DE2902442A1 - 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel - Google Patents
9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 9-Deoxy-9a-methylen-Isostere von PGI[tief]2, auch unter der Bezeichnung 6,9 kleines Alpha-Oxid-11 kleines Alpha, 15(S)-dihydroxy-prosta-5(Z), 13(E)-diensäure bekannt, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten:
R einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe (a) freie oder veresterte Carboxygruppe, (b) -C(OR')[tief]3, worin jede R'-Gruppe unabhängig voneinander C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl darstellt, (c) -CH[tief]2-R", worin R" Hydroxy oder C[tief]2-C[tief]7-Alkoxy darstellt, (d)
, worin R[tief]a und R[tief]b unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]6-Alkanoyl und Phenyl, (e)
(f)
(g) -CHO, (h)
-Rest, worin jede der X'-Gruppen unabhängig voneinander jeweils -O- oder -S- bedeutet und die R'[tief]a und R'[tief]b-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam eine gerade (unverzweigte) oder verzweigte C[tief]2-C[tief]6-Alkylenkette bilden;
D einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe
(cis),
(trans),
-O-, -S- und
worin R[tief]c Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]2-C[tief]6-Alkanoyl darstellen;
einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 und, unabhängig davon, einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy oder worin R[tief]1 und R[tief]2 und, unabhängig davon, R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden;
jeder der Reste R[tief]5 und R[tief]6, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Fluor, oder worin R[tief]5, R[tief]6 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
, oder
-Rest bilden;
Y einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -CH[tief]2-CH[tief]2-,
(trans),
(cis), worin Z Wasserstoff oder Halogen darstellt, -NH-CO- und -NH-CH[tief]2-;
X einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -(CH[tief]2)[tief]m[tief]3-, worin m[tief]3 die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
(cis),
(trans),
-O-, -S- und
, worin R[tief]c die oben angegebenen Bedeutungen hat;
m[tief]1, m[tief]2, n[tief]1 und n[tief]2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 0 und 12, mit der Maßgabe, dass jeweils die Summe m[tief]1+m[tief]2 und n[tief]1+n[tief]2 kleiner gleich 15 ist;
p und q unabhängig voneinander die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 3, mit der Maßgabe, dass die Summe p+q eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet;
R[tief]7 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe (a') Wasserstoff, (b') C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, (c') cycloaliphatischer Rest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy (d') Arylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Halogen-C[tief]1-C[tief]6-alkyl, C[tief]1- C[tief]6-Alkyl, C[tief]1- C[tief]6-Alkoxy, Phenyl, (e') gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten Haologen, Halogen-C[tief]1 C[tief]6-alkyl, C[tief]1- C[tief]6-Alkoxy, Phenyl, C[tief]1- C[tief]6-Alkyl.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die von den Verbindungen der Formel (I) abgeleiteten Lactone sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze, die optischen Antipoden und die geometrischen Isomeren und Diastereoisomeren von Verbindungen der Formel (I) sowie Mischungen davon.
Bei der Erläuterung der Erfindung bezieht sich eine punktierte Linie (''') auf Substituenten an einem Ring in der kleines Alpha-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene, auf Substituenten in einem Bicyclo[(p+q+1).3.0]-alkansystem (bestehend aus den kondensierten Ringen A und B) in der endo-Konfiguration sowie auf Substituenten an einer Kette in der S-Konfiguration. Eine keilförmige Linie (
) bezieht sich andererseits auf einen Ringsubstituenten in der kleines Beta-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ringebene, auf einen Bicyclo-[(p+q+1).3.0]-alkan-Substituenten in der exo-Konfiguration sowie auf einen Seitenkettensubstituenten in der R-Konfiguration. Eine Wellenlinie (
) gibt einen Substituenten einer undefinierten stereochemischen Anordnung an: die Ringsubstituenten können in kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration vorliegen, die Bicycloalkan-Substituenten können in endo- oder exo-Konfiguration vorliegen, und die Seitenkettensubstituenten können in der R- oder S-Konfiguration vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre hier beschriebenen Derivate weisen eine cis-Verbindung zwischen den kondensierten Ringen A und B auf; die an das bicyclische System an der Verbindungsstelle gebundenen Wasserstoffatome liegen beide außerhalb des Raumwinkels, der durch die Ringe in der natürlichen Konfiguration gebildet wird. Die Seitenkette an dem Cyclopentan-Ring A (die kleines Omega-Kette) befindet sich in trans-Stellung
in bezug auf den Ring B und in exo-Stellung in bezug auf das bicyclische System.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen gibt es zwei mögliche geometrische Isomere, die von der Konfiguration der Doppelbindung abgeleitet sind, die exocyclisch zu dem Ring B ist, je nachdem, ob die an diese Doppelbindung gebundene Kette auf der gleichen Seite (kleines Alpha-Kette) oder auf der gegenüberliegenden Seite an dem Cyclopentanring A liegt (kleines Omega-Kette): im ersteren Falle ist die exocyclisch gebundene Doppelbindung als cis-Stellung definiert, im zweiten Falle als trans-Stellung. Sowohl bei der Formel (I) als auch bei den nachfolgend angegebenen Formeln steht das Symbol
für beide geometrischen Isomeren, die sowohl einzeln als auch in Form von Mischungen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Die oben genannten Bemerkungen beziehen sich auf natürliche Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Enantiomeren weisen jedoch an allen asymmetrischen Zentren eine Stereochemie auf, die entgegengesetzt zu derjenigen ist, die in den natürlichen Verbindungen vorliegt. Sie stellen daher Spiegelbilder der letzteren dar und ihre Namen weisen die Vorsilbe "ent" auf, um dies genau anzuzeigen. d,l-Mischungen enthalten äquimolare Mengen an den natürlichen Verbindungen und den entsprechenden Enantiomeren.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxy-Gruppen können gerade (unverzweigt) oder verzweigt, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten sein: Halogen, C[tief]1- C[tief]6-Alkoxy und Aryl, insbesondere Phenyl.
R steht vorzugsweise für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder ein davon abgeleitetes Salz.
Bei einer C[tief]1- C[tief]6-Alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl oder Propyl.
Bei einer C[tief]2- C[tief]7-Acyloxygruppe handelt es sich vorzugsweise um C[tief]2- C[tief]6-Alkanoyloxy, insbesondere Acetoxy, Propionyloxy und Benzoyloxy.
Bei einer C[tief]2- C[tief]6-Alkanoylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Acetyl oder Propionyl.
Bei einer C[tief]2- C[tief]6-Alkylengruppe handelt es sich vorzugsweise um Äthylen oder Propylen.
Bei einer C[tief]1- C[tief]6-Alkoxygruppe handelt es sich vorzugsweise um Methoxy, Äthoxy oder Propoxy.
Bei einer Aryl- C[tief]1- C[tief]6-alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Benzyl.
Bei einer Aryl- C[tief]1-C[tief]6-alkoxygruppe handelt es sich vorzugsweise um Benzyloxy.
Bei einer C[tief]2- C[tief]10-Alkenylgruppe handelt es sich vorzugsweise um -CH=CH-R[tief]8, worin R[tief]8 Wasserstoff oder gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes C[tief]1- C[tief]8-Alkyl darstellt, vorzugsweise handelt es sich dabei jedoch um eine Vinylgruppe. Bei einer C[tief]2- C[tief]10-alkinylgruppe handelt es sich vorzugsweise um
, worin R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen hat, insbesondere handelt es sich dabei jedoch um eine Äthinylgruppe.
Bei einer Halogen-C[tief]1-C[tief]6-alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Trihalogen- C[tief]1-C[tief]6-alkyl, insbesondere um Trifluormethyl.
Wenn Z Halogen bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Chlor oder Brom.
R[tief]5 und R[tief]6 werden vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl und Fluor.
Wenn R[tief]7 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl.
Wenn R[tief]7 Aryl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Phenyl, kleines Alpha-Naphthyl oder kleines Beta-Naphthyl.
Wenn R[tief]7 einen cycloaliphatischen Rest bedeutet, so kann dieser mono-, bi- oder tricyclisch sein. Wenn er monocyclisch ist, ist C[tief]3-C[tief]9-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl bevorzugt, wie insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl. Wenn er bicyclisch ist, ist Norbornyl bevorzugt. Wenn er tricyclisch ist, ist Adamantyl bevorzugt.
Wenn R[tief]7 einen cycloaliphatischen Rest bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine wie oben definierte monocycloaliphatische Gruppe.
Wenn R[tief]7 einen heterocyclischen Ring bedeutet, kann dieser mono- oder bicyclisch sein, als Heteroatom mindestens einen der Vertreter N, S und O enthalten. Bei dem Heterocyclus handelt es sich jedoch vorzugsweise um einen Monocyclus, wie er oben definiert ist, insbesondere um Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl,Pyrimidinyl, Pyridazinyl.
Wenn R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um -COOR[tief]9, worin R[tief]9 einen C[tief]1-C[tief]12-Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Heptyl oder C[tief]2-C[tief]12-Alkenyl, insbesondere Allyl, darstellt.
m[tief]1, m[tief]2, n[tief]1 und n[tief]2 bedeuten vorzugsweise unabhängig voneinander die Zahl 0, 1, 2 oder 3.
Die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch
verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) können sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren und Basen hergestellt werden.
Zu pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen anorganischen Säuren gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, während zu entsprechenden organischen Säuren Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure gehören. Beispiele für geeignete anorganische Basen sind die Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, Zink und Aluminium. Beispiele für geeignete organische Basen sind Amine, wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, kleines Alpha-Phenyläthylamin, kleines Beta-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und andere ähnliche aliphatische, aromatische und heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie substituierte Derivate, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin, hydrophile Derivate, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin, 2-Amino-2-butanol, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, tris-(Hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Ephedrin, Procain und kleines Alpha- und kleines Beta-Aminosäuren, wie Lysin und Arginin.
Erfindungsgemäß bevorzugte Salze sind Verbindungen der Formel (I), worin R -COOR[tief]d bedeutet, worin R[tief]d ein von einer der oben aufgezählten Basen abgeleitetes pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Kation darstellt.
Bei der vorstehenden und nachfolgenden näheren Erläuterung der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Bicyclo[(p+q+1).3.0]alkan-Derivate oder vorzugsweise als Derivate einer Verbindung mit 20 Kohlenstoffatomen, der Prostacyclansäure, mit der nachfolgend angegebenen Formel bezeichnet:
in der die Position des Sauerstoffatoms als 9a-Position bezeichnet wird.
Bei einer Verbindung der Formel (I), worin p = q = 1, handelt es sich daher vorzugsweise um ein Bicyclo[3.3.0]octylderivat oder vorzugsweise um ein Derivat einer 9a-Deoxy-9a-methylenprostacyclansäure, da eine Methylengruppe den Platz des Heteroatoms in der Position 9a der Prostacyclansäure eingeommen hat. Eine Verbindung der Formel (I), worin p = 2 und q = 1, ist ein Bicyclo[4.3.0]nonyl-Derivat oder vorzugsweise ein Derivat der 9a-Deoxy-9a,9b-dimethylenprostacyclansäure, da zwei Methylengruppen das Heteroatom in der Position 9a der Prostacyclansäure ersetzt haben. Analog handelt es sich bei einer Verbindung der Formel (I), worin p = 3 und q = 1, um ein Bicyclo[5.3.0]dodecylderivat oder vorzugsweise um ein Derivat der 9a-Deoxy-9a,9b,9c-trimethylenprostacyclansäure. Analoge Prostacyclansäurederivate, in denen q = 2 oder q = 3, werden als "7a-Homo-" bzw. "7a,7b-Dihomo-"Derivate bezeichnet, während
Verbindungen der Formel (I), worin p oder q die Zahl 0 bedeuten, als "9a-Nor-mehtylen-" bzw. "7-Nor-methylen"-Derivate bezeichnet werden.
Die gleiche Bezeichnung (Homo, Dihomo, Nor, Dinor und dgl.) wird angewendet zur Anzeige der Verlängerung (im ersteren Falle) oder Verkürzung (im letzteren Falle) der kleines Alpha- und kleines Omega-Ketten um ein, zwei oder mehr Kohlenstoffatome, bezogen auf die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Prostacyclansäure.
Als Beispiele für die hier angewendete Nomenklatur darf auf die beiden folgenden (Ia) und Ib) verwiesen werden, die den folgenden vollständigen Namen haben:
(Ia)
(Ib)
(Ia): 7-endo-Hydroxy-6-exo-(3"S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octyl-3(5')-pent-5'-trans-ensäure oder 5t,13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacyclan-5,13-diensäure;
(Ib): 8-endo-Hydroxy-7-exo-(3"R-hydroxy-4'S-methyl-non-1'-yl)-bicyclo[4.3.0]nonyl-3(6')-hex-6'-cis-ensäure oder 5c-11 kleines Alpha,15R-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-9a-deoxy-9a-methylen-7a,2a-dihomoprostacycl-5-ensäure.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen der Formel (I), sind solche, bei denen R eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe bedeutet und R[tief]7 darstellt ein gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist, einen gesättigten Monoheterocyclus (vorzugsweise Tetrahydrofuryl oder Tetrahydrothienyl) oder einen C[tief]5- C[tief]7-Monocycloalkylrest und die übrigen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:
5c,13t-11kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11kleines Alpha,15R-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5-13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure und ihr 15R-Epimeres;
5c-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure und ihr 15R-Epimeres;
ein 16S-Methyl-Derivat der obengenannten Säuren;
ein 20-Methyl-Derivat der obengenannten Säuren;
5c,13t-4-oxo-11 kleines Alpha, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-4S,11 kleines Alpha 15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-1,4- kleines Gamma-lacton und sein 4R-Epimeres;
Natriumsalz der 5c,13t-4S,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure und ihr 4R-Epimeres;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c, 13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17(2')-tetra-hydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-m-trifluoro-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15(S)-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16R-fluoro-prostacycl-5-en-13-insäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15R-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure und ihr 15R-Epimeres;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure und ihr 15R-Epimeres;
ein 16S-Methyl-Derivat der obengenannten Säuren;
ein 20-Methyl-Derivat der obengenannten Säuren;
5t,13t-4-Oxo-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-4S,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton und sein 4R-Epimeres;
Natriumsalz der 5t,13t-4S,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure und ihr 4R-Epimeres;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-phenyl 18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17(2')-tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-m-trifluoromethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16R-fluoro-prostacycl-5-en-13-insäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-13,14-didehydro-prostacycla-5-en-13-insäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-16S-fluoro-13,14-didehydro-prostacycla-5-en-13-insäure und ihr 16R-Fluor-Isomeres;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure und ihr 16R-Methyl-Isomeres;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-13,14-didehydro-prostacycla-5-en-13-insäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-16S-fluoro-13,14-didehydro-prostacycla-5-en-13-insäure und ihr 16R-Fluor-Isomeres;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure und ihr 16R-Methyl-Isomeres;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
sowie die 11-Deoxy-Derivate, die 11-Epimeren, die 15R-Hydroxyisomeren und alle Enantiomeren der obengenannten Verbindungen sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
a) Durch Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin p, q, Y, n[tief]1, n[tief]2, X, R[tief]5, R[tief]6 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 und unabhängig davon einer der Reste R'[tief]3 und R'[tief]4 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy oder eine Schutzgruppe bedeuten, die über eine Ätherbrückenbindung an das bicyclische System oder die Seitenkette gebunden ist, oder worin R'[tief]1 und R'[tief]2 und unabhängig davon R'[tief]3 und R'[tief]4 gemeinsam eine Schutzgruppe für die Ketonfunktion bilden,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel alkyliert
III
worin D, m[tief]1 und m[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, E eine (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P- oder (R[tief]eO)[tief]2P-->(0)-Gruppe bedeutet, worin die Reste R[tief]e jeweils unabhängig voneinander C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl darstellen können, R"' ausgewählt wird aus (a") einer freien, veresterten oder in ihr Salz überführten Carboxylgruppe, (b'')-C(OR')[tief]3, worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat, (c") -CH[tief]2-R[hoch]4, worin R[hoch]4 C[tief]2-C[tief]7-Acyloxy oder eine Schutzgruppe darstellt, die über eine Ätherbrückenbindung an -CH[tief]2- gebunden ist, (d")
, worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, (e")
, (f"), einen
-Rest, (g"), einen
-Rest,
worin X', R'[tief]a und R'[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, woran sich gewünschtenfalls die Entfernung irgendeiner vorhandenen Schutzgruppe anschließt;
b) durch Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin R"', m[tief]2, m[tief]1, p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen
haben und D' ausgewählt wird aus der Gruppe (a"')-O-, (b"'), -S-, (c"')
, worin R[tief]c die oben angegebenen Bedeutungen hat, (d"') -CH=CH- (cis), (e"')-CH=CH- (trans), (f"')
(g"')
-Rest, worin X', R'[tief]a und R'[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, (h"') eine
-Gruppe, worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat, (i"')-CH[tief]2-, oder worin D', R"' und -(CH[tief]2)[tief]m[tief]2 eine
-Gruppe bilden, worin m[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
worin E, Z, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R"', m[tief]2, D', m[tief]1, p, q, R'[tief]1, R'[tief]2, Z, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und gewünschtenfalls die Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (VI) entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (VI), worin Z Wasserstoff bedeutet, oder eine Verbindung der Formel (I), worin Y -CH=CZ-(trans) und Z Wasserstoff bedeuten und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, reduziert unter Bildung, nach Entfernung der Schutzgruppen, einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- bedeutet und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls an der freien Carbonylgruppe an der kleines Omega-Kette einer Verbindung der Formel (VI) oder einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, eine nukleophile Addition durchführt, wobei man nach Entfernung der eventuell vorhandenen Schutzgruppen eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin Y-CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Hydroxy bedeutet, während der andere Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet, und
gewünschtenfalls das Ätherderivat herstellt aus einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Hydroxy bedeutet, während der andere Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet, und die eventuell vorhandenen sonstigen Hydroxylgruppen wie oben angegeben schützt, wobei man nach der Entfernung eventuell
vorhandener Schutzgruppen eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy bedeutet, während der andere Wasserstoff,C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet, und/oder
gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin Y -CH=CZ- (trans), Z Halogen, einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeuten, während der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy bedeutet, oder worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden und die eventuell vorhandenen Hydroxy-, Oxo- oder Carboxygruppen freie oder wie oben geschützte Gruppen sind, dehydrohalogeniert unter Bildung, nach der Entfernung eventuell vorhandener Schutzgruppen, einer Verbindung der Formel (I), worin Y
und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeuten, während der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy bedeutet oder worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden und/oder
gewünschtenfalls das Lacton oder ein Salzderivat einer Verbindung der Formel (I) herstellt und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung der Formel (I) aus ihrem Salz herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch der isomeren Verbindungen der Formel (I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Wenn in den vorstehend beschriebenen Verfahren für eine Verbindung ein oder mehrere Substituenten angegeben sind, haben die anderen alle die vorher für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
Bei den Schutzgruppen für die Hydroxylfunktionen handelt es sich
um Äther- oder Esterreste, die unter milden Bedingungen, beispielsweise durch Säurehydrolyse, leicht in Hydroxylgruppen überführt werden. Zu bevorzugten Gruppen gehören Silyläther, wie Trialkylsilyläther, z.B. Trimethyl-, Dimethyl-tert.-butyl-, Dimethylisopropyl- oder Dimethyläthylsilyläther, sowie auch Acetal- und Enolätherreste, z.B. Tetrahydropyranyläther, Tetrahydrofuranyläther, Dioxanyläther, Oxathianyläther
worin Alk C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeutet.
