DE2912409A1 - 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge - Google Patents
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Description
^. u.:.:.,. »λγ-τ.»«. Din..»,.
ÄJLÖl.';lra£a S7 - SCbO München 80
N/30938
ANMELDUNGSTEXT
Bezeichnung
6,9-METHANO-PGI2-ANALOGe
Anmelder:
ONO PHARMACEUTICAL CO, LTD.,
14 Doshomachi, 2-Chome, Higashi-ku,
Osaka 541, Japan.
909841/0733
ORJGlNAL INSPECTED
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-Ip~analoge
(PGI2-Analoge), ein Verfahren zu deren
Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGIp ist ein physiologischer Wirkstoff der folgenden Formel:
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9<x,lla,15S)-6,9-Epoxyll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
[Nature, 263, 663
(1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O., 12, 915 (1976), a.a.O., 13_, 3 (1977), a.a.O., 13, 375 (1977) und
Chemical and Engineering News, 20. Dezember. 17 (1976)]. Wohlbekannterweise kann PGI2 durch Bebrütung von
Prostaglandin-G2 (PGG2) oder Prostaglandin-^ (PGH2) mit
aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der
Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden. PGI2 hat eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie,
die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluss auf
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-r-
die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin wird die durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am
Menschen durch PGI2 stark gehemmt. :
Zieht man in Betracht, dass durch Bebrütung von PGG2 oder PGH2 mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes
Thromboxan-A2 eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie
und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGI2, dass
dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körper erfüllt. PGI2 kann bei der Behandlung von
Arteriosklerose, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich sein.
Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um unter anderem neue Produkte, die die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGIp bzw. eine oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Masse oder
bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen, aufzufinden. Aufgrund ausgedehnter Forschungs- und Versuchsarbeiten
wurde nun gefunden, dass die pharmakologisciien Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI2 im
Hinblick auf einige seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt werden, wenn man die 6,9-Epoxygruppe in PGI2 und
gewissen Analogen davon durch eine 6,9-Methanogruppe ersetzt.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-I2~analoge der allgemeinen Formel:
909841/0733
II
[worin das Symbol zwischen den Kohlenstoffatomen in
5- und 6-Stellung eine Einfach- oder vorzugsweise Doppelbindung
darstellt, Y für Aethylen (d.h. -CH2-CH2-) oder
vorzugsweise trans-Vinylen (d.h. C = QT""" )» R- fur ein
Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens ein Chloratom oder eine Trif luormethylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
Pheny!gruppe substituierte Phenylgruppe, eine
•7
-C H2^COOR -Gruppe (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 12
und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine
-CnH2 OR -Gruppe (worin η eine ganze Zahl von 2 bis 12 und
R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver-
9Q9841/0733
-Jr-
zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet)
^-^R 9 10
oder eine -CnE0nU -,,-.-Gruppe (worin R und R gleich
n dn \R1ü
oder verschieden sein können und je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und η die oben angegebene Bedeutung hat), R für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren oder alkalischen Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R-^ für ein Wasserstoffatom oder für eine unter sauren Bedingungen ab-
oder verschieden sein können und je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und η die oben angegebene Bedeutung hat), R für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren oder alkalischen Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R-^ für ein Wasserstoffatom oder für eine unter sauren Bedingungen ab-
4
spaltbare Hydroxylschutzgruppe, R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R"5 für eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte geradketüge oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstcffatamei (mit der Mass gäbe, dass R für ein WassersteßTatom oder eine Alkylgruppe steht, wenn R eine durch ein Chloratom 'substituierte Alkylengruppe ist) und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe steht, die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie/W die α- bzw. .ß-Konfiguration (d.h. S- oder R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und? falls ζσσζ, sine Doppelbindung darstellt, die
spaltbare Hydroxylschutzgruppe, R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R"5 für eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte geradketüge oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstcffatamei (mit der Mass gäbe, dass R für ein WassersteßTatom oder eine Alkylgruppe steht, wenn R eine durch ein Chloratom 'substituierte Alkylengruppe ist) und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe steht, die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie/W die α- bzw. .ß-Konfiguration (d.h. S- oder R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und? falls ζσσζ, sine Doppelbindung darstellt, die
I0B841/0733
29124C3
Doppelbindung zwischen C1- und Cg E, Z oder ein Gemisch davon
(d.h. EZ) ist und, falls eine Einfachbindung darstellt, die absolute Konfiguration an Cg R, S oder ein Gemisch
davon (d.h. RS) ist] und, falls R und R für Wasserstoffatome stehen, Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren
und Ester und, falls R1, R2 und B? für Wasserstoffatome
stehen, deren nicht-toxische Salze (z.B. Natriumsalze) und, falls R für eine -C Η9τιΝ^Ί „-Gruppe, in der n, R^ und R
n e-xl \p X(J
die oben angegebene Bedeutung haben, steht, deren nichttoxische Säureadditionssalze. Vorzugsweise besitzt die
an das Kohlenstoffatom C-I5 in Formel II gebundene Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe die α-Konfiguration.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel II in der "natürlich vorkommenden"
Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus
äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben dia durch
die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens fünf Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen
C-8, C-9» C-Il, C-12 und C-I5 befinden.
Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R
6 5
oder R eine verzweigte Alkylgruppe oder R oder eine C Hp1n- oder C Hp -Gruppierung eine verzweigte Alkylengruppe
sind. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der
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ORIGINAL
Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II haben jedoch alle eine solche
Konfiguration, dass die in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppen
sich in cis-Stellung zueinander und die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome
gebundenen Substituentengruppen sich in transStellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle
Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen in cis-Konfiguration an die
Ringkohlenstoff atome in 8- und 9-Stellung und in trans-Konf iguration
an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung
gebunden sind und die die Gruppe OR wie abgebildet in 11-Stellung und die Gruppe OR^ wie abgebildet in 15-Stellung
tragen, als in den Rahmen der Formel II fallend zu betrachten.
Eine durdi R dargestellte geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl bzw. deren
Isomere.
Eine durch R dargestellte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Benzyl, 1-Phenyläthyl,
2-Phenyläthyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, l-(2-Naphthyl)-äthyl
und 2-(l-Naphthyl)-äthyl.
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2912403
Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl,
3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl, l-Methyl-3-propylcyclopentyl,
2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-4-propylcyclopentyl,
Cyclohexyl, 3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl,
4-Methylcyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl,
4-Propy!cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl,
2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4-propylcyclohexyl
und Cycloheptyl.
Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch
mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe,
.geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe ist beispielsweise Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,
4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl,
2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl, 4-Aethylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl,
4-sek.-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl und
4-Biphenyl.
Eine C1nH21n- bzw. CnH2n-Gruppierung der durch R"
dargestellten C^^COOR7-, CnH2nOR8- und CnH2nN-^1 -Gruppen
9 0 9 8 41/0733
INSPECTED
— »θ" —
ist beispielsweise Methylen (falls m in der C1nHp1n
pierung 1 ist), Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen,
Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen,
Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen
sowie deren Isomere.
Π O Q IQ
Eine durch R , R , R und R dargestellte, geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Vorzugsweise steht R für ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt für ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe.
Unter dem Begriff "Hydroxylschutzgruppe", wie in
dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen angewandt, versteht man eine Gruppe, die unter Bedingungen,
welche keinen erheblichen Einfluss auf den Rest des MoIeküls
haben, abspaltbar ist. Die durch R und R"^ dargestellten,
unter sauren Bedingungen abspaltbaren Hydroxylschutzgruppen umfassen solche, die unter milden sauren
Bedingungen leicht abgespalten werden, zum Beispiel (1) heterocyclische Gruppen wie Tetrahydropyranyl-2-,
Tetrahydrofuranyl-2- und Tetrahydrothiopyranyl-2-gruppen,
(2) Aethergruppen wie 1-Aethoxyäthyl-, (l-Methoxy-1-methyl)-äthyl-,
1-Methoxy-cyclohexyl- und (l-Methoxy-1-phenyl)-äthylgruppen
und (3) trisubstituierte Silylgruppen wie Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tri-n-butylsilyl,
009841/0733
-«9—
tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- -und Triphenylsilylgruppen.
Durch R dargestellte, unter alkalischen Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppen sind beispielsweise
Acylgruppen wie Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Propionyl, Benzoyl,
p-Phenylbenzoyl oder Naphthyloyl.
2 ^ Vorzugsweise stehen R und R^ beide für Wasserstoff-
2 "^
atome, R und R^ beide für Tetrahydropyranyl-2-gruppen oder R für eine Tetrahydrqpyranyl-2-gruppe und R^ für ein Was s ers toffatom.
atome, R und R^ beide für Tetrahydropyranyl-2-gruppen oder R für eine Tetrahydrqpyranyl-2-gruppe und R^ für ein Was s ers toffatom.
5 6
Die Gruppierung -R-R steht vorzugsweise für z.B.
Die Gruppierung -R-R steht vorzugsweise für z.B.
Pentyl, 1-Chlorpentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl,
3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl,
1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl,
2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl,
1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl,
2-Aethylhexyl, Heptyl, 2-Aethylheptyl, Nonyl,
Undecyl, Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl,
1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl,
1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl,
3-Cyclopentylpropyl, 2-Pentylcyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl,
3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl,
(l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
909841/0733
(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)-cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cyclohexy!methyl, !-Cyclohexyläthyl,
2-Cyclohexyläthyl, 3-Cyclohexylpropyl,
(l-Methyl-2-cyclohexyl)-äthyl, 2-Cyclohexylpropyl,
(l-Methyl-1-cyclohexyl)-äthyl, 4-Cyclohexylbutyl,
3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl,
4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl,
4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl,
2,2-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl,
1-Methylcyclohexy!methyl, Cycloheptyl, Cyclohepty!methyl,
1-Cycloheptyläthyl, 2-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl,
1-Phenäthyl, 2-Phenäthyl, Phenoxymethyl, 2-Chlorphenoxymethyl,
3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl,
2,4-Dichlorphenoxymethyl, 2,4,6-Trichlorphenoxymethyl,
3-Trifluormethylphenoxymethyl, 2-Methylphenoxymethyl,
3-Methylphenoxymethyl, 4-MethyIphenoxymethyl,
4-Aethylphenoxymethyl, 4-tert.-ButyIphenoxymethyl und
4-sek.-ButyIphenoxymethyl. ' ·
5 6 Besonders bevorzugte, durch -R-R dargestellte
Gruppierungen sind gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituiertes n-Pentyl oder n-Hexyl,
oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Aethyl- oder Propy!gruppe substituierte Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder
Cyclohexylgruppe, oder eine Chlorphenoxymethylgruppe, insbesondere n-Pentyl, 1-Chlorperityl, 1-Methylpentyl,
2-Methylhexyl, 3-Aethylcyclobutyl, Cyclopentyl,
3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, Cyclohexyl,
909841/0733
ORIGINAL IiMSPtCTED
29 1 2403
4-Methylcyclohexyl und 3-Chlorphenoxymethyl.
Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung kann man die Prostaglandin-I^-analogen der allgemeinen
Formel II, worin Y für trans-Vinylen, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlen-
2 ^
stoffatomen, R und R-^ für Wasser stoff a tome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
stoffatomen, R und R-^ für Wasser stoff a tome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
•H
COOR
11
III
(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet
ist, dass man die Gruppe OR in einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR11
IVA
OR12
909°8H41/0733
- yt -
12
worin R für eine Hydroxylschutzgruppe, die unter sauren Bedingungen abspaltbar ist, steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zur Hydroxylgruppe
worin R für eine Hydroxylschutzgruppe, die unter sauren Bedingungen abspaltbar ist, steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zur Hydroxylgruppe
12
hydrolysiert. Die Gruppe OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IVA lässt sich durch milde saure Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführen, (1) mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Aethanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Aethers wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 75°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 45°C, oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur von 10° bis 45°C, oder (3) mit der wasserfreien Lösung des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes· in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur von 10° bis 6O0C. Zweckmässig lässt sich die milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus
hydrolysiert. Die Gruppe OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IVA lässt sich durch milde saure Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführen, (1) mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Aethanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Aethers wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 75°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 45°C, oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur von 10° bis 45°C, oder (3) mit der wasserfreien Lösung des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes· in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur von 10° bis 6O0C. Zweckmässig lässt sich die milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus
909841/0733
Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch
aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol oder einem Gemisch
aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich durch Umsetzung mit der wässrigen Lösung eines
Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkali-, z.B. Calcium- oder Barium-, -hydroxyds oder -carbonats in
Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. eines Aethers wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder eines
Niederalkanols wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur
von -10° bis 700C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y für
trans-Vinylen und R , R und R^ für Wasserstoffatome stehen
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
COOII
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeu tung haben), überführen.
$09841/0733
ORIGINAL INSPECTED
23124Ü
"Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Veresterung nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen
der allgemeinen Formel II umgewandelt werden, worin Y für trans-Vinylen steht, R von einem Wasserstoff verschieden
2 3
ist, R und R^ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
ist, R und R^ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
COOR
13
VI
Γ 13
[worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl—
gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,, eine gegebenenfalls durch
mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe
7 substituierte Phenylgruppe, eine Gruppe -C
oder "
~ R
(in denen die verschiedenen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) steht und die
809841/0733
ORIGINAL INSPECTED
U 2912403
übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben]. EtLe Veresterung kann,
beispielsweise falls R für eine Alkylgruppe steht, unter Verwendung von (l) einem Diazoalkan, (2) einem Alky!halogenid
oder (3) einem N,N-Dimethylformamid-dialky!acetal oder,
falls R13 für eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-,
-C1nH21nCOOR7-, CnH2nOR8- oder -CnH2nN^10-gruppe steht,
R unter Verwendung von (4) Dicyclohexylcarbcdiimid (nach der
in der japanischen Patentschrift Nr. 76/2305 der Anmelderin beschriebenen Arbeitsweise), (5) einem Pivaloylhalogenid
(nach der in dar britischen Patentschrift Nr. 1 364 125 der Anmelderin
beschriebenen Arbeitsweise) oder (6) einem Arylsulfonyi- oder Alkylsulfonylhalogenid (nach der in der britischen
Patentschrift Nr. 1 362 965 der Anmelderin beschriebenen Arbeitsweise) erfolgen. Unter dem Begriff "an sich
bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der
chemischen Literatur beschrieben wurden.
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Diazoalkans wird durchgeführt, indem man die entsprechende
Säure mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Essigester,
Methylenchlorid oder Aceton, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, im Bereich von -100C bis Raumtemperatur,
vorzugsweise bei 00C, umsetzt. Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Alkylhalogenids erfolgt durch
Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten Alky !halogenid, z.B·. Methyljodid, (i) in Aceton in Gegen-
Θ0Β841/0733
™* ~mS\J *"■
wart eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat [vgl. J. Org.
Chem.., J4, 3717 (1969)], (ii) in Ν,Ν-Dimethylacetamid oder
Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkalibicarbonats
wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat [vgl. Advan. Org. Chem.,
J2.» 37 (1965)] oder (iii) in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart
von Calciumoxyd im Bereich von O C bis Raumtemperatur [Synthesis, 262 (1972)]. Bei der Herstellung der Ester
unter Verwendung eines Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetals
wird die entsprechende Säure mit einem Ν,Ν-Dimethylformamiddialkylacetal,
z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal,
in wasserfreiem Benzol im Bereich von O0C bis Raumtemperatur
umgesetzt [vgl. HeIv. Chem. Acta., 48, 1746 (1965)]. Die Herstellung der Ester unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid
wird so ausgeführt, dass man die entsprechende Säure mit dem geeigneten Alkohol in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten
Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise
Pyridin im Bereich von O0C bis Raumtemperatur umsetzt. Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Pivaloylhalogenids,
Arylsulfonylhalogenids oder Alkylsülfonylhalogenids erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit
einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, und
einem Pivaloylhalogenid (z.B. Pivaloylchlorid), Arylsulfony!halogenid
(z.B. Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid)
oder Alkylsulfonylhalogenid (z.B. Methan-
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ORIGINAL INSPECTED
2912403
sulfonylchlorid oder Aethansulfonylchlorid) in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels
wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Diäthyläther zur Herstellung
eines gemischten Säureanhydrids, welches man im Bereich von O C bis Raumtemperatur mit einem geeigneten Alkohol versetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich auch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR
IVB
(worin R für eine unter alkalischen Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in
solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formeln IVA und IVB, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
909841/0733
3S
2312409
IV
COOR
11
OR15
[worin R für eine unter sauren oder alkalischen Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, vorzugsweise die
Tetrahydropyranyl-2-gruppe (die unter sauren Bedingungen
abspaltbar ist) steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] kann man aus einer Verbindung
der allgemeinen Formel
VII
COOR
11
2 15
OR D
OR D
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), (1) falls R "in Formel IV für ein Wasserstoff
a torn steht, durch Umsetzung mit einem bekannten Reduktionsmittel zur Umwandlung einer Oxogruppe in eine
Hydroxylgruppe, ohne dass Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppel-
Θ0984 1/0733
ORIGINAL INSPECTED
- 19--
2ü124ü3
bindungen angegriffen werden, z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid,
Tri-tert.-butoxylithiumaluminiumhydrid, Trimethoxylithiumaluminiumhydrid
oder Natriumcyanborhydrid, oder Diisobornyloxyaluminiiomisopropylat (in der japanischen
Patentanmeldung Nr. 52-142 283 beschrieben), oder nach der in J. Amer. Chem. Soc, 94, 8616 (1972) beschriebenen
Methode^ sowie (2), falls R für eine Methyl- oder Aethylgruppe
steht, durch Umsetzung mit einer organometallischen Verbindung der allgemeinen Formel:
Rl6-Met VIII
(worin R für eine Methyl- oder Aethylgruppe und Met für ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe stehen)
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Hexan, bei niedriger Temperatur,
vorzugsweise unter O0C, insbesondere im Fall einer Organolithiumverbindung unter -200C, oder mit einer Aluminiumverbindung
der allgemeinen Formel:
(R16)3A1 . .IX
(worin R die oben angegebene Bedeutung hat) nach der in J. Amer. Chem. Soc, 96, 5865 (1974) beschriebenen Methode
herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
909841/0733
2912*09
COOR
11
OH
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen Formel IV erwähnte Weise herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel X können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R -* für
eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OR12
COOR
XI
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ORIGINAL INSPECTED
- .21 -
2 ü 1
2 4 j 3
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVA in solche der allgemeinen Formel III erwähnte
Weise hergestellt werden.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III oder IV stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die Hydroxylgruppe
in 15-Stellung die α- oder ß-Konfiguration besitzt.
Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe
in α-Konfiguration von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration nach einer bekannten Trennungsmethode,
z.B. durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeixsschnellchromatographie
über Silikagel, trennen.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von Prostaglandin-Ip-analogen der allgemeinen Formeln III, IV
und VI lässt sich durch die unten in Tafel A, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge darstellen.
