bond is of zinc as resinate is uneconomical.

Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel der eingangs beschriebenen Art zu schaffen, das keine Reizwirkung im Magen-Darmtrakt ausübt und zudem einen möglichst hohen Gehalt an Zn2+-Ionen pro Dragee ermöglicht.It is therefore an object of the invention to provide a medicament of the initially mentioned type described, which does not cause irritation in the gastrointestinal tract and also enables the highest possible content of Zn2 + ions per coated tablet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Dragee einen Gehalt an Lactose und Methylcellulose enthält.This object is achieved according to the invention in that the coated tablet contains lactose and methyl cellulose.

Die als Tablettierhilfsstoffe für andere Arzneimittel bereits bekannten Substanzen Lactose und Methylcellulose bewirken im Darm eine hydrokolloide Matrix, die das Zinksalz nur allmählich an den Organismus abgibt.Those already known as tabletting auxiliaries for other drugs Substances lactose and methyl cellulose create a hydrocolloid matrix in the intestine, which only gradually releases the zinc salt to the organism.

Besonders vorteilhaft wirkt die Kombination Lactose/ Methylcellulose dann, wenn das Gewichtsverhältnis Lactose/ Methylcellulose 8 bis 9 zu 1 beträgt. Vorzugsweise kann ein Dragee 30,5 Gewr Lactose und 3,5 GewX Methylcellulose enthalten. Hervorragende Ergebnisse werden erzielt, wenn pro Dragee 110 mg Zinksulfat verabfolgt werden. Dies ist eine Menge, die als Resinat nicht erreichbar ist.The combination of lactose / methyl cellulose is particularly beneficial when the lactose / methyl cellulose weight ratio is 8 to 9 to 1. A coated tablet can preferably contain 30.5 wt% lactose and 3.5 wt% methylcellulose. Excellent results are achieved if 110 mg of zinc sulfate are administered per coated tablet will. This is a lot that cannot be achieved as a resinate.

Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Dragees, wie folgt, zusammengesetzt: Zinksulfat 38,6 Tablettierhilfsstoffe: Lactose 30,5 Methylcellulose 3,5 Polyvinylpyrrolidon K 29-32 1,7 Talcum 1,4 96 Magnesiumstearat 1,4 % Dragierhilfsstoffe: Methacrylsäure - Methacrylsäuremethylester 1 : 1 - Copolymerisat 3,5 % Polyvinylpyrrolidon K 29-32 0,9 % Titandioxid 1,0 % Calciumcarbonat 1,O % Talcum 3,2 * Glycerol 0,5 % Farbstoffe Tartrazin und Patentblau V 0,005 % Saccharose 12,795 % 100 Gew,' Beispielsweise sind die Dragees, wie folgt, zusammengesetzt: Zinksulfat 110 mg Tablettierhilfsstoffe: Lactose 87,0 mg Methylcellulose 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon K 29-32 5,0 mg Talcum 4,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg Dragierhilfsstoffe: Methacrylsäure - Methacrylsäuremethylester 1 : 1 - Copolymerisat 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon K 29-32 2,6 mg Titandioxid 2,9 mg Calciumcarbonat 2,9 mg Talcum 9,2 mg Glycerol 1,3 mg Farbstoffe Tartrazin und Patentblau V 0,013 mg Saccharose 36,087 mg Die Prüfung der Zn2+-Freisetzung aus unlackierten sowie lackierten Kernen und den fertigen Dragees wurde, wie folgt, durchgeführt, wobei unter "Kernen" Drageekerne zu verstehen sind, d.h. die tablettierten Komprimate, die dann dragiert werden.The coated tablets according to the invention are preferably composed as follows: Zinc sulfate 38.6 Tableting auxiliaries: lactose 30.5 methyl cellulose 3.5 polyvinylpyrrolidone K 29-32 1.7 Talcum 1.4 96 Magnesium stearate 1.4% Coating additives: Methacrylic acid - methyl methacrylate 1: 1 - copolymer 3.5% polyvinylpyrrolidone K 29-32 0.9% titanium dioxide 1.0% calcium carbonate 1, O% talc 3.2 * glycerol 0.5 % Dyes tartrazine and patent blue V 0.005% sucrose 12.795% 100% by weight, for example the coated tablets are composed as follows: Zinc sulphate 110 mg tabletting excipients: Lactose 87.0 mg methyl cellulose 10.0 mg polyvinylpyrrolidone K 29-32 5.0 mg talc 4.0 mg magnesium stearate 4.0 mg Coating auxiliaries: methacrylic acid - Methacrylic acid methyl ester 1: 1 - Copolymer 10.0 mg of polyvinylpyrrolidone K 29-32 2.6 mg titanium dioxide 2.9 mg calcium carbonate 2.9 mg talc 9.2 mg glycerol 1.3 mg dyes tartrazine and patent blue V 0.013 mg sucrose 36.087 mg The test the Zn2 + release from unpainted and coated cores and the finished coated tablets was carried out as follows, whereby "cores" are to be understood as tablet cores, i.e. the tabletted compressed products, which are then coated with sugar.