Bei den Ketonschutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um Ketal- und Thioketal-Reste:
-Gruppen, worin X', R'[tief]1 und R'[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Alkylierungen einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) werden auf die gleiche Weise wie diejenigen einer Verbindung (IV) mit einer Verbindung (V) durchgeführt unter Verwendung eines Überschusses von mindestens, 1 Moläquivalenten der Verbindung (III) (oder (V)) pro Mol der Verbindung (II) (oder der Verbindung (IV)). Die Umsetzung kann in irgendeinem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem linearen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahdrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Hexan, n-Heptan, Benzol oder Toluol, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, sowie in Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt werden.
Insbesondere dann, wenn E in den Verbindungen (III) oder (IV) (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P- bedeutet, sind Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und andere aprotische Lösungsmittel besonders gut geeignet. Dimethylsulfoxid liefert bei der Umsetzung mit einem Alkalihydrid das Dimethylsulfinylcarbanion, das seinerseits mit Verbindungen der Formel (III) und (V) aus den entsprechenden Phosphoranen und Phosphonaten Carbanionen liefern kann; dieses Lösungsmittel ist deshalb besonders bevorzugt, da Carbanionen (III) und (IV) in situ erzeugt werden können. Bei den vorstehend beschriebenen Alkylierungen kann die Reaktionstemperatur innerhalb des Bereiches von dem Gefrierpunkt bis zum Siedepunkt von Wasser liegen, obgleich Raumtemperatur besonders bevorzugt ist.
Die Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) ergibt ein Gemisch von geometrischen Isomeren, da die bei der Umsetzung gebildete neue exocyclische Doppelbindung in cis- oder trans-Konfiguration vorliegen kann. Die Umsetzung zwischen einer Verbindung (IV) und einer Verbindung (V) liefert nur eines oder beide cis- und trans-Isomeren, je nachdem, ob die verwendete Verbindung (IV) eine cis-Verbindung, trans-Verbindung oder eine Mischung der beiden war. Gewünschtenfalls können die einzelnen geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder durch Dünnschichtchromatographie, durch Säulenchromatographie oder durch Flüssig-Flüssig-Chromatographie, bei einem niedrigen, mittleren oder hohen Druck voneinander getrennt werden. Silicagel oder Magnesiumsilikat kann als Träger zusammen mit einem Lösungsmittel, wie Cyclohexan, n-Hexan, Benzol, Methylenchlorid, Äthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat oder Methylacetat, als mobiler Phase verwendet werden.
Erforderlichenfalls können die Ätherschutzgruppen durch milde Säurehydrolyse, beispielsweise mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder einem Alkohol mit einem niedrigen Molekulargewicht, oder mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem Alkohol mit einem niedrigen Molekulargewicht, wie wasserfreiem Äthanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrol-Sulfonsäure-Harz von den Hydroxylfunktionen entfernt werden. So wird beispielsweise in Verbindung mit einem geeigneten niedrigsiedenden Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar und unter Vakuum nach der Reaktion leicht entfernbar ist, einer 0,1 bis 0,25 n Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) verwendet. Silylätherreste können selektiv in Gegenwart von anderen Schutzgruppen mit F[hoch]- -Ionen in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, entfernt werden. Esterschutzgruppen können unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen typischen Verseifungsverfahren entfernt werden.
Ketal- und Thioketal-Schutzgruppen für Ketone werden im allgemeinen als Acetal- oder Thioacetalgruppen entfernt unter Anwendung einer milden Säurehydrolyse, wie oben beschrieben. Thioketale und Thioacetale können selektiv entfernt werden in Gegenwart von anderen Schutzgruppen, beispielsweise unter Verwendung von Quecksilber(II)chlorid in wässrigem Aceton oder Acetonitril oder einer Mischung davon in Gegenwart eines Erdalkalicarbonats wie Calcium- oder Magnesiumcarbonat.
Die gegebenenfalls durchgeführte Reduktion einer Verbindung (VI), worin Z Wasserstoff bedeutet, oder einer Verbindung (I), worin Y -CH=CZ- (trans) bedeutet, worin Z Wasserstoff darstellt, und worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, die nach der Entfernung
eventuell vorhandener Schutzgruppen eine Verbindung (I) ergibt, worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- bedeutet und worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, wird vorzugsweise in flüssigem Ammoniak mit oder ohne ein Colösungsmittel (z.B. einem aliphatischen Alkohol, wie tert.-Butanol oder einem 2-C[tief]1-C[tief]4-Alkylpropan-2-ol oder einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan) mit einem Überschuss an einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird eine schwache Säure, wie Ammoniumchlorid oder ein Sulfat, oder ein aliphatischer Alkohol, wie Äthanol oder Propanol, als Protonenquelle verwendet. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb des Bereiches von -70°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen.
Die nukleophile Addition an die freie Carbonylgruppe an der kleines Omega-Kette in einer Verbindung (VI) oder in einer Verbindung (I), worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, ergibt einen sekundären oder tertiären Alkohol, je nach dem verwendeten Nukleophil.
Ein sekundärer Alkohol wird vorzugsweise hergestellt mit einem Alkali- oder Erdalkali (wie Natrium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesium)borhydrid oder mit Zinkborhydrid, wobei man nach der Entfernung eventuell vorhandener Schutzgruppen eine Verbindung (I) erhält, worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten. Pro Mol des Carbonylderivats (VI) oder (I) werden in einem wässrigen oder wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. einem linearen oder cyclischen Äther,
wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Dioxan, einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Heptan oder Benzol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel, wie Methyl-, Äthyl- oder Isopropylalkohol, sowie in Mischungen davon, 0,5 bis 6 Mol Reduktionsmittel verwendet.
Die Reaktionstemperatur kann in dem Bereich von -40°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise liegt sie zwischen -25°C und +25°C.
Ein tertiärer Alkohol wird hergestellt durch Umsetzung mit einem metallorganischen Derivat, wobei man nach der Entfernung eventuell vorhandener Schutzgruppen eine Verbindung (I) erhält, worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet, während der andere Hydroxy darstellt. Bei dem metallorganischen Derivat kann es sich um ein Magnesiumderivat, wie R[tief]10MgHal (worin R[tief]10 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und Hal Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten), ein Lithiumcuprat, wie R[tief]10CuLi (worin R[tief]10 die oben angegebene Bedeutung hat), ein lithiumorganisches Derivat, wie R[tief]10Li (worin R[tief]10 die oben angegebenen Bedeutungen hat), ein lithiumorganisches Derivat wie R[tief]10Li (worin R[tief]10 die oben angegebene Bedeutung hat) oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallacetylid (R[tief]11-
)[tief]n[hoch]- M[hoch]n+ (worin n die Zahl 1 oder 2, R[tief]11 Wasserstoff, gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes C[tief]1-C[tief]8-Alkyl, Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl oder Aryl, insbesondere Phenyl, und M ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeuten) handeln. Die Umsetzung zwischen der Carbonylverbindung und einem dieser metallorganischen Derivate wird vorzugsweise mit 1,05 Mol (oder etwas mehr) Reagans pro Mol Verbindung in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. in einem
aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, einem linearen oder cyclischen Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Dioxan oder Dimethoxyäthan, oder einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Heptan, n-Hexan, Benzol oder Toluol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb des Bereiches von etwa -70°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen -60 und 20°C.
Unabhängig davon, ob es sich um einen sekundären oder tertiären Alkohol handelt, erhält man als Produkt dieser nukleophilen Addition ein Gemisch der epimeren S- und R-Alkohole. Die einzelnen S
und R
-Alkohole (worin R[tief]12 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl,C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet) können gewünschtenfalls unter Anwendung von fraktionierten Kristallisations- und chromatographischen Verfahren, wie vorstehend beschrieben, voneinander getrennt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Herstellung von Äthern aus diesen sekundären und tertiären Alkoholen, wobei man nach der Entfernung eventuell vorhandener Schutzgruppen Verbindungen der Formel (I) erhält, worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy bedeutet, während der andere Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet, kann durchgeführt werden durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls arylsubstituierten Diazoalkan in Gegenwart eines Katalysators, wie Fluorborsäure oder Bortrifluorid,
in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ kann sie auch durchgeführt werden durch Umsetzung der Hydroxylgruppe (entweder in freier Form oder in Form ihres Salzes) mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Silberoxid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Die gegebenenfalls durchgeführte Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH=CZ- (trans), Z Halogen, einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Hydroxy- C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy und der andere Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl, Aryl-C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeuten oder R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung (I), worin Y
bedeutet, wird mit einem Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe CH[tief]3-SO-CH[tief]2[hoch]-, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen und einem Alkalimetallamid oder -alkoholat. Es werden 1 bis 5 Mol (vorzugsweise 1,5 bis 1,8 Mol) Dehydrohalogenierungsmittel pro Mol der Verbindung (I) verwendet und die Umsetzung wird vorzugsweise in einer sauerstofffreien Atmosphäre in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, einem linearen oder cyclischen Äther oder einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. denjenigen, wie sie oben aufgezählt worden sind, in flüssigem Ammoniak oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -60°C bis zum Siedepunkt von Wasser durchgeführt. In Abwesenheit von Ammoniak ist Raumtemperatur bevorzugt. Diese gegebenenfalls durchgeführte Dehydrohalogenierung einer Verbindung (I), worin Y -CH=CZ- (trans) und Z Halogen bedeuten, zur Herstellung des entsprechenden Derivats, worin Y
bedeutet, kann der nukleophilen Addition an die Carbonylgruppe und der nachfolgenden Herstellung von Äthern aus dem Produktalkohol vorausgehen.
Die nachfolgend angegebenen Reaktionen werden alle durchgeführt unter Anwendung von Standard-Verfahren: die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung, die gegebenenfalls durchgeführte Lacton- oder Salzherstellung, die Herstellung der freien Verbindung (I) aus ihrem Salz und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]3 und R[tief]4 beide Wasserstoff bedeuten, aus einer solchen hergestellt werden, in der einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, durch Herstellung des Tosylats aus dem Alkohol, beispielsweise durch Behandlung mit Tosylchlorid in Gegenwart einer Base, und Reduzieren des Tosylats mit NaBH[tief]4 oder NaB-(CN)H[tief]3 in Wasser, wässrigem Alkohol oder Dimethylformamid oder mit C[tief]4 LiAlH[tief]4 in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Auf analoge Weise kann eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und R[tief]2 beide Wasserstoff bedeuten, aus einer solchen hergestellt werden, in der einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, und eine Verbindung (I), worin D -CH[tief]2- bedeutet, kann aus einer solchen hergestellt werden, in der D
bedeutet.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, kann aus einer solchen hergestellt werden, in der einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, durch selektive Oxydation mit überschüssigem aktiviertem MnO[tief]2 in einem inerten, vorzugsweise chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, bei Raumtemperatur oder alternativ mit 1,1 bis 1,2 Moläquivalenten Dichlordicyanobenzochinon in einem inerten Lösungs-
mittel, wie Dioxan, Benzol oder einer Mischung bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 40°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Auf analoge Weise kann eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, aus einer solchen hergestellt werden, in der einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, und eine Verbindung (I), worin
bedeutet, kann aus einer solchen hergestellt werden, in der
bedeutet.
Wenn nur eine der verschiedenen sekundären Alkoholfunktionen oxydiert werden soll, müssen die anderen wie vorstehend angegeben geschützt werden; die Schutzgruppen werden dann nach Beendigung der Reaktion entfernt.
Eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy bedeutet, kann hergestellt werden aus einer Verbindung, in der einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Hydroxy bedeutet, durch Verätherung analog zu derjenigen, wie sie für eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Hydroxy bedeutet, beschrieben worden ist. Auch hier gilt, dass dann, wenn nur eine von mehreren sekundären Alkoholfunktionen umgesetzt werden soll, die anderen geschützt werden müssen; die Schutzgruppen werden dann nach Beendigung der Reaktion entfernt.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R eine Carbonsäureestergruppe (z.B. eine C[tief]1-C[tief]12-Alkoxycarbonylgruppe) bedeutet, können aus einer solchen hergestellt werden, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Standardverfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol, wie
einem aliphatischen C[tief]1-C[tief]12-Alkohol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, oder alternativ durch Behandlung mit einem Diazoalkan.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxylgruppe (d.h. eine C[tief]1-C[tief]12-Alkoxycarbonylgruppe) bedeutet, in eine solche, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, kann durchgeführt werden unter Anwendung von üblichen Verseifungsverfahren: durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid in Wasser oder wässrigem Alkohol und anschließendes Ansäuern.
Die gegebenenfalls durchgeführte Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R -CH[tief]2-R" (R" = Hydroxy) bedeutet, aus einer solchen, worin R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, kann durchgeführt werden durch Reduktion des Esters mit LiAlH[tief]4 in Äthyläther oder Tetrahydrofuran bei der Rückflußtemperatur.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in eine solche, worin
(worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben), kann bewirkt werden durch Behandlung mit einem Amin der Formel HNR[tief]aR[tief]b in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Eine Verbindung der Formel (I), worin R einen Carbonsäureester bedeutet, kann in eine solche, worin
bedeutet, überführt werden durch Behandlung mit einem Amin der Formel HNR[tief]aR[tief]b in einem geeigneten organischen Lösungsmittel für einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß.
Die gegebenenfalls durchführte Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R einen
-Rest bedeutet, aus einer solchen, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, kann dadurch bewirkt werden, dass man zuerst das entsprechende Säurehalogenid (vorzugsweise das Chlorid, möglicherweise mit Thionyl- oder Oxalylchlorid in unter Rückfluß siedendem Dichloräthan oder Dioxan), danach das Amidderivat (z.B. mit Ammoniak) herstellt und anschließend eine Dehydratation zu dem Nitril (z.B. mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei 90 bis 100°C) durchführt und schließlich das Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 100°C umsetzt. Die Reaktion der Carboxylgruppe unter Bildung von -CN oder
wird vorzugsweise mit dem Ausgangsmaterial durchgeführt.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, in eine solche, worin R -CHO bedeutet, kann durchgeführt werden unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise die Herstellung des entsprechenden Chlorids aus der Säure oder dem Ester und anschließende Rosemund-Reaktion, wie in "Org. Reactions", 4, 362 (1984), beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R -C(OR')[tief]3 bedeutet (worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat), kann aus einer solchen hergestellt werden, worin R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, durch Umsetzung des Hydrochlorids des Carboximidesters (hergestellt nach Standardverfahren) mit einem geeigneten Alkohol nach dem beispielsweise in "J. Amer. Chem. Soc.", 64, 1827 (1942), beschriebenen Verfahren.
Die Acetalisierung, beispielsweise die gegebenenfalls durchgeführte Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R
bedeutet (worin X' Sauerstoff darstellt und R'[tief]a und R'[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben), wird bewirkt durch Umsetzung des Aldehyds mit einem Alkohol oder Glykol in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder eines Sulfonsäureharzes in einem Lösungsmittel, welches die Entfernung des gebildeten Wassers durch azeotrope Destillation erlaubt, durch eine Austauschreaktion mit Aceton-Dioxolan, woraus Aceton bei seiner Bildung entfernt wird, oder durch Umsetzung mit einem Orthoester, wobei der Alkohol bei seiner Bildung abdestilliert wird. Das Acetal kann auch aus dem entsprechenden Thioacetal durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol oder Glykol in Gegenwart eines Quecksilber(II)salzes (vorzugsweise HgCl[tief]2) als Austauschkatalysator und eines Erdalkalicarbonats in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Thioacetalisierung, z.B. die gegebenenfalls durchgeführte Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R
bedeutet (worin X' Schwefel darstellt und R'[tief]a und R'[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben), aus einer solchen, worin R -CHO bedeutet, wird vorzugsweise bewirkt durch Umsetzung mit einem Mono- oder Dimercaptan, wie Methylmercaptan, Äthylmercaptan, Dithioäthylenglykol oder Dithiopropylenglykol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Bortrifluoridätherat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten oder aromatischen Kohlenwasserstoff (wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol).
Die entsprechenden Ketale und Thioketale können aus Ketonen herge-
stellt werden nach dem Verfahren, wie es oben für die Acetale und Thioketale beschrieben worden ist.
Die Herstellung eines Lactons und eines Salzes aus einer Verbindung der Formel (I) sowie die Herstellung der Verbindung (I), aus ihrem Salz, werden unter Anwendung von Standardverfahren durchgeführt. Die einzelnen Isomeren werden unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und Chromatographie, aus Gemischen von isomeren Verbindungen (I) abgetrennt.
Verbindungen der Formel (III), worin E (R[tief]eO)[tief]2P-->(O) bedeutet (worin R[tief]e die oben angegebenen Bedeutungen hat), werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
VII
worin R[tief]e, m[tief]1, D, m[tief]2 und R"' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit mindestens einem Moläquivalent einer der folgenden Basen: einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid, wie Natrium-, Kalium-,Lithium- oder Calciumhydrid, einem Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholat, wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, einem Alkali- oder Erdalkalimetallamid, wie Natriumamid, oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines Carboxyamids, wie N-Natriumacetamid und N-Natriumsuccinimid.
Verbindungen der Formel (III), worin E (C[tief]6H[tief]5) [tief]3P bedeutet, werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
Hal-CH[tief]2-(CH[tief]2) [tief]m[tief]1-D-(CH[tief]2) [tief]m[tief]2-R"'
VIII
worin m[tief]1, D, m[tief]2 und R'" die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal Halogen bedeutet, mit 1,1 bis 1,3 Moläquivalenten Triphenylphosphin in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Acetonitril oder Diäthyläther, und anschließende Behandlung des dabei erhaltenen Phosphoniumsalzes mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base, wie NaOH, KOH, Na[tief]2CO[tief]3 oder NaHCO[tief]3.