909841/0733
-JSS: -
TAFEL A
COOR
11
wenn R ** eine der, ,12
Bedeutungen von R 6 hat
COOR
11
.COOR11
15 wenn R ^ eine der r
12 "· Bedeutungen von R "
4 hat
IV
15
wenn R ^ eine der
wenn R ^ eine der
Bedeutungen von R14 hat
COOH
COOR
11
COOR
13
VI
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INSPECTED
w12 ί
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII lassen
sich durch Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR11
HO
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats
der allgemeinen Formel:
(R17O)OPCHOC-R5-R6 XIII
O O
17
(worin R für eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Methyl oder Aethyl, steht und R und R die oben angegebene Bedeutung haben), welches
man durch Umsetzung eines Dialkylphosphonats der Formel
XIII mit Natriumhydrid erhält, oder mit einer Phosphoranverbindung
der allgemeinen Formel:
(R18)3P=CHC-R5-R6 XIV
-I Q
(worin R für eine gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl-
909841/0733
,HiGINAL INSPECTED
2^12409
gruppej vorzugsweise eine unsubstituierte Phenylgruppe,
oder eine lüederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Butyl, oder die Cyclohexylgruppe steht und Rr und R° die oben angegebene Bedeutung haben) unter
stereoselektiver Bildung der trans-Enonverbindung der allgemeinen
Formel VII herstellen. Die Wittig-Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem
lether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
1,2-Disiethoxyäthan, einem Kohlenwasserstoff wie Benzol,
Toluol» Xylol oder Hexan·, einem Dialkylsulfoxyd wie
Dimethylsulfoxyd, einem Dialkylformamid wie Σί,Ν-Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff
wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Niederalkanol
wie Methanol oder Aethanol, im Bereich von 0° bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt.
Die Diaikylphosphonate der allgemeinen Formel XIII
und die Phosphoranverbindungen der allgemeinen Formel XIV sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel:
COOR11 XV
109841/0733
-^fJJAL INSPECTED
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zur Umwandlung der in 12-Stellung gebundenen
Hydroxymethylgruppe in eine Formylgruppe oxydiert. Die Oxydation erfolgt nach an sich bekannten Methoden zur
Umwandlung einer Hydroxymethylgruppe in eine Formylgruppe, beispielsweise nach den in (a) Tetsuji Kameya, "Synthetic
Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1" S. 176-206 (1976), Nankodo (Japan), oder in (b) "Compendium of Organic
Synthetic Methods", Band 1 (1971), 2 (1974) und 3 (1977), Abschnitt 48, John Wiley & Sons, Inc. (USA) beschriebenen
Methoden. Vorzugsweise führt man die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen aus, beispielsweise mit
Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplex, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplex,
Dimethylsulfid/Chlorkomplex oder Thioanisol/Chlorkomplex [vgl. J. Amer. Chem. Soc, 94,
7586 (1972)], Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplex
[vgl. J. Amer. Chem. Soc, 87., 566I (1965)],
Pyridiniumchlorochromat (Cp-H1-NHCrO,,Cl) [vgl. Tetrahedron
Letters, 2647 (1975)], Chromtrioxyd/Pyridinkomplex (z.B. Collins-Reagenz) oder Jones-Reagenz.
Die Oxydation unter Verwendung von Dimethylsulfid/ N-Chlorsuccinimidkomplex, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplex,
Dimethylsulfid/Chlorkomplex oder Thioanisol/Chlorkomplex lässt sich durch Reaktion in einem halogenierten Kohlenwasserstoff
wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Toluol bei -30° bis O0C und nachfolgender
Behandlung mit Triäthylamin durchführen.
Θ09841/0733
- 26 -
2912*03
Die Oxydation unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid/
Dimethylsulfoxydkomplex wird üblicherweise durch Reaktion
In überschüssigem Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer
Säure* z.B. Phosphorsäure, phosphoriger Säuren Cyanessigsäure*
Pyrldin-phosphorsäuresalz oder Trifluoressigsäure, als Katalysator vorgenommen. Die Oxydation unter Verwendung
von Pyridiniumchlorochromat kann durch Reaktion in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform,
Methylenchlorid -oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart
von Natriumacetat, üblicherweise bei Raumtemperatur, erfolgen. Die Oxydation unter Verwendung von Chromtrioxyd/Pyridinkomplex
lässt sich durch Reaktion in einem halogenieren Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid
oder Tetrachlorkohlenstoff im Bereich von O0C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei O0C, durchführen.
Die Oxydation unter Verwendung von Jones-Reagenz nimmt man Üblicherweise mit Aceton und verdünnter Schwefelsäure im
Bereich von O0G bis Raumtemperatur vor«
Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin
eine Doppelbindung darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben«, d.h. Verbindungen der
allgemeinen Formel:
COOR11
- XVI
0R© 09841/0733
ORIGINAL INSPiGTED
29124Ö
[worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cg E oder Z oder
ein Gemisch davon (d.h. EZ) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] lassen sich durch
Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XVII
,OH
6r15
(worin R die oben angegebene Bedeutung hat) mit (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran der Formel:
(C5H5 )3P= CH-(CH2)3-C00H XVIII
und anschliessende Veresterung nach an sich bekannten Methoden herstellen. Die Methodik für die Wittig-Reaktion
ist in Organic Reactions, 14, 3· Kapitel (I965)»
John Wiley & Sons, Inc., beschrieben« Vorzugsweise führt man die Wittig-Reaktion in einem inerten organischen
Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, üblicherweise bei einer Temperatur von 10° bis 6O0C, aus.
Das Phosphoran der allgemeinen Formel XVIII ist
durch Umsetzung von Dimsylnatrium mit (4-Carboxybutyl)-triphenyIphosphoniumbromid
erhältlich.
Die Veresterung kann auf die zuvor für die· Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte Weise erfolgen*
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel
903841/0733
^ J f ϊ, -: υ,
XVI ist ein Isomerengemisch, in dem die Doppelbindung zwischen C5- und Cg Ξ oder Z ist. Gewünschtenfalls kann
man das Isomer mit der Doppelbindung in Z-Konfiguration
von dem Isomer mit der Doppelbindung in E-Konfiguration
nach einer bekannten Trennungsmethode, z.B. durch Dünnschicht-
oder Sänlenchromatographie über Silikagel oder
Magnesiumtrisilikat trennen.
Verbindungen der Formel XV, worin eine Einfachbindung darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben, d»h«, Verbindungen der allgemeinen
Formel: .
OH
[worin die absolute Konfiguration an Cg R, S oder ein Gemisch davon (d.h. RS) ist und R und R -* die oben angegebene
Bedeutung haben], sind durch Reduktion aus Verbindungen der· allgemeinen Formel XVI oder einer Verbindung der
allgemeinen Formel;
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ORiGJNAL INSPECTED
231140S
1ZC
(worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cg E oder Z oder
ein Gemisch davon ist und R und R die oben angegebene Bedeutung haben) herstellbar. Es versteht sich, dass
die Gruppe CgH,- in Formel XX und in späteren Formeln in
dieser Patentschrift die Phenylgruppe ist. Zweckmässig kann die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, z.B. Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol, oder Essigsäure oder einem Gemisch
davon bei Labortemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck
bis 15 kg/cm , erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
909841/0733
2312-^,3
XXI
1 ^~
(worin R J die oben angegebene Bedeutung hat) auf die zuvor
für die Umwandlung von Yerbindungen der allgemeinen Formel
XVII in solche der allgemeinen Formel XVI erwähnte Weise hergestellt werden.
Yerbindungen der allgemeinen Formel XVII sind durch reduktive Abspaltung der Benzylgruppe aus Verbindungen der
allgemeinen Formel XXI auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XX in solche der
allgemeinen Formel XIX erwähnte Weise herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI kann man dadurch herstellen, dass man die Hydroxylgruppe in einer
Verbindung der Formel:
XXII
Θ09841/0733
ORIGINAL INSPECTED
st- 2912
nach an sich bekannten Methoden in eine geschützte Hydroxylgruppe umwandelt. Methoden für die Umwandlung sind
beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry [Schutzgruppen in der organischen Chemie]'S 3. Kapitel
(1973), Plenum Press, insbesondere a.a.O., S» 104-106t für
die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Tetrahydro-
TE
pyran-2-y3£Kygruppe, welche als OR J vorzuziehen ist, beschrie-
15
ben. Ist beispielsweise R eine heterocyclische Gruppe oder eine Aethergruppe, so kann die Umwandlung unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran, 2,3-Dihydrofuran, 2,3-Dihydrothiopyran, Aethylvinyläther, 2-Methoxypropenj 1-Methoxycyclohexen oder a-Methoxystyrol in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure<> Schwefelsäure, Trifluorboran-ätherat oder Phosphoroxychlorid? im Bereich von Raumtemperatur bis 30°Cs vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen, oder falls R J eine trisubstituierte Silylgruppe ist? so kann die Umsetzung unter Verwendung eines trisubstituierten Silylierungsmittels, z.B. Trimethylchlorsilan oder Trimethylsilyldiäthylamin9 in Abwesenheit oder Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Aceton im Bereich von Raumtemperatur bis 300C durchgeführt werden. Ist
ben. Ist beispielsweise R eine heterocyclische Gruppe oder eine Aethergruppe, so kann die Umwandlung unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran, 2,3-Dihydrofuran, 2,3-Dihydrothiopyran, Aethylvinyläther, 2-Methoxypropenj 1-Methoxycyclohexen oder a-Methoxystyrol in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure<> Schwefelsäure, Trifluorboran-ätherat oder Phosphoroxychlorid? im Bereich von Raumtemperatur bis 30°Cs vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen, oder falls R J eine trisubstituierte Silylgruppe ist? so kann die Umsetzung unter Verwendung eines trisubstituierten Silylierungsmittels, z.B. Trimethylchlorsilan oder Trimethylsilyldiäthylamin9 in Abwesenheit oder Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Aceton im Bereich von Raumtemperatur bis 300C durchgeführt werden. Ist
15
R ^ eine Acetyl- oder Mono-, Di- oder Trihalogenacetylgruppe, so kann man die Umsetzung unter Verwendung von Acetyl- oder einem Halogenacetylchlorid bzw. Essigsäure-
R ^ eine Acetyl- oder Mono-, Di- oder Trihalogenacetylgruppe, so kann man die Umsetzung unter Verwendung von Acetyl- oder einem Halogenacetylchlorid bzw. Essigsäure-
809841/0733
jS
oder einem Halogenessigsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Pyridin in einem
inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei 00C, vornehmen.
Die Verbindungen der Formel XXII lassen sich durch Entbromung aus einer Verbindung der Formel:
XXIII
Br
. OH
6H5
herstellen. Die Entbromung kann beispielsweise durch Bestrahlung mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe
unter Anwendung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart von
α,α'-Azobisisobutyronitril in Benzol bei Raumtemperatur
erfolgen.
Die Verbindung der Formel XXIII kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XXIl in solche der allgemeinen Formel XXI erwähnte Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel:
XXIV
Br
OBT0
S09841/0733
ORIGINAL INSPECTED
29124Ü3
überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIII in solche der allgemeinen Formel XXII erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel
XXI überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII sind aus einer Verbindung der Formel:
XXV
nach zur Umwandlung eines Olefins in ein Bromhydrin an
sich bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in wässrigem Dimethylsulfoxyd
bei Raumtemperatur.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII sei durch die unten
in Tafel B, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge
veranschaulicht.
009841/0733
2912403
TAFEL B
CL-
C*HC
Ir15
Br
Eri C6H5
3QCIII
ÖR15
XXIV
COOR
11
3QC
909841/0733
ORIGINAL INSPECTED
2912408
XXI XX
COOR'
11
OR15
OR15 ,15
XVII
XVI XIX
COOR'
XII
VIl
9098A1/0733
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XXV sind selbst aus einer in J. Amer.
Ciaem» Soc, £2» 1492 (1971) beschriebenen Verbindung der
Formel ZXVI (weiter unten abgebildet) nach der unten in
TQ PO
Tafel C, worin R und R gleich oder verschieden sein können und .je für eine Methyl- oder Aethylgruppe stehen,
schemati3ch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar;
die Gruppe COOR19 bzw. COOR20 in Formel XXIX kann in 2- oder 4-Steliung gebunden sein«
809841/0733
TAFEL C
^Y ^ COOH 4CC
OH
OH
XXVI
XXVII
R20OOC
COOR19
p()
oder COOR^)
^6H5
XXV
9098Α1/073 3
- 38--
ss 2912408
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXVI in Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII kann durch Veresterung
nach bekannten· Methoden erfolgen5 z.B. wie zuvor
für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnt.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXTII in solche der allgemeinen Formel XXVIIl kann
durch Claisen-Umlagerung erfolgen, beispielsweise nach der in Angew. Chein. Internat. Edit., 14, 103 (1975) beschriebenen
Methode.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIIl In solche der allgemeinen Formel XXIX lässt
sich durch Dieckmann-Reaktion durchführen beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat in
Benzol Im Bereich von Raumtemperatur bis 800C.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX In solche der allgemeinen Formel XXV kann durch
Decarboxylierung mittels Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie wässrigem
Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder wässrigem Dimethylsulfoxydjt
durchgeführt werden«
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI sind auch
15 IQ
nach der unten in Tafel D, worin R J und R die oben angegebene
Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII
herstellbar,
909841/0733
TAFEL D
λ*ν.
TOOR
OH
XXVII
XXX
,-ir-
COOC2H5 "C6H5 -
OR15
XXXI
CC
COOC H_ 2 5
OR15 XXXII
OR15
XXXIII
L15
XXI C6H5
909841/0733
_ 4-9 _
Ede Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel ]IZ7II in solche der allgemeinen Formel XXX kann auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formal XXIl in solche der allgemeinen Formel XXI
erwähnte ¥eise erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
5DDL mit Lithiumäthylacetat (LiCH2COOC2H5, aus Lithiumdiisopropylamid
und Aethylacetat erhalten) in Tetrahydrofuran bei -780C bis O0C hergestellt werden,
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII kann man durch. Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XXXI mit p-Toluolsulfonylazid in Gegenwart von Triethylamin
in Acetonitril im Bereich von O0C bis Raumtemperatur herstellen«
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII durch
Erhitzen zum Röckfluss in Gegenwart von Kupfer-II-sulfat
in Benzol herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII durch Bestrahlung
reit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe unter Verwendung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart von
öca'-Azcbisisobutyronitril in Benzol bei Raumtemperatur
hergestellt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen "der allgemeinen Formel XXXIV in solche der allgemeinen Formel XXI kann auf
$09841/0733
-Ja -
s% /312^09
s% /312^09
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX in solche der allgemeinen Formel XXV
erwähnte Weise erfolgen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI, worin
15
R J für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht, d.h. eine Verbindung der Formel XL (weiter unten abgebildet), ist auch aus einer bekannten, in J. Amer.- Chem. Soc, 93* 1490 (1971) beschriebenen Verbindung der Formel XXXV (weiter unten abgebildet) nach der unten in Tafel E, worin THP eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe bedeutet, wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar; die Gruppe COOCH^ in Formel XXXVII kann sich in E- oder Z-Konfiguration befinden, und die Gruppe COOCH, in Formel XXXIX kann in 2- oder 4-Steilung gebunden sein.
R J für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht, d.h. eine Verbindung der Formel XL (weiter unten abgebildet), ist auch aus einer bekannten, in J. Amer.- Chem. Soc, 93* 1490 (1971) beschriebenen Verbindung der Formel XXXV (weiter unten abgebildet) nach der unten in Tafel E, worin THP eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe bedeutet, wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar; die Gruppe COOCH^ in Formel XXXVII kann sich in E- oder Z-Konfiguration befinden, und die Gruppe COOCH, in Formel XXXIX kann in 2- oder 4-Steilung gebunden sein.
909841/0733
...s^.-=.-.L ---iSPECTED
OTHP
TAFEL E
Ί5Υ ^- COOCH3
OTHP
XXXV
XKXVI
OOCH.
OTHP
XXXVII
OTHP
COOCH
3 COOCH
OTHP
XXXVIII
OTHP
KQCIX
XL
909841/0733
OnIGlNAL INSPECTED
2912408
Die Verbindung der Formel XXXVI lässt sich aus der Verbindung der Formel XXXV dadurch herstellen, dass man letztere
unter · alkalischen Bedingungen auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in
solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise hydrolysiert, das entstandene Produkt auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte Weise in den entsprechenden
Methylester überführt und anschliessend die Hydroxylgruppe in 5-Stellung nach an sich bekannten Methoden zur Oxogruppe
oxydiert, beispielsweise nach der in J. Amer. Chem. Soc, 9j7>
5927 (1975) beschriebenen Methode-
Die Verbindung der Formel 3CSCVII lässt sich herstellen, indem man die Verbindung der Formel XXXVI nach
der in J. Amer. Chem. Soc, 9£>s 1620 (1974) beschriebenen
Methode mit Methyl-lithio-trimethylsilylacetat
[d.h. (CH3KSiCHCOOCH3] umsetzt.
Die Umwandlung der Verbindung der ärmel XXXVIE ±a die der .
Formel XXXVIH kam aufdieaivor für die Umwandlung von Verbindungen
der allgemeinen Formel XX in solche der allgemeinen Formel XIX erwähnte Weise erfolgen»
Die Umwandlung der Verbindung der Formel 3QQ[VIII in die der Formel XXXIX kann auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII in solche der allgemeinen Formel XXIX erwähnte Weise durchgeführt
werden t.
909841/0733
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXIX In die der Formel XL kann man auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX in eine Verbindung der Formel SCV erwähnte Weise vornehmen.
Die Verbindung der Formel XL kann durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel IVA in solche der allgemeinen Formel III erwähnte Weise in die Verbindung der
Formel ZXlI überführt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel IDiII lässt sich in Verbindungen der allge-
— IS
meinen Formel XXI umwandeln, worin R J für eine von einer
Tetrahydropyranyl-2-gruppe verschiedene Gruppe steht.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man die Prostaglandin-Ip-analogen der allgemeinen
Formel II, worin —— eine Doppelbindung darstellt, R~ und
Rp für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die
oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
, XLI
COOiT
508841/073
2012409
[worin die Doppelbindung zwischen C5 und Cg E oder Z oder
ein Gemisch davon (d.h. EZ) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben], auf die zuvor für
die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVA in solche der allgemeinen Formel III erwähnte Weise aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel II herstellen, worin
eine Doppelbindung darstellt, R für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe
und R für eine unter sauren Bedingungen abspaitbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XLII
21
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren
22
Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe und R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben).
Ester der allgemeinen Formel XLII, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Sym-
909841/0733
2912433
bole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich durch Veresterung auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel XLII,
worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel:
COOH
XLIII
ι 21
OR
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), herstellen.
Mach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV,
IVA, IVB, V, VI, XLI, XLII bzw« XLIII mit einer Doppelbindung in einer oder beiden der Cr-Cg- und C-, ^-C-,,-Stellungen
auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI oder XX in solche der allgemeinen Formel
XIX erwähnte Weise in entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel III, IV5 IVA, IVB, V, VI, XLI, XLII
hzi'-s. XLIII mit einer Einfachbindung in sowohl der Cr-Cgals
auch der C1 -,-C-^-Stellung überführen.
909841/0733
_ iff _
^ 2S12403
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIII sind auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XVII in solche der allgemeinen Formel XVI erwähnte Weise durch Wittig-Reaktion aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel:
XLIV
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran
der Formel XVIII herstellbar·
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XLIII ist ein Isomerengemisch, in dem die Doppelbindung
zwischen Cc und Cg E oder Z ist. Gewünschtenfalls kann
man das Isomer mit der Doppelbindung in Z-Konfiguration
nach einer bekannten Trennungsmethode, z«B„ durch Dünnschicht-
oder Säulenchromatographie über Silikagel oder Magnesiumtrisilikat, von dem Isomer mit der Doppelbindung in
Ε-Konfiguration trennen.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
XLIV sind selbst nach der unten in Tafel F3 worin CO0
908841/0733
für die Benzoylgruppe und Ac für die Acetylgruppe steht
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
scheEiatiscli wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar.
Die Gruppe COOCEU in Formel XLIX kann in 2- oder 4-Stellung gebunden sein.
S09841/0733
CC
TAFEL F
CC
COOCH.