Beispiel: Das feingemahlene Zinksulfat wird mit Lactose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon gemischt, mit Isopropanol granuliert, nach dem Trocknen mit Talcum und Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen verpreßt. Diese werden mit den angegebenen Dragierhilfsstoffen in üblicher Weise dragiert.Example: The finely ground zinc sulfate is mixed with lactose, methyl cellulose and polyvinylpyrrolidone mixed, granulated with isopropanol, after drying mixed with talc and magnesium stearate and pressed into tablet cores. These will coated with the specified coating auxiliaries in the customary manner.

Acht erfindungsgemäß hergestellte Kerne (zusammen ca.Eight cores produced according to the invention (together approx.

200 mg Zn2+) werden zur Prüfung in ein Drahtkörbchen gebracht, welches an einem Rührer befestigt ist. Mit ca. 30 U/Min. wird das Körbchen in 100,0 ml künstlichem Magensaft, welcher auf 37°C t 0,5 thermostatiert ist, bewegt. Nach Ablauf einer vollen Stunde werden 50,0 ml der Prüflösung abpipettiert und durch 50,0 ml künstlichen Darmsaft ersetzt. Diese Prozedur wird insgesamt acht mal wiederholt. In den abpipettierten 50,0 ml Prüflösung wird der Zn2+- Ionengehalt mittels komplexometrischer Titration erfaßt.200 mg Zn2 +) are placed in a wire basket for testing, which attached to a stirrer. With approx. 30 rpm. the cup is made in 100.0 ml artificial Gastric juice, which is thermostated to 37 ° C t 0.5, moved. After a 50.0 ml of the test solution are pipetted off on the hour and 50.0 ml artificial Intestinal juice replaced. This procedure is repeated a total of eight times. In the pipetted 50.0 ml test solution is used to determine the Zn2 + ion content by means of complexometric titration recorded.

Prüfflüs s igke lt en: Künstlicher Magensaft: NaCL 2,0 g (pH i,3) 1 N HCl 80,0 ml Aqua dem qd. 1000,0 ml Künstlicher Darmsaft: NII4C1 10,0 g (pH 7,0) NaCl 2,0 g NH3 10%ig 2 Trpf.Test fluids: Artificial gastric juice: NaCL 2.0 g (pH i, 3) 1 N HCl 80.0 ml Aqua dem qd. 1000.0 ml artificial intestinal juice: NII4C1 10.0 g (pH 7.0) NaCl 2.0 g NH3 10% 2 drops.