Verbindungen der Formel (V) werden auf analoge Weise wie oben für die Herstellung der Verbindungen (III) beschrieben hergestellt aus Verbindungen der Formel
IX
worin R[tief]e, Z, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder aus Verbindungen der Formel
X
worin Hal, Z, m[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen der Formeln (VII) und (IX) werden unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise solchen, wie sie von Corey et al. in "J. Amer. Chem. Soc.", 90, 3247 (1968), und 88, 5654 (1966) beschrieben sind, hergestellt. Verbindungen der Formeln (VIII) und (X) werden ebenfalls nach Standardverfahren hergestellt.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (IV) stellen neue Verbindungen dar, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, ebenso wie die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der Formel (II), worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2-,
oder -CH=CZ- (trans) bedeutet und worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, werden nach einem Verfahren hergestellt, das darin besteht, dass man
a[hoch]IV) eine Verbindung der Formel umsetzt
XI
worin p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und G eine geschützte Carbonylgruppe oder eine Gruppe
bedeuten, worin G' einen Silyläther- oder Acetalätherrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V) unter Bildung einer Verbindung der Formel
XII
worin G, p, q, R'[tief]1, Z, R'[tief]2, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben;
b[hoch]IV) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (XII) in eine Verbindung der Formel umwandelt
XIII
worin G, p, q, R'[tief]1, R'[tief]2, R'[tief]3, R'[tief]4, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y' -CH[tief]2-CH[tief]2-,
oder -CH=CZ-(trans) bedeutet und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat;
c[hoch]IV) die Schutzgruppe in G entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel
XIV
worin q, p, R'[tief]1, R'[tief]2, Y', R'[tief]3, R'[tief]4, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und G" Hydroxy oder
bedeutet;
d[hoch]IV) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (XIV), worin G"
Hydroxy bedeutet und die anderen Hydroxygruppen, falls solche vorhanden sind, wie oben angegeben geschützt sind, oxydiert.
Verbindungen der Formel (II), worin Y -NH-CH[tief]2- bedeutet, werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
XV
worin G, p und q die oben angegebenen Bedeutungen haben und R'[tief]1 und R'[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung von Hydroxy haben,
mit einem Aldehyd der Formel
XVI
worin R'[tief]3, R'[tief]4, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels, und anschließende Entfernung der Schutzgruppe in G und, gegebenenfalls, der übrigen Schutzgruppen, falls solche vorhanden sind.
Verbindungen der Formel (II), worin Y
bedeutet, werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung (XV) mit einer Verbindung der Formel
XVI
worin Hal Halogen, vorzugsweise Chlor bedeutet und R'[tief]3, R'[tief]4, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base und anschließende Entfernung der Schutzgruppe in G und, gegebenenfalls, der übrigen Schutzgruppen, falls solche vorhanden sind.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (XI) und einer solchen der Formel (V) wird auf die gleiche Weise durchgeführt wie oben für die Verbindungen (IV) und (V) angegeben.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (XII) in eine solche der Formel (XIII) wird bewirkt durch Reaktionen, die analog zu denjenigen sind, wie sie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) aus einer anderen Verbindung angegeben worden sind, beispielsweise durch nukleophile Addition an die Carbonylgruppe an der kleines Omega-Kette, durch Verätherung der Produktalkohole, durch Dehydrohalogenierung und Hydrierung.
Wie oben angegeben, kann dann, wenn G eine
-Gruppe bedeutet, die Schutzgruppe G' ein Silylätherrest (z.B. ein Trialkylsilyläther wie Trimethyl-, Dimethyl-tert.-butyl-, Dimethylisopropyl- oder Dimethyläthylsilyläther, vorzugsweise ein Dimethyl-tert.-butyl-silyläther) oder ein Acetalätherrest (z.B. ein Tetrahydropyranyläther, Tetrahydrofuranyläther, Dioxalyläther, Oxatianyläther, vorzugsweise ein Tetrahydropyranyläther) sein.
Die Schutzgruppe G' in einer Verbindung der Formel (XIII) wird
wie weiter oben angegeben entfernt, d.h. sie wird selektiv entfernt mit F[hoch]- bei einem Silyläther und durch Säurehydrolyse bei einem Acetaläther. Wenn eine Schutzgruppe G' in Gegenwart anderer labiler Äthergruppen entfernt werden muß, sollten diese letzteren Acetaläther sein, wenn -OG' ein Silyläther ist, oder sie sollten Silyläther sein, wenn -OG' ein Acetaläther ist.
Wenn G eine geschützte Carbonylgruppe ist, ist sie vorzugsweise geschützt als Acetal oder Thioacetal, wie z.B. ein Dimethoxyacetal, ein Diäthoxyacetal, ein Dimethylthioacetal, ein Diäthylthioacetal, vorzugsweise ein Dimethoxyacetal, oder als Ketal oder Thioketal, wie z.B. ein Äthylendioxyketal
ein Propylendithioketal
ein Propylen-dioxyketal
ein Äthylendithioketal
vorzugsweise ein Äthylendioxyketal.
Die Entfernung dieser Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (XIII) sowie das gegebenenfalls durchgeführte Schützen der freien Hydroxygruppen in einer Verbindung der Formel (XIV), z.B. als Acetaläther oder Silyläther, kann wie oben angegeben durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Oxydation einer Verbindung der Formel (XIV), worin G" Hydroxy bedeutet, kann durchgeführt werden unter Anwendung von üblichen Oxydationsverfahren für sekundäre Alkohole, wie z.B. durch Behandlung des Alkohols in einem organischen
Lösungsmittel, wie Aceton, mit einer Lösung von Chromsäureanhydrid in Schwefelsäure und anschließenden üblichen Verfahren.
Die reduktive Aminierungsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel (XV) und einem Aldehyd der Formel (XVI) wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie für dieses Verfahren typisch sind, vorzugsweise unter Verwendung eines gemischten Hydrids, wie NaBH[tief]4 oder LiAlH[tief]4, als Reduktionsmittel.
Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln (XV) und (XVIII) wird unter den für die Acylierung von Aminen normalen Bedingungen durchgeführt.
Verbindungen der Formel (IV) werden nach einem Verfahren hergestellt, das darin besteht, dass man
a[hoch]V eine Verbindung der Formel
XVIII
worin p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, T eine geschützte Aldehydfunktion
bedeutet, worin
X', R'[tief]a und R'[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel
(XIX)
worin R"', m[tief]2, D, m[tief]1m p, q, R'[tief]1, R'[tief]2 und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
b[hoch]IV) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (XIX) in eine solche der Formel überführt
XX
worin R"', m[tief]2, D', m[tief]1, p, q, R'[tief]1, R'[tief]2 und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
c[hoch]V) schließlich die Aldehydschutzgruppen in T entfernt.
Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel (XVIII) und (III) wird unter Bedingungen analog zu denjenigen, wie sie oben für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) angegeben worden
sind durchgeführt, wobei man ein Gemisch von zwei isomeren Olefinen erhält, die sich in bezug auf ihre Konfiguration (cis oder trans) an der neu gebildeten exocyclischen Doppelbindung voneinander unterscheiden. Die einzelnen Isomeren der Formel (XIX) können durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, wie oben angegeben, voneinander getrennt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (XIX) in eine solche der Formel (XX) kann wie oben für die analogen Reaktionen bezüglich Verbindungen der Formel (I) angegeben durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (XX), worin
bedeutet (worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat) aus einer Verbindung der Formel (XIX), worin
bedeutet, unter Anwendung der üblichen Veresterungsverfahren für Alkohole hergestellt werden. Auch kann eine Verbindung der Formel (XX), worin
bedeutet (worin X', R'[tief]a und R'[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben), aus einer Verbindung der Formel (XIX) hergestellt werden, worin
bedeutet, unter Anwendung von üblichen Ketalisierungs- und Thioketalisierungsverfahren.
Die Aldehydschutzgruppen in einer Verbindung der Formel (XX) werden wie oben angegeben entfernt, vorzugsweise durch Säurehydrolyse, wenn der Aldehyd in Form eines Acetals geschützt ist, oder durch Behandlung mit Quecksilber-(II)chlorid, wenn er in Form eines Thioacetals geschützt ist. Wenn die Aldehydschutzgruppe selektiv in Gegenwart von anderen geschützten Carbonylfunktionen entfernt werden muß, sollten die letzteren Acetale oder Ketale sein, wenn der Aldehyd ein Thioacetal ist, oder sie sollten Thioacetale oder Thioketale
sein, wenn der Aldehyd ein Acetal ist.
Verbindungen der Formel (XI) werden unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das umfasst:
a[hoch]VI) die Umwandlung einer Verbindung der Formel
(XXIA)
oder
(XXIB)
worin p und q die oben angegebenen Bedeutungen haben und G"' eine geschützte Carbonylgruppe, wie oben angegeben, ist, in eine Verbindung der Formel
XXII
worin p, q und G die oben angegebenen Beeutungen haben;
b[hoch]VI) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung O=C(OR[tief]13) [tief]2, worin R[tief]13 ein C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel
XXIII
worin p, q, G und R[tief]13 die oben angegebenen Bedeutungen haben;
c[hoch]VI) durch Reduktion der gebildeten Verbindung der Formel (XXIII) zu einer Verbindung der Formel
XXIV
worin G, p, q und R[tief]13 die oben angegebenen Bedeutungen haben;
d[hoch]VI) eine gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung der Verbindung (XIV) in die einzelnen optischen Antipoden;
e[hoch]VI) gegebenenfalls durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (XXIV) in eine Verbindung der Formel
XXV
worin G, p, q und R[tief]13 die oben angegebenen Bedeutungen haben;
f[hoch]VI) durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (XXIV) oder (XXV) in eine Verbindung der Formel
XXVI
worin G, p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Eine Verbindung der Formel (XXII), worin G eine Gruppe
bedeutet, worin G' die oben angegebenen Bedeutungen hat, kann aus einer Verbindung der Formel (XXIA) nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart einer Base, mit einem Silylhalogenid, einem Silazan oder einem Silyltrifluoracetamid oder beispielsweise durch Umsetzung mit einem Vinyläther
, worin X" -O-, -S- oder -(CH[tief]2) [tief]r(r=0,1) bedeutet, unter Anwendung bekannter Verfahren.
Eine Verbindung der Formel (XXII), worin G geschütztes Carbonyl bedeutet, kann aus einer Verbindung der Formel (XXIB) hergestellt werden durch Oxydation in Pyridin mit einem Überschuß an dem Pyridin-Chromsäureanhydrid-Komplex oder durch Oxydation nach Moffatt in einer Mischung aus Benzol und Dimethylsulfoxid mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Pyridiniumtrifluoracetat.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (XXII) und O=C(OR[tief]13) [tief]2 (worin R[tief]13 die oben angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise jedoch Methyl bedeutet) wird in Gegenwart von 2 bis 4 Mol einer Base, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natrium- oder Kaliumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, mit einem Überschuß von 6 bis 12 Mol Kohlensäurediester pro Mol Keton in Masse (ohne Lösungsmittel) oder in einem inerten Lösungsmittel in einer sauerstoff- und wasserfreien Atmosphäre durchgeführt. Die Temperatur kann innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 80°C (vorzugsweise von 60 bis 80°C) für einen Zeitraum zwischen 10 Minuten und 1 Stunde liegen. Die Ausbeute variiert von 5 bis 90%, je nach der angewendeten Temperatur, der angewendeten Reaktionszeit und der angewendeten Konzentration.
Eine Verbindung der Formel (XXIII) kann mit einem Alkali- oder Erdalkaliborhydrid in wässriger Lösung, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 5,3 und 7,2, oder bei -20°C mit äthanolischem NaBH[tief]4 in Methylenchlorid/Äthanol reduziert werden. Im allgemeinen ist die Reduktion innerhalb von 30 Minuten beendet und das überschüssige Reagens wird durch Zugabe einer leicht reduzierbaren Verbindung, wie Aceton, und eines Protonendonors, wie Essigsäure, zerstört (abgeschreckt).
Die einzelnen optischen Antipoden einer Verbindung der Formel (XXIV), worin G die oben angegebenen Bedeutungen hat, können durch Verseifen des Esters unter Anwendung von Standardverfahren, durch Bildung eines Salzes der Produktsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Sinchonin, Ephedrin, 1-Phenyl-1-aminoäthan, Dihydroabiethylamin, Amphetamin oder Arginin, und Trennung der dabei erhaltenen Diastereoisomerensalze beispielsweise durch fraktionelle
Kristallisation, voneinander getrennt werden. Die optisch aktive Säure wird dann durch Überführung in das Natriumsalz und anschließendes Ansäuern seiner wässrigen Lösung auf einen pH-Wert, der die Schutzgruppe in G nicht beeinflusst, zurückgewonnen. Gegebenenfalls kann die Hydrolyse der Schutzgruppen der optischen Aufspaltung vorausgehen, die Schutzgruppen werden dann am Ende des Trennungsverfahrens wieder eingeführt.
Die optisch aktive freie Säure, die auf diese Weise hergestellt worden ist, wird dann unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten Diazoalkan, in einen optisch aktiven Ester (XXIV) umgewandelt. Gewünschtenfalls kann unter Anwendung eines identischen Verfahrens ein racemisches Gemisch von Verbindungen (XXV) in die einzelnen optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Alternativ können Verbindungen (XXIV) und (XXV), worin G eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden durch Entfernung der Schutzgruppe von der Carbonylgruppe in G, durch Umsetzung derselben mit einem optisch aktiven primären Amin, wie z.B. Arginin, Lysin, Alanin, 1-Phenyl-1-äthylamin, 1-Phenyl-1-propylamin oder einer ähnlichen Verbindung, unter Bildung der entsprechenden optisch aktiven Diastereoisomeren Schiffschen Basen, diese können nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch HPLC, die Imenogruppe kann auf bekannte Weise zu
hydrolysiert werden, dann können die voneinander getrennten optisch aktiven Ketoester durch Ketalisierung oder Acetalisierung auf konventionelle Weise in die optischen Antipoden (XXIV) und (XXV) über-
führt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (XXIV) in eine solche der Formel (XXV) kann entweder mit einer racemischen Mischung oder mit den einzelnen Isomeren, die wie vorstehend beschrieben voneinander getrennt worden sind, durchgeführt werden. Bei dieser Umwandlung wird die Konfiguration der freien Hydroxylgruppe an dem Cyclopentanring umgedreht. Das Verfahren umfasst die Veresterung der Hydroxylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit 2 bis 4 Moläquivalenten Triphenylphosphin und 2 bis 4 Moläquivalenten einer Carbonsäure, wie Essigsäure, Benzoesäure oder p-Phenylbenzoesäure, oder mit 2 bis 4 Moläquivalenten Äthylazobiscarboxylat in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls halogeniert ist, wie Benzol oder Chlorbenzol, oder in einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran, und anschließende selektive Verseifung der auf diese Weise gebildeten Esterfunktion, beispielsweise durch Umesterung in einem inerten Alkohol R[tief]13OH in Gegenwart eines Alkalicarbonats, vorzugsweise K[tief]2CO[tief]3.
Eine Verbindung der Formel (XXVI) wird hergestellt aus einer Verbindung (XXIV) oder (XXV) unter Anwendung von bekannten Verfahren. So kann beispielsweise die freie Hydroxylgruppe in der Verbindung (XXIV) oder (XXV) in ein C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, ein Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy oder in einen labilen Äther, wie z.B. einen Silyl oder Acetaläther, überführt werden unter Anwendung der Ätherherstellungsverfahren, wie sie bereits für die analogen Reaktionen der Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind.
Die freie Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel (XXIV) oder (XXV) kann zu einer Oxogruppe oxydiert werden und das Produkt Keton kann in ein Ketal oder Thioketal umgewandelt werden unter Anwendung des Verfahrens, wie es oben für Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden ist, unter Bildung eines tertiären Alkohols.
Ein Wasserstoffatom kann die freie Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel (XXIV) oder (XXV) ersetzen, beispielsweise durch Behandlung mit einem Sulfonsäurechlorid, wie p-Sulfonyl-, Methansulfonyl- oder Benzolsulfonylchlorid, und anschließende Reduktion des Produktsulfonats beispielsweise mit LiAlH[tief]4 unter Anwendung von Standardverfahren. In diesem Falle wird die Carbonsäureestergruppe (-COOR[tief]3) gleichzeitig zu der primären Alkoholgruppe (-CH[tief]2OH) reduziert, die dann mit dem Moffatt-Reagens zu dem Aldehyd oxydiert werden kann.
Eine Verbindung der Formel
XXVII
worin einer der Reste R"[tief]1 und R"[tief]2 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, Aryl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy oder eine labile Äthergruppe bedeuten, oder worin R"[tief]1 und R"[tief]2 gemeinsam eine Ketonschutz-
gruppe bilden,
kann in die entsprechende Verbindung der Formel (XXVI) überführt werden durch Reduktion unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumdiisobutylaluminiumhydrid.
Wenn eine Verbindung (XXVII) mit LiAlH[tief]4 unter Anwendung von Standardverfahren reduziert wird, erhält man als Produkt den entsprechenden primären Alkohol, der auch aus der freien Säure durch Standardreduktion mit BH[tief]3 in Tetrahydrofuran hergestellt werden kann. Die freie Säure wird hergestellt durch Verseifung des Esters. Dieser primäre Alkohol kann dann beispielsweise mit dem Moffatt-Reagens, wie oben angegeben, zu dem Aldehyd oxydiert werden.
Verbindungen der Formell (XV) werden hergestellt unter Anwendung von bekannten Verfahren, wobei man beispielsweise von einer Verbindung der Formel (XXVII) ausgeht, in der irgendwelche vorhandenen sekundären Alkoholfunktionen in Form von Acetaläthern geschützt werden, wenn -OG' ein Silyläther ist, oder in Form eines Silyläthers geschützt werden, wenn -OG' ein Acetaläther ist. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (XV) aus einer solchen der Formel (XXVII) hergestellt werden unter Anwendung eines Verfahrens, das umfasst
a[hoch]VII) eine gegebenenfalls durchgeführte selektive Entfernung der Schutzgruppe in G;
b[hoch]VII) eine gegebenenfalls durchgeführte Oxydation der freien Hydroxylgruppe, wenn sie aus
freigesetzt wird, zu einem Keton, beispielsweise mit dem Jones-Reagens;
c[hoch]VII) die Verseifung des Esters zu der Säure;
d[hoch]VII) die Umwandlung der Säure in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Säurechlorid, wie z.B. einem Alkyl-, Benzyl- oder Pivaloylchlorcarbonat, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid;
e[hoch]VII) die Umwandlung des gemischten Anhydrids in ein Azid durch Behandlung beispielsweise mit einer Acetonlösung eines Alkalimetallazids;
f[hoch]VII) die Herstellung eines Amins aus dem Azid durch eine Curtius-Umlagerung;
g[hoch]VII) und schließlich die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung des Produktamins der Formel (XV) in ein anderes Amin.