CH,
3 /^Y^^^OOC
CH- OTHP
OTHP
OTHP
XLV
XLVI
XLVII
OTHP
OTHP
OTHP
XLVIII
XLIX
our cc CC
CH-
OH
OCO0 ÖCO0
LI
LII LIII
909841/0733
2912403
TAFEL F (Fortsetzung)
LUI
jtOä
CH.
rOAc
cc
ΓΛ
ÖCO0
ÖCO0
OCO0
LIV
LVI
OCOj"
IXI
S09841/0733
LXII
XLIVA
XLIVB
841/0733
Die Reaktionsfolge XLV —5· XLVI —■* XLVII-^
XLVIII--* XLIX -7-»·L in Tafel F kann wie zuvor für die Reaktionsfolge
ZXXV —> XXXVI —-» XXXVII —;>
XXXVIII —> XXXIX —» XL "
in Tafel E beschrieben erfolgen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel L in die der Formel LI kann auf die zuvor für die Umwandlung von
Verbindungen der Formel IVA in solche der Formel III erwähnte Weise durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel LII ist dadurch herstellbar;,
dass man die Verbindung der Formel LI in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin in einem
inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit Benzoylchlorid umsetzt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LII in die der- Formel LIII kann man auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der
allgemeinen Formel IV, worin R für ein Wasserstoffatem
steht, erwähnte Weise vornehmen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LIII in die der Formel LIV lässt sich unter Anwendung von Acetylchlorid
oder- Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären .Amins ,-/ie Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten
organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei O0C ausführen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LIV in die der Formel LV ist nach den in J. Amer. Chem. Soc, 91»
5*576 (1969) beschriebenen Methoden durchführbar.
SO 9841/0733
ORiGINAL INSPECTED
Die Umwandlungen der Verbindung der Formel LV in die der Formel LVI, der Verbindung der Formel LVI in die
Verbindung der allgemeinen Formel LVII bzw. der Verbindungen der allgemeinen Formel LVII in solche der allgemeinen
Formel LVIII können auf die zuvor für die Umwandlung der Verbindungen der Formel XV in solche der Formel XII, der
Verbindungen der Formel XII in solche der Formel VII bzw. der Verbindungen der Formel VII in solche der Formel IV
erwähnte Weise erfolgen.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel LVIII ist ein Isomerengemisch, in dem die Hydroxylgruppe
in 15-Stellung die α- oder ß-Konfiguration besitzt.
Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration nach einer bekannten Trennungsmethode,
z.B. durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel von dem Isomer mit der
Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration trennen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII in solche der allgemeinen Formel LIX kann auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XX in solche der Formel XIX erwähnte Weise durchgeführt
werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel LX sind dadurch herstellbar, dass man die Hydroxylgruppe in Verbindungen
der allgemeinen Formel LVIII oder der allgemeinen Formel LIX nach an sich bekannten Methoden in eine unter
sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe
90984 1/07 3 3
2912408
umwandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXI kann man durch Entacetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
LX unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer
Temperatur unterhalb Raumtemperatur herstellen. Vorzugsweise erfolgt die Entacetylierung bei O0C, um die Gefahr
des Entfernens der Benzoylgruppe auszuschliessen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXI in solche der allgemeinen Formel LXII kann man
auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XV in solche der allgemeinen Formel XII erwähnte
Weise vornehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIVA können aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXII durch Abspaltung
der Benzoylgruppe aus Verbindungen der Formel LXII mittels eines Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds
oder -carbonats in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur hergestellt
werden.
Gewttnschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel XLIVA auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII oder LIX in solche
der allgemeinen Formel LX erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel XLIVB überführen.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen
909841/0733
Formel XLV können selbst durch Entacetylierung der Verbindung
der Formel:
LXIII
[in J. Amer. Chem. Soc, 91, 5675 (1969) und a.a.O., 92,
397 (1970) beschrieben] auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LX in solche der
allgemeinen Formel LXI erwähnte Weise und anschliessende Ueberführung der Hydroxylgruppe in 7-Stellung der entstandenen
Verbindung in eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel LVIII oder LIX in solche der allgemeinen Formel LX erwähnte Weise hergestellt werden.
Ester der Prostaglandin-Ip-analogen der allgemeinen
Formel II, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden
2 3
ist, R und R^ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind dadurch herstellbar, dass man die entsprechende Säure der allgemei-
ist, R und R^ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind dadurch herstellbar, dass man die entsprechende Säure der allgemei-
12 "7I
nen Formel II, worin R , R und R- für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden, beispielsv/eise auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der all-
nen Formel II, worin R , R und R- für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden, beispielsv/eise auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der all-
90984 1/073 3
INSPECTED
-56 -
?3 ζ:. 1 2 4-', 8
gemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte V/eise» verestert.
Säuren der Prostaglandin-I^-analogen der allgemei-
12 3
nen Formel II, worin R , R und R für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Verseifung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel II, worin R von einem Wasser-
nen Formel II, worin R , R und R für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Verseifung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel II, worin R von einem Wasser-
2 "5 stoff atom verschieden ist, R und R-^ für Wasserstoff a tome
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise
auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in solche der allgemeinen Formel V erwähnte
Weise, hergestellt werden.
Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-Io-analo-
2 1
gen der allgemeinen Formel II, worin R und R^ für Wasserstoffatome
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich dadurch herstellen, dass
man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die
Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte
Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und
Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte
kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser
909841/0733
variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen.
Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder Ύ-Cyclodextrin oder deren Gemische verwenden.
Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-Ip-analogen der allgemeinen
Formel II zu erhöhen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R , R und R^ für ein. Wasserstoff atom stehen, kann man gewünschtenfalls
nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem
Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift
angewandt, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich
für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen
Formel II nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind
die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind
unter anderem die Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkali- z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze
und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren
geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer
Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasser-
9 0 9 8 L1/0 7 13
, 2312409
stoffatorn ersetzt ist, und die man beispielsweise unter
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen
mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich
beispielsweise Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und andere organische Aminsalze wie Methylaminsalze,
Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze,
Phenflthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze,
Diäthanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemei-
12 5 nen Formel II, worin R , R und R^ für Wasserstoffatome
stehen, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der
allgemeinen Formel II mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkali™ oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat,
Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können
die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren,
wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Natriumsalze sind auch dadurch herstellbar, dass man einen Ester der allgemeinen Formel II, worin R für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R und R für Vasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die
oben angegebene Bedeutung haben, mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxyd in Gegenwart eines wässrigen Alkanols
908841/0733
_ 59--
»J
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomens vorzugsweise wässrigem
Methanol, bei einer Temperatur von 0° bis 6O0C5 vorzugsweise
bei Raumtemperaturs behandelt» Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel II»
1 _Jl 9
worin R für eine Gruppe -CLH91nNC^n steht9 in der n, Fr
ϊΐ £_n ^s ρ J.U
10 2 %
und R die oben angegebene Bedeutung haben und R und R-'
für Wasserstoffatome stehen? lassen sich nach an sich bekannten Methoden in vorzugsweise nicht-toxische Säureadditionssalze
umwandeln. Unter dem Begriff "nichttoxische Säureadditionssalze", wie in dieser Patentschrift
angewandt, versteht man Salze, deren Anionen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich
für den tierischen Organismus sind» sodass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen
Formel II nicht durch jenen Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
Säureadditionssalze lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel II nach an sich bekannten Methoden,
beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit der entsprechenden
Säure, z.B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isäthionsäure
oder Bernsteinsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel
909841 /0733
ORIGINAL FNSPECTED
Vv
herstellu":.:■ Dabei können die Säureadditionssalze durch
!Mürls'ii.llislsrsn aus einems zwei oder mehr geeigneten
Lösungsmitteln gar einigt werden ο
Die Prostaglandin—analogen der allgemeinen Formel
TJ. c. ?;crln Ί-ί~ vx& ?? für Wasserstoff atome stehen, und deren
Cfclcö"i:--:-:.--I?^-clc-!-;;-hrate sowie? falls R1* R2 und R^ für
i7assa5.-3t-;-i\*-ratoiü5 stehens deren nicht-toxische Salze und,
falls Tr VVj1-. eine -CLE^N*·"""^, n-gruppe, in der n9 R und
R""~ dl3 obsn angegebene Bedeutung haben, und R und R"5 für
ü£sse2/stofietome stehens deren nicht-toxische Säureadditlonssalse
besitzen in selektiver Weise die für Prostaglanii?.:^
typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschertt::..
irisbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung,
eine EeiMiwIr-kimg auf die Blutplättchenaggregation und eine
S"cimv_lier-5nd9 Wirkung auf die Uteruskontraktion^ und sind
zur BelicüidlV'iig */on hohem Blutdruck, von Störungen des
pheripliere-i Kreislaufs und zur Verhütung und Behandlung von
Geiiirntlirosboses Herzmuskelinfarkt und ArterioSklerose
ri'3 tzX I cii *
Beispielsweise erreicht man in standardisierten Labor~/ei"-sii?Ii3ii (I) by intravenöser Verabreichung am mit
lllobarbltal betäubten Hund mit (5ΕΖ,13Ε)~(9α,11α»15α)-6
s 9=-M3'bliS.iic-=ll c 15-dIhydroxyprosta-5,13-diensäuremethylester
In einer Dosis von 5, 10 bzw. 20 μg/kg Körpergewicht des
!Tieres einen 3s 5 bzw. 7 Minuten andauernden Blutdruckabfall
um 16, 24 bzvr. 30 Torr, mit (5ΕΖ,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Ϊ-Ϊ3tiiano-11,
ln~dihydroxyprosta-5,13-diensäure in
S9S341/0733
2312^09
Dosis von 4 bzw. 8 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen
4 bzw. 7 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 34 Torr, mit (5EZ,13E)-(9a,lla,15a,l6RS)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
in einer Dosis von 5 bzw. IO μg/kg Körpergewicht des Tieres einen
9 bzw. 13 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 24 bzw. 44 Torr, mit (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19
# 20-tetranorprosta-5 >13-<iiensäure in einer Dosis von 10 bzw. 30 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 2 bzw. 4 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 18 bzw. 27 Torr, mit (5EZ,I3E)-(9a,11a,15a,
I6R)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäure
in einer Dosis von 5 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht des
Tieres einen 6 bzw. 10 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 15 bzw. 34 Torr, mit (5ΕΖ,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methanoll
,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19 >20-pentanorprosta-5>13-diensäure
in einer Dosis von 2, 5 bzw.
10 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 7, 9 bzw. 14 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 18, 34 bzw. 52 Torr, mit (5EZ,13E)-(9a,.lla,15a,l6S)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyl6-methylprosta-5,13-diensäure
in einer Dosis von 2 bzw. 5 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 7 bzw. 13 Minuten andauernden
Blutdruckabfall um 18 bzw. 48 Torr, mit (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-li,15-dihydroxy-15-cyclohexyll6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
in einer Dosis von 5» 10 bzw. 20 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4,
10 bzw. 16 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20, 44
909841/0733
ORIGINAL INSPECTED
-62--
2Q124Ü9
bzw. 58 Τόι--γ9 mit (5EZ,13E)-(9aAla»15at17S)-6,9^etfaano-11,15-dihydi"oxy-17
, 20-dimethylprosta-5»13-diensäure in einer
Dosis 1ZOIi 1 bzw. 2 μΕ/kg Körpergewicht des Tieres einen
bzvf. 9 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 28 bzw. 38
Torrj mit (5EZ,i3E)-(9a,lla,15<xß)-6s9-Methano-ll915-dihydro:xy-15-niethylprosta-5»
13-diensäure in einer Dosis von 20 bzw. 50 ug/kg Körpergewicht des Tieres einen 12 bzw.
Minuten andauernden Blutdruckabfall um 16 bzw. 48 Torr, mit (5EZf13E)-(9a,llail5a)-6?9-Methano-ll»15-dihydroxy-15-C
3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20~pentanorprosta-5,13-diensäurs
in einer Dosis von 5s 10 bzw. 30 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 4, 6 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 10, 28 bzw. 42 Torr, mit (5EZ,13E)-(9a,11a,15a)-6,9~Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-I6j
17j 18,19>20-pent-anorprosta-5,13-diensäure in
einer Dosis von 5, 10 bzw. 30 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 3» 6 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um
16, 25 bzw. 38 Torr, mit (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
in einer Dosis von 30 bzw. 100 pg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 12 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 22 bzw. 38 Torr und mit (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
in einer Dosis von 10 bzw. 50 μg/kg Körpergewicht des
Tieres einen 6 bzw. 8 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 28 -OZ-JT, 47 Torr und (ii) mit (5ΕΖ,13Ε)-(9α,11α,15α)-
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INSPECTED
2912403
6 f 9-Methano-ll, 15-dihydroxyprosta-5
> 13-diensäuremethylester,
(5EZ,I3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13Ε)-(9α,11α,15α,16RS)-6,9-Methanoll
,15-dihydroxy-l6-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19
j 20-tetranorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9a,lla,15a,l6R)-6j9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5>13-diensäurej
(5ΕΖ,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E) (9a,11a,15a,16S)-6,9-Methano-ll,lS-dihydroxy-lö-methylprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methanoll
,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15a,l7S)-6,9-Methanoll
,15—dihydroxy-17,20-dimethylprosta-5,13-di ensäure,
(5EZ,13Ε)-(9α,11α,15αβ)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-methylprosta-5j13-diensäure,
(5ΞΖ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9 α,11α,15 α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5?13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,l5-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
bzw. (5EZ,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methanoll
,ip-dihydroxy-lS-cyclopentyl-lö,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
eine gegenüber Kontrollen 50%ige
Henummg der adenosindiphosphat-induzierten Blutplättchen-
909841 /0733
aggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von 4,9 . 10~2, 5,8 . 10~2, 5,0 . 10~2, 7,5 . 10"1,
5,8 . 10"2, 4,7 . 10~2, 2,48 . 10~2 s 5,8 . 10"2,
1,4 . 10""'", 7,5 . 10""1, 4,8 . 10™2, 4,7 . 10~2,
4,7 . 10"1 bzw. 8,4 . 10~2 μg/πll.
Bis folgenden PGIp-Analogen der vorliegenden Erfindung
werden bevorzugt:
(5E,13E)-(9a»lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-chlorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13E)-(9oc, 11 a, 15ci)-6 j 9-Methano-ll, ^-dihydroxy-lö-methylprosta-5313-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydrc:-:y-17-methylpros
ta-5* 13-diensäure, (5E, 13E)-(9a,
llaj 15«) -S, 9-Methano~ll, ^-dihydroxy-lS-methylprosta-5»13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-19-siethylprosta-5»13-d.iensäure,
(5E, 13E)-(9a,lla,I5a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6,16-dimethylprosta-5,13-diensäure,
(5E,I3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methanoll
,15-dihydroxy—16,17—dimethylprosta-5»13-diensäure,
(5Ε,13Ξ)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6,19-dimethylprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6 j 9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-äthylprosta-5,13-diensäure,
(5Ξ,13E)-(9 α,11 α,15 α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17-äthylprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6 i9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-propylprosta-5,13-diensäure,
(5Ξ,Ι3Ε)-(9α,11α,15 α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17-propylprosta-5»13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-
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OBlGIHAL
2912403
6,9-Methano-ll, 15-d.ihydroxy-20-methylprosta-5»13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,^-dihydroxy-lö, 20-dimethylprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)- .
619-Methano-ll,15-dihydroxy-17»20-dimethylprosta-5»13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6,16,20-trimethylprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-äthyl-20-methylprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17-äthyl-20-methylprοsta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-20-äthylprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)~(9a,-lla, 15a)-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-l7,20-diäthylprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-20-butylprosta-5
>13-diensäure, (5Ε,ΐ3Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-20-hexylprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,
15-dihydroxy-15-cyclot)utyl-l6,17,18,19,20-pentanorprοsta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(l-propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
( 5E,13E)-(9a, lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(l-butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(l-pentylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäure,
(5E,l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(l-hexylcyclobutyl)-16,17,18,19
> 20-pentanorprosta--5» 13-diensäure, (5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-
8098A1/0733
- 66 -
11,IS-dihydroxy-lS-(2-methylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäure,
(5Ei 13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(2-propylcyclobutyl)-I6,l7s18,19,20-pentanorprosta-5,13~diensäure,
(5E,13E)-(9 α,11α,15 α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-l6317jlS,19,20-pentanorprosta-5jl3-diensäure,
(5E,13E)-(9a*11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclobutyl)-16,17,18,19»20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(2,3»
4-triäthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäure,
(5E, 13E)-(9α»Hot» 15a)-6,9-Methano-ll,lS-dihydroxy-lS-cyclopentyl-lö,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure}
(5E, 13E)-(9cc, 11 α, 15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-cyclopentyl-17,18,19,20-tetranorprosta-5»13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17-cyclopentyl-18,19,20-trinorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,IS-dihydroxy-lö-cyclopentyl-lS,19,20-trinorprosta-5jl3-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,IS-dihydroxy-lS-cyclopentyl-ig,20-dinorprosta-5»13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methanoll
,15-dlhydroxy-17-cyclopentyl-19,20-dinorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(2-pentylcyclopentyl)-16,17,18,19»20-pentanorprosta-5»15-diensäure,
(5E„13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methanoll
, 15-dihydro3cy-15- (2,2-diinethyl.cyclopentyl) -16,17,18,19,20-pentänorpr-osta-5il3-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-
909841 /07^3
ORIGiI INSPECTED
2 J 1 2 4 Ü 3
6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9α,11α,15«)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäure,
(5Ε,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy
15-(3-tert.-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(l-methyl-3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorpros
ta-5,13-di ensäure, (5Ε, 13Ε) - (9 α, 11α, 15 α) -6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-methyl-3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(2-methyl-4-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε, 13Ε)-(9α, 11α, 15α) -6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α, 11α, 15α)-6,9-Methano-ll ,^-dihydroxy-lö-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,lS-dihydroxy-lö-cyclohexyl-ie,19,20-trinorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methanoll
,15-dihydroxy-18-cyclohexyl-19,20-dinorprosta-5 >13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyl6-methyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprosta-5,13-dien—
säure, (5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-
909841/0733
.is
-^, 20-dinorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α
f11α,15 α)-6,9-Methano-ll,lS-dihydroxy-ie-methyl-iecyclohexyl-18,19,20-trinorprosta-5»13-diensäure,
(5E,13E)~ (9 a, Ua, 15 a)-6,9-Methano-ll, lS-dihydroxy-ig-cyclohexyl-20-norprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclohexyl)-
^,lTjlSjig^O-pentanorprosta-i?,13-diensäure, (5E,13E)-(9cc»11α,
15 α) -6,9-Methano-ll, 15-dlhydroxy-15- (3-isopropylcyclohexyl)-l6,17,18,19»
2Ö-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5j13-diensäure,
(5Ε,13E)-(9α,ila,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(4-äthylcyclohexyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E, 13E)-(9a, Ha, 15a)-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E, I3E)-(9a, Ha, 15a)-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15~(4—tert.-butylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,11a,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(2,6-dimethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(2,2—dimethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(5a, 117,1^«)-C19-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-(2,6-dimeidiyl-
h-w'.i.-f j '.-f. j ohoxyl) -16,17,18,19, 2D-pentanorprosta-5,13-'J:■€*/,;-.«
.r<:, ^K»13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-0
3 Ly <i !■;/. y-l C-(1-methylcyclohexyl) -17,18,19,20-tetranor-
, (5E,13E)~(9a,lla,15a)-6,9-Methano-
Α/, 1/0733
- 69--
/ζ 2012408
11,lS-dihydroxy-lS-cycloheptyl-ie,17,18,19»20-pentanorprosta-5»13-diensäure,
(5Ε,13E)-(9α,11α,15α)-6,9~Methano-11,lS-dihydroxy-ie-cycloheptyl-l?,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure,
(5Ε23Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17-cycloheptyl-18,19,20-trinorprosta-5»13-diensäure,
(5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyl6-cycloheptyl-18,19,20-trinorprosta-5
>13-diensäure, (5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,l5-dihydroxy-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-phenyl-18,19,20-trinorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-
5,13-diensäure, (5Ε,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-phenylprosta-5»13-diensäure,
(5E,13E)-(9 a, 11a, 15 a) -6,9-Methano-ll, IS-dihydroxy-lö-phenoxy-·
17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure, (5E,-13E)-(9
α, 11 α, 15 α) -6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-l6-( 3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure,
(5E,13E)-(9a,11a,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-(4-chlorphenojy)-
17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-(3-trifluor-
methylphenoxy)-17»18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure,
die entsprechenden 15-Methyl- und 15-Aethylanalogen und
entsprechenden (5Z)-Isomeren und (5EZ)-Verbindungen und 13,14-Dihydroanalogen, Ester, Cyclodextrin-clathrate,
-je -
2312433
nicht-toxischen Salze und Säureadditionssalze solcher PGI2-, 15-Methyl-PGI2-, 15-Aethyl-PGI£- und (5Z)- und
(5EZ)-PGIp-Analogen und Verbindungen; weitere bevorzugte
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin sowohl
2 3
R als auch R für Hydroxylschutzgruppen, insbesondere
R als auch R für Hydroxylschutzgruppen, insbesondere
2
Tetrahydropyran-2-yloxy, oder R für ein Wasserstoffatom und R für eine Hydroxylschutzgruppe, insbesondere Tetrahydropyran-2-yloxy, stehen.