Aqua dem. qd. 1000,0 ml Ergebnisse: Tabellen: 1. Unlackierte Kerne: (t) PH Gt At Wt 1 1,5 103,3 206,6 206,6 103,3 2. Lackierte Kerne: (10 mg Lacktrockensubstanz pro Kern) (t) pH Gt At Wt 1 1,50 11,9 23,8 23,8 11,9 2 1,80 22,0 32,1 55,9 27,9 '3 2,25 31,2 40,4 96,3 48,2 4 3,00 32,4 33,6 129,9 65,0 5 4,30 26,1 19,8 149,7 74,9 6 4,70 17,9 9,7 159,4 79,7 7 5,25 12,9 7,9 167,3 83,7 8 6,05 8,8 4,7 172,0 86,0 3. Dragees: (t) pH Gt At Wt 1 1,50 9,6 19,2 19,2 9,6 2 1,70 18,7 27,8 47,0 23,5 3 2,15 24,3 29,9 76,9 38,5 4 2,65 28,8 33,3 110,2 55,1 5 4,25 26,2 23,6 133,8 66,9 6 4,60 22,8 19,4 153,2 76,6 7 5,20 18,2 13,6 166,8 83,4 8 6,00 14,4 10,6 177,4 88,7 Erläuterung: pH = pH-Wert der Lösung zur Zeit (t) Gt = mg Zn2+ - Ionen in 50,0 ml Prüflösung bis zur Zeit (t) At - freigesetzte Menge mg Zn2+ - Ionen bis zur Zeit (t) Wt - gesamte freigesetzte Menge mg Zn2+ - Ionen bis zur Zeit (t) = = freigesetzte Menge Zn2+ - Ionen vom theoretischen Gehalt Außerdem wurde das erfindungsgemäße Arzneimittel bereits durch einen Facharzt für Hautkrankheiten erprobt, gemäß folgendem Bericht: Die Tabletten wurden ausschließlich bei Akne vulgaris, und zwar sowohl bei der reinen Comedonen-Akne als auch bei der papulo-pustolösen Form sowie bei 6 schwersten Conclobataformen angewendet. Die Ergebnisse waren beachtlich - und das aus folgenden Gründen: 1. traten bei der Behandlung außer einem fraglich flüchtigem Erythema-exudativum-multiforme-artigen Arzneimittelexanthem (das aber auch durch andere zusätzlich eingenommene Medikamente ausgelöst worden sein kann) überhaupt keine Nebenwirkungen auf - insbesondere keine Magendarmstörungen, kein Schwindelgefühl, keine erhöhte Lichtempfindlichkeit (wie bei Tetracyclinen) 2. wurde die Wirksamkeit objektiv von ca. 90 °% der Patienten absolut positiv beurteilt. Aqua dem. qd. 1000.0 ml Results: Tables: 1. Unpainted cores: (t) PH Gt At Wt 1 1.5 103.3 206.6 206.6 103.3 2. Lacquered cores: (10 mg paint dry substance per core) (t) pH Gt At Wt 1 1.50 11.9 23.8 23.8 11.9 2 1.80 22.0 32.1 55.9 27.9 '3 2.25 31.2 40.4 96.3 48.2 4 3.00 32.4 33.6 129.9 65.0 5 4.30 26.1 19.8 149.7 74.9 6 4.70 17.9 9.7 159.4 79.7 7 5.25 12.9 7.9 167.3 83.7 8 6.05 8.8 4.7 172.0 86.0 3. Dragees: (t) pH Gt At Wt 1 1.50 9.6 19.2 19.2 9.6 2 1.70 18.7 27.8 47.0 23.5 3 2.15 24.3 29.9 76.9 38.5 4 2.65 28.8 33.3 110.2 55.1 5 4.25 26.2 23.6 133.8 66.9 6 4.60 22.8 19.4 153.2 76.6 7 5.20 18.2 13.6 166.8 83.4 8 6.00 14.4 10.6 177.4 88.7 Explanation: pH = pH value of the solution at time (t) Gt = mg Zn2 + ions in 50.0 ml test solution up to time (t) At - released Amount mg Zn2 + - ions up to time (t) Wt - total amount released mg Zn2 + - Ions up to time (t) = = amount of Zn2 + ions released from the theoretical content In addition, the medicament according to the invention was already by a specialist for Tried skin diseases, according to the following report: The tablets were exclusively in acne vulgaris, both in pure comedone acne and in the papulo-pustolous form as well as 6 most severe Conclobata forms used. The results were considerable - and for the following reasons: 1. Stepped out of the treatment a questionable volatile erythema-exudativum-multiforme-like drug eruption (but this was also triggered by other drugs that were also taken may be) no side effects at all - especially no gastrointestinal disorders, no dizziness, no increased sensitivity to light (as with tetracyclines) 2. The effectiveness was objectively assessed as absolutely positive by approx. 90% of the patients.

3. waren die objektivierbaren Erfolge überraschend gut. Die Wirksamkeit der Zinkbehandlung erwies sich in fast allen Fällen der herkömmlichen kombinierten Tetracyclin-Vitamin-A-Behandlung als zumindest gleichwertig - in vielen Fällen -insbesondere bei den schweren und schwersten Fällen - als deutlich überlegen. Die geringste Erfolgsquote war bei der leichten Comedonenakne zu verzeichnen.3. the objectifiable successes were surprisingly good. The effectiveness The zinc treatment turned out to be the conventional combined in almost all cases Tetracycline vitamin A treatment as at least equivalent - in many cases - in particular in the severe and most severe cases - as clearly superior. The lowest success rate was recorded in mild comedone acne.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Containing oral drug for skin diseases Zn2 + ions, characterized by a content of lactose and methyl cellulose.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that the weight ratio Lactose / methyl cellulose is 8 to 9 to 1.

3. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that a coated tablet contains 30.5% by weight of lactose and 3.5% by weight of methyl cellulose.

4. Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized in that that it contains ZnSO4 as an active ingredient.

5. Medicament according to one of claims 1 to 4, characterized in that that a dragee contains 110 mg of zinc sulfate.

6. Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that that it contains the following components in% by weight: zinc sulfate 38.6, tabletting auxiliaries: Lactose 30.5% methyl cellulose 3.5% polyvinylpyrrolidone K 29-32 1.7% talc 1.4 % Magnesium stearate 1.4% coating additives: methacrylic acid - methacrylic acid methyl ester 1: 1 - copolymer 3.5% polyvinylpyrrolidone K 29-32 0.9% titanium dioxide 1.0, Calcium carbonate 1.0% talc 3.2% glycerol 0.5% coloring agents tartrazine and patent blue V 0.005% sucrose 12.795%