Die Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVII) stellen bekannte Verbindungen dar, die unter Anwendung von bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Verbindungen der Formel (XVIII) werden hergestellt aus einer Verbindung der Formel (XI), worin dann, wenn G eine
-Gruppe bedeutet, G' vorzugsweise einen Silylätherrest darstellt, und dann, wenn einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, der letztere vorzugsweise in Form eines Acetaläthers oder in Form eines Esters geschützt ist, unter Anwendung der folgenden Stufen:
a[hoch]VIII) Umwandlung der Aldehydgruppe in eine Acetal- oder Thioacetalgruppe (vorzugsweise eine Thioacetalgruppe)
(worin X', R'[tief]a und R'[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben);
b[hoch]VIII) gegebenenfalls selektive Entfernung der Gruppe G mit F[hoch]_-Ionen;
c[hoch]VIII) gegebenenfalls Oxydation der freien Hydroxylgruppe zu dem Keton mit dem Jones-Reagens;
d[hoch]VIII) gegebenenfalls selektive Entfernung der Schutzgruppe (R'[tief]1 oder R'[tief]2) aus der sekundären Hydroxylgruppe.
Verbindungen der Formeln (XXIA) und (XXIB) werden nach bekannten Verfahren hergestellt. So wird beispielsweise eine Verbindung (XXIA), worin p = q = 1, hergestellt durch selektive Reduktion von Bicyclo-[3.3.0]octan-3,7-dion ("J. Amer.Chem. Soc.", 82, 6347 (1960)) oder durch Reduktion von Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion-monoketal ("J. Org. Chem.", 39, 2377 (1974)) und anschließende Entfernung der Ketalfunktion aus der Carbonylfunktion. In beiden Fällen stellt das Produkt-Hydroxyketon (XXI) mit p = q = 1 eine Mischung der endo-Hydroxy- und exo-Hydroxyderivate mit etwa 80% endo-Derivat dar. Die beiden Isomeren können leicht voneinander getrennt werden unter Verwendung des entsprechenden racemischen Silyloxyderivats durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, wie weiter oben bereits mehrfach beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (XXI), worin p = 1 und q = 2, wird hergestellt aus Bicyclo[4.3.0]non-7-en-3-on (XXVIII), die eine cis-Verbindung zwischen den beiden Ringen aufweist,
XXVIII
unter Anwendung eines Verfahrens, das den Schutz des Ketons in Form eines Ketals oder Thioketals (wie oben angegeben), die übliche Hydroborierung der Doppelbindung und die nachfolgende Entfernung der Ketonschutzgruppe, wie oben angegeben, umfasst.
Die Verbindung (XXVIII) kann beispielsweise wie von J. P. Vidal in "Stereochemie et Selectivité Reactionelle en Serie Bicyclo-[n.3.0]alcanique", präsentiert auf der Université des Sciences et Tecniques du Languedoc, Academie de Montpelier, orde Nr. C.N.R.S.A.O. 11257 (1975), beschrieben, synthetisiert werden.
Eine Verbindung der Formel (XXIA), worin p = 1 und q = 2 (hergestellt beispielsweise wie oben angegeben), kann durch aufeinanderfolgende Ketalisierung oder Thioketalisierung, Oxydation nach Bayer-Willinger und Bildung des Produkts unter Anwendung von Verfahren analog zu den vorstehend beschriebenen in andere Derivate (XXI) überführt werden.
Eine Verbindung der Formel (XXIB), worin p = 0 und q = 1 oder p = 1 und q = 0, kann aus dem Bromidrin-5-exo-brom-6-endo-hydroxy-bicyclo[3.2.0]heptan-2-on ("J. Chem. Soc.", Perkin, 1, 1767 (1965)) nach bekannten Verfahren hergestellt werden; beispielsweise kann das Bromidrin in sein Acetal, Thioacetal, Ketal oder Thioketal überführt und dann zu der Verbindung XXIB dehalogeniert werden unter Anwendung von bekannten Verfahren der organischen Chemie, beispielsweise durch Reduktion mit Chrom(II)salzen, durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Pd/caCO[tief]3 oder Pd/C und in Gegenwart
eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors oder durch Reduktion mit Tributylzinnhydrid.
Eine Verbindung der Formel (XXIB), worin p = 2 und q = 1, oder worin q = 1 und p = 1, kann hergestellt werden beispielsweise aus einer Verbindung der Formel (XXVIII) nach einem Verfahren, das umfasst die Reduktion der Carbonylgruppe zu einer Alkoholgruppe, beispielsweise mit LiAlH[tief]4 in Äthyläther, den Schutz der alkoholischen Gruppe, beispielsweise als Tetrahydropyranyläther oder Silyläther, die Hydroborierung der olefinischen Doppelbindung unter Anwendung von konventionellen Verfahren, die Oxydation, die Deblockierung der geschützten Hydroxygruppe und die anschließende Acetalisierung oder Ketalisierung.
Eine Verbindung der Formel (XXIB), worin p = q = 2, kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise aus 2-Hydroxyperhydro-azulen-6-on, das seinerseits wie von D.K. Banerjee und K. Sankara Ram. in "Ind. J. of Chem.", Band X, Seite 1 (1972), beschrieben hergestellt werden kann. Die Verbindungen der Formel (XXVIII) kann als Ausgangsmaterial auch für die Herstellung der Verbindungen der Formel (XI) verwendet werden, worin G eine
-Gruppe bedeutet, worin G' den Rest eines Silyläthers darstellt, und worin dann, wenn einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, der letztere vorzugsweise als Acetaläther oder als Ester geschützt ist, entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
Die Verbindung (XXVIII) wird nach bekannten Verfahren, beispielsweise solchen, wie sie weiter oben angegeben worden sind, in den kleines Beta-Ketoester (XXIX) überführt, der zu dem kleines Beta-Hydroxyester (XXX) reduziert wird, in dem die Hydroxygruppe als Acetaläther geschützt ist; die dabei erhaltene Verbindung (XXXI) wird dann auf konventionelle Weise einer Hydroborierung an der olefinischen Doppelbindung unterworfen unter Bildung der Alkohole (XXXIIa) und (XXXIIIa), die dann durch Chromatographie oder durch fraktinierte Kristallisation voneinander getrennt, in die entsprechenden Silyläther (XXXIIb) und (XXXIIIb) umgewandelt und schließlich durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol nach bekannten Verfahren in die Verbindungen der Formel (XI) überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie das natürliche Prostacyclin oder PGI[tief]2, im Vergleich zu PGI[tief]2 bieten die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch den besonderen Vorteil, dass sie eine höhere Stabilität in dem pH-Wertbereich zwischen 0 und 11, insbesondere bei dem physiologischen
pH-Wert besitzen; dies führt zu einer länger anhaltenden und konstanteren biologischen Aktivität. Die Ursache für diese größere Stabilität ist die andere chemische Struktur dieser Verbindungen im Vergleich zu natürlichem Prostacyclin. Da sich in dem 2-Oxa-bicyclo[3.3.0]octan-System ein Sauerstoffheteroatom befindet, ist natürliches Prostacyclin ein exocyclischer Enoläther und daher extrem säureempfindlich. Das Produkt der Umsetzung mit der Säure 6-Keto-PGF[tief]1kleines Alpha weist fast keine der biologischen Aktivitätseigenschaften von natürlichem Prostacyclin auf. Andererseits enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Sauerstoff in dem bicyclischen System und stellen daher keine Enoläther dar. Da sie nicht so hoch-labil sind wie die natürlichen Derivate, können sie oral verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die in der 13-14-Stellung der kleines Omega-Kette eine Dreifachbindung aufweisen oder eine sterische Hinderungsgruppe, wie z.B. eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe oder eine Elektronenrezeptorgruppe, wie z.B. Fluor, in der Nähe des Hydroxyls in der 15-Stellung (R[tief]3 oder R[tief]4 = Hydroxy) aufweisen, sind darüber hinaus gegen den durch ein Enzym (z.B. 15-PG-Dehydrogenase) induzierten Stoffwechselabbau beständiger als natürliches Prostacyclin.
Die pharmakologischen Wirkungen von natürlichem Prostacyclin sind bekannt. Wenn es beispielsweise von asthmatischen Patienten inhaliert wird, verhindert Prostacyclin die aspezifisch (z.B. durch zerstäubtes Wasser oder durch Anstrengungen) induzierte Bronchienverengung [vgl. S. Bianco et al in "J. Res. Medical Science", 6, 256 (1978)]; wenn es Menschen durch Infusion verabreicht wird,
weist es eine hypotensive und vasodilatorische Aktivität (Wirksamkeit) auf und es besitzt auch Blutplättchen-Antiaggregations- und -Disaggregationseigenschaften [vgl. Szekely et al in "Pharm. Res. Comm.", 10, 545 (1978)]; Prostacyclin besitzt auch eine Uterusstimulierungswirkung bei Affen und bei Frauen, ferner weist Prostacyclin eine luteolytische Aktivität bei Versuchstieren auf und ist in der Lage, die Magenschleimhaut gegen durch nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen, wie z.B. Acetylsalicylsäure (ASA) und Indomethazin, bei Versuchstieren, beispielsweise einer Ratte, induzierte Geschwüre zu schützen.
Im natürlichen Prostacyclin sind diese Aktivitäten kombiniert mit einer ausgeprägten chemischen Instabilität, die für die pharmazeutische Verwendung ungeeignet ist. Wie bereits angegeben, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ähnliche pharmakologische Wirkungen wie natürliches Prostacyclin auf, den erfindungsgemäßen Verbindungen fehlt jedoch die unerwünschte chemische Instatilität von PGI[tief]2.
In der nachfolgenden Tabelle ist die in vitro-Hemmwirkung auf die durch 10 µM ADP bei einem an Blutplättchen reichen Plasma induzierte Blutplättchenaggregation und die hypotensive Wirkung von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen und PGI[tief]2 auf eine anästhesierte Ratte angegeben.
(1) PGI[tief]2
(2) 5t,13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure
(3) 5t,13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylenprostacycla-5,13-diensäure.
IC[tief]50 = eine 50 %ige Blutplättchenaggregation hemmende bzw. verhindernde Konzentration.
Ein Vergleich zwischen PGI[tief]2 und der Verbindung d1-5,13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure zeigt, dass bei Antiaggregationsmitteldosen gleicher Wirkung die antiulcerogene Aktivität der letzteren 10 mal größer ist als diejenige von PGI[tief]2. Außerdem zeigt ein Vergleich mit PGI[tief]2 in bezug auf Antiaggregationsmitteldosen gleicher Wirkung dass die luteolytische in vitro-Aktivität beim Hamster 5 mal bzw. 8 mal größer ist bei d1-5, 13t-11 kleines Alpha, 15S-dihydroxy-9a, deoxy-9a, 9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure bzw. bei 5c,13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure.
Bezüglich ihrer Prostacyclin- und Prostaglandin-artigen Aktivität können die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin immer dort verwendet werden, wo natürliches Prostacyclin und natürliche Prostaglandine therapeutisch indiziert sind. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise für die Behandlung von Asthma wegen ihrer ausgeprägten bronchiendilatorischen Wirkung. Bei dieser Anwendung können sie auf verschiedenen Wegen verabreicht werden: oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Flüssigkeiten, wie Tropfen oder Sirupen; rektal in Form von Suppositorien, intravenös,
intramuskulär oder subkutan, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Zerstäubungslösungen oder durch Einsaugen in Form von Pulvern. Es können Dosen von etwa 0,01 bis etwa 4 mg/kg 1 bis 4 mal am Tage verabreicht werden, die genaue Dosis hängt jedoch von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie dem angewendeten Verabreichungsverfahren ab. Für antiasthmatische Anwendungszwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Antiasthmatika: Sympaticomimetika, wie Isoproterenol, Ephedrin und dgl.; Xanthinderiaten, wie Theophyllin und Aminophyllin; und Corticosteroiden, wie Prednisolon und ACTH, kombiniert werden.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Oxytocinaktivität auf und sie können daher anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen oder zum Austreiben eines toten Fötus sowohl in der humanmedizinischen als auch in der veterinärmediznischen Entbindung verwendet werden. Für diesen Anwendungszweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von etwa 0,01 kg/kg/Min. bis zum Ende der Wehen oder oral verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen auch Luteolytika dar und sie eignen sich deshalb für die Fertilitätskontrolle, wobei sie den Vorteil haben, dass sie die glatten Muskeln weniger stimulieren und so frei von den Nebenwirkungen von natürlichen Prostaglandinen, wie Erbrechen und Diarrhoe, sind.
Außerdem stellen diese Verbindungen antiulcerogene Mittel dar und sie können deshalb zur Verminderung und Bekämpfung bzw. Kontrolle einer übermäßigen Magensekretion bei Säugetieren verwendet werden.
Auf diese Weise minimalisieren oder eliminieren sie die Bildung von Gastrointestinalgeschwüren und beschleunigen die Ausheilung von in dem Gastrointestinaltrakt bereits vorhandenen Geschwüren. Sie werden in diesem Falle durch intravenöse Infusion oder durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht; die Dosen für die intravenöse Infusionen liegen innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 500 mg/kg/Min. Die tägliche Gesamtdosis sowohl für die Injektion als auch für die Infusion liegt in der Größenordnung von 0,1 bis 20 mg/kg, je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und je nach der angewendeten Verabreichungsmethode.
Wie natürliche Prostacycline besteht die wichtigste pharmakologische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch in ihrer Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität, d.h. in ihrer Fähigkeit, die Blutplättchenaggregation zu hemmen bzw. zu verhindern, die Haftung zu verringern, die Bildung von Gerinnseln zu verhindern und bereits gebildete Gerinnsel aufzulösen. Diese Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität ist auch verbunden mit einer Entspannung der Coronararterien. Aus diesen Gründen eignen sich diese Verbindungen für die Verhinderung und Behandlung von Myocardinfarkten und im allgemeinen für die Behandlung und Verhinderung von Thrombosen bei der Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose und ganz allgemein von Dihyperlipidämie.
Für diesen Verwendungszweck werden die normalen Verabreichungsmethoden angewendet, d.h. die intravenöse, subkutane, intramuskuläre Verabreichung und dgl. In Notsituationen ist die intravenöse Verabreichung bevorzugt in Dosen innerhalb des Bereiches
von 0,005 bis 20 mg/kg/Tag, wiederum in Abhängigkeit von dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der angewendeten Verabreichungsmethode.
Wie oben angegeben, eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Therapie sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin bei verschiedenen Verabreichungsmethoden. Sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen, subkutan oder intramuskulär, intravenös, bevorzugt bei Notsituationen, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Zerstäubungslösungen, in Form von sterilen Implantaten mit Langzeitwirkung oder endovaginal, z.B. in Form von Vagnialsuppositorien, verabreicht werden.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Mittel bzw. Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können in üblicher Weise unter Verwendung von üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Für die intravenöse Injektion oder Infusion sind beispielsweise sterile und isotonische wässrige Lösungen bevorzugt. Sterile wässrige Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen oder nicht-wäßrigen Medium werden für subkutane oder intramuskuläre Injektionen verwendet. Eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschukkapsel, welche den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthält oder damit imprägniert ist, kann für sterile Implantate verwendet werden.
Zu konventionellen Trägern und Verdünnungsmitteln gehören Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose,
Talk, Stearinsäure, Calcium- und Magnesiumstearat, Glykole, Stärke, Gummiarabicum, Tragantgummi, Alginsäure, Alginate, Lecithin, Polysorbate, Pflanzenöle und dgl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem Zerstäuber verabreicht werden unter Verwendung einer wässrigen Suspension oder Lösung derselben, vorzugsweise in Form ihrer Salze, z.B. in Form ihres Natriumsalzes. Die Verbindungen können in einem der üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan suspendiert oder gelöst und unter Verwendung eines unter Druck stehenden Behälters, wie z.B. einer Aerosolbombe, verabreicht werden. Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, muß dem pharmazeutischen Präparat ein Colösungsmittel zugesetzt werden, wie z.B. Äthanol, Dipropylenglykol und/oder eine oberflächenaktive Substanz.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin angegebenen Abkürzungen THP, DMtB, DIOX, THF, DMSO, DIBA und DMF stehen jeweils für Tetrahydropyranyl, Dimethyl-tert.-butyl, 1,4-Diox-2-enyl, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Diisobutylaluminiumhydrid und Dimethylformamid.
Beispiel 1
1,1 g Natriumborhydrid (0,029 Mol) wurden unter Rühren zu einer Lösung von 11,6 g (8,4 x 10[hoch]-2 Mol) Bicyclo[3.3.0]-octan-3,7-dion in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Äthanol zugegeben. Nach 45 Minuten bei dieser Temperatur wurde das überschüssige Reagens durch langsame Zugabe von 20 ml Aceton zersetzt. Die Mischung wurde dann mit 1,4 ml Essigsäure neutralisiert und unter Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen wurde. Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und über Silicagel (Hexan/Äthyläther (70/30) als Eluierungsmittel) filtriert, wobei man 9,1 g 7-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on erhielt.
Eine Lösung dieser Verbindung (0,065 Mol) in 27 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 12,8 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 8,85 g Imidazol behandelt. Die dabei erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang auf 60°C erwärmt, abgekühlt, mit 2 Volumenteilen Wasser verdünnt und mit 3 x 40 ml und 2 x 20 ml Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit 5 % NaHCO[tief]3 und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 15,8 g (Ausbeute 95 %) Rohprodukt erhielt. Nach der Reinigung an Silicagel erhielt man 2,85 g 7-exo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on-dimethyl-tert.-butylsilyläther und 11,8 g 7-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on-7-dimethyl-tert.-butylsilyläther.
Eine Lösung des letzteren (11,8 g = 4,63 x 10[hoch]-2 Mol) in 295 ml Methylcarbonat (Me[tief]2CO[tief]3) wurde unter Ausschluß von
Wasser in einer inerten Atmosphäre gerührt und vorsichtig mit 6,95 g 80%igem Natriumhydrid behandelt. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurde die Reaktionsmischung 40 Minuten lang auf 75 bis 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 2 Volumenteilen Äthyläther verdünnt und vorsichtig mit 13 g Eisessig behandelt. Die organische Phase wurde dann mit einem pH-5,2-bis-5,5-Puffer abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 12,82 g d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on-2-carboxymethylester-7-dimethyl-tert.-butylsilyläther (85 % der theoretischen Ausbeute von 14,49 g) erhielt, die nach der Reinigung an Silicagel (45 g/g mit Hexan/Äthyläther (97/3) als Eluierungsmittel) 10,81 g des reinen Produktes ergaben, kleines Lambda[tief]max = 254 mµ, kleines Epsilon = 7000.