Tetrahydropyran-2-yloxy, oder R für ein Wasserstoffatom und R für eine Hydroxylschutzgruppe, insbesondere Tetrahydropyran-2-yloxy, stehen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe PGI2~Analoge
sind (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)
-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,11α,15
α)-6,9-Methano-ll,15~dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-17
* 20-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester, (5EZ,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,lla,15a,l6S)-6,9-Methano-11,IS-dihydroxy-lS-methylprosta^,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3~propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20
—pentanorprosta-
909841/0733
2 j 1 2--Ϊ3
5,13-diensäuremethylester, (5EZ,13E)-(9a,lla,15a,l6R)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester
und (5ΕΖ,13Ε)-(9α,11α,15αβ)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
und ganz besonders (5ΕΖ,13Ε)-(9α»11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9a,11a,15a,I6RS)-6,9-Methanoll
,15-dihydroxy-l6-chlorprosta~5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,I3E)-(9a,11a,15a,l6R)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,Ι3Έ)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,Ι3Ε)-(9a,11a,15a,16S)-6,9-Methano-ll,lS-dihydroxy-lö-methylprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,I3E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methanoll
,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17»18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13Ε)-(9α,11α,15a,17S)-6,9-Methanoll
,15-dihydroxy-l7,20-dimethylprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9a,11a,15aß)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-methylprοsta-5,13-diensäure,
(5ΕΖ,13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l5-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5>13-diensäure,
(5EZ,13Ξ)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo-
Θ09841/0733
ORIGINAL INSPECTED
-22.-
2 J K:
butyl)-16,17»18,19ι20-pentanorprosta-5»13-diensäurej
(5EZ, 13E) - (9α, 11α, 15α )-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-(4-me
thy !cyclohexyl)-^,17 , 18,19»20-pentanorprosta-5»13-diensäure
und (5EZ,13E)-(9α.11α,15α)-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-l5-cyclopentyl-l6,17,18,19120-pentanorprosta-5»13-dIensäure
und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Methylester sowie nicht-toxische Salze solcher Säuren.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel II
sind neu und stellen als solche einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Verbindungen der allgemeinen
Formel II umfassen solche der allgemeinen Formel III, IV, IVA, IVB, V, VI, XLI, XLII und XLIII. Verbindungen der
allgemeinen Formeln VII, X, XI, XII, XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX,
XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLIV, XLIVA, XLIVB, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L,
LI, LII, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LIX, LX, LXI und LXII sind ebenfalls neue Verbindungen der vorliegenden
Erfindung.
909841/0733"
ORIGINAL INSPECTED
- Tfr-
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen neuen
Prostaglandin-Ip-analogen. Dabei stehen "DSC", "IR",
"NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum","kernmagnetisches Resonanzspektrum"
bzw. "Massenspektrum". Wo Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, z.B. bei chromatographischen
Trennungen, sind dies Volumenverhältnisse. Die Lösungsmittel in Klammern bezeichnen das bei der Dünnschichtchromatographie
verwendete Laufmittel. Falls nicht anders angegeben, werden die Infrarotspektren nach der
Flüssigfilmmethode und die kernmagnetischen Resonanzspektren
in Lösung in Deuterochloroform (CDCl·*) aufgenommen.
Bezugsbeispiel 1
4a-Hethoxyc arbonylme thyl-5 β -benzyloxyme thylcyclop ent-2-en-loc-ol
Man versetzt die Lösung von 23,6 g gemäss J. Amer.
Chem. Soc, 93» 1492 (1971) hergestelltem 4cc-Carboxymethyl-5ß-benzyloxymethylcyclopent-2-en-lct-ol
in 200 ml Aceton mit 27,6 g Kaliumcarbonat und 113,6 g Methyljodid. Man
lässt 50 Minuten bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann 2 Stunden zum Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird
filtriert und das FiItrat bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man 24,9 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
909841/0733 **
ORIGINAL »INSPECTED
I^ K- 3
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,32; IR: ν = 3A00, 1740, 1455, 1440, 1368, 1171, 1100, 743 und
705 cm"1;
: δ = 7,20 (5Η, s), 5,67 (2Η, s), 4,55 (IH, m), 4,47
(2Η, s) und 3,58 (3Η, s).
Bezugsbeispiel 2
Bezugsbeispiel 2
ga-Aethoxycarbonvlmethyl^g-methoxycarbonylmethyl-ggbenzyloxymethylcyclopent-1-en
Man setzt ein Gemisch aus 4,14 g der gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestellten Cyclopent-2-en-la-olverbindung,
8,2 ml Triäthylorthoacetat und 0,17 g Hydrochinon 20 Stunden bei 145°C unter Abdestillieren des gebildeten Aethanols
um, engt das erhaltene Gemisch bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Cyclohexan (3il)
als Eluiermittel, wobei man 2,70 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,38;
IR: ν = 1736, 1372, 1260, 1163, 1100, 1029, 737 und 698 cm"1.
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 5,67 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,07 (2H, q), 3,56 (3H, s), 3,40 (2H, d) und 1,23 (3H, t);
MS: m/e = 346 (M+), 228, 206, 193, 192, 191, 179, 178, 177,
165, 164, 163, 151, 119, 105, 93, 92, 91, 79, 78 und 77. Bezugsbeispiel 3
3-Oxo-6-syn-benzyloxymethyl-cis-bicyclo[3,3,0J oct-7-en
Man gibt die Lösung von 2,70 g der gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellten Cyclopent-1-enverbindung in 7 ml
909841/0733
ORIGINAL INSPECTED
2912403 ti
Benzol bei Raumtemperatur zur Lösung von 3»5 g Kalium-tert.-butylat
und 60 ml Benzol und rührt 1,5 Stunden bei 65°-7O°C.
Das Reaktionsgemisch giesst man dann in ein Gemisch aus 2n-Salzsäure und Eis, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht
den Extrakt mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt
bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 7 ml
Hexamethylphosphoramid und O535 ml Wasser vermischt und
15 Minuten bei 155°-l6O°C gerührt. Das Reaktionsgemisch giesst man dann in 40 ml Eiswasser» extrahiert mit Diäthyläther,
wäscht den Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Essigester (5:1) als Eluiermittel» wobei man 1,58 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,39; IR: ν = 3040, 2900, 2860, 1740, 1452, 1401, 1363, 1159,
1100, 737 und 698 cm"1;
: δ = 7,33 (5H, s), 5,72 (2H, m), 4,53 (2H, s), 3,41
(2H, dd), 3»30-3,60 (IH, m) und 2,78 (2H, m);
MS: m/e = 2.42 (M+), 121, 92, 91, 79 und 77.
909841/0733
e-Syn-benzyloxyaiethyl^-anti-hydroxy-S-syn-brom-cisbicyclo[5»3
> Öloctan-3-on
Man rührt ein Gemisch aus 1,02 g der gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestellten Oct-7-enverbindung, 21 ml Dimethylsulfoxyd,
0,21 ml Wasser und 1,5 g N-Bromsuccinimid 25 Minuten bei 22°-24°C. Das Reaktionsgemisch giesst man
in Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(6:1) als Eluiermittel, wobei man 1,06 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,36;
IR: ν = 3420, 3040, 2860, 1738, 1453» 1403, 1105, 740 und
700 cm"1;
NMR: δ = 7,33 (5H, s), 4,54 (2H, s), 4,12 (IH, t), 3»75
(IH, t) und 3»62 (2H, dd);
MS: m/e = 340 (M+), 338, 108, 107, 92, 91 und 79.
Bezugsbeispiel 5
6-Syn-b enzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-c i s-bicyclo i3»3»0ioctan-3-on
Man bestrahlt das Gemisch aus 54 mg der gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestellten Bromverbindung, 1 ml Benzol,
0,09 ml Tributylzinnhydrid und einer kleinen Menge
§08841/0733
ORiGlNAL INSPECTED
- ΨΤ -
η 124 03
ccoc'-Azobisisobutyronitril 30 Minuten bei Raumtemperatur
mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit überschüssiger gesättigter
wässriger Natriumcarbonatlösung, lässt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, extrahiert dann mit Diäthyläther,
wäscht den Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Essigester (3:1) als Eluiermittel, wobei man 29 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:3): Rf = 0,33; IR:' ν = 3430, 3040, 2930, 2860, 1737, 1451, 1403, 1099,
742 und 700 cm"1;
NMR: δ = 7,32 (5H, s), 4,52 (2H, s), 4,08 (IH, q) und
3,55 (2H, m).
Bezugsbeispiel 6
Bezugsbeispiel 6
6~Syn-benzvloxymethyl-7-anti-(tetrahvdropyran-2-vloxy)-8-syn-brom-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Man gibt eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure und
0,405 ml 2,3-Dihydropyran zur Lösung von 1,01 g der gemäss
Bezugsbeispiel 4 hergestellten Bromverbindung in 10 ml Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur,
giesst dann in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit
gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasser-
Θ098Α1/0733
INSPECTED
freiem Natriumsulfat» engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1)
als Eluiermittel, wobei man 1,28 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,36;
IR: ν = 3040, 2950, 2860, 1742, 1451, l404, 1356, 1200,
1121, 1073, 1035, 968, 740 und 700 cm"1;
NMR: δ = 7,34 (5H, s), 5,00-4,65 (IH, m), 4,55 (2H, s) und
4,50-3,20 (6Hf m).
Bezugsbeispiel 7
6~Syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[ 3
> 3 ? 0 Joctan-3-on
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung der gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestellten
Bromverbindung, so erhält man die Titelverbindung (60% Ausbeute) mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,35; IR: v= 3040, 2940, 2860, 1739, 1450, 1353, 1200, 1113,
1074, 1020, 970, 738 und 698 cm"1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,57 (IH, m), 4,46 (2H, s), 4,10
(IH, m) und 3,46 (2H, m).
Bezuffsbeispiel 8
Bezuffsbeispiel 8
6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0ioctan-3-on
Man rührt das Gemisch aus 260 mg der gemäss Bezugsbeispiel 7 hergestellten Tetrahydropyran-2-y!verbindung,
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ORIGINAL INSPECTED
- ϊ-9 -
• 1 . -Q
1,5 ml 2n-Salzsäure und 3 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei
Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch extrahiert man mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 156 mg der Tit el verbindung mit denselben physikalischen
Kennwerten wie die gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestellte
Verbindung erhält.
Bezugsbeispiel 9
Bezugsbeispiel 9
6-Syn-benzyloxymethyl-7~anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,
3
»01octan-5-on
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, jedoch unter Verwendung der gemäss Bezugsbeispiel 5 oder
8 hergestellten Hydroxyverbindung, so erhält man die Titelverbindung
mit denselben physikalischen Kennwerten wie die gemäss Bezugsbeispiel 7 hergestellte Verbindung (Ausbeute
99%).
la- (Tetrahydropyran-2-yloxy )-4oc-methoxycarbonylmethyl-
5ß-benzyloxymethylcyclopent-2-en
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, jedoch unter Verwendung der gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestellten
Cyclopenten-la-olverbindung, so erhält man. die
Titelverbindung (99% Ausbeute) mit folgendem physikalischen
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ORIGINAL INSPECTED
- so- -
2ü 1 2 *♦
Kennwert:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,43.
la-(Tetrahydropyran-2-yloxv)-4a-(2-oxo-3-äthoxycarbonyl
propyl)-5.B-benzyloxymethylcyclopent-2-en
Unter Argon gibt man 40 ml einer 1,5m-Butyllithiumlösung
in Hexan bei -78 C zur Lösung von 6»06 g Diisopropyl—
amin in 100 ml Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Die so erhaltene Aminlösung versetzt
man tropfenweise bei -780C langsam mit 4,2 g Essigester
in 30 ail Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Zur so erhaltenen Lösung tropft
man bei -780C langsam 7,20 g der gemäss Bezugsbeispiel 10
hergestellten Methoxycarbonylverbindung in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt eine Stunde bei -200C und dann noch
30 Minuten bei 00C. Das Reaktionsgemisch säuert man mit Essigsäure auf pH 3 an, giesst in 200 ml Wasser,
extrahiert mit Essigester, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(17:3) als Eluiermittel, wobei man 7,05 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,30; IR: v= 1745, 1720, 1625, 1455, 1370, 1320, 1205, 1115,
1030, 745 und 705 cm"1;
NMR: δ = 7,25 (5H, m), 5,75 (2H, m), 4,48 (2H, s breit),
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ORIGINAL INSPECTED
st
--1Σ409
4,16 und 4,13 (2H, beide q) sowie 1,27 und 1,24 (3H, beide t).
äthoxycarbonylpropyl)-5ß-benzyloxymethylcyclopent-2-en
Unter Argon vermischt man ein Gemisch aus 8,75 g der gemäss Bezugsbeispiel 11 hergestellten Oxoverbindung,
110 ml Acetonitril und 5»31 g Triäthylamin bei O0C mit der
Lösung von 4,97 g p-Toluolsulfonylazid in 10 ml Acetonitril
und rührt 5 Minuten bei derselben Temperatur und danach 14 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Diäthyläther (7:3) als Eluiermittel,
wobei man 8,89 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Methylenchlorid/Essigester = 5:5:1):
Rf = 0,49;
IR: ν = 2130, 1720, 1655, 1375, 1313» 1133, HlO, 1010,
742 und 700 cm"1;
NMR: δ = 7,32 (5H, m), 5»36 (2H, m), 4,54 (2H, s breit), 4,28 (2H, q) und 1,31 (3H, t);
MS: m/e = 414 (M+ - 28).
MS: m/e = 414 (M+ - 28).
009841/0733
ORIGINAL SWSPEGTED
Si
Bezugsbeispiel 13
2-Aethoxycarbonyl-6-syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-tricyclo[5>5>0»0 '* ]octan-5-on
Unter Argon erhitzt man ein Gemisch aus 3,64 g der geraäss Bezugsbeispiel 12 hergestellten Diazoverbindung,
10,4 g wasserfreiem Kupfer-II-sulfat und 60 ml Benzol
Stunden zum Rückfluss. Man filtriert das Reaktionsgemisch, engt das FiItrat bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3:1)
als Eluiermittelj wobei man 2,2 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Diäthyläther = 2:3): Rf = 0,33 und 0,28;
IR: ν = 1760, 1740, 1725» 1452, 1373» 1315, 1260, 1230,
1200, 1122, 103O5 979, 742 und 703 cm"1;
NMR: δ = 7»34 (5H, m), 4,54 (2H, s breit), 4,19 (2H, q)
und 1,25 (3H, t);
MS: m/e = 414 (M+).
Bezugsbeispiel 14
MS: m/e = 414 (M+).
Bezugsbeispiel 14
2-Aethoxycarbonyl-6-syn-benzyloxymethyl-7-anti-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3 ,0 joctan-5-οπ
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung der gemäss Bezugsbeispiel 13 hergestellten
Tricyclo[3,3,0,0 ]octan-3-onverbindung, so erhält man die Titelverbindung (Ausbeute 27%) mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 7:3): Rf = 0,45;
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10P 19 1 2 4 ;ί 9
MS: m/e = 4l6 (M+).
Bezugsbeispiel 15
Bezugsbeispiel 15
6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[5
,
3»0]octan-3-on
Man rührt die Lösung von 5 mg der gemäss Bezugsbeispiel
14 hergestellten 2-Aethoxycarbonylverbindung, 1 ml Hexarne thy lphosphor amid und 1 Tropfen Wasser 15 Minuten bei
16O°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löst
man in 1 ml mit 0,01 ml 2,3-Dihydropyran und einer kleinen
Menge p-Toluolsulfonsäure vermischtem Methylenchlorid,
rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt mit 0»01 ml Triäthylamin, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (9:1) als Eluiermittelj
wobei man 4 mg der Titelverbindung mit denselben physikalischen Kennwerten wie die in Bezugsbeispiel 7 beschriebene
Verbindung erhält.
Bezugsbeispiel 16
Bezugsbeispiel 16
2a-Methoxycarbonylmethyl-3S--benzyloxymethyl-4a:-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-l-on
Man versetzt die Lösung von 47 g 2-0xa-6-syn-benzyloxymethyl-7~anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo-[3
>3jO]octan-3-on [in J. Amer. Chem. Soc, 93, 1490 (1971)
beschrieben] in 160 ml Methanol mit 100 ml wässriger
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ORfGIiMAL INSPECTED
404
2n-Natronlauge und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 15%iger (Gew./Vol.) Salzsäure auf pH
angesäuert, im Eisbad abgekühlt und dann mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit gesättigter
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck auf die
Hälfte des ursprünglichen Essigestervolumens ein. Die so erhaltene Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit Diazomethan
ätherat versetzt, bis die schwachgelbe Farbe nicht mehr verschwindet. Danach wird das Gemisch bei vermindertem
Druck eingeengt, wobei man eine Methylesterverbindung erhält.
Man gibt die Lösung von 28,4 g Chromylchlorid (CrO2Cl2) in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise bei
-780C langsam zu einem Gemisch aus 35 ml tert.-Butanol,
44,5 ml Pyridin und 650 ml Methylenchlorid, versetzt dann bei Raumtemperatur mit der Methylesterverbindung in 200 ml
Methylenchlorid und rührt 2,5 Stunden bei 35°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 2,5 ml Dimethylsulfid vermischt,
10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 200-300 ml eingeengt, dann in
1 Liter Diäthyläther gegossen und 15 Minuten kräftig gerührt. Man filtriert die so erhaltene Lösung, wäscht
das Filtrat mit In-Salzsäure, Wasser und gesättigter
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und rei-
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ORIGINAL INSPECTED
s'C 1 2 -■>"... 3
nigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5:1) als Eluiermittel, wobei man 40 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,51;
IR: ν = 1740, 1495, 1450, 1435» 1370, 1200 und 970 cm"1; NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (IH, m), 4,50 (2H, s),
4,45-4,00 (IH, m) und 3,60 (3H, s).
Bezugsbeispiel 17
l-Methoxycarbonylmethyliden-2-methoxycarbonylmethvl-3ßbenzyloxymethyl-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan
Unter Stickstoff gibt man 205 ml einer l,55m-Butyllithiumlösung
in Hexan bei -78°C tropfenweise zur Lösung von 44,5 ml Diisopropylamin in 1 Liter Tetrahydrofuran
und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Die so erhaltene Lösung versetzt man tropfenweise mit Methyl—
trimethylsilylacetat [gemäss J. Org. Chem., 3_2, 3535 (1967)
hergestellt, Siedepunkt 7O°-75°C/1O5 Torr] (50 g) und rührt
20 Minuten bei -780C. Man tropft 38 g der gemäss Bezugsbeispiel 16 hergestellten Cyclopentan-1-onverbindung in
100 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 2 Stunden bei -780C.
Das Reaktionsgemisch wird mit 23 ml Essigsäure vermischt und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand
löst man in Essigester, wäscht mit ln-Salzsäure, Wasser
und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
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ORIGINAL INSPECTED
-ß6 -
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(6:1) als Eluiermittel, wobei man 19,8 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,58;
IR: ν = 17A0, 1720, 1655, 1495, 1440, 1210 md 1030 cm"1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 5,70 (IH, m), 4,60 (IH, m),
4,45 (2H, s), 4,10 (IH, m), 3,63 (3H, s) und 3,60 (3H, s).
Bezugsbeispiel 18
1,2-Bis-(methoxycarbony!methyl)-33-benzyloxymethyl-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan
Man gibt 10 g 5 gew.-%ige Palladiumkohle zur Lösung von 29 g der gemäss Bezugsbeispiel 17 hergestellten
Methylidenverbindung in 600 ml Aethanol und hydriert bei
Raumtemperatur. Man filtriert das Reaktionsgemisch, engt das FiItrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5:1) als Eluiermittel,
wobei man 26,5 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,52; IR: ν = 1740, 1495, 1440 und 1020 cm"1; NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (IH, m), 4,40 (2H, s), 4,20-3,85 (IH, in), 3,60 (3H, s) und 3,50 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,52; IR: ν = 1740, 1495, 1440 und 1020 cm"1; NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (IH, m), 4,40 (2H, s), 4,20-3,85 (IH, in), 3,60 (3H, s) und 3,50 (3H, s).
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' ORIGINAL INSPECTED
23124C3
methyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis
bicyclo[3,3,0[octan-3-on und 2(oder 4)-Methoxycarbonyl-
6-anti-benzyloxymethy1-7-syn-(tetrahydropyran-2-yloxy)-eis
bicyclo[3 >
3 > 0]oc ta.n-3-on
Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 26,5 g der gemäss Bezugsbeispiel 18 hergestellten Bis-(methoxycarbonylmethyl)-verbindung
in 100 ml Benzol bei 300C zur Lösung von 27»4 g Kaliurn-tert.-butylat in 700 ml Benzol
und rührt 4 Stunden bei 70°-80°C. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung im Eisbad mit 20 ml Essigsäure veraiischt und
dann in 150 ml Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und gesättigter
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5:1) als
Eluiermittel, wobei man 8,45 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,38;
IR: ν = 1760, 1730, 1660, 1620, 1495, 1450, 1025 und 700 cm"1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s),4,60 (IH, m), 4,45 (2H, s) und
4,15 (IH, m).
09 841/0733
/Jos
ί. -.j I *. - - Xj ΐ$
6-Svn-benzyloxwflethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)~
cis-bicyclo[3,3,01octan-3-on
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben, jedoch unter Verwendung eines Gemischs der gemäss Bezugsbeispiel 19 hergestellten 2(oder 4)-Methoxjrcarbony!verbindungen,
so erhält man die Titelver.bindung (Ausbeute 25%)
mit denselben physikalischen Kennwerten wie die gemäss Bezugsbeispiel 7 hergestellte Verbindung.
Bezugsbeispiel 21
6—Syn-h?/aro:cymethyl-7-anti— (tetrahydropyran-2-yloxy) -cisbicyclο[3
? 3 ? 01octan-3-on
In einer Wasserstoffatmosphäre rührt man ein Gemisch aus'3j78 g der gemäss Bezugsbeispiel 7» 9, 15 oder 20 hergestellten
Benzyloxymethy!verbindung, 194 g 5 gew.-%iger
Palladiumkohle, 70 ml Aethanol und 7 ml Essigsäure 3 Stunden
bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck auf die
Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Die eingeengte Lösung giesst man in wässrige gesättigte Natrium-Mcarbonatlösung,
extrahiert mit Essigester, trocknet den Extrakt übsr 7-asserfreieffl Ägaesirarisulfat er^fc bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(1:1) als Eluiermittel, wobei man 2,42 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester =2:1): Rf =0,07;
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ORlGiNAL INSPECTED
JOC
έ. -J I L *s>
U ϋ IR: ν = 2945, 2870 und 1740 cm"1;
NMR: δ = 4,77-4,52 (IH, m), 4,28-3,36 (5Η, m) und
2,95-1,35 (16H, m).
3- ( 4-Methoxycarbonyl-EZ-butyliden) -6-syn-hydro>cymethyl-
7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 2,22 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 5 ml
Dimethylsulfoxyd tropfenweise bei Raumtemperatur mit 5 ml
2m-Dimsylnatriumlösung in Dimethylsulfoxyd, gibt dann
510 mg der gemäss Bezugsbeispiel 21 hergestellten Hydroxymethylverbindung
in Dimethylsulfoxyd dazu und rührt 1.6 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch
giesst man in Kaliumcarbonat enthaltendes Eiswasser, wäscht dann mit Essigester/Diäthyläther (1:1), säuert die
wässrige Schicht mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 3 an, extrahiert mit Essigester/Diäthyläther (1:1),
wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt
bei vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Extraktvolumens ein. Die so erhaltene Lösung wird mit
Diazomethanätherat versetzt, bis die schwachgelbe Farbe nicht mehr verschwindet, und dann bei vermindertem Druck
eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester (3:1) als Eluiermittel, wobei man 520 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
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-SQr-
erhält. -
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,31;
IR: ν = 3450, 1740, 1440, 1025 und 980 cm"1;
MMR: δ = 5,22 (lH, m), 4,65 (IH5 m), 4,07-3,40 (5Η, m) und
3,66 (5Η, s).
3-(4-Methoxycarbonyl-EZ-butyliden)-6-syn-formyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3, 3> 0]octan
Unter Stickstoff gibt man 2,9 g Chromtrioxyd zur Lösung von 4,7 nil Pyridin in 80 ml Methylenchlorid, rührt
10 Minuten bei Raumtemperatur und setzt dann 14 g Infusorienerde dazu. Die so erhaltene Lösung versetzt man
bei 0°-5°C mit der Lösung von 1,04 g der gemäss Bezugsbeispiel 22 hergestellten Butylidenverbindung in 10 ml Methylenchlorid
und rührt das entstandene Gemisch 15 Minuten. Man versetzt mit 4 ml Allylalkohol, rührt dann 10 Minuten,
gibt ansehliessend 22 g Natriumbisulfat dazu und rührt 10
Minuten bei 0°-5°C. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert und
das Filtrat wird durch eine Silikagelschicht nochmals filtriert und bei vermindertem Druck bei einer Temperatur
unterhalb 00C eingeengt, wobei man 800 mg der Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,57.
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ORIGINAL INSPECTED
-J&t -
(5EZ,13E)-(9α,11α,16RS)-6,9-Methano-ll-(tetrahvdropyran-
2-yloxy)-15-oxo-l6-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
Unter Argon gibt man die Lösung von 234 mg DimethyI-2-oxo-3RS-chlorheptylphosphonat
in 2 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Suspension von 23 mg 63>5%igem
Natriumhydrid in 3 ml Tetrahydrofuran und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Bei Raumtemperatur gibt man
die Lösung von 80 mg der gemäss Bezugsbeispiel 23 hergestellten Formylverbindung in 1 ml Tetrahydrofuran dazu
und rührt 7 Stunden. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, filtriert durch eine Silikagelschicht,
engt das FiItrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (10:1) als Eluiermittel, wobei man 86 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 2.:1): Rf = 0,54;
IR: ν = 1740, 1700, 1683, 1628, 1440, 1035, 1080, 1040, 1025 und 978 cm"1;
NMR: δ = 7,20-6,80 (IH, m), 6,40 (IH, dd), 5,20 (IH, m)
und 3,60 (3H, s).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus dem entsprechenden Phosphonat
und der gemäss Bezugsbeispiel 23 hergestellten Formylverbindung .
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(a) (5EZ,13E)-(9α511α)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran- 2-yloxy )-15-οχο-15- (5-äthylcyclobutyl )-l6,17,18,19 ,20-
pentanorprosta-5 >13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,66;
IR: ν = 2950, 2865, 1742, 1695» 1670 und I63O cm"1;
MMR: δ = 6,96-6,58 (IH, m), 6,25-5,97 (IH, m), 5,37-5,13
(IH, m), 4.76-4,49 (IH, m), 3>67 (3H, s) und 0,98-0,68
(3H, s).
Cb) (5EZ, 13E)-(9a,11a)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran- 2-yloxy )-3.5-0x0-15- ( 3-äthyloyclopentyl )-l6,17,18,19,20-
peirtanorprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,72;
IR: ν = 2945, 2860, 1740, 1695, 1655 und 1626 cm"1;
NMR: δ = 7,00-6,63 (IH, m), 6,34-6,05 (IH, dd), 5,35-5,10
(IH, m), 4,72-4,50 (IH, m), 3,67 (3H,- s) und 1,00-0,88
(3H, t).
(c) (5EZ,13E)-(9g,lla,17S)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-17,20-dimethylprosta-5,13-dlensäure-
inethylester
IR: ν = 2960, 2940, 2880, 1745, 1700, 1670, I63O, 1440,
121O4 1080 und 980 cm"1;
MMR: δ = 7,10-5,80 (2H, m), 5,50-4,80 (IH, m), 4,80-4,20
(IH, m), 4,20-3,00 (3H, m) und 3,60 (3H, s);
MS: m/e = 390 (M+-84).
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--93--
(d) (5EZ ,13E)- (9α »11α )-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-15-cyclohexyl-l6 , 17 >18,19 ,20-pentanorprosta-5 ,13-diensäuremethylester
IR: ν = 2955, 2945, 2855, 1745, 1700, 1670, I63O, 1450,
1380, 1260, 1210, II30, 1080, 1030 und 980 cm"1;
NMR: δ = 7,00-5,70 (2H, m), 5,30-4,80 (IH, m), 4,70-4,20
(IH, m), 4,10-3,00 (3H, m) und 3,60 (3H, s).
(e) (5EZ,13E)-(9a,11a,16S)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-16-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,74;
IR: ν = 2865, 1740, 1695, 1665 und 1625 cm"1; NMR: δ = 7,02-6,67 (IH, m), 6,28-6,07 (IH, m), 5,36-5>10
(IH, m), 4,73-4,49 (IH, m), 3,66 (3H, s), 2,18 (3H, d) und
0,98-0,77 (3H, m).
(f) (5EZ,13E)-(9a,lla)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran-2-yloxv)-15-0X0-15-(S-propylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,79; IR: ν = 2950, 2870, 1740, 1695, I663 und 1625 cnf1;
NMR: δ = 7,00-6,62 (IH, m), 6,33-6,04 (IH, m), 5,37-5,10
(IH, m), 4,72-4,49 (IH, m), 3,66 (3H, s) und 1,01-0,76
(3H, m).
909841/0733
z. j k ^i ι? y
(g) (5EZ, 15E)- (9a, Ha, l6R)-6,9-Methano-ll- (tetrahydro pyran-2-yloxy)-15-oxo-l6-methylprosta-5
>15-diensäuremethyl-
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,80; IR: ν = 2970, 2940, 2870, 1745, 1700, 1665; I63O, 1460,
1380, 1210, 1130, 1080, 1040 und 980 cm"1; NMR: δ = 7,00-5,80 (2H, m), 5,40-4,90 (IH, m), 4,70-4,30
(IH, m), 4,10-3»00 (3H, m) und 3»6O (3H, s).
(h ) (5EZ ,15Ξ)-(9α,Ηα)-6,9-Methano-ll- (t etrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
prosta-5,15-diensäuremethylester
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,70; IR: ν = 1740, 1695» 1625, I6OO, 1480, 1040 und 980 cm"1;
NMR: δ = 7,30-6,55 (5H, m), 6,30 (IH, d), 5,20 (IH, m),
4,70-4,30 (3H, m) und 3»60 (3H, s).
(Γ) (5EZ,15E)-(9a,11a)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropvran- 2-yloxy)-15-oxoprosta-5,15-diensäuremethylester
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,70.
(j) (5ΞΖ,13Ξ)-(9a >11a)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-15-(4-methylcyclohexyl)-l6,17,18,19,20-
pentanorprosta-5 >15-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,68; NMR: δ = 7,0-5,66 (2H, m), 5,65-4,80 (IH, m), 4,50 (IH,
s breit) und 3>56 (3H, s).
909841/0733
ORSGIMAL ShSSPECTED
—95-
2 012 4 υ 3
(k) (5EZ,15E)-(9α , 11α)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15"OXO-15-cyclopentyl-l6,17 ,18,19,20-pentanor-
prosta-5 , 13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,67; NMR: δ = 7,0-6,27 (IH, m), 6,27-5,67 (IH, m), 5,5-4,8
(IH, m), 4,8-4,23 (IH, m) und 3,53 (3H, s).
(5EZ,15E)-(9a >11«)-6,9-Methano-11-hydr0x7-15-0x0-15- (3-äthylcyclo'Dutyl )-l6,17»18,19,20-pentanorprosta-5,15-
diensäureiaethylester
Man rührt die Lösung von 130 mg der gemäss Bezugs-"beispiel
24 (a) hergestellten 15-Oxoverbindung in 5 ml
eines Gemischs aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3?l:l) 1>5 Stunden bei 500C. Das Reaktionsgemisch
neutralisiert man mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung,
extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/ Essigester als Eluiermittel, wobei man 91 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,22;
IR: ν = 2950, 2860, 1740, 1695» 1665 und 1622 cm"1;
MS: m/e = 374 (M+), 356 und 330.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
909841/0733
ORIGINAL INSPECTED
-.96--
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäss
Bezugsbeispiel 24 (j) bzw. (k) hergestellten 15-Oxoverbindungen.
(a) (5BZ, 15E)- (9«»11a)-6, 9-Methano~ll-hydroxy~15-oxo-15-(4-methylcyclohexyl)—16,17 <18,19, 20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,43; NMR: δ = 7,0-5,67 (2H, m), 5,6-4,8 (IH, m) und 3,58 (3H, s).
(b) (5E2,13Ξ)-(9a,11g)-6,9-Methanc~ll-hydroxv-15-oxo~
15-cyclopentyl-l6,17,18,19,2Q-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,44; IR: ν = 3450, 2960, 2875, 1740, 1690, 1660, 1620, 1450 und
1435 cm"1;
NMR: δ = 6,72 (IH, dd), 6,10 (IH, d), 5,5-4,92 (IH, m) und
3,6 (3H, s).
(5EZ, 13E)- (9a, Ha, 15aß , 16RS )-6,9-Methano-ll- (tetrahydro
pyran-2-yloxy)-15-hydroxy-l6-chlorprosta-5,13-diensäure-
methylester
Man versetzt die Lösung von 86 mg der gemäss Bezugsbeispiel 24 hergestellten 15-Oxoverbindung in 2 ml
Methanol mit 8,2 mg Natriumborhydrid und rührt 30 Minuten bei -20° bis -300C. Das Reaktionsgemisch säuert man
mit Essigsäure auf pH 3 an. verdünnt mit Essigester, wäscht mit V/asser, gesättigter wässriger Natriurnbicarbonatlösung
und gesättigter v/ässriger Kochsalzlösung, trocknet über
2012' - ? 9
wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 85 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,41; IR: ν = 3400, 1740 und 978 cm"1.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäss Bezugsbeispiel 24 (b)-(i), 25 bzw. 25 (a)-(b) hergestellten
15-Oxoverbindungen:
(a) (5EZ, IgE)- (9«, Ha >
15oc )-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-(5-äthylcyclobutyl)-l6,17
>18,19»20-pentanorprosta-5,15-diensäuremethylester
[durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester (1:1) als Eluiermittel
gereinigt] wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 25 hergestellt:
DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1:1): Rf -■= 0,34
(I5ß-Isomer, Rf = 0,64);
IR: ν = 2950, 2850 und 1740 cm"1;
IR: ν = 2950, 2850 und 1740 cm"1;
NMR: δ = 5,57-5,36 (2H, m), 5,34-5,08 (IH, πι), 3,68 (3H, s),
3»35-3»10 (2H, s breit) und 0,92-0,68 (3H, m);
MS: m/e = 358 (M+-18), 340, 327 und 314.
909841/07 Ή
INSPECTED
- 9er-
201,%ί;9
(b) (5EZ,15E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyig_(4-methy!cyclohexyl)-l6 , 17 >18,19 ?20-pentanorprosta-5 ,15-diensäuremethylester
[durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Methylenchlorid/Essigester (1:1) als Eluiermittel gereinigt] wird aus dem Produkt von Bezugsbeispißl 25 (a) hergestellt:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,21; IR: ν = 3490, 2950, 2860, 1740, 1450, 1375, 1315, 1250,
1200, 1170, 1080 und 970 cm"1;
NMR: δ - 5,8-4,68 (3H, m), 4,35-3*30 (2H, m), 3,65 (3H, s)
und 3,0 (2H, s breit).
(c) (5EZ,13E)-(9α,lla,15g)-6,9-Methano-ll,15-dihvdroxy-15-cyclopentyl-l6,17,18,19,20--pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
[durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Hethylenchlorid/Essigester (1:1) als Eluiermittel
gereinigt] wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 25(b) hergestellt:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,14;
IR:ν = 3380, 2950, 2875, 1740, 1450, 1430, 1315, 1250,
1195, 1170, II30, 1085, 1020 und 970 cm"1; mm: δ = 5,87-4,83 (3H, m), 4,27-3,4 (2H, m) und 3,6
(3H, s).
(d) (5EZ, 15E)-(9tts Hat 15ag)-6,9-Methano-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-
16 , 17,18,19,20-pentanorprosta-5,15-diensäuremethylester
v/ird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(b) hergestellt:
909841/0733
29124Ö9
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,50; IR: ν = 3450, 2950, 2870 und 1740 cm"1.
(e) (5EZ,13E)-(9a,llcc>15aß,17S)-6,9-Methano-ll-
(tetrahydropyran-2-vloxy)-15-hydroxy-17,20-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(c) hergestellt: IR: ν = 3450, 2940, 1745, 1440, 1200, 1140 und 980 cm"1.
(f) (5EZ>13E)-(9a,lla,15aß)-6,9-Methano-ll-(tetrahydropyran~2-yloxy)-15-hydroxy-15-cyclohexyl-l6.17,18,19
> 20-pentanorprosta~5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(d) hergestellt: IR: v= 3450, 2945, 2850, 1745, 1450, 1350, 1250, 1200,
1170, 1120, 1080, 1020, 980, 920 und 870 cm"1;
(g) (5EZ,13E)-(9aqia>15a6,l6S)-6,9-Methano-ll-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-l6-methylprosta-5,13-
diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(e) hergestellt:
IR: ν = 2950, 2870 und 1740 cm"1.
(h) (5EZ,13E)-(9a,11a,15aß)-6,9-Methano-ll-(tetrahydro pyran--2-yloxy)-15-hydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17 ? 18,19,20-pentanorprosta-5,13-diens&uremethylester
wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(f) hergestellt:
IR: ν = 2950, 2865 und 1740 cm"1.