Ausgehend von dem exo-Isomeren ergab das gleiche Verfahren d,l-7-exo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on-2-carboxymethylester-7-dimethyl-tert.-butylsilyläther, kleines Lambda[tief]max = 254 mµ, kleines Epsilon = 6500.
Beispiel 2
Eine Lösung von 7,5 g d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on-2-carboxymethylester-7-dimethyl-tert.-butylsilyläther (DMtB-Silyläther) in 75 ml Dichlormethan und 75 ml Äthanol wurde auf -20°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,9 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das überschüssige Reagens durch Zugabe von
12 ml Aceton zerstört. Die Mischung wurde auf 0°C gebracht, es wurden 20 ml 20%iges KH[tief]2PO[tief]4 zugegeben, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mehrmals mit Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit 5 ml Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der nach der Kristallisation in n-Hexan 4,8 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-2-exo-carboxymethylester-7-DMtB-silyläther, F. 68 bis 70°C, ergab. Die Mutterlage wurde an 25 g Silicagel adsorbiert, mit n-Heptan/Äthyläther (90/10) eluiert und lieferte weitere 2 g des Produktes, das rein genug war, um so wie es anfiel verwendet zu werden.
Eine Lösung von 6 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-2-exo-carboxymethylester-7-DMtB-silyläther in 100 ml Methanol/Wasser (80/20) wurde mit 2 g Kaliumhydroxid behandelt und dann 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde die Mischung auf pH 5,1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Schicht erhielt man 5,1 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-2-carboxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther. Eine Lösung dieser Verbindung in 150 ml Acetonitril wurde dann mit 2,81 g d-(+)-Ephedrin behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur erhielt man 2,9 g eines Salzes, das nach der zweimaligen Kristallisation in Acetonitril 1,85 g (+)-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-carboxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther-d(+)-ephedrinsalz ergab. Alle Mutterlaugen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Wasser gelöst und mit 0,68 g Natriumhydroxid in Wasser behandelt wurde. Das d-(+)-Ephedrin
wurde in einem Benzolextrakt zurückgewonnen und die Natriumsalzlösung wurde auf pH 5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit 2,2 g l-Ephedrin behandelt wurde, wobei man nach mehreren Kristallisationen 2,3 g (-)-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-carboxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther-l-ephedrinsalz erhielt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 6,28 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther-2-exo-carboxymethylester in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde mit 2,19 g 2,3-Dihydropyran und 39 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 5 ml 5 % NaHCO[tief]3 gewaschen. Nach dem Eindampfen der organischen Phase zur Trockne erhielt man 8 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther-3-THP-äther-2-carboxymethylester, der dann durch Aufnahme in 2 x 15 ml wasserfreiem Benzol getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Dieses Produkt in 30 ml wasserfreiem Äthyläther wurde innerhalb von 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von 0,6 g LiAlH[tief]4 in 40 ml wasserfreiem Äthyläther zugetropft. Das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, bevor das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe von 5 ml Aceton und anschließend von mit Wasser gesättigtem Äthyläther zerstört wurde. 10 g wasserfreies Natriumsulfat wurden danach zugegeben. Nach dem Filtrieren der organischen Lösung und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 7,2 g d,l-3,7-
-endo-Dihydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther-3-THP-äther.
Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
nat-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther-3-THP-äther,
ent-3,7-endo-Dihydroxy-2-exo-dihydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther-3-THP-äther.
Bei Verwendung von 1,4-Diox-2-en anstelle von 2,3-Dihydropyran erhielt man die entsprechenden 3(2'-DIOX)-Äther.
Beispiel 4
Eine Lösung von 3,8 g d,l-3,7-endo-Dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-2-exo-carboxymethylester-7-DMtB-silyläther in 40 ml Benzol wurde zuerst mit 3,66 g Benzoesäure und 7,9 g Triphenylphosphin und dann unter Rühren mit 5,30 g Äthylazo-bis-carboxylat in 15 ml Benzol behandelt. Nach 40-minütigem Rühren wurde die organische Phase mit 2 x 20 ml 2n Schwefelsäure und danach mit 3 x 15 ml Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man eine Mischung von d,l-3-exo-7-endo-Dihydroxy- bicyclo[3.3.0]octan-2-exo-carboxymethylester-7-DMtB-silyläther-3-benzoat und d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-en-2-exo-carboxymethylester-7-DMtB-silyl-
äther.
Das rohe Reaktionsprodukt wurde in wasserfreiem Methanol gelöst, 3 Stunden lang gerührt und mit 0,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man einen Rückstand, der in Äthylacetat und gesättigtem KH[tief]2PO[tief]4 aufgenommen wurde. Die organische Phase wurde bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel adsorbiert und mit Hexan und Hexan/Äthyläther eluiert, wobei man erhielt (a) 1,01 g d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-en-2-carboxymethylester-7-DMtB-silyläther, der in Methanol gelöst, mit 0,3 g 5 % Pd auf CaCO[tief]3 behandelt und bei Raumtemperatur und unter Druck hydriert wurde unter Bildung des d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-2-carboxymethylester-7-DMtB-silyläthers, und (b) 2,01 g d,l-3-exo-7-endo-Dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-2-carboxymethylester-7-DMtB-silyläther, der, wie in Beispiel 2 angegeben, mit 5%igem Kaliumcarbonat in Methanol/Wasser (80/20) verseift wurde, unter Bildung von d,l-3-exo-7-endo-Dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-2-exo-carbonsäure-7-DMtB-silyläther. Dieser wurde dann mit (+)- und (-)-Amphetamin in zwei einzelne optische Antipoden aufgetrennt.
Durch Umsetzung mit ätherischem Diazomethan wurde der (+)-3-exo-7-endo-Dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-2-exo-carbonsäure-7-DMtB-silyläther in das Methylesterderivat umgewandelt. Nach der Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran und der anschließenden Reduktion mit LiAlH[tief]4 in Äthyläther erhielt man den (+)-3-exo-7-endo-2-exo-Hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-3-THP-äther-7-DMtB-silyläther. Die
(-)-Enantiomeren und die racemische Mischung wurden auf analoge Weise hergestellt.
Beispiel 5
5 g d,l-7-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-DMtB-silyläther-3-exo-carboxymethylester in 100 ml wässrigem Methanol wurden mit 2 g KOH unter Rückfluß verseift. Nach der Entfernung des Methanols unter Vakuum wurde die wässrige Lösung des Kaliumsalzes extrahiert zur Entfernung von neutralen Verunreinigungen, angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die zuletzt genannten Extrakte wurden miteinander vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei man 4,5 g der d,l-Säure erhielt, die dann mit (+)- und (-)-Ephedrin in die optischen Antipoden aufgetrennt wurde.
1,32 g (-)-7-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther-2-exo-carbonsäure wurden dann in 20 ml THF gelöst und mit 10 ml 1M BH[tief]3 in THF behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe von 20 ml 1,5n NaOH zerstört. Das THF wurde dann unter Vakuum entfernt und die wässrige Phase wurde mit Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,02 g (-)-7-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther erhielt. Das (+)-Isomere und das racemische Gemisch wurden auf analoge Weise hergestellt.
Beispiel 6
2,7 g d,l-7-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther in 20 ml Methylenchlorid wurden mit 0,95 g 2,3-Dihydropyran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Waschen mit 7%igem wässrigem NaHCO[tief]3 und anschließend mit Wasser wurde die organische Phase zur Trockne eingedampft, wobei man rohen d,l-7-endo-Hydroxy-2-exo-tetrahydropyranyloxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther erhielt. Dieser wurde in 15 ml THF gelöst und mit 4,5 g Tetrabutylammoniumfluorid 10 Stunden lang unter Rühren behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Vakuum eingeengt, an Silicagel adsorbiert und mit Benzol/Äthyläther eluiert, wobei man 2,1 g d,l-7-endo-Hydroxy-2-exo-THP-oxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan erhielt. Eine Lösung dieses Produktes in 25 ml Aceton wurde unter Rühren auf -20 bis -8°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 15 Minuten mit 4,2 ml 8%igem Jones-Reagens (CrO[tief]3 in wässriger Schwefelsäure) behandelt, bis eine schwache rosa Farbe bestehen blieb. Nach weiterem 14- bis 20-minütigem Rühren wurden 1,5 ml Isopropanol zugetropft und die dabei erhaltene grüne Lösung wurde mit 6 Volumenteilen Benzol verdünnt. Die organische Phase wurde mit 20%igem (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4 bis zur Neutralität gewaschen und die vereinigte wässrige Phase wurde mit Benzol rückextrahiert. Der vereinigte Benzolextrakt wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,82 g d,l-2-exo-THP-oxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-7-on erhielt. Die nat- und enant-Isomeren wurden auf analoge Weise hergestellt.
Beispiel 7
Unter äußerem Kühlen und unter Rühren, um die Reaktionstemperatur in der Nähe von 20 bis 22°C zu halten, wurde eine Lösung von 6,57 g Kalium-tert.-butylat in 65 ml DMSO zu 6,76 g 4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphoniumbromid in 40 ml DMSO zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Mischung mit einem gleichen Volumenteil Wasser verdünnt, auf pH 5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden verworfen und der vereinigte organische Extrakt wurde mehrmals mit 0,5n NaOH rückextrahiert. Die alkalischen wässrigen Phasen wurden auf pH 5 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (50/50) rückextrahiert. Dieser vereinigte organische Extrakt wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, mit ätherischem Diazomethan behandelt, bis eine gelbe Farbe bestehen blieb, und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Aceton gelöst, mit 20 ml 2n wässriger Oxalsäure behandelt und 8 Stunden lang bei 40 bis 45°C gehalten. Nach der Entfernung des Acetons unter Vakuum wurde die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert und der vereinigte organische Extrakt wurde zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung des dabei erhaltenen Rückstandes an Silicagel mit Äthyläther als Eluierungsmittel erhielt man eine Mischung von d,l-5-cis,trans-[2'-exo-Hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-7'-enyl]pentensäuremethylester (1,75 g). Die einzelnen Isomeren konnten durch Hochdruck-Flüssig-Flüssig-Chromatographie in die 5-trans-d,l- und 5-cis-d,l-Isomeren aufgetrennt werden; das zuletzt genannte Isomere hat den Namen 5-cis-kleines Omega(20-->12)-Octanor-12-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäuremethylester.
Wenn das 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in dem obengenannten Verfahren durch eines der folgenden Wittig-Reagentien (3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid, 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, 4-Carboxy-2-oxabutyltriphenylphosphoniumbromid) ersetzt wurde, erhielt man die Methylester der folgenden Säuren:
d,l-5-cis-kleines Omega(20-->12)-Octanor-2-nor-12 kleines Beta-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure,
d,l-5-cis-kleines Omega(20-->12)-Octanor-2a-homo-12 kleines Beta-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure,
d,l-5-cis-kleines Omega(20-->12)-Octanor-3-oxy-12 kleines Beta-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure
sowie ihre 5-trans-Isomeren und die einzelnen nat- und enant-Antipoden.
Beispiel 8
Eine gerührte Lösung von 7,16 g 5-cis-kleines Omega(20-->12)-Octanor-12 kleines Beta-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-säuremethylester in 80 ml Benzol/Dimethylsulfoxid (75/25) wurde mit 8,9 g Dicyclohexylcarbodiimid und danach mit 14,2 ml einer Pyridiniumtrifluoracetatlösung (hergestellt durch Zugabe von 25 ml Benzol/DMSO (75/25) zu 1 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Pyridin) behandelt. Nach 4-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Benzol verdünnt und es wurden 3 g Oxalsäure in Wasser zugetropft. Der Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtrieren entfernt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit 5 x 6 ml Wasser gewaschen. Nach der Einengung des Volumens erhielt man eine Benzollösung des 12 kleines Beta-Formyl-
derivats, die auf einmal einer Lösung des (2-Oxoheptyl)-dimethylphosphonat-natriumsalzes zugegeben wurde. Letzteres wurde hergestellt durch Zutropfen von 7,58 g (2-Oxoheptyl)-dimethylphosphonat in 40 ml wasserfreiem Benzol zu einer gerührten Lösung von 1,02 g Natriumhydrid (80 %ige Mineralöldispersion) in einer inerten Gasatmosphäre, wobei ständig gerührt wurde, bis die H[tief]2-Entwicklung aufhörte. Nach der Zugabe des Formylderivats zu diesem Natriumphosphonatsalz wurde das Rühren 20 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer gesättigten Mononatriumphosphatlösung neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, auf ein geringes Volumen eingeengt, an Silicagel adsorbiert und mit Cyclohexan/Äthyläther eluiert, wobei man 6,4 g 5-cis-13-trans-9a-Deoxy-9a-methylen-15-oxo-prostacycl-5,13-diensäure-methylester erhielt.
Unter Verwendung eines analogen 12 kleines Beta-Hydroxymethylderivats gemäß Beispiel 7 erhielt man die Methylester der folgenden Säuren:
5-cis-13-trans-9a-Deoxy-9a-methylen-15-oxo-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure,
5-cis-13-trans-9a-Deoxy-9a-methylen-15-oxo-2a-homo-prostacycla-5,13-diensäure,
5-cis-13-trans-9a-Deoxy-9a-methylen-15-oxo-3-oxa-prostacycla-5,13-diensäure
sowie ihre geometrischen 5-trans-Isomeren in den nat-, enant- und d,l-Formen.
Beispiel 9
Eine gerührte und auf 5 bis 8°C gekühlte Lösung von 1,35 g 2-exo-Hydroxymethyl-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-DMtB-silyläther in 5 ml Pyridin wurde mit 0,82 g Benzoylchlorid behandelt. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde 2n H[tief]2SO[tief]4 zugegeben und die Mischung wurde mit Äthyläther extrahiert, wobei man 2-exo-Benzoyloxymethyl-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-DMtB-silyläther erhielt. Diese Silyläthergruppe wurde durch Kochen unter Rückfluß in 20 ml Aceton mit 8 ml 2n Oxalsäure entfernt. Das Aceton wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert, wobei man nach der Reinigung an Silicagel 1,11 g 2-exo-Benzoyloxymethyl-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan erhielt. Dieses wurde in Pyridin gelöst und dann zu einer Lösung von 1 g CrO[tief]3 in 10 ml Pyridin zugegeben. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde diese Mischung mit 20 ml Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 2n Schwefelsäure und Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen mit 2n H[tief]2SO[tief]4 und Wasser bis zur Neutralität wurde der organische Extrakt zur Trockne eingedampft, wobei man 0,98 g 2-exo-Benzoyloxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan-7-on erhielt. Eine Lösung dieser Verbindung in 5 ml wasserfreiem THF wurde dann zu einer Lösung des (2-Oxo-5-trimethoxy-pentyl)dimethyl-phosphonat-natriumsalzes, hergestellt durch Zutropfen einer Suspension von 0,23 g 80%igem Natriumhydrid in THF zu einer Lösung von 2,12 g (2-Oxo-5-trimethoxy-pentyl)dimethyl-phosphonat in 6 ml wasserfreiem THF, zugegeben. Nach 10-stündigem Rühren wurde die Mischung mit 15 % KH[tief]2PO[tief]4 neutralisiert, das THF wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand
wurde mit Äthyläther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde eingeengt, an Silicagel adsorbiert und mit Hexan/Äther eluiert, wobei man 1,1 g 2'-Benzoyloxymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-7-enyl-1,1,1-trimethoxy-pent-5-en-4-on oder 12 kleines Beta-Benzoyloxymethyl-kleines Omega(20-->12)-octanor-4-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-orthomethylester als Gemisch der 5-cis- und 5-trans-Olefine erhielt, die dann durch Hochdruck-Flüssig-Flüssig-Chromatographie voneinander getrennt wurden.
Nach der Behandlung mit wässrigem Methanol und H[tief]2SO[tief]4 erhielt man die entsprechenden Methylesterderivate. Durch Umsetzung von 0,3 g des Methylesters mit 0,25 ml 1,3-Äthandithiol in Methylenchlorid und einer katalytischen Menge BF[tief]3-Ätherat für einen Zeitraum von 15 Minuten bei 0°C erhielt man dann den 12 kleines Beta-Benzoyloxymethyl-kleines Omega(20-->12)-octanor-4,4-äthylendithio-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-methylester.
Beispiel 10
0,8 g 12 kleines Beta-Benzoyloxymethyl-kleines Omega(20-->12)-octanor-4-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-methylester in 10 ml Methanol wurden selektiv debenzoyliert durch Behandlung unter Rühren mit 0,15 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 15%igem wässrigem KH[tief]2PO[tief]4 und Methylenchlorid aufgenommen, wobei man nach dem Eindampfen der organischen Phase den 12 kleines Beta-Hydroxymethyl-kleines Omega(20-->12)-octan-4-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-methylester erhielt. Eine Lösung dieser Verbindung in 10 ml CH[tief]2Cl[tief]2 und 10 ml
Äthanol, die auf -20°C abgekühlt worden war, wurde mit 90 mg NaBH[tief]4 behandelt und 2 Stunden lang gerührt. Das überschüssige Reagens wurde dann mit einer 15%igen wässrigen Essigsäure zerstört, das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel adsorbiert. Nach dem Eluieren mit Äthyläther erhielt man 0,21 g 12 kleines Beta-Hydroxymethyl-kleines Omega(20-->12)-octanor-4S-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-methylester und 0,13 g des 4R-Hydroxy-Isomeren.
Die einzelnen Produkte wurden dann mit 20%igem wässrigem Methanol und 19 % Kaliumcarbonat verseift, wobei man nach dem Ansäuern und Extrahieren mit Äthylacetat 0,18 g 12 kleines Beta-Hydroxymethyl-kleines Omega(20-->12)-octanor-4S-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-1,4-kleines Gamma-lacton und 0,11 g des 4R-Isomeren erhielt. Nach der Oxidation dieser Verbindungen nach dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren erhielt man die 12 kleines Beta-Formyl-Derivate.
Beispiel 11
0,28 g 4,4-Äthylendithio-12 kleines Beta-benzoyloxymethyl-kleines Omega(20-->12)-octanor-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-methylester wurden durch Methanolyse mit K[tief]2CO[tief]3 in wasserfreiem Methanol selektiv entbenzoyliert, wobei man das entsprechende 12 kleines Beta-Hydroxymethylderivat erhielt. Dieses wurde dann nach dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren zu dem Aldehyd oxidiert, wobei man das 12 kleines Beta-Formylderivat erhielt.