909841/0733
^iNAL INSPECTED
- 3-θο -
-.- '- ι r- : fi
Ci) (5EZ>13E)-(9a»llg>15aß>l6R)-6,9-Methano-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-l6-ffiethylprosta-5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(g) hergestellt: IR: ν = 3450, 2950, 2870, 1745, 1440, 1380, 1250, 1200,
1140, 1080, 1020, 980, 920, 870 und 810 cm"1.
(5EZ, 13E)- (9a, lla , 15<χβ )-6,9-Methano-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-l6-(3-ohlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt yon Bezugsbeispiel 24(h) hergestellt:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,44;
IR: ν = 3430, 1740, 1600, 1480, 1440, 1030 und 980 cnT1;
NMR: δ = 7,30-6,60 (4H, m), 5,65 (2H, m), 5,20 (IH, m) und
4,70-4,20 (2H, m).
(k) ( 5ΞΖ, 13E) - (9a, llcc, 15aB )-6,9-Methano-ll- (te trahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxyprosta-5rl3-diensäuremeth7flester
wird aus dem Produkt yon Bezugsteispiel 24(i) hergestellt:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,48 und 0,41. Beispiel 2
(5EZ, 13E) - (9a»Ha, 15aB )-6,9-Methano-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-I5-methylprosta-5 >13-diensäuremethylester
Man rührt das Gemisch aus 16 mg der geiaäss Bezugs-"beispiel
24(i) hergestellten 15-Oxoverbindung, 0,01 ml
einer 3j478m-Trimethylaluminiumlösung in Hexan und 1 ml
Benzol 20 Minuten bei Raumtemperatur. Das so erhaltene
Reakticcisgsr.iscli versetzt man mit gesättigter wässriger
$09841/0733
ORIGINAL INSPECTED
-JJdi -
Ammoniumchlorldlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht
den Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchrcmatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man 10 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 5:2): Rf = 0,21;
MS: m/e = 462 (M+), 36O, 344, 342 und 316.
Beispiel 3
(5EZ.13E)-(9a <11«,15a,I6RS)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-
16- chi ο rp ro s ta-
5
? 13-diensäureiriethylester
Man gibt eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure zur
Lösung von 85 mg der geniäss Beispiel 1 hergestellten
Tetrahydropyraii-2-yloxyverbindung in 2 ml Methanol und
rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 0,1 ml Triäthylamin, engt dann bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
als Eluiermittel, wobei man 27 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Essigester/Cyclohexan = 2:1): Rf = 0,37 (15ß-l3omer, Rf = 0,46);
IR: ν = 3400, 1740, 1438, 1250, 1170, 1132, 1080 und 972 cnT3}
OTiR: δ = 5,80-5,40 (2H, m), 5,24 (IH, m), 4,30-3,60
(3K, m) und 3,68 (3H, s);
909841/0733
- 102 -
2Ü12409
MS: m/e = 362 und 36O (M+-18), 344, 336, 326, 300 und 179.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäss Beispielen 1 (d)-(k) bzw. 2 hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxyverbindungen:
(a) ( 5EZ, 15E) - (9a, Ha, 15c) -6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-l6 , 17,18,19 >20-pentanorprosta-
5 t 13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel l(d) hergestellt: DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1:1): Rf = 0,26
(I5ß-lsomer, Rf = 0,51);.
IR: ν = 2950, 2860 und 1740 cm"1; NMR: δ = 5,57-5,40 (2H, m), 5,35-5,10 (IH, m), 3>67 (3K, s), 3,25-2,80 (2H, m) und 0,99-0,76 (3H, m;; MS: m/e = 372 (M+-IS), 354 und 328.
IR: ν = 2950, 2860 und 1740 cm"1; NMR: δ = 5,57-5,40 (2H, m), 5,35-5,10 (IH, m), 3>67 (3K, s), 3,25-2,80 (2H, m) und 0,99-0,76 (3H, m;; MS: m/e = 372 (M+-IS), 354 und 328.
(b) (5EZ,13E)-(9a,lic.15a,17S)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17»20-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester
vrird aus dem Produkt von Beispiel l(e) hergestellt:
DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1:1): Rf = 0,33 (I5ß-Isomer, Rf = 0,59);
IR: ν = 3350, 2940, 1745, 1440, 1380 und 970 cm"1;
NMR: δ = 5,60-5,40 (2H, m), 5,40-5*10 (IH, m), 4,20-4,00
(IH, m), 3*90-3,00 (IH, m), 3»67 (3H, s), 3,10-2,90 (2H, m)
und 1,00-0,70 (6H, m);
MS: m/e = 374 (M+~18), 356, 343 und 330.
909841/0733
' ORIGINAL INSPECl
J05 -
δ "j 1 24ü9
(c) (5EZ,13E)-(9o:aia»15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19, 20-pentanorprosta-5 , 13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel l(f) hergestellt:
DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1:1): Rf = 0,35 (15ß-Isomer, Rf = 0,56);
IR: ν = 3400, 2950, 2860, 1745, 1450, 1380, 1330, 1260,
1180, 1130, 1090, 101O5 980 und 900 cm"1; NMR: δ = 5,60-5,40 (2H, m), 5,40-5,00 (IH, m), 3,90-3,40
(2H, m) und 3,68 (3H, s);
MS: m/e = 358 (M+-18), 340, 327, 314, 293, 275 und 257.
(d) (5EZ,13E)-(9aaia?15a,l6S)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5 >13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel l(g) hergestellt: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,24 (I5ß-Isomer,
Rf = 0,37);
IR: ν = 3360, 1740 und 980 cm"1; NMR: δ = 5,70-5,00 (3H, m), 4,20-3,90 (IH, m), 3,90-3,50
(IH, m), 3,67 (3H, s) und 1,10-0,70 (6H, m);
MS: m/e = 36Ο (M+-18), 342, 329, 316, 293 und 275.
(e) (5EZ, 15E) - (9oc 111a, 15a )-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel l(h) hergestellt:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,26 (I5ß-Isomer,
Rf = 0,39);
IR: ν = 336Ο, 1740 und 980 cm"1;
909841/0733
ORIGINAL INSPECTED
- JL04 -
NMR: δ = 5,70-5,00 (3H, m), 4,20-3,90 (IH, m), 3,90-3,50
(IH, m), 3,68 (3H, s) und 1.00-0,80 (3H, m);
MS: m/e = 386 (M+-18), 368, 355, 342 und 337.
(f) (5EZ>13E)-(9a»Ilg,15«,l6R)-6,9-Methano-ll,15-dihvdroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel l(i) hergestellt:
DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1:1): Rf = 0,30
(I5ß-Isomer, Rf = 0,53);
IR: ν = 3400, 2955, 2945, 2870, 1745, 1440, 1380, 1250, 1170, 1080 und 970 cm"1;
NMR: δ = 5,60-5,40 (2H, m), 5,40-5,10 (1H, m), 4,00-3,50
(2H, m), 3,67 (3H, s), 3,20-2,80 (2H, m) und 1,00-0,70
(6H, m);
MS: m/e = 560 (M+-18), 342, 329, 316, 293, 275, 257 und
(g) (5EZa3E)-(9a,llg,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5 >13-diensäuremethylester
v/ird aus dem Produkt von Beispiel l(j) hergestellt:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,36 (I5ß-Isomer,
Rf = 0,45);
IR: ν = 3380, 1740, 1600, 1480, 1440, 1040 und 975 cm"1;
NMR: δ = 7,21-6,74 (4H, m), 5,66 (2H, m), 5,23 (IH, m),
4,47 (IH, m), 3,95 (2H, m), 3,66 und 3,67 (3H, beide s).
909841 /07^3
2812409
(h) (5EZ>15E)-C9a,lla>15a)-6,9-Methano-ll>15-dihydroxv prosta-5»13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel l(k) hergestellt:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,22 (I5ß-Isomer,
Rf = 0,35);
IR: ν = 3360, 1740, 1440, 1170 und 975 cm"1; NMR: δ = 5,50 (2H, m), 5,24 (IH, m), 4,02 (IH, m),
3,90-3,53 (IH, m), 3,67 (3H, s) und 0,90 (3H, m).
(i) (5EZ,13E)-(9a,lla,15aß)-6,9-Methano-ll,15-dihvdroxy- 15-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel 2 hergestellt:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,23.
(5EZ ,13E)- (9a, 11«, 15a )-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy_-15^
(3-äthylcyclobutyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta~5,13- diensäure
Man vermischt 52 mg der gemäss Beispiel l(a) hergestellten
Methylesterverbindung in 1,3 ml Methanol mit 1,38 ml wässriger 0,5n-Natronlauge und rührt 1,5 Stunden
bei 500C. Die so erhaltene Lösung versetzt man mit 4 ml O,2n-Salzsäure, extraliiert mit Essigester, wäscht den
Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester (l:l) als Eluiermittel, wobei man 50 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
909841/0VO
ORiGINAL INSPECTED
- 1Θ6 -
erhält: ■ ^
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,64; IR: ν = 2970, 2935, 2870, 2800-2350 und 1715 cm"1;
NMR: δ = 5,97-5*60 (3H, m), 5.57-5,36 (2H, m), 5,34-5,08
(IH, m), 4,15-3*50 (2H, m) und 0,94-0,67 (3H, m);
MS: m/e = 344 (M+-18), 326 und 300.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäss
Beispielen l(b)-(c) bzw. 3(a)-(i) hergestellten Methylesterverbindungen :
(a) (5EZ, 13E) - (9a, Ha, 15a )-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-l6,17
>18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 3(a) hergestellt:
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,65;
IR: ν = 2950, 2855, 2800-2400 und 1715 cm"1; NMR: δ = 5,86-5,58 (3H, m), 5,56-5,40 (2H, m), 5,34-5,10
(IH, m), 3,95-3.54 (2H, m) und 1,00-0,76 (3H, m);
MS: m/e = 358 (M+-Ie), 340 und 314.
(b) (5EZ, 13E)-(9a. Ha »15a, 17S)-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-17,20-dimsthylprosta-5,15-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 3(b) hergestellt: DSC (Essigester/Triäthylamin = 99:1): Rf = 0,20;
IR: ν = 3350, 2940, 2650, 1715, 1460, 1380 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5,80-5,30 (5H, m), 5,30-5,00 (IH, m), 4,30-4,00
(IH,'m), 3»90-3150 (IH, m) und 1,00-0,70 (6H, m);
909841/0733
ORiGlNAL INSPECTED
/311
MS: m/e = 36O (M+-18), 342, 3I8 und 165.
(c) (5EZ, 13E)- (9a , Ha , 15tx)-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17
>18,19 ,20-pentanorprosta-5 ,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 3(c) hergestellt:
DSC (Essigester): Rf = 0,49;
IR: v= 3350, 2945, 2850, 2650, 1715, 1450, 1250, 1080,
980 und 900 cm"1;
NMR: δ = 5,70-5,35 (2H, m), 5,35-5,10 (IH, m), 5,10-4,80
(3H5 m) und 4,00-3,50 (2H, m);
MS: m/e = 344 (M+-18), 326, 300, 261, 243 und 218.
(d) (5EZ, IgE)-Qa,Hat 15a, l6S)-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-l6-methylprosta~5>13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 3(d) hergestellt:
DSC (Essigester): Rf = 0,37 und 0,28; IR: ν = 3000-2350 und 1720 cm"1;
NMR: δ = 5*59-5,10 (6H, m), 3.98-3,56 (2H, m), 2,59-2,30
(6H, m) und 1,01-0,75 (6H, m);
MS: m/e = 346 (M+-18), 338, 302, 261 und 243.
(e) (5EZ,13E)-(9a,11«,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13~diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 3(e) hergestellt:
DSC (Essigester/Ameisensäure - 400:5): Rf = 0,65; IR: ν = 2950, 2870 und 1710 cm"1;
NMR: δ = 5,75-5,36 (5H, m), 5,33-5,10 (IH, m), 3,94-3,53
(2H, m) und 0,99-0,75 (3H, m);
MS: m/e = 372 (M+-18), 354 und 328.
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ORIGINAL INSPECTED
- 108 -
(£) (5EZ,13Ε)-(9α,lla,15α,16R)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5 ,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 3(f ) hergestellt: DSC (Essigester): Rf = 0,58 und 0,50;
IR: ν = 3350, 2955, 2945, 2870, 2650, 1715, 1460, 1380,
1250, 1130, 1080 und 970 cm"1;
NMR: δ = 5,70-5,40 (2H, m), 5,40-4,80 (4H, m), 4,00-3»50
(2H, m) und 1,00-0,70 (6H, m);
MS: m/e = 346 (M+-18), 328, 302 und 261.
MS: m/e = 346 (M+-18), 328, 302 und 261.
Cg) (5E2,13E)- (9cc, 11a, 15a)-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure
wird aus dem Produkt; von Beispiel 3Cg) hergestellt:
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,4l;
IRs ν = 335O5 1740, 1715, 1600, 1480, 1255s 1040 und
975 cm"1;
NMR: δ = 7.20-6,70 (4H, m), 6,00-5,40 (5H, m), 5,20 (IH, m),
4S45 (IH, m), 3»95 (2H, m) und 3*70 (IH, m);
MS: m/e = 402 (M+-18), 384, 358, 275» 261, 257, 243,
und 165.
(h) 15EZ, 13Ξ ).-(9k , Ik, 15a )-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
%</ird aus dem Produkt von Beispiel 3(h) hergestellt:
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,35; IR: ν = 3340, 1715» 1250, 1080 und 970 cm"1;
NMR: 6 = 5»45 (2H, m), 5*20 (IH, m), 4,00 (IH, m), 3»64
(IH, ei) und O589 (3H, m).
903841/0733
(i) (5EZ,13E)-(9a,ll«,15a6)-6,9-Methano,ll,15-dihydroxy- 15-methylprosta-5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 3(i) hergestellt:
DSC (Essigester): Rf = 0,25;
IR: ν = 3400, 1740, 1715, 1380, 1240 und 975 cm"1; NMR: δ = 5,80-5,05 (3H, m), 4,00-3,50 (IH, m) und 0,88
(3H, m).
(ü) (5EZ ,13E)- (9g, Ha, 15a )-6,9-Methano-ll, 15-dihydroxy- 15- (4-methylcycloIiexyl )-l6,17»18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel l(b) hergestellt:
DSC (Essigester/Methanol = 95:5): Rf = 0,42 und 0,45;
IiMR: δ = 5,94 (3H, s breit), 5,7-5,0 (3H, m) und 4,06-3,28
(2H, m);
MS: m/e = 358 (M+-18), 341, 340, 314, 261, 243, 218, 165,
97, 55 und 41.
(k) (5EZ,13E)-(9a,lla; 15tt)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy- 15-cyclopentyl-l6,17,18>19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel l(c) hergestellt:
DSC (Essigester/Methanol = 95:5): Rf = 0,41 und 0,47; IR: ν = 3350, 2950, 2875, 2650, 1710, 1450, 1430, 1410,
1375, 1250, 1220, 1130» 1080, 1020 und 970 cm"1; NMR: δ = 6,55-4,95 (6H, m) und 4,2-3,35 (2H, m);
MS-: m/e = 330 (M+-18), 312, 286, 261, 243, 217, 165, 91,
69 und 41.
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2912403
2oc-Methoxycar"bonylmethyl-3ß-methoxymethyl-4- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-l-on
Man gibt 90 ml 2n-Natronlauge zur Lösung von 32,5 g 2-0xa-6-syn-methoxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3j3»0]octan-3-on
in l60 ml Methanol, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt dann bei vermindertem
Druck ein. Der Rückstand wird unter Kühlung im Eisbad mit 15%lger (Gew./Vol.) Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit
Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Essigestervolumens ein.
Die so erhaltene Lösung wird unter Kühlung im Eisbad mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis das Reaktionsgemisch schwachgelb wird. Beim Einengen des Reaktionsgemischs
bei vermindertem Druck erhält man eine Methylesterverbindung .
Man tropft die Lösung von 20,9 g Chromylchlorid in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff bei -780C langsam zu einem
Gemisch aus 25,6 ml tert.-Butanol, 34 ml Fyridin und400 ml
Methylenchlorid. Die so erhaltene Lösung versetzt man bei Raumtemperatur mit der wie oben beschrieben hergestellten
Methylesterverbindung in 100 ml Methylenchlorid und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und danach 2,5 Stunden
bei 35°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Dimethylsulfid
vermischt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
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und dann bei vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen
100 bis 200 ml beträgt. Man giesst die Lösung in 1 Liter Diäthyläther, rührt kräftig 30 Minuten lang, filtriert,
wäscht das Filtrat mit ln-Salzsäure, Wasser, gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man 28,4 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Diäthyläther): Rf = 0,58;
IR: ν = 1740, 1440, 1200 und 1030 cm"1; NMR·, δ = 4,60 (IH, m), 3>60 (3K, s) und 3>30 (3H. s).
IR: ν = 1740, 1440, 1200 und 1030 cm"1; NMR·, δ = 4,60 (IH, m), 3>60 (3K, s) und 3>30 (3H. s).
Das dabei verwendete Ausgangsmaterial 2-0xa-6-synmethoxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cisbicyclo[3,3»0]octan-3-on
wird wie folgt hergestellt:
Man rührt das Gemisch aus 30 g gemäss J. Amer. CheiQ. Soc,- 92, 397 (1970) hergestelltem 2-0xa-6-synmethoxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3
j 3 > 0]octan-3-on in ώ-OO ml Methanol und 18 g Kaliumcarbonat 30 Minuten bei
Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit
16 ml Eisessig, engt dann bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht die Lösung mit Wasser
und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man 23 g 2-0xa-6-syn-methoxymethyl~7-anti-
90-9841/0733
INSPECTED
hydroxy-cis-bicyclo[3»3*0]octan-3-on mit folgendem Rf-¥ert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1:1): Rf = 0,08.
Man vermischt die Lösung von 23 g der wie oben ■beschrieben hergestellten 7-Anti-hydroxyverMndung in
350 ml Methylenchlorid mit 20 ml 2,3-Dihydropyran und
200 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 10 ml Triäthylamin, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als
Eluiermittel, wobei man 28 g 2-0xa-6-syn~methoxymethyl-7-anti-(tetraiiydropyran-2-yloxy
)-cis-bicyclo [3»3»O]octan-3-on
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 1:1): Rf = 0,26;
NMR: δ = 4,90 (IH, m), 4,60 (IH, m), 4,20-3,30 (5H5 m) und
3,27 (3H, s).
Bezugsbeispiel 27
Bezugsbeispiel 27
l~Methoxycarbonylmethyliden-2-methoxycarbonylm6thyl-3,B-methoxymethyl-4q-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan
Unter Stickstoff gibt man 195 ml einer l,55m-n-Butyllithiumlösung
in Hexan bei -78°C tropfenweise zur Lösung von 42,6 ml Diisopropylamin in i Liter Tetrahydrofuran und
rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Zur so erhaltenen Lösung tropft man 44 g Methyl-trimethylsilylacetat
[gemäss J. Org. Chem., 32, 3535 (1967) hergestellt, Siedepunkt: 70°-75°C/l05 Torr] und rührt 20 Minuten bei
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ORIGINAL INSPECTED
2312403 /ί3Ο
-780C. Zur so erhaltenen Lösung tropft man die Lösung
von 28,4 g der gemäss Bezugsbeispiel 26 hergestellten Ketonverbindung in 80 ml Tetrahydrofuran und rührt 1,5 Stunden
bei -78°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Essigsäure vermischt und bei vermindertem Druck eingeengt.
Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(3:1) als Eluiermittel, wobei man 15,3 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,49; IR:' ν = 1740, 1720, 1655, 1440, 1360, 1220 und 1030 cm"1;
NMR: δ = 5..70 (IH, m), 4,60 (IH, m), 4,05 (IH, m), 3.60
(6H, s) und 3»25 (3H, s).
Bezugsbeispiel 28
Bezugsbeispiel 28
1,2-Bis- (methoxycarbony !methyl )-3ß-methoxymethyl-4a-(tetrahydropyra'n-2-yloxy)-cyclopentan
Die Lösung von 24 g der gemäss Bezugsbeispiel 27 hergestellten Methylidenverbindung in 500 ml Methanol wird
mit 7 g 5 gew.-%iger Palladiumkohle versetzt und dann bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester
(6:1) als Eluiermittel, wobei man" 23,4 g der Titelverbin-
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dung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,44; IR: ν = 1740, 1440, 1200 und 1020 cm"1;
NMR: δ = 4,63 (IH, m), 3»67 (6H, s) und 3>31 (3H, s).
7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3>0]octan- 3-on und 2(oder 4)-Methoxycarbonyl-6-anti-methoxymethyl-
7-syn- (tetrahydropyran-2-yloxy )-cis-t>icyclo [3,3 >
O]octan-
Unter Stickstoff tropft man 22.8 g der gemäss Bezugsbeispiel
28 hergestellten Bis-(methoxycarbonylmethyl)-verbindung in 100 ml Benzol bei 40°C zur Lösung von 28,5 g
Kaliuni-tert.~butylat in 700 ml Benzol und rührt 4 Stunden
bei 750C. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung im
Eisbad mit 20 ml Eisessig vermischt und dann mit Essigester extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silika gel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4:1) als
Eluiermittel, wobei man 9,86 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,48;
IR: ν = 1760, 1730, 1660 und 1620 cm"1.
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ORIGINAL INSPECTED
6-Syn-methoxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo L 3»5»01octan-3-on
Man vermischt die Lösung von 9,56 g des Gemischs der gemäss
Bezugsbeispiel 29 hergestellten 2(oder 4)-Methoxycarbonylverbindungen in 28,5 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) mit
1,5 ml Wasser und rührt 15 Minuten bei 175°C. Das Reaktionsgemisch wird dann in 200 ml Eiswasser gegossen und mit
Diäthyläther extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulxat, üngt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3'-I)
als Eluierinittel, wobei man 4,07 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,27;
IR: ν = 1740, 1120, 1020 und 975 cm"1; 3MR: δ = 4,64 (IH, m), 4,20-3*73 (3H, m) und 3,34 (3H, s).
Bezugsbeispiel 31
[ 3 > 3
*
01 octan-
Man rührt das Gemisch aus 1,25 g der gemäss Bezugsbeispiel 30 hergestellten 7~T-trahydropyran-2-yloxyverbindung,
35 ml Tetrahydrofuran und 15 ml ln-Salzsäure 3,5
Stunden bei Raumtemperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger
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r ι <■■
4 j 9
Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigester (l:l) als Eluiermittel, wobei man 800 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1:1): Rf = 0,10;
IR; ν = 3420, 1740, 1400 und 1100 cm"1;
EMR: δ = 4,20-3,95 (IH, m), 3,75-3*30 (2H, m) und 3,47
(3H, s).
e-Syn-methoxymethyl-^-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo- [3»3
> 0]octan-3-on
Man gibt 1 ml Benzoylehlorid bei Raumtemperatur zum Gemisch der Lösung von 800 mg der gemäss Bezugsbeispiel
31 hergestellten 7-Hydroxyverbindung in 25 ml Methylenchlorid und 1,6 ml Pyridin und rührt 2,5 Stunden. Nach
Zusatz von 0,2 ml Aethanol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur
weitergerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Essigester, wäscht den Extrakt mit ln-Salzsäure, Wasser
und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(3:1) als Eluiermittel, wobei man 1,24 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,43.
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• ORIGINAL SNSPECIK
-vtf- 2 91 2 4 C: 3
e-Syn-methoxyffiethyl^-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo—
[3»3»0]octan-3-ol
Man versetzt die Lösung von 1,24 g der gemäss Bezugsbeispiel
32 hergestellten Ketonverbindung in 30 ml
Methanol bei -10° mit 290 mg Natriumborhydrid in fünf Portionen und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur.
Nach Zusatz von 1 ml Eisessig wird das Reaktionsgemisch dann bei vermindertem Druck eingeengt. Man löst den
Rückstand in Essigester, wäscht mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,3 g der Titelverbindung
als Rohprodukt mit folgendem physikalischen Kennwert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 3:1): Rf = 0,27 und 0,15. Bezugsbeispiel 34
3-Acetoxy-6-syn-methoxymethyl-7-anti-benzoyloxy-cisbicyclo[3
> 3,O]octan
Man versetzt das Gemisch aus 1,3 g der gemäss Bezugsbeispiel 33 hergestellten 3-Olverbindung, 25 ml
Methylenchlorid und 1,6 ml Pyridin bei O0C mit 0,47 ml
Acetylchlorid und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Die so erhaltene Lösung vermischt man mit 0,2 ml
Aethanol, rührt 10 Minuten, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit In-Salzsäure, Wasser und gesättigter
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,44 g
909841/0733 cm
-Jas- 2:
der Titelverbindung als Rohprodukt mit folgendem physikalischen
Kennwert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,52. Bezugsbeispiel 35
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,52. Bezugsbeispiel 35
3-Acetoxy-6-s;yTi-hydroxymethyl-7-anti-benzoyloxy-cis-"bicyclo [ 3 ? 3 >
Q1 octan
Man gibt 2,47 ml Bortribromid tropfenweise bei -780C zur Lösung von 1,44 g der gemäss Bezugotoispiel 34
hergestellten 6-Methoxymethylverbindung in 22 ml Methylenchlorid
und rührt 40 Minuten bei O0C. Nach Zusatz von
30 ml Diäthyläther wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung im Eisbad,dann in 100 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Man extrahiert die so erhaltene Lösung mit Essigester, trocknet den Extrakt über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch"Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3:1)
als Eluiermittel, wobei man 1,04 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,26;
IR: ν = 3450, 1740, 1720, 1600, 1280, 1260, 1120 und 720 cm"1;
NMR: δ = 8,0-7,20 (5H, m), 5*20 (2H, m), 3,67 (2H, m)
und 2,03 (3H, s).
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ORIGINAL INSPECTED
(E)-3-Acetoxy-6-syn-(3-oxooct-l-enyl)-7-anti-benzoyloxycis-bicyclo[3 >
3»0]octan
Man gibt 2,9 g Chromtrioxyd "bei Raumtemperatur zur
Lösung von 4,7 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid und
rührt 15 Minuten. Die so erhaltene Lösung wird mit 14 g Infusorienerde und anschliessend bei O0C mit der Lösung
von 970 mg der gemäss Bezugsbeispiel 35 hergestellten 6-Hydroxymethylverbindung in 10 ml Methylenchlorid versetzt
und 20 Minuten gerührt. Nach 10 Minuten Rühren mit 4 ml Allylalkohol vermischt man das Reaktionsgemisch
mit 22 g Natriumbisulfat, rührt 10 Minuten bei 0°C, filtriert
durch eine Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat und engt das Filtrat bei vermindertem Druck bei einer
Temperatur unterhalb O0C ein, um die entsprechende
6-Forrny!verbindung mit folgendem Rf-Wert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,54.
Man gibt 1,15 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat
Ö 0
LCCH-zOjpPCHpCCcH-i-, J tropfenweise zu einer Suspension von
153 mg 63,5 gew.-%igem Natriumhydrid in Tetrahydrofuran
und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die so erhaltene Lösung versetzt man tropfenweise mit der wie oben
beschrieben hergestellten 6-Formylverbindung in 6 ml Tetrahydrofuran
und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man vermischt das Reaktionsgemisch mit 1 ml Eisessig, filtriert
durch eine Silikagelschicht, engt das Filtrat bei vermin-
909841/0733
ORIGINAL INSPECTED
dertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man
960 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1).: Rf = 0,65; IR: ν = 17AO, Γ72Ο, 1670, I63O, 1600, 1280, 1250 und
720 cm"1;
NMR: δ = 7,90-7,30 (5H, m), 6,65 (IH, dd), 6,0 (IH, d),
5,15 (2K, m), 2,01 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus der wie oben beschrieben hergestellten 6-Formylverbindung und dem entsprechenden Phosphonat.
(a) (E)-3-Acetoxv-6-syn-(3-oxo-4S-methyloct-l-enyl)-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[5,3 >
O]octan DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,67;
IR: ν = 1740, 1720, 1670, I63O und I6OO cm"1;
: ö = 8,0-7,5 (5H, m), 6.65 (IH, d), 6,18 (IH, d),
5,13 (2H, m), 2,01 (3H, s) und 1,0-0,7 (6H, m). (b) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3-QXQ-5-(3-propylcyclopentyl)-
prop-1-enyl1-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3
> 3,01octan DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,68;
IR: ν = 1740, 1720, 1670, 1635 und I6OO cm"1;
NMR: δ = 8,0-7,5 (5H, m), 6,5 (IH, dd), 6,1 (IH, d),
5,10 (2H, πι), 2,00 (3H, s) und 0,86 (3H, m).
909841/07 3 3
ORIGINAL !MSPECTED
- 121 -
-Λ
(E)-3-Acetoxy-6-svn-(5a6-hvdroxvoct-l-envl)-7-antibenzoyloxy-cis-bicyclo Γ3 <
3»0]octan
Man versetzt die Lösung von 1,09 g der gemäss Bezugsbeispiel
36 hergestellten 3-Oxoverbindung in 20 ml
Methanol mit 380 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde
20 Minuten bei -40° bis -25°C. Nach Zusatz von 1 Tropfen Eisessig wird das Reaktionsgemisch dann 30 Minuten
bei -400C gerührt. Danach behandelt man mit 1,5 ml
Eisessig, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man
1,03 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,45 und 0,38;
IR: ν = 3450, 1740, 1720, 1600, 1450, 1280, 1250 und 975 cm"1;
NMR: δ = 8,00-7,10 (5H, m), 5,50 (2H, m), 5,30-4,70 (2H, m), 4,00 (IH, m), 2,02 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäss Bezugsbeispiel 36(a) bzw. 36(b) hergestellten 3-0xoverbindungen.
909841/073 3
ORIGINAL INSPECTED
2-12*03
(a) (E)-3-Acetoxy-6-syn-(3a3-hydroxy-4S-raethyloct-lenyl)-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3 ,Oioctan
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,47 und 0,39; IR: ν= 3450, 1740, 1720 und l600 cm"1;
NMR: δ = 8,00-7>15 (5H, m), 5,5 (2H, m), 5,3-4,7 (2H, m),
4,05 (IH, m), 2,01 (3H, s) und 1,5-0,75 (6H, m).
(b) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3aß-hydroxy-3-(3-propylcyclopentylj-prop-l-enyl'l^-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo-[3i3,0ioctan
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,49 und 0,40; IR: ν = 3^50, 1740, 1720 und l600 cm"1;
NMR: δ = 8.05-7»10 (5H, m), 5,5 (2H, m), 5,2-4,6 (IH, m),
4,02 (IH, m), 2,01 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
(E)-6-Syn-[3ocß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-enylj-
7-anti-"benzoyloxy-cis-Mcyclo [3,3,0] octan-3-ol
Man versetzt die Lösung von 1,02 g der gemäss Bezugsbeispiel 37 hergestellten 3-Hydroxyverbindung in
20 ml Methylenchlorid mit 0,4 ml 2,3-Dihydropyran und
ungefähr 3 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 30 Minuten bei
Raumtemperatur. Man vermischt mit 1 ml Triäthylamin und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,25 g (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3aß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-enyl]-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
als Rohverbindung mit folgendem Rf-Wert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,60.
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,60.
Man löst die so erhaltene Verbindung in 20 ml
809841/0733
ORIGINAL INSPECTED
Methanol» versetzt bei 00C mit 220 mg Kaliumcarbonat und
rührt 4 Stunden bei derselben Temperatur. Man vermischt mit 1 ml Eisessig» engt bei vermindertem Druck ein, löst
den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man 938 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,46, 0,40, 0,36 und
0,30;
IR: ν = 3450, 1720, 1600, 1450, 1280, 1025» 980 und
720' cm"1;
NMR: δ = 8,00-7»20 (5H, m), 5»70-5,25 (2H, m), 5,20-4,80
(IH, m), 4,60 (IH, m), 4,50-4,15 (IH, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, in Bezugsbeispiel
37(a) und 37(b) beschriebenen 3-Hydroxyverbindungen her:
(a-i) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3aß-(tetrahydropyran~2-yloxy)-4S-methyloct-l-enyl]-7-anti-benzoyloxy-cis~bicyclo-[3»3»0]octan
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,61.
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,61.
909841/0733
ORIGfNAL INSPECTED
(a-Ii) (E )-6-Syn- [ 5ocß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4S-methyloct-l-enyl l^-
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,47» 0,41, 0,37 und
IR: ν = 3450, 1720, 1600 und 980 cm"1;
NMR: δ = 8,0-7,2 (5H, m), 5,7-5,2 (2H, m), 5,2-4,7 (IH, m),
4,6 (IH, m), 4,6-4,1 (IH, m) und 1,1-0,7 (6H, m).
(b-i) (E )-5-Acetoxy-6-syn-[ 5cxß- (tetrahydropyran-2-yloxy )-5-(3-propylcyclopentyl)-prop-l-enyl]-7-anti-benzoyloxy-
cis-bicyclo[3*3»0]octan
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,63.
(b--ii ) (E) -6-Syn- [ 3«S— (tetrahydropyran-2-yloxy )-5- (3-propylcyclopentyl)-prop-l-enyl1-7-anti-benzoyloxy-
cis-bicyclo[3,5 > θ]octan-3-ol
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,49>
0,43» 0,38 und
IR: v= 3450, 1720, 1600 und 980 cm"1; ' ' ■
IMR: 6 = 8,0-7,1 (5H, m), 5,75-5,2 (2H, m), 5,2-4,75^
(IH, m), 4,62 (IH, m), 4,5-4,1 (IH, m) und 0,86 (3H, m).
Bezu^sbolspiel 39
(E)-6-Syn-[3aS-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-enyl1-7-anti-»benzoylo:-:y-cis-bicyclo [5,3,0] octan-3-on
Man gibt 2,1 g Chromtrioxyd bei Raumtemperatur zur Lösung von 3,4 ml Fyridiri in 60 ml Methylenchlorid und
rührt 15 Minuten. Die so erhaltene Lösung wird mit 10 g Infusorienerde undanschliessend bei O0C mit der L8-
909841/073-3
ORIGINAL INSPECTED
sung von 938 mg der gemäss Bezugsbeispiel 38 hergestellten
3-Hydroxyverbindung in 5 ml Methylenchlorid versetzt und 20 Minuten gerührt. Nach 10 Minuten Rühren mit 2,9 ml
Allylalkohol vermischt man das Reaktionsgemisch mit 16 mg Natriumbisulfat, rührt 10 Minuten, filtriert durch eine
Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat, engt das Elltratbei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester (5:1) als Eluiermittel, wobei man 860 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,60 und 0,52; IR: ν = 1740, 1720, 1600, 1280, 1030, 980 und 720 cm"1;
NMR: δ = 8,00-7,20 (5H, m), 5,70-4,90 (3H, m), 4,70-4,30 (IH, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, in Bezugsbeispiel 38(a-ii) und 38(b-ii) beschriebenen Verbindungen
her:
(a) (E)"6-Syn-r5a6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4S-methyloct-l-·enyl1-7-anti-benzovloxv-cisbicyclo[ 3
> 3 > 0 ]octan-3-on
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,63 und 0,55; IR: ν = 1740, 1720, 1600 und 980 cm"1;
NMR: δ = 8,1-7,1 (5H, m), 5,7-4,2 (4H, m) und 1,0-0,7
(6H, m). ·
909841/0733
ORIGINAL «--SS
2^
124
(b) (E )-6-Syn- Γ 3α(3- (tetrahydroOvran-2-yloxy )-5- (g-propylcyclopentyl)-prop-l-enyl]-7-anti-ben2oyloxy-
cis-bicyclo[ 3,3 >
01octan-3-on
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,65 und 0,54;
IR: ν = 1740, 1720, 1600 und 980 cm"1; NMR: δ = 8,1-7,2 (5H, m), 5>7-4,2 (4H, m) und 0,86 (3H, m).
(E)-6-Syn-[3«B-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-enyl1-
7-anti-hydroxy-cis-T3icylo [ 3 > 3,01 octan-
~5-on
Man rührt ein Gemisch der Lösung von 860 mg der gemäss Bezugsbeispiel 39 hergestellten 7-Benzoyloxyverbin~
dung in 15 rnl Methanol und 410 mg Kaliumcarbonat 1,5 Stunden bei 40°-45°C und danach weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird mit 0,6 ml Eisessig vermischt und bei vermindertem Druck eingeengt.
Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 407 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,17 und 0,15;
IR: ν = 3430, 1740, 1020 und 980 cm"1; NMR: δ = 5,40 (2H, m), 4,65 (IH, m), 4,20-3,20 (4H, m) und
0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt 909841/0733
ORIGINAL INSPECTED
man die folgenden Verbindlangen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, in Bezugsbeispiel 39(a) und 39(b) beschriebenen Verbindungen her:
(a) (E)-6-Syn-[3aß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4S-methyloct-l-enyl]-7-anti-hydroxy-cis-
bicyclo [3,3, O] octan-3-on
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,18 und 0,16;
IR: ν = 3450, 1740 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5,7-5,2 (2H, m), 4,65 (IH, m), 4,3-3,1 (4H, m)
und 1,0-0,7 (6H, m).
(b) (E)-6-Syn-[gg3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3-(3-propylcyclopentyl)-prop-l-enyl.]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo [ 3,3,01octan-3-on
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,19 und 0,17;
IR: v= 3450, 1740 und 980 cm"1; NMR: δ = 5,7-5,2 (2H, m), 4,65 (IH, m), 4,3-3,1 (4H, m)
und 0,86 (3H, m).
Bezugsbeispiel 41
(E)-6-Syn-[3ttß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-enyl1-
7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0i-
octan-3-on
Man versetzt die Lösung von 407 mg der gemäss Bezugsbeispiel 40 hergestellten 7-Hydroxyverbindung in
9 ml Methylenchlorid mit 0,3 ml 2,3-Dihydropyran und ungefähr
2 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 30 Minuten bei
Raumtemperatur. Man vermischt das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Triäthylamin, engt bei vermindertem Druck ein und
90984 1 /0733
ORSGINAL INSPECTED
2912403
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5:1) als Eluiermittel» wobei man 488 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,44;
IR: v= 1740, 1130, 1030 und 980 cm"1; MIR: 5 = 5,70-5.25 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,15-3,15 (6H, m)
und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen
Kennwerten aus den entsprechenden, in Bezugsbeispiel 40(a) und 40(b) beschriebenen Verbindungen her:
(a) (E)-6-Syn-[3aS-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4S-methyloct-l-enyl1-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[ 3,3»Q ]octan-3-on
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,46;
IR: v= 1740 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5*7-5,2 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,2-3,1 (6H, m)
und 1,0-0,7 (6Hf m).
(b) (E)-6-Syn-Γ 3ctS-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3-
(3-propylcyclopentyl)-prop~l-enyl]-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy )-cis-bicyclo[3, 3 ?0j
octan-3-on DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,49; IR: v= 1740 und 980 cm"1;
WMR: δ = 5*7-5,2 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,2-3,1 (6H, m)
und 0,85 (3H, m).