Die Umsetzung von 0,12 g dieser Verbindung in Benzol mit
dem aus 0,177 g (2-Oxo-3,3-dimethylheptyl)dimethylphosphonat und 20 mg 80%igem NaH, wie in Beispiel 8 angegeben, hergestellten Phosphonat ergab den 5,13t-16,16-Dimethyl-4,4-dithioäthylendioxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester.
Auf analoge Weise erhielt man bei Verwendung von (4-Cyclohexyl-2-oxobutyl)dimethylphosphonat als Phosphonat und des 4S-Lactons des Beispiels 10 als Aldehyd 5,13t-4S-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton. Bei Verwendung von (3-Phenoxy-2-oxo-propyl)dimethylphosphonat erhielt man das 5,13t-4S-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton.
Beispiel 12
Bei Verwendung von (2-Oxo-3S-methylheptyl)dimethylphosphonat und (2-Oxo-3S-fluorheptyl)dimethylphosphonat als Phosphonate und 12 kleines Beta-Formyl-kleines Omega(20-->12)-octanor-4R-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-1,4-kleines Gamma-lacton als Aldehyd erhielt man nach den Verfahren der Beispiele 8 und 11
5,13t-4R-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton,
5,13t-4R-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-16S-fluor-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton.
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,7 g 5c,13t-15-Oxo-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester in 7 ml Methylenchlorid und 7 ml Äthanol, die auf -20°C abgekühlt worden war, wurde mit 38 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 20-minütigem Rühren wurden die Reaktionsmischung mit 2 ml Aceton und 2,5 ml 20%igem wässrigem NaH[tief]2PO[tief]4 abgeschreckt. Die Mischung wurde dann unter Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der an Silicagel mit Äthyläther als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 0,32 g 5c,13t-15S-Hydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester und 0,26 g des 15R-Isomeren erhielt.
Nach dem gleichen Verfahren erhielt man durch Reduktion der 15-Oxo-Derivate der Beispiele 8, 11 und 12 die Methylester der nachfolgend angegebenen Säuren:
5-cis,13-trans-9a-Deoxy-9a-methylen-15S-hydroxy-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure,
5-cis,13-trans-9a-Deoxy-9a-methylen-15S-hydroxy-2a-homo-prostacycla-5,13-diensäure,
5-cis,13-trans-9a-Deoxy-9a-methylen-15S-hydroxy-3-oxy-prostacycla-5,13-diensäure,
5-cis,13-trans-9a-Deoxy-9a-methylen-4,4-diäthioäthylendioxy-15S-hydroxy-prostacycla-5,13-diensäure,
und die 1,4-Lactone der folgenden Säuren:
5c,13t-9a-Deoxy-9a-methylen-4S,15S-dihydroxy-17-cyclo-
hexyl-18,19,20-kleines Omega-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-9a-Deoxy-9a-methylen-4S,15S-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-kleines Omega-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-9a-Deoxy-9a-methylen-4R,15S-dihydroxy-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-9a-Deoxy-9a-methylen-4R,15S-dihydroxy-16S-fluor-prostacycla-5,13-diensäure
sowie ihre geometrischen 5-trans-Isomeren in den nat-, enant- und d,l-Formen.
Beispiel 14
Eine Lösung von 0,35 g 5c,13t-15-Oxo-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester in 10 ml Äthyläther/Toluol (2/1) wurde auf -30°C abgekühlt und dann unter Rühren mit 5 ml 5%igem Methylmagnesiumjodid in Äthyläther behandelt. Nach 4-stündigem Rühren wurde die Mischung auf 0°C gebracht und mit 20%igem wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet, mit 0,1 ml Pyridin behandelt und unter Vakuum eingedampft, wobei man ein Gemisch der 15S- und 15R-Alkohole erhielt. Nach der Trennung an Silicagel mit Äthyläther/Isopropyläther (80/20) als Eluierungsmittel erhielt man 0,1 g 5c,13t-15S-Hydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester und 0,1 g des 15R-Isomeren.
Beispiel 15
Mit dem gleichen Substrat, jedoch unter Verwendung von wasserfreiem THF als Lösungsmittel, ergab die Umsetzung mit 8 ml 0,3M Äthinylmagnesiumbromid in THF nach der Chromatographie an Silicagel den 5c,13t-15-Äthinyl-15S-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester und sein 15R-Isomeres. Unter Verwendung von 0,3M Vinylmagnesiumbromid wurden der 5c,13t-15-Vinyl-15S-hydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester und sein 15R-Isomeres hergestellt.
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,26 g 5c,13t-9a-Deoxy-9a-methylen-4R,15S-dihydroxy-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton in Methylenchlorid wurde auf -10 bis -8°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,3 ml Bortrifluoridätherat (1,2 x 10[hoch]-4M in wasserfreiem Methylenchlorid) und danach mit 5%igem Diazomethan in Methylenchlorid behandelt, bis eine gelbe Farbe bestehen blieb. Die Lösung wurde mit 5%igem wässrigem NaHCO[tief]3 und danach mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, zur Trockne eingedampft und an 3 g Silicagel gereinigt, wobei man 0,21 g 5c,13t-9a-Deoxy-9a-methylen-4R,15S-dihydroxy-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton-15-methyläther erhielt.
Beispiel 17
Eine Lösung von 0,74 g d,l-2-exo-Hydroxymethyl-3-exo-THP-
oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde auf einmal zu einer Lösung von 3,1 g Collin-Reagens (C[tief]5H[tief]5N[tief]2)[tief]2 x CrO[tief]3 in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen auf 0 bis 5°C zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde Filtriererde zugegeben und die Mischung wurde filtriert unter Bildung einer klaren Lösung des entsprechenden d,l-2-exo-Formylderivats. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in wasserfreiem Benzol aufgenommen und zu einer Lösung von Natrium-dimethyl-(2-oxo-octyl)phosphonat zugegeben. Letzteres wurde hergestellt durch Zutropfen von 0,59 g (2-Oxo-octyl)-dimethylphosphonat in 10 ml Benzol zu einer Suspension von 0,07 g 80%igem NaH in 20 ml Benzol und Rühren der dabei erhaltenen Mischung für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Rühren wurde 20 Minuten lang nach der Zugabe des Aldehyds zu der Phosphonatcarbanionlösung fortgesetzt. Die organische Phase wurde dann mit überschüssigem 25%igem wässrigem NaH[tief]2PO[tief]4 neutralisiert und abgetrennt. Nach dem Trocknen wurde sie zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der an Silicagel (Cyclohexan/Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei man 0,81 g d,l-2-exo-[3'-oxo-Non-1'-trans-1'-enyl]-3-exo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan erhielt.
Beispiel 18
Eine Lösung von 1,05 g d,l-2-exo-Hydroxymethyl-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan in 8 ml Benzol/DMSO (75/25) wurde mit 0,89 g Dicyclohexylcarbodiimid und danach unter Rühren mit 1,42 ml einer
Pyridiniumtrifluoracetatlösung behandelt. Nach 3-stündigem Rühren wurden 20 ml Benzol zugegeben und das überschüssige Carbodiimid wurde mit 0,13 g Oxalsäure in 3,8 ml Wasser zerstört. Die Benzolphase wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen und unter Vakuum eingeengt, wobei man eine Lösung von 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan erhielt.
Die d,l-, nat- und enantio-Formylderivate wurden unter Anwendung dieses Verfahrens hergestellt. Auf die gleiche Weise erhielt man bei Verwendung von 7-exo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on-7-dimethyl-tert.-butylsilyläther in den Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan.
Beispiel 19
Eine Lösung von 322 mg (2-oxo-Heptyl)dimethylphosphonat in 5 ml Benzol wurde zu einer Suspension von 43,5 mg 80%igem NaH in 10 ml Benzol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Im Dunkeln wurden 258 mg feinteiliges N-Bromsuccinimid zugegeben und das Rühren wurde weitere 5 Minuten lang fortgesetzt. Dann wurden 0,37 g 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan in 5 ml Benzol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 15 Minuten lang gerührt, danach wurde die Reaktionsmischung zwischen Benzol und 15%igem NaH[tief]2PO[tief]4 verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt, an Silicagel adsorbiert und mit Cyclohexan/Äthyläther (80/20)
eluiert, wobei man 0,42 g 2-exo-[2'-Brom-3'-oxo-oct-1'-enyl]-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan erhielt (kleines Lambda[tief]max = 251 mµ, kleines Epsilon = 9250).
Bei Verwendung von (2-Oxo-3R-fluorheptyl)dimethylphosphonat erhielt man das entsprechende 2-exo-[2'-Brom-3'-oxo-4'R-fluor-oct-1'-trans-enyl]derivat.
Beispiel 20
Eine Lösung von 0,3 g [2-Oxo-4(2')-tetrahydrofurylbutyl]-dimethylphosphonat wurde zu einer gerührten Suspension von 36 mg 80%igem Natriumhydrid in 5 ml Benzol zugetropft. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte, und dann wurde eine Lösung von 0,37 g 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan zugegeben. Nach weiterem 20-minütigem Rühren wurde die Mischung in Benzol und 20%igem wässrigem Mononatriumphosphat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, auf ein geringes Volumen eingeengt, an Silicagel adsorbiert und mit Benzol/Äthyläther eluiert, wobei man 0,35 g 2-exo-[3'-Oxo-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan erhielt (kleines Lambda[tief]max = 229 mµ, kleines Epsilon = 8800).
Beispiel 21
Bei Verwendung von 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan als 2-exo-Formyl-7-exo-bicycloderivat in dem in Beispiel 20 beschriebenen
Verfahren und bei Verwendung der nachfolgend angegebenen Phosphate:
(2-Oxo-heptyl)dimethylphosphonat,
(2-Oxo-octyl)dimethylphosphonat,
(2-Oxo-3S-methylheptyl)dimethylphosphonat,
(2-Oxo-4-cyclohexylbutyl)dimethylphosphonat,
(2-Oxo-4-phenylbutyl)dimethylphosphonat,
(2-Oxo-3-m-trifluormethylphenoxypropyl)dimethylphosphonat,
(2-Oxo-3-methyl-3-butoxybutyl)dimethylphosphonat
erhielt man die folgenden Verbindungen:
3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-non-1'-trans-1'-enyl)- bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-4'-m-trifluormethylphenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'-oxo-4'-methyl-4'-butoxy-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan.
Beispiel 22
Eine Lösung von 0,3 g d,l-2-exo-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-fluor-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan in 10 ml wasserfreiem Äther wurde innerhalb von 15 Minuten zu einer 0,1M Lösung von Zinkborhydrid in 10 ml Äthyläther zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Natriumchlorid und 2n Schwefelsäure abgeschreckt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit Wasser, 5 % NaHCO[tief]3 und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man ein Gemisch der 3'S- und 3'R-Hydroxyalkohole, die durch Flüssig-Flüssig-Chromatographie mit Isopropyläther als Lösungsmittel voneinander getrennt wurden, wobei man 0,11 g d,l-2-oxo-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-fluor-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan und 0,1 g des 3'R-Epimeren erhielt.
Beispiel 23
Eine Lösung von 0,3 g 2-exo-[3'-Oxo-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl]-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan in 3 ml Methylenchlorid und 3 ml Äthanol wurde auf -10 bis -15°C abgekühlt und dann mit 25 mg NaBH[tief]4 behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 1,5 ml Aceton und 3 ml gesättigtem NaH[tief]2PO[tief]4 abgeschreckt, unter Vakuum eingedampft und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der an Silicagel
(Hexan/Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, unter Bildung von 0,1 g 2-exo-[3'S-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl]-3-endo-THP-oxy-7-exo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan und 0,11 g des 3'R-Isomeren.
Beispiel 24
Nach dem Verfahren der Beispiele 22 und 23 erhielt man bei Verwendung eines der in den Beispielen 19, 20 und 21 hergestellten kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Ketone die nachfolgend angegebenen Verbindungen:
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(2'-brom-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-4'-m-trifluormethylphenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'S-hydroxy-
4'-methyl-4'-butoxy-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(2'-brom-3'R-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-(3'R-hydroxy-4'-m-trifluormethylphenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan,
3-endo-THP-Oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-2-exo-3'4-hydroxy-4'-methyl-4'-butoxy-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan.
Beispiel 25
Eine Lösung von 1,17 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan in 12 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde mit 120 mg 2,3-Dihydropyran und 5 mg p-Toluolsulfonsäure
behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die organische Phase nacheinander mit 5 % NaHCO[tief]3 und Wasser gewaschen und danach zur Trockne eingedampft, wobei man 1,45 g rohes 2-exo-(3'S-THP-Oxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan erhielt. Dieses Produkt wurde in 12 ml THF gelöst und mit 2 g Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Die dabei erhaltene Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und auf ein geringes Volumen eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, der an Silicagel (Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt wurde unter Bildung von 920 mg 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3,3'-bis-THP-äther.
Beispiel 26
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 25 und unter Verwendung der in den Beispielen 22, 23 und 24 hergestellten Verbindungen wurden die folgenden Bicyclo[3.3.0]octan-3,3'-bis-THP-ätherderivate hergestellt:
2-exo-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-fluor-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'R-fluor-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'S-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-exo-dihydroxy,
2-exo-(3'R-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-exo-dihydroxy,
2-exo-(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-
7-endo-dihydroxy,
2-exo-(2'-Brom-3'R-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'R-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'S-Hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'R-Hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'S-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'R-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'S-Hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'S-Hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'R-Hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'S-Hydroxy-4'-m-trifluormethylphenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'R-Hydroxy-4'-m-trifluormethylphenoxy-but-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'S-Hydroxy-4'-methyl-4'-butoxy-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy,
2-exo-(3'R-Hydroxy-4'-methyl-4'-butoxy-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy.
Beispiel 27
Aufeinanderfolgende Portionen einer Lösung von 0,4 g Chromsäureanhydrid wurden unter Rühren zu 4 ml Pyridin zugegeben. Wenn einmal der Komplex gebildet war, wurde diese Mischung mit 0,36 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-exo-dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3,3'-bis-THP-äther in 4 ml Pyridin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, mit 3 Volumenteilen Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde dann eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der zwischen Benzol und 2n Schwefelsäure verteilt wurde. Der wässrige Anteil wurde mit Benzol rückextrahiert, nacheinander mit Wasser, NaHCO[tief]3 und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,31 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther erhielt.
Beispiel 28
Eine gerührte und gekühlte (-10 bis -6°C) Lösung von 0,8 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3,3'-bis-THP-äther in 20 ml Aceton wurde mit 1,6 ml Jones-Reagens 15 Minuten lang behandelt. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurden 80 ml Benzol zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt,
mit 15%igem wässrigem (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4 bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,71 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-tetrahydro-pyranyläther erhielt.
Beispiel 29
Unter Anwendung der in den Beispielen 27 und 28 beschriebenen Oxidationsverfahren auf die Triole des Beispiels 26 wurden die nachfolgend angegebenen 3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther hergestellt:
2-exo-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'R-fluoro-oct-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'R-fluoro-oct-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'S-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'R-Hydroxy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(2'-Bromo-3'R-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'R-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'S-Hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'R-Hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'S-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'R-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'S-Hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'R-Hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'S-Hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'R-Hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'S-Hydroxy-4'-m-trifluoromethylphenoxy-but-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'R-Hydroxy-4'-m-trifluoromethylphenoxy-but-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'S-Hydroxy-4'-methyl-4'-butoxy-pent-1'-trans-1'-enyl),
2-exo-(3'R-Hydroxy-4'-methyl-4'-butoxy-pent-1'-trans-1'-enyl).
Beispiel 30
Eine Lösung von 2,1 g d,l-2-exo-(3'-Oxo-non-1'-trans-1'-enyl)-3-exo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan (hergestellt nach Beispiel 17) wurde bei -15°C in Methylenchlorid/Äthanol mit 0,17 g NaBH[tief]4 nach dem Verfahren des Beispiels 23 reduziert, wobei man 2,01 g d,l-2-exo-(3'(S,R)-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-exo-THP-oxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan erhielt. Ohne Abtrennung der 3'S- und 3'R-Alkohole wurde dieses Produkt in 30 ml Methylenchlorid mit 0,4 g 2,3-Dihydro-
pyran in Gegenwart von 25 mg p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, wobei man den entsprechenden d,l-exo-(3'(S,R)-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-exo-hydroxy-7-endo-DMtB-silyloxy-bicyclo[3.3.0]octan-3,3'-bis-THP-äther erhielt. Ohne weitere Reinigung wurde dieses Produkt mit 2,5 Moläquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt zur Entfernung des Silyläthers.
1,660 g des Produkts d,l-2-exo-(3'(S,R)-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-exo-7-endo-dihydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-3,3'-bis-THP-äther wurden dann mit Pyridin/Chromsäureanhydrid oxidiert zur Herstellung von 1,25 g d,l-2-exo-(3'(S,R)-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-exo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther.
Beispiel 31
Eine Lösung von (2-Oxo-5,5,5-trimethoxy-pentyl)dimethylphosphonat in 10 ml THF wurde zu einer gerührten Suspension von 68 mg NaH (80%ig) in 10 ml wasserfreiem THF zugetropft. Das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte, dann wurde eine Lösung von 0,67 g d,l-2-exo-(3'(S,R)-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-exo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther in 5 ml THF zugegeben. Nach 6-stündigem Rühren bei 40 bis 45°C wurden 20 ml 20%iges NaH[tief]2PO[tief]4 zugegeben und das THF wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert und der organische Extrakt wurde über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und eingedampft. Nach der Adsorption des Rückstandes an Silicagel und nach dem Eluieren mit Cyclohexan/Äthyläther erhielt man 0,76 g
d,l-5t,13t-4-Oxo-11 kleines Beta,15(S,R)-dihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-11,15-bis-THP-äther.
Eine Lösung dieses Produktes in 15 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 6 mg p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Es wurden 0,1 ml Pyridin zugegeben, die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel (Isopropyläther/Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt, wobei man 0,20 g d,l-5t,13t-4-Oxo-11 kleines Beta,15S-dihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester und 0,21 g des 15R-Epimeren erhielt.
Beispiel 32
Nach dem Verfahren des Beispiels 31 wurden mit einem Bicyclo[3.3.0]octan-7-on wie in den Beispielen 27, 28 und 29 die folgenden Trimethylorthoester hergestellt:
5,13t-4-Oxo-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5,13t-5-Oxo-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5,13t-4-Oxo-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17(2')-tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5,13t-4-Oxo-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-m-trifluoromethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure
sowie ihre 15R-Epimeren.
Jeder der Orthoester der Beispiele 31 und 32 wurde dann durch Kochen desselben unter Rückfluß in Methanol (15 ml/g) mit 2 ml 0,2n Oxalsäure und Rückgewinnung des Produkts durch Eindampfen des Methanols und Extrahieren mit Äthyläther in seinen Methylester überführt. Nach der Verseifung mit 2 % KHCO[tief]3 in 80%igem wässrigem Methanol erhielt man die freie Säure.
Beispiel 33
Eine Lösung von 0,45 g 5,13t-4-Oxo-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester (kleines Lambda[tief]max = 244 mµ, kleines Epsilon = 9850) in 6 ml Methanol und 1,2 ml 0,2n Oxalsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Methanols unter Vakuum und dem Extrahieren mit Äthyläther erhielt man 0,42 g des entsprechenden Methylesters.
Eine Lösung dieses Produktes in 6 ml wasserfreiem Äthyläther wurde zu einer gerührten 0,1M Lösung von Zinkborhydrid (10 ml) innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 2n Schwefelsäure abgeschreckt (gestoppt). Die organische Phase wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,4 g 5,13t-4(S,R),11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester erhielt. Nach der chromatographischen Trennung an Silicagel (Äthyläther/Äthylacetat als Eluierungsmittel) erhielt man 0,11 g
5,13t-4S,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester und 0,14 g des epimeren 4R-Methylesters.
Eine Lösung der zuletzt genannten Verbindung in 5 ml Methanol wurde mit 0,05 g Lithiumhydrat und 0,3 ml H[tief]2O behandelt und dann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methanols unter Vakuum und nach dem Ansäuern auf pH 5,6 und der schnellen Extraktion mit Äthylacetat erhielt man 5,13t-4R,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure. Durch Behandlung einer gerührten Äthylacetatlösung dieser Verbindung mit 0,5 Teilen eines Polystyrolsulfonsäureharzes (in der Wasserstoffionenform) erhielt man 5,13t-4R,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton in quantitativer Ausbeute. Das epimere 4S-kleines Gamma-Lacton wurde auf analoge Weise hergestellt.
Beispiel 34
Eine Lösung von 0,8 g 5,13t-4-Oxo-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-11,15-bis-THP-äther in 20 ml Methylenchlorid/Äthanol wurde auf -20°C abgekühlt und mit 50 mg NaBH[tief]4 behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Reaktion mit 2 ml Aceton und 5 ml gesättigtem Mononatriumphosphat abgeschreckt. Nach dem Eindampfen des Methylenchlorids und des Äthanols im Vakuum und nach der wiederholten Extraktion mit Äthyläther erhielt man nach dem Trocknen und Eindampfen des vereinigten organischen Extrakts 0,75 g 5,13t-4(S,R),11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-20-
methyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-11,15-bis-THP-äther.
Dieses rohe Produkt wurde in 2,2 ml Methansulfonylchlorid gelöst. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann zwischen eiskalter 2n Schwefelsäure und Äthyläther verteilt. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und bei niedriger Temperatur eingedampft, wobei man 5,13t-4(S,R),11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-4-mesylat-11,15-bis-THP-äther erhielt.
Ohne weitere Reinigung wurde dieses Produkt in wasserfreiem Äthyläther gelöst und mit 50 mg Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 2 ml Äthylacetat und danach mit feuchtem Äthyläther abgeschreckt. Nach dem Trocknen über Na[tief]2SO[tief]4 und dem Eindampfen des Äthyläthers erhielt man 0,5 g rohen 5,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-trimethylorthoester-11,15-bis-THP-äther.
Nach der Behandlung unter Rückfluß mit 12 ml Methanol und 4 ml 0,3n wässriger Oxalsäure und nach der üblichen Aufarbeitung erhielt man 0,2 g 5,13t-11 kleines Alpha,15(S)-Dihydroxy-20-methyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester. Die Flüssig-Flüssig-Chromatographie zeigte, dass das Produkt hauptsächlich aus dem trans-Isomeren (85 %) und zu 15 % aus dem cis-Isomeren bestand.
Beispiel 35
In einer Inertgasatmosphäre wurde eine gerührte Suspension von 0,4 g NaH (75%ige Mineralöldispersion) in 13,5 ml DMSO 4 Stunden lang auf 60 bis 65°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und bei 20 bis 22°C gehalten, während 2,6 g 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid in 6 ml DMSO und 0,85 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther nacheinander zugegeben wurden. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Mischung mit 35 ml Wasser verdünnt und die wässrige Phase wurde mit 5 x 12 ml Äthyläther und mit 7 x 12 ml Äthyläther/Benzol extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit 3 x 15 ml 0,5n NaOH und dann mit Wasser bis zur Neutralität rückextrahiert und danach verworfen. Der vereinigte wässrige alkalische Extrakt wurde auf pH 5,3 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert. Nach dem Waschen bis zur Neutralität und nach dem Trocknen über Na[tief]2SO[tief]4 und der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 0,86 g 5,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycla-5,13-diensäure-11,15-bis-THP-äther. Dieses Produkt wurde dann durch Behandlung mit Diazomethan verestert und die Pyranyl-Schutzgruppen wurden wie nachfolgend angegeben entfernt:
Der Methylester wurde in wasserfreiem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 10[hoch]-2 Moläquivalenten p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 4 Stunden wurde die p-Toluolsulfonsäure mit Pyridin neutralisiert und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung an Silicagel erhielt man 5,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-
20-methyl-prostacycla-5,13-diensäure-methylester, der dann durch Flüssig-Flüssig-Chromatographie in die einzelnen 5c,13t- und 5t,13t-Isomeren aufgetrennt wurde.
Beispiel 36
Unter Rühren und äußerem Kühlen, um die Reaktionstemperatur bei 20 bis 22°C zu halten, wurde eine Lösung von frisch sublimiertem Kalium-tert.-butylat in 12 ml wasserfreiem DMSO nacheinander mit 1,8 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 10 ml DMSO und 0,65 g 2-exo-(2'-Bromo-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther in 5 ml DMSO behandelt. Nach 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit einer gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt, auf pH 5 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert. Die saure wässrige Phase wurde verworfen und der vereinigte organische Extrakt wurde mit 5 x 20 ml 0,8n NaOH und danach mit Wasser bis zur Neutralität extrahiert. Während die organische Phase verworfen wurde, wurde der wässrige alkalische Extrakt auf pH 5 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und filtriert und mit ätherischem Diazomethan behandelt, bis eine gelbe Färbung bestehen blieb. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man rohen 11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-ynsäure-methylester-11,15-bis-THP-äther. Nach der Entfernung der Pyranyl-Schutzgruppe und der anschließenden Flüssig-Flüssig-Chromatographie erhielt man den 5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure-methylester
sowie das geometrische 5t-Isomere.
Beispiel 37
Bei Verwendung der in den Beispielen 27, 28, 29 und 30 hergestellten Bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther in den Verfahren der Beispiele 35 und 36 wurden die Methylester der nachfolgend angegebenen Säuren erhalten:
5c,13t-11 kleines Beta,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16R-fluoro-prostacycl-5-en-13-insäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16S-fluoro-prostacycl-5-en-13-insäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17(2')-tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacycl-5-en-13-insäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-20-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-m-CF[tief]3-
phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure
sowie ihre geometrischen 5-trans-Isomeren und die 15R-Epimeren der beiden. Diese wurden dann verseift zur Herstellung der freien Säuren.
Beispiel 38
Eine Lösung von 0,45 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther in Äthylacetat wurde bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck in Gegenwart von 0,1 g 5 % Pd/CaCO[tief]3 hydriert, bis 1,01 Äquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man 0,42 g 2-exo-(3'S-Hydroxy-octan-1'-yl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-THP-äther. Die Behandlung dieses Äthers mit dem aus 4-Carboxybutylphosphoniumbromid nach den Beispielen 35, 36 und 37 hergestellten Wittig-Reagens ergab ein Produkt, das mit Diazomethan verestert und depyranylisiert wurde unter Bildung von 0,12 g 11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure-methylester. Die geometrischen 5-cis- und 5-trans-Isomeren wurden durch Flüssig-Flüssig-Chromatographie getrennt.
Beispiel 39
Unter Verwendung von (3-Carboxypropyl)phosphoniumbromid in dem Verfahren der Beispiele 37 und 38 anstelle von (4-Carboxybutyl)phosphoniumbromid erhielt man die folgenden Säuren:
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-2-nor-prostacycl-5-ensäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-2-nor-prostacycl-5-en-13-insäure.
Beispiel 40
Unter Verwendung von (5-Carboxypentyl)phosphoniumbromid in dem Verfahren der Beispiele 37 und 38 erhielt man die 5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-2a-homo-prostacycla-5,13-diensäure und die 5,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-20-methyl-2a-homo-prostacycla-5,13-diensäure.
Beispiel 41
Eine Lösung von 0,37 g 5c,13t-11 kleines Alpha-15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester in 10 ml Benzol wurde mit 250 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon 8 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Der Niederschlag wurde durch Abfiltrieren entfernt und die Benzol-
lösung wurde auf einer kurzen Aluminiumoxidkolonne gereinigt unter Bildung von 0,29 g 5c,13t-11 kleines Alpha-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester.
Eine Lösung dieses Produktes in Äthyläther/Toluol wurde auf -20°C abgekühlt und mit 1,2 ml 1M Methylmagnesiumbromid in Äthyläther behandelt. Nach 2,5 Stunden bei -20°C wurde die Reaktion mit einer NH[tief]4Cl-Lösung abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt, eingeengt und an Silicagel gereinigt (Äthyläther/Äthylacetat als Eluierungsmittel), wobei man 0,1 g 5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-15-methyl-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-methylester und 0,072 g des 15R-Hydroxy-Epimeren erhielt.
Beispiel 42
Eine Lösung von 2,2 g 3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on in 100 ml wasserfreiem Benzol wurde mit 4 ml Äthylenglykol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt und 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, während das während der Reaktion gebildete Wasser gesammelt wurde. Dann wurden 0,25 ml Pyridin zugegeben und die Mischung wurde gekühlt. Die organische Phase wurde mit Wasser, NaHCO[tief]3 und dann mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,32 g 3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-7,7-äthylendioxid erhielt.
Eine Lösung dieses Produktes in 40 ml Aceton wurde auf -5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 4,1 ml
Jones-Reagens behandelt. Nach 20 Minuten bei -5°C wurde das überschüssige Oxidationsmittel mit 4 ml Isopropylalkohol abgeschreckt. 150 ml Benzol wurden zugegeben und die Benzolphase wurde nacheinander mit 20 % (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4, Wasser, 5 % NaHCO[tief]3 und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 2,1 g d,l-Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion-2-carboxymethylester-7,7-äthylendioxid.
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Lösung dieses Produktes in 20 ml CH[tief]2Cl[tief]2 und 20 ml Äthanol mit NaBH[tief]4 bei -20°C reduziert unter Bildung von 1,72 g d,l-3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxid.
Eine Lösung von 1,57 g dieser Verbindung in 3 ml Dimethylformamid wurde mit 1,3 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 0,885 g Imidazol behandelt und dann 5 Stunden lang bei 0°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und nach der üblichen Aufarbeitung erhielt man 2,3 g d,l-3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxid-3-dimethyl-tert.-butylsilyläther. Nach der Reduktion mit LiAlH[tief]4 in wasserfreiem Äthyläther wie in Beispiel 3 angegeben erhielt man d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-7,7-äthylendioxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3-dimethyl-tert.-butylsilyläther in quantitativer Ausbeute.
Beispiel 43
Unter Verwendung von Dithioäthylenglykol in dem Verfahren des Beispiels 42 anstelle von Äthylenglykol wurden die
entsprechenden 7,7-Äthylendithio-Analogen hergestellt.
Beispiel 44
1,8 g d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-7,7-äthylendioxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3-dimethyl-tert.-butylsilyläther wurden nach dem Verfahren des Beispiels 18 oxidiert, wobei man das entsprechende 2-Formylderivat erhielt. Dieses wurde dann mit (2-Oxo-heptyl)dimethylphosphonat wie in Beispiel 20 umgesetzt, wobei man 1,23 g d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-(3'-oxo-oct-1'-trans-1'-enyl)-7,7-äthylendioxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3-dimethyl-tert.-butylsilyläther (kleines Lambda[tief]max = 228 mµ, kleines Epsilon = 8980) erhielt. Nach dem Verfahren des Beispiels 22 wurde dieser mit Zinkborhydrid in Äther reduziert unter Bildung von 1,22 g d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-(3'(S,R)-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-7,7-äthylendioxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3-dimethyl-tert.-butylsilyläther.
Eine Lösung dieser Verbindung in 25 ml Methanol wurde mit 10 ml 1n H[tief]2SO[tief]4 50 Minuten lang bei Rückfluß behandelt. Das Methanol wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 0,72 g rohes d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-(3'(S,R)-hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-bicyclo[3.3.0]octan-7-on erhielt. Die einzelnen Isomeren wurden durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Äthyläther als Eluierungsmittel voneinander getrennt und dann durch Behandlung mit 2,3-Dihydropyran in Methylenchlorid wie in Beispiel 25 in die Tetrahydropyranyläther überführt. Auf diese Weise wurde aus dem
3'S-Hydroxyisomeren eine Verbindung hergestellt, die in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 28 hergestellten 2-exo-(3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3,3'-bis-tetrahydropyranyläther identisch war. Auf ähnliche Weise wurden unter Anwendung des Verfahrens der Beispiele 42 und 44 alle Verbindungen, wie sie in den Beispielen 27, 28 und 29 erhalten worden waren, hergestellt.
Beispiel 45
Nach dem Verseifen von 4,8 g d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on mit 100 ml 2,5%igem Kaliumcarbonat in Methanol/Wasser (80/20) unter Rückfluß innerhalb eines Zeitraumes von 40 Minuten und dem nachfolgenden Aufarbeiten wie in Beispiel 2 erhielt man 4,02 g d,l-3-endo-Hydroxy-2-exo-carboxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-7,7-äthylendioxid. Diese Verbindung wurde in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf -10°C abgekühlt und es wurden 2,1 g Triäthylamin in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und danach 2,2 g Äthylchlorcarbonat in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft, während die Temperatur bei -10°C gehalten wurde. Nach 1-stündigem Rühren bei -10°C wurden 1,4 g Natriumazid in 12 ml Wasser langsam zugegeben und das Rühren wurde weitere 25 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das 2-exo-Carboxy-azid wurde schnell durch Filtrieren isoliert und unter Vakuum getrocknet.
Eine Lösung von 4,01 g dieser Verbindung in 8 ml Pyridin
wurde mit 4 ml Essigsäureanhydrid behandelt und 24 Stunden lang bei 5 bis 8°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Eiswasser, Äthyläther und 2n Schwefelsäure verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 4,1 g 3-endo-Hydroxy-2-exo-carboxyazid-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3-acetat-7,7-äthylendioxid erhielt.
Dieses Produkt wurde in 50 ml Essigsäure und 8 ml Wasser suspendiert und die Mischung wurde auf 40°C erwärmt. Wenn eine Wasserstoffentwicklung auftrat, wurde sie 2 Stunden lang auf 60 bis 70°C erhitzt, danach wurde die überschüssige Essigsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Äthyläther/Äthylacetat extrahiert und die wässrige Phase wurde mit Natriumhydrat auf pH 9 gebracht. Die alkalische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,92 g 3-endo-Hydroxy-2-exo-amino-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3-acetat erhielt. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit dem gemischten Anhydrid von Äthoxycarbonylchlorid und 2S-Hydroxy-heptansäure-2-acetat erhielt man das 3-endo-Hydroxy-2-exo-(2'S-acetoxy-heptanoylamid)-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-3-acetat. Eine Lösung dieser Verbindung in wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde dann mit dem aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid erhaltenen Ylid umgesetzt, wobei man nach der Verseifung die 5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-12-aza-13-oxo-prostacycl-5-ensäure erhielt. Auf analoge Weise wurde aus der 2'R-Hydroxy-heptansäure das 15R-epi-Analoge hergestellt.
Beispiel 46
15 ml Äthylenglykol und 0,9 g p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 2-exo-Bromo-3-endo-hydroxy-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in Benzol zugegeben und die Mischung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser abgezogen wurde, dann wurde die Mischung mit 0,6 ml Pyridin versetzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die organische Phase wurde mit Wasser, 2,5%igem wässrigem NaHCO[tief]3 und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Benzol (100 ml) wurde im Vakuum teilweise entfernt, dann wurde die Mischung mit 41 g Tributylzinnhydrid 8 Stunden lang in einer N[tief]2-Atmosphäre bei 55°C behandelt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Phase mit gesättigtem wässrigem NaH[tief]2PO[tief]4 gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung des dabei erhaltenen Rückstandes an 240 g SiO[tief]2 mit Benzol/Äthyläther als Eluierungsmittel erhielt man 14,9 g 3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid.
Beispiel 47
Eine gerührte Lösung von 12,75 g 3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid in 340 ml Benzol und 112 ml DMSO wurde mit 46,35 g Dicyclohexylcarbodiimid, 5,9 g Pyridin und 5,4 g Trifluoressigsäure behandelt. Nach 6 Stunden wurde die Mischung mit 600 ml Benzol und 50 ml Wasser verdünnt, vom Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft,
wobei man das Bicyclo[3.2.0]heptan-3,6-dion-6,6-diäthylendioxid erhielt. Eine Lösung dieses Rohproduktes in 70 ml Dimethylcarbonat wurde zu einer Suspension von 4 g Natriumhydrid (80%ig in Mineralöl) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die H[tief]2-Entwicklung aufhörte, dann wurde sie 40 Minuten lang auf 75 bis 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 350 ml Benzol und 8,4 g Essigsäure verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ein 1:1-Gemisch von d,l-Bicyclo[3.2.0]heptan-3,6-dion-2-carboxymethylester-6,6-äthylendioxid (p = 0, q = 1) und d,l-Bicyclo[3.2.0]heptan-3,6-dion-4-carboxymethylester-6,6-äthylendioxid (p = 1, q = 0) erhielt, das durch Chromatographie an SiO[tief]2 (Fe[hoch]++, Fe[hoch]+++ frei) unter Verwendung von Hexan/Äthyläther als Eluierungsmittel aufgetrennt wurde.
Beispiel 48
Unter Verwendung von 14,85 g 3-endo-Hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid in dem Verfahren des Beispiels 47 erhielt man bei dem Oxidationsverfahren 13,9 g Bicyclo[4.3.0]nonan-3,7-dion-7,7-äthylendioxid, das nach dem Carbomethoxylierungsverfahren 4,2 g d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-3,7-dion-2-carboxymethylester-7,7-äthylendioxid (p = 1, q = 2) und 4,8 g d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-3,7-dion-4-carboxymethylester-7,7-äthylendioxid, auch als d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-3,8-dion-2-carboxymethylester-8,8-äthylendioxid (p = 2, q = 1) bezeichnet, ergab.