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2 ^ 1 2. 4 υ
(5EZ,15E)-(9o:>lla,15Kp)-6,9-Methano-ll)15-bis-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-prosta-5>13-d.iensäuremethylester
Ein Gemisch aus 155 mg 63j5 gew.-%xgem Natriumhydrid
und 2,1 ml Dimethylsulfoxyd wird 1 Stunde bei 65°-7O°C gerührt. Die so erhaltene Lösung gibt man
unter Kühlung im Eisbad tropfenweise zur Lösung von 886 mg (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 2 ml Dimethylsulfoxyd,
versetzt die erhaltene Lösung tropfenweise mit 350 mg der gemäss Bezugsbeispiel 41 hergestellten
3-Oxoverbindung in 2 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 15 Stunden bei 30°-35°C. Nach Vermischen mit 35 ml Eiswasser
säuert man mit wässriger Oxalsäurelösung auf pH 4 an, extrahiert mit Diäthyläther/Essigester (1:1), wäscht
den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt
bei vermindertem Druck ein, wobei man (5EZ, 13E)-(9a,Hoc>
15ocß )-6,9-Methano-ll, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5*13-diensäure
als Rohprodukt mit folgendem Rf-Wert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,32 und 0,26.
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,32 und 0,26.
Man löst die so erhaltene Säureverbindung in 20 ml Essigester und versetzt unter Kühlung im Eisbad mit Diazomethan-ätherat,
bis die schwachgelbe Farbe nicht mehr verschwindet, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (7:1) als
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ORIGINAL MSPECTED
Eluierrnittel, wobei man 330 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,55;
IR: ν = 1740, 1440, 1025 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5,60-5,00 (3H, m), 4,65 (2H, m), 4,15-3,20
(611, m), 356Ο (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, in Bezur;:?beispiel
41 (a) und 41 (b) beschriebenen 3-0xoverbindungen her:
( a- i ) (5EZ,13E)-(9tx,llaa5«i3,l6S)-6,9-Methano-ll,15-Ms-- (tetrahydropyran-2-yloxy )-l6-methylprosta-5 >
13-di o". säure
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,33 und 0,28.
(a-ii) (5EZ,13E)-C9a,llo:,15aB,l6S)-6>9-Methano-ll>15-bi?'- (tetrahydropyran-2-yloxy )-l6-methylprosta-5,13-die::
s äuremethylester
DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,57; IR: ν = 1740 und 980 cm"1;
Ni!R: δ = 5,7-5,0 (3H, m), 4,65 (2H, m), 4,2-3,2 (6H, m)
und 1,0-0,7 (6H, m).
(b-i) (5EZ,13E)-(9a,ll«>15«ß)-6,9-Methano-ll,15-bis-
jtc - rahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-Io.I?,18,19,20-pentanorprosta-5 >13-diensäure
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,32 und 0,27.
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- 153t-
(b-ii) (5EZ,13E)-(9«,lla,15aß)-6,9-Methano-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17 >18,19 >
20-pentanorprosta-5 >13-diensäuremethylester DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,58;
IR: v= 1740 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5.7-5,0 (3H, rn), 4,65 (2H, m), 4,2-3,1 (6H, m)
und 0,86 (3H, m).
(5EZ,13E)-(9rc,11k,15«)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyprosta-
5,13-diensäu.reip.ethylester und dessen 15ß-Isomer
Man rührt ein Geraisch der Lösung von 330 mg der gemäss Beispiel 5 hergestellten Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindung
in 6 ml Methanol und ungefähr 5 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man
vermischt das Reaktionsgemisch mit 1 ml Triätliylamin, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3:1) als Eluiermittel, wobei man
115 mg der Titelverbindung (I5a-Verbindung) und 72 mg des
15ß-Isomeren erhält. Die 15a-Verbindung besitzt dieselben
physikalischen Kennwerte wie die gemäss Beispiel 3(h) hergestellte Verbindung. Die 15β-Verbindung weist
die folgenden physikalischen Kennwerte auf: DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,35;
IR: ν = 3360, 1740, 1440, 1170 und 975 cm"1; NMR: δ = 5,59 (2H, m), 5,24 (IH, m), 4,10 (lH, m),
3,90-3,55 (IH, m), 3,67 (3H, s) und 0-90 (3H, m).
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- 132 -
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden,
in Beispiel 5(a) und 5(b) beschriebenen Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindungen
her:
(a)
(a)
dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester und
dessen 15ß-Isomer
Die 15α-Verbindung besitzt dieselben physikalischen
Kennwerte wie die gemäss Beispiel 3(d) hergestellte Verbindung.
Die 15ß-Verbindung weist folgende physikalischen
Kennwerte auf:
DSC (Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,37;
IR: ν = 3360, 1740 und 980 cm""1;
NMR:, δ = 5,7-5,0 (3H, m), 4,3-4,0 (IH, m), 3,9-3,5
(IH, m), 3,68 (3H, s) und 1,1-0,7 (6H, m).
(b) (5EZ,15E)-(9a,11a,15a)-6,9-Methano-ll>15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13~diensäuremethylester und dessen 15'3-Isomer
Die 15α-Verbindung besitzt dieselben physikalischen
Kennwerte wie die gemäss Beispiel 3(e) hergestellte Verbindung.
Die 15ß-Verbindung weist folgende physikalischen Kennwerte auf:
DSC (Benzol/Essigester =2:1): Rf =0,39; IR: ν = 3360, 1740 und 980 cm"1;
NMR: G --- 5,7-5,0 (3H, m), 4,3-4,0 (IH, m), 3,9-3,5 (IH, m),
3,68 (3H, s) und 1,0-0,80 (3H, m).
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ORIGINAL INSPECTED
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine
neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen
2 ^ Formel II, worin sowohl R als auch R für Wasserstoffatome
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrin-clathrat solcher Säuren
und Ester oder, falls R für ein Wasserstoffatom steht,
ein nicht-toxisches Salz davon oder, falls R für eine
R Q IO
Gruppe -C H9 N\ in, worin n, R^ und R die oben angegen
^n xR±u
bene Bedeutung haben, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder
Ueberzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel
II, worin sowohl R als auch R für Wasserstoffatome stehen, üblicherweise peroral· vaginal, rektal oder
parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens
einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Milchzucker oder Mannit vermischt.
Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten,
z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung
umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen,
009841/0733
INSPECTED
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel
wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen
auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süssstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel
enthalten. Erfindungsgemässe Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls
Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von
Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werder und einen oder mehrere der Wirkstoffe der allgemeinen Formel II, worin sowohl R als auch RJ für
Wasserstoffatome stehen, enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe der allgemeinen Formel II, worin sowohl R als auch R^ für
Wasserstoffatome stehen, enthalten.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Verabreichung ximfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind
Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie
Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat.
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ORIGINAL INSPECTED
Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel
enthalten.' Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln
in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler
fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren
Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt, dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt.
Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen
sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung werden die Zubereitungen üblicherweise mindestens
0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen ,Wirkung, dem
Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,05 und 500 μg bei parenteraler
Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck oder Störungen des peripheren Kreislaufs und zwischen 0,05 und
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QRiCsIHAi
500 μg bei parenteraler Verabreichung zur Verhütung und
Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.
Beispiel 7
(5EZ,13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17
»20-dimethylprosta-5,13-diensäure (5OO μg)
wird in Aethanol (5 ml) gelöst. Danach sterilisiert man
die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen lässt, und füllt" 0,1 ml-Portionen in 1 ml-Ampullen, was
10 μg (5SZ,13E)-(9a,lla,15a,r7S)-6,9-Methano-U,15-dihydroxy-l7>20-dimethylprosta-5>13-diensäure
pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Auf ein geeignetes Volumen, z.B. mit 1 ml Tris-HCl-pufferiösung
(pH 8,6) verdünnt gibt der Inhalt einer Ampulle eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.
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Claims (1)
- ANSPRÜECHEProstaglandin-Ip-analoge der allgemeinen FormelCOOR1 υ[worin das Symbol zwischen den Kohlenstoffatomen in5- und 6-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R1 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis.12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe. Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine7 '-C HpmCOOR -Gruppe (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 12und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mitbis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine -CLHpnOR -Gruppe (worin η eine ganze Zahl von 2 bis 12 und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder eine909841/0733VSS-R Q ΤΩ"^1"11^6 ^OT^n ^ unc^ R gleich oder ver-n2n\ io
Rschieden sein können und je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und η die oben angegebene Bedeutung hat), R für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren oder alkalischen Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R für ein Wasserstoff atom oder eine unter sauren Bedingungen äbspaltfca-4
re Hydroxylschutzgruppe t R für ein Wasser st off atom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R für eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (mit der Massgabe, dass R für ein Wasserstoffatorn oder eine Alkylgruppe steht, wenn Br eine durch ein Chloratom substituierte Alkylengruppe ist) und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe steht, die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie _λ-γ\^ die α-Konfiguration bzw. ß-Konfiguration bzw. vermischte Konfiguration bedeutet und, falls eine Doppelbindung dar-9 09 8A 1/0733stellt, die Doppelbindung zwischen C5 und Cg E, Z oder ein Gemisch davon ist und, falls eine Einfachbindung darstellt, die absolute Konfiguration an Cg R, S oder ein Gemisch davon ist] und, falls R und R für Wasserstoffatome stehen, Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester und, falls R1, R2 und R-5 für Wasser stoff a tome stehen, deren nicht-toxische Salze und, falls R für eineR Q 10-C H2nN— -,Q-Gruppe, in der n, R und K die oben angege-bene Bedeutung haben, steht, deren nicht-toxische Säureadditionssalze ,2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch2 ^gekennzeichnet, dass R und R^ beide für Wasserstoffatome stehen.3· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatorn oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.4. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R' für ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe steht.5· Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellungeine Doppelbindung darstellt.6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y für trans-Vinylen steht.909841/0733-J*)- 29Ί2409 k7. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diec 6
Gruppierung -R-R für gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituiertes n-Pentyl oder n-Hexyl, oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe substituierte Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine Chlorphenoxymethylgruppe steht.8. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R-R für n-Pentyl, 1-Chlorpentyl, l~Methylpentyl, 2-Methylhexyl, 3-Aethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl oder 3-Chlorphenoxymethyl steht.9. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an das C-15-Kohlenstoffatom in Formel II gebundene Hydroxylgruppe oder geschützte Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt.10. (5EZ,135E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5 >13-diensäuremethylester.11. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-( 4-methyl-cyclohexyl) -16,17,18,19,20-pentanorprosta-5 >13-diensäuremethylester.12. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9~Methano-ll,15-dihydroxy-lS-cyclopentyl-lo, 17, IS, 19120-pentanor-9D98A1/0733prosta-5 >13-diensäuremethylester.13. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5 >13-diensäuremethylester.14. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-17 > 20-dimethylprosta-5 >13-diensäuremethyl ester.15. (5EZ,13E)-(9a»lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17»18,19»20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylester.16. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a,l6s)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester.17. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclop entyl)-16,17,18,19»20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.18. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a,l6R)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester.19. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19 > 20-tetranorprosta-5 j13-diensäuremethylester.20. (5EZ,13E)-(9a,lla,15aß)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-methylprosta-5»13-diensäuremethylester.21. (5EZt13E)-(9a,lla,15a)-6,9-MetJiano-llfl5-dihydroxyprosta-5»13-diensäuremethylester.22. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure.23. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a,l6RS)-6,9-Methano-ll,159098A1/0733ORJGiNALdihydroxy-lo-chlorprosta^>13-diensäureraethylester.24. (5EZ,13E)-(9ot,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-di ensäure.25. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a»l6R)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-methylprosta-5»13-diensäure.26. (5EZ,13E)-(9a,llct,15a)-6f9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17118,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäure.27. (5EZ,13E)-(9a,lla»15cc>l6S)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-l6-metliylprosta-5»13-diensäure.28. (5EZt13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Me-üiano-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17 >18,19»20-pentanorprosta-5»13-diensäure.29. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-17 > 20-dimethylprosta-5»13-diensäure.30. (5EZ,13E)-(9a,lla,15aß)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-niethylprosta-5 > 13-diensäure.31. (5EZ,13E)-(9aflla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17»18,19»20-pentanorprosta-5 >13-diensäure.32. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17»18,19 >20-pentanorprosta-5 >13-diensäure.33- (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäure.909841/073334. (5EZ,13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Methano-ll,15-dihydroxy-lS-cyclopentyl-lö,17,18,19,20-pentanorprosta-5 j13-diensäure.35. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-ana-logen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R und Rr beide für Wasserstoffatome stehen.36. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analo-gen nach einem der Ansprüche 1 bis 9> worin die Symbole12 3
R , R und R für Wasserstoffatome stehen, oder nach einem der Ansprüche 22 und 24 bis 34.37· Nicht-toxische Säureadditionssalze einesProstaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1, 2 und1 R95 bis 9, νιοτίη R für eine Gruppe ~c n H2nN\ 10' in der n*9 10
R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, steht.38. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Ipanalogen nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel:III COOR11OH(worin R x für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-909841/0733- Ikk -gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben),12 dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe OR in einer Verbindung der allgemeinen Formel:IVACOOR11OH12
worin R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Hydroxylgruppe hydrolysiert.39· Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel:COORXLIOH(worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cg E oder Z oder ein Gemisch davon ist und die übrigen Symbole die in An-909841/0733spruch 1 angegebene Bedeutung haben), dadurch gekennzeichnet dass man die Gruppe:
der allgemeinen Formel:21 22 net dass man die Gruppen OR und OR in einer VerbindungXLII21
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren22Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe und R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.40. Verfahren nach Anspruch 38 oder 39» dadurch12 22 gekennzeichnet, dass die Gruppen R und R für eine unter21 sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe und R für e5.ne solche Gruppe oder ein Wasser stoff atom stehen, wobei als Hydroxylschutzgruppe eine Tetrahydropyranyl-2-, Tetrahydrofuranyl-2-, Tetrahydrothiopyranyl-2-, 1-Aethoxyäthyl-, (l-Methoxy-l-methyl)-äthyl-, 1-Methoxy-cyclohexyl-, (l-Methoxy-l-phenyl)-äthyl-, Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tri-n-butylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe vorliegt.41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekenn-909841/07332912403zeichnet, dass als Hydroxylschutzgruppe eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe vorliegt.42. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure oder der wässrigen Lösung einer anorganischen Säure in Gegenwart eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels im Bereich von Raumtemperatur bis 75°C, mit der wasserfreien Lösung einer organischen Säure in einem Niederalkanol bei einer Temperatur von 10° bis 45°C oder mit der wasserfreien Lösung von p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex in einem Niederalkanol bei einer Temperatur von 10 bis 60 C erfolgt.43· Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 42ι dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol oder einem Gemisch aus p-Toluolsuifonsäure/Pyridinkomplex und Methanol erfolgt.44. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Ipanalogen nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel:909841/0733OHOHCOOHworin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:IVBOR1*COOR11(worin R ' für eine unter alkalischen Bedingungen abspaitbare Hydroxylschutzgruppe steht, R die in Anspruch 38 and die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) mit der wässrigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels bei einer Temperatur von -100C bis 70°C umsetzt.45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Acetyl-, Chloracetyl-,.909841/0733-3frDichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, p-Phenylbenzoyl- oder Naphthyloylgruppe steht.46. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Ipanalogen nach Anspruch 1, entsprechend der in Anspruch 38 abgebildeten allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet,L.
dass man, falls R in Formel III für ein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel:COOR(worin R die in Anspruch 38 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) mit einem bekannten Reduktionsmittel zur selektiven Umwandlung einer Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe reduziert oder, falls R für eine Methyl- oder Aethylgruppe steht, mit einer organometallischen Verbindung der allgemeinen Formel:VIII(worin R~u für eine Methyl- oder Aethylgruppe und Met für ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe steht) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur oder mit einer Aluminiumverbindung der allgemeinen Formel:(R16),Al XIRl6-Met,16909841/0733worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.47. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel2 3
II, worin R und R^ für Wasserstoffatome stehen, das Symbol zwischen den Kohlenstoffatomen in 5~ und 6-Stellung eine Einfachbindung darstellt, Y für Aethylen steht, R ,4 5 6
R , R^ und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die absolute Konfiguration an Cg R, S oder ein Gemisch davon ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der oben abgebildeten Formel III, V, VI oder XLI reduziert, um die bzw. beide in C5-Cg- und C-^-C-^-Stellung vorhandene (n) Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung(en) in Einfachbindungen zu überführen.48. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 43»46 und 47 j dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-Ip-analog der allgemeinen Formel II, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, nach an sich bekannten Methoden in eine entsprechende Säure der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoff atom steht, überführt.49· Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 45,47 und 48, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-Ip-analog der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatorn steht, nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel II, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, überführt.909841/0733. ORIGINAL INSPECTED50. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 "bis 45» 47 und 48, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich "bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz davon überführt.51· Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 49» dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-Ip-analog der allgemeinen Formel II,2 ^
worin R und R für Wasserstoffatome stehen, nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.52. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 43, 47 und 49» dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog der allgemeinen1 R9Formel II, worin R für eine GruPPe~£n H2nN:^lQ> in der n>9 10 ^R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, steht, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon überführt.53· Gemäss einem Verfahren nach einem der Ansprüche38 bis 52 hergestellte Prostaglandin-analoge der allgemei-2 3
nen Formel II, worin R und R^ für Wasserstoffatome stehen,Ip ^ und deren Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R , R^ und R-' für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze und, falls R für eine Gruppe -C! Ho„N:^\n, in der n, R^10
und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, steht, deren nicht-toxische Säureadditionssalze.909841/0733 original inspected^812454. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 342 3und 53, worin R und R beide für Wasser stoff atome stehen,1 2 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R , R und R . für Wasserstoffatome stehen, ein nicht-toxisches1 R9Salz davon oder, falls R für eine -CH N-" 1n-Gruppe,ο in Kin der n,.R und R die oben angegebene Bedeutung haben,2 3und R und R-^ für Wasser stoff atome stehen, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.55· Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindesteas ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 10 bis 34 oder' ein Cyclodextrin-clathrat davon oder ein nichttoxisdies Salz eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 22 und 24 bis 34 enthalten.56. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch2 3gekennzeichnet, dass R und R-^ beide für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe stehen.57· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet, das R für eine unter sauren Bedingungenabspaltbare Hydroxylschutzgruppe und R-^ für ein Wasserstoffatom steht.58. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydroxylschutzgruppe eine909841/0733in Anspruch 40 bezeichnete Gruppe vorliegt.59· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydroxylschutzgruppe die Tetrahydropyranyl-2-gruppe vorliegt.60. Verbindung der in Anspruch 38 abgebildetenallgemeinen Formel IVA, dadurch gekennzeichnet, dass R12
und R die in Anspruch 38 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.61. Verbindung der in Anspruch 39 abgebildeten21 allgemeinen Formel XLII, dadurch gekennzeichnet, dass R22und R die in Anspruch 39 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.62. Verbindung der in Anspruch 44 abgebildeten allgemeinen Formel IVB, dadurch gekennzeichnet, dass R die in Anspruch 38, R + die in Anspruch 44 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.63· Verbindung der in Anspruch 46 abgebildeten allgemeinen Formel X, dadurch gekennzeichnet, dass R die in Anspruch 38 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.64. Verbindung nach Anspruch 60, wie in Beispiel 1, l(d) bis l(k) oder 2 namentlich aufgeführt.65. Verbindung nach Anspruch 61, wie in Beispiel 5 namentlich aufgeführt. .66. Verbindung nach Anspruch 63» wie in Bezugsbeispiel 25, 25(a) oder 25Cb) namentlich aufgeführt.903841/0733ORIGINAL INSPECTED
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