Beispiel 49
Eine gerührte Lösung von 90 g Bicyclo[4.3.0]nonan-7-en-3-on in 350 ml Dimethylcarbonat wurde zu einer Suspension von 42 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 550 ml Dimethylcarbonat zugegeben. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurde die Mischung 4,5 Stunden lang auf 75 bis 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2,7 l Benzol verdünnt und mit einer 25%igen wässrigen NaH[tief]2PO[tief]4-Lösung gewaschen, zur Trockne eingedampft, wobei man 91 g Bicyclo[4.3.0]nonan-7-en-3-on-2-carboxymethylester erhielt (kleines Lambda[tief]max = 252 mµ, kleines Epsilon = 8200). Eine Lösung dieser Verbindung in 1,2 l Methylenchlorid und 1,2 l Äthanol wurde auf -20°C abgekühlt und unter Rühren mit 14,4 g NaBH[tief]4 behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang, erneut bei -20°C, gerührt, dann wurde sie mit 23 ml Essigsäure behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 64 g d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-7-en-3-endo-hydroxy-2-exo-carboxymethylester erhielt, der in trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit 33 g 2,3-Dihydropyran und 0,63 g p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt wurde. 0,4 g Pyridin wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und dann wurde nach dem Abkühlen auf 0°C unter Rühren eine Lösung von 1,2M BH[tief]3 in THF innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde lang bei 0°C fortgesetzt, dann wurde Wasser zugegeben, um das restliche Hydrid zu zerstören. Unter starkem Rühren und unter äußerem Kühlen auf -5 bis 0°C wurde das gebildete Boran
durch die langsame gleichzeitige Zugabe von 110 ml 3M Natriumhydroxid und 110 ml 30%igem Wasserstoffperoxid oxidiert, wobei die innere Temperatur bei 20 bis 25°C gehalten wurde. Die Oxidationsmischung wurde mit 2 l Benzol verdünnt und die Schichten wurden voneinander getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 x 50 ml Benzol extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit 1 % Natriumcarbonat, gesättigtem Natriumsulfit und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhielt man ein rohes Gemisch der 7- und 8-Hydroxyverbindungen, die durch SiO[tief]2 (300 g)-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthyläther als Eluierungsmittel voneinander getrennt wurden, wobei man erhielt:
d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-3-endo-7 kleines Xi-dihydroxy-2-exo-carboxymethylester-3-THP-äther (24 g) und
d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-3-endo-8 kleines Xi-dihydroxy-2-exo-carboxymethylester-3-THP-äther (27 g).
Eine Lösung von 24 g des 7 kleines Xi-Hydroxy-alkohols in 30 ml trockenem DMF wurde mit 15,8 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 8,85 g Imidazol behandelt und dann 5 Stunden lang auf 60°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 90 ml Wasser verdünnt und dann mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man den d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-3-endo-7 kleines Xi-dihydroxy-2-exo-carboxymethylester-3-THP-äther-7-DMtB-silyläther erhielt.
Zu einer gerührten Lösung dieser Verbindung in 220 ml
trockenem Toluol, die auf -70°C abgekühlt worden war, wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten eine Lösung von 1,4M DIBA in Toluol zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -70 und -60°C gehalten wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, das restliche Hydrid wurde durch Zugabe von 2M Isopropylalkohol in Toluol zerstört. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nacheinander wurden 30%iges wässriges NaH[tief]2PO[tief]4 (60 ml) und Na[tief]2SO[tief]4 (50 g) zugegeben. Nach dem Filtrieren wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei man den d,l-Bicyclo[4.3.0]-3-endo-7 kleines Xi-dihydroxy-2-exo-formyl-3-THP-äther-7-DMB-silyläther (p = 2, q = 1) erhielt. Bei Verwendung der 8 kleines Xi-Hydroxy-Verbindung in diesem Verfahren erhielt man:
d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-3-endo-8 kleines Xi-dihydroxy-2-exo-carboxymethylester-3-THP-äther-8-DMB-silyläther und
d,l-Bicyclo[4.3.0]nonan-3-endo-8 kleines Xi-dihydroxy-2-exo-formyl-3-THP-äther-8-DMB-silyläther.
Beispiel 50
Eine Lösung von 0,33 g (2-Oxo-heptyl)dimethylphosphonat in 5 ml trockenem Benzol wurde zu einer gerührten Suspension von NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl, 43,5 mg) in 10 ml trockenem Benzol zugegeben. Nach 1 Stunde wurden 260 mg N-Br-Succinimid zugegeben und dann nach 5 Minuten wurde eine Lösung von 0,4 g Bicyclo[4.3.0]nonan-3-endo-8 kleines Xi-dihydroxy-2-exo-formyl-3-THP-äther-8-DMtB-silyläther in 5 ml Toluol zugegeben. Das Rühren wurde 15 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde die Reaktionsmischung mit
wässrigem 15%igem NaH[tief]2PO[tief]4 gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 2-exo[2'-Bromo-3'-oxo-oct-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxy-8 kleines Xi-DMtB-silyloxy-bicyclo[4.3.0]nonan erhielt, kleines Lambda[tief]max = 251 mµ, kleines Epsilon = 8900.
Beispiel 51
Eine Lösung von 2,85 g (3-Phenoxy-2-oxo-propyl)dimethylphosphonat in 10 ml Benzol wurde zu einer gerührten Suspension von NaH (80%ige Mineralöldispersion, 0,33 g) in 50 ml Benzol zugegeben. Das Rühren wurde 45 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,82 g 2-exo-Formyl-3-endo-THP-oxy-7 kleines Xi-DMtB-silyloxy-bicyclo[4.3.0]nonan in Toluol zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die organische Phase mit wässrigem 20%igem NaH[tief]2PO[tief]4 und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man nach dem Filtrieren über 38 g SiO[tief]2 unter Verwendung von Benzol/Äthyläther als Eluierungsmittel 3,97 g 2-exo-[3'-Oxo-4'-phenoxy-but-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxy-7 kleines Xi-DMtB-silyloxy-bicyclo[4.3.0]nonan erhielt. Wenn man in dem Verfahren (5-Cyclohexyl-2-oxo-butyl)dimethylphosphonat verwendete und von den Aldehyden des Beispiels 49 ausging, erhielt man:
2-exo[3'-Oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxy-7 kleines Xi-DMtB-silyloxy-bicyclo[4.3.0]nonan, kleines Lambda[tief]max = 228 mµ, kleines Epsilon = 9300,
2-exo[3'-Oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxy-8 kleines Xi-DMtB-silyloxy-bicyclo[4.3.0]nonan, kleines Lambda[tief]max = 228,6 mµ, kleines Epsilon = 9450.
Beispiel 52
Die DMB-silyläther-kleines Alpha, kleines Beta-ungesättigten Ketone, die in dem Verfahren des Beispiels 50 und 51 erhalten wurden, wurden (a) zu Allylalkoholen reduziert und (b) die neue Hydroxygruppe wurde als THP-Äther geschützt; anschließend wurde (c) die DMB-Silyläther-Schutzgruppe selektiv entfernt unter Bildung eines sekundären Alkohols, der (d) zum Keton oxidiert wurde; schließlich wurden nach der Entfernung (e) sämtlicher verbleibender Schutzgruppen (f) die epimeren Allylalkohole durch HPLC-Chromatographie an SiO[tief]2 voneinander getrennt. Beim Arbeiten in einem 2 x 10[hoch]-2-Mol-Maßstab wurde das folgende Verfahren angewendet:
(a) Reduktion: 1 x 10[hoch]-2 Mol (0,32 g) NaBH[tief]4 wurden zu einer gerührten Lösung eines kleines Alpha, kleines Beta-ungesättigten Keton-DMB-silyläthers (2 x 10[hoch]-2 Mol) in 180 ml Methylenchlorid/Äthanol (1/1), die auf -10 bis -15°C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das restliche Hydrid durch Zugabe von 10 ml Aceton und 25 ml wässrigem gesättigtem NaH[tief]2PO[tief]4 zerstört. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ein Gemisch der 3'S-, 3'R-Allylalkoholsilyläther (2 x 10[hoch]-2 Mol) erhielt.
(b) Schutz der Allylalkohole als THP-Äther: Das rohe Gemisch aus den 3'S-, 3'R-Allylalkoholsilyläthern (2 x 10[hoch]-2 Mol) wurde mit 30 ml Methylenchlorid behandelt und zu der gerührten Lösung wurden 2 g 2,3-Dihydropyran und 0,038 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die nach
2 Stunden beendete Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 ml Pyridin gestoppt und die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen im Vakuum entfernt, wobei man rohes Gemisch der 3'S-, 3'R-THP-Äthersilyläther erhielt.
(c) Desilylierung: Eine Lösung des oben erhaltenen Materials in 80 ml trockenem THF wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 14 g trockenem Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Nach dem Einengen im Vakuum auf ein geringes Volumen wurde der Rückstand an 40 g SiO[tief]2 absorbiert und nach dem Eluieren mit Äthyläther erhielt man die sekundären Alkohol-3'S, 3'R-THP-äther (etwa 2 x 10[hoch]-2 Mol).
(d) Oxidation: 6,5 g Dicyclohexylcarbodiimid, 1 ml Pyridin und 0,5 ml Trifluoroessigsäure wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung von Benzol/DMSO (75/25) (60 ml) des sekundären Alkohol-3'S, 3'R-THP-äthers zugegeben. Nach 4,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Benzol und mit einer Lösung von 3 g Oxalsäure in Wasser verdünnt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, die organische Schicht wurde bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
(e, f) Depyranylisierung und chromatographische Trennung: Eine Lösung der 3'S,3'R-THP-Äther-ketone in 30 ml Methanol wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 0,18 g p-Toluolsulfonsäure gerührt. Nach der Zugabe von 0,5 ml Pyridin wurde sie zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Cyclohexan/Äthylacetat (80/20) gelöst und in ein HPLC-Instrument eingespritzt, wobei die folgenden Keto-
alkohole erhalten wurden:
2-exo[2'-Bromo-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
2-exo[2'-Bromo-3'R-hydroxy-oct-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
2-exo[3'S-Hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on,
2-exo[3'R-Hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on,
2-exo[3'S-Hydroxy-5-cyclohexyl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on,
2-exo[3'R-Hydroxy-5-cyclohexyl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on,
2-exo[3'S-Hydroxy-5-cyclohexyl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
2-exo[3'R-Hydroxy-5-cyclohexyl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-8-on.
Beispiel 53
Unter einer N[tief]2-Atmosphäre wurde eine Suspension von NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl, 2,1 g) in 70 ml trockenem DMSO 4 Stunden lang bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25 bis 30°C wurden 13 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid (trocken) zugegeben, wobei man eine tiefrote Lösung des Ylids erhielt.
Nach der Zugabe einer Lösung von 1,79 g 2-exo[2'-Bromo-
3'S-hydroxy-oct-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-8-on in 6 ml trockenem DMSO wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 28°C und dann 4 Stunden lang bei 40°C gerührt, danach wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 80 ml Wasser verdünnt, durch Zugabe von 4n H[tief]2SO[tief]4 bis auf pH 4,5 angesäuert und mit 4 x 50 ml und 2 x 25 ml Äthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde verworfen, die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen (dieses Waschwasser wurde verworfen), dann mit 5 x 10 ml n NaOH und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden auf pH 5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert, wobei man die 5(Z,E)-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure (ein Gemisch der 5c- und 5t-Isomeren) erhielt. Die einzelnen geometrischen Isomeren wurden nach der chromatographischen Trennung an saurem SiO[tief]2 (40 g/pro Gramm Säure) unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel erhalten.
Beispiel 54
Unter einer N[tief]2-Atmosphäre wurden zu einer gerührten Lösung von 3,36 g Kalium-tert.-butylat, das frisch sublimiert worden war, in 36 ml trockenem DMSO 6,5 g 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid zugegeben zur Bildung einer tiefroten Lösung des Ylids. Nach der Zugabe einer Lösung von 0,8 g 2-exo[3'R-Hydroxy-4'-phenoxy-but-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on in 3 ml trockenem DMSO wurde die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei 42°C gerührt, abgekühlt, mit 50 ml Wasser
verdünnt, auf pH 5 angesäuert und mit 4 x 10 ml Äthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wurde verworfen, die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 10 ml Wasser (dieses Waschwasser wurde verworfen) und dann mit 4 x 6 ml 0,5n NaOH und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden auf pH 5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man erhielt 5(Z,E),13t-11 kleines Alpha,15R-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure (ein Gemisch der geometrischen 5c- und 5t-Isomeren). Die einzelnen geometrischen Isomeren wurden nach der chromatographischen Trennung an saurem SiO[tief]2 (40 g/pro Gramm Säure) unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel erhalten.
Beispiel 55
Unter Verwendung der Ketoalkohole des Beispiels 51 in dem Verfahren der Beispiele 53 und 54 wurden die folgenden Prostacyclansäuren hergestellt:
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9 kleines Alpha-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure.
Beispiel 56
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 1 wurden 30 g 2-Acetoxyperhydroazulen-6-on, auch als 3-endo-Hydroxy-bicyclo[5.3.0]decan-8-on-acetat bezeichnet (hergestellt nach D. K. Banerjee et al. in "Indian J. Chem.", 10, 1, 1972) in 29,1 g Äthylendioxid umgewandelt. Dann wurde die Verbindung durch Behandlung mit 2 % K[tief]2CO[tief]3 in wässrigem Methanol verseift, wobei man das 3-endo-Hydroxy-bicyclo[5.3.0]decan-8-on-8,8-äthylendioxid erhielt, und nach dem Oxidieren unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 2 und der Behandlung mit Dimethylcarbonat (vgl. das Verfahren des Beispiels 2) erhielt man 21,2 g dl-Bicyclo[5.3.0]decan-3,8-dion-2-carboxymethylester-8,8-äthylendioxid, kleines Lambda[tief]max = 254 nm, kleines Epsilon = 7000.
Beispiel 57
Die in den Beispielen 47, 48 und 56 erhaltenen Bicyclo-kleines Beta-ketoester-äthylendioxide wurden unter Anwendung des folgenden Verfahrens reduziert:
0,9 g NaBH[tief]4 wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung des Bicyclo-kleines Beta-ketoester-äthylendioxids (2,5 x 10[hoch]-2 Mol) in 150 ml Methylenchlorid/Äthanol (1/1), das auf -20°C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach weiterem 30-minütigem Rühren bei -20°C wurde das restliche Hydrid durch Zugabe von 12 ml Aceton zerstört. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit wässrigem 20%igem KH[tief]2PO[tief]4 behandelt und danach wurden die Lösungsmittel entfernt und es wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit 20 ml absolutem Methanol und 0,54 g Natriummethylat für einen Zeitraum von 12 Stunden bei Raumtemperatur äquilibriert; an die Zugabe von 0,59 g Essigsäure schloß sich das Verdampfen der Lösungsmittel und die Extraktion mit Methylenchlorid unter Bildung von etwa 0,22 x 10[hoch]-2 Mol der nachfolgend angegebenen Bicyclo-kleines Beta-hydroxyester-äthylendioxide an:
dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-2-exo-carboxymethylester-6,6-äthylendioxid,
dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-4-exo-carboxymethylester-6,6-äthylendioxid, auch genannt: dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxid,
dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxid,
dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-2-exo-carboxymethylester-8,8-äthylendioxid,
dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo[5.3.0]decan-8-on-2-exo-carboxymethylester-8,8-äthylendioxid.
Nachfolgend wurde eine Lösung von 2 x 10[hoch]-2 Mol jeder dieser Verbindungen in 25 ml trockenem Methylenchlorid mit 2 g 2,3-Dihydropyran und 38 mg (2 x 10[hoch]-4 Mol) p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,1 ml Pyridin gestoppt und die Mischung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man die entsprechenden 3-THP-Äther erhielt, die ohne jede weitere Reinigung verwendet wurden.
Beispiel 58
Die 3-endo-Hydroxy-2-exo-carboxymethylester und ihre 3-THP-Äther, die bei dem Verfahren des Beispiels 57 erhalten wurden, wurden reduziert unter Bildung der entsprechenden 2-exo-Hydroxymethylderivate nach dem folgenden Verfahren:
Eine Lösung von 2 x 10[hoch]-2 Mol des kleines Beta-Ketoesters (sowohl der Alkohol als auch der 3-THP-Äther) in 25 ml trockenem Äthyläther wurde zu einer gerührten Suspension von 0,4 g LiAlH[tief]4 in 50 ml trockenem Äthyläther zugetropft. Nach weiterem 30-minütigem Rühren wurde das restliche Hydrid durch Zugabe von 5 ml Aceton und von
mit Wasser gesättigtem Äthyläther zerstört. 12 g trockenes MgSO[tief]4 wurden zugegeben, danach wurde die organische Phase filtriert und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man die folgenden 3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-Verbindungen:
Bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
Bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
Bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid,
Bicyclo[5.3.0]decan-8-on-8,8-äthylendioxid,
und ihre 3-endo-Hydroxy-THP-äther sowohl in der racemischen als auch in der optischen aktiven Form (nat, ent), wenn in dem Reduktionsverfahren ein optisch aktives Material, das aus der nachfolgend beschriebenen optischen Trennung stammte, angewendet wurde.
Beispiel 59
Durch Behandlung einer Lösung von 5 g (2 x 10[hoch]-2 Mol) 3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo[5.3.0]decan-8-on-8,8-äthylendioxid in 20 ml Methanol und 2 ml Wasser mit 0,3 g p-Toluolsulfonsäure für 2 Stunden bei Rückflußtemperatur wurde das freie Keton erhalten. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch eine kurze SiO[tief]2-Säule filtriert. Beim Arbeiten nach dem Verfahren des Beispiels 54 wurde eine Lösung von 4,7 g des dabei erhaltenen 3-endo-Hydroxy-2-exo-hydroxymethyl-bicyclo[5.3.0]-8-ons in 17 ml trockenem DMSO mit dem Ylid, das aus 27 g Kalium-tert.-butylat, 280 ml
DMSO und 3-Carboxy-propyl-phosphoniumbromid hergestellt worden war, 5 Stunden lang bei 40°C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Äthyläther/Benzol (80/20) extrahiert zur Entfernung von Triphenylphosphoxid. Diese Extrakte wurden verworfen und die alkalischen Phasen wurden auf pH 5 angesäuert und wiederholt mit 8 x 200 ml Äthyläther und mit 5 x 100 ml Äthyläther/Äthylacetat (3/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, auf ein geringes Volumen (100 ml) eingeengt, mit ätherischem Diazomethan behandelt zur Herstellung des Methylesters und anschließend zur Trockne eingedampft. Das rohe Material wurde an 100 g SiO[tief]2 chromatographiert (unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel), wobei man 4,1 g 5(Z,E)-kleines Omega-(20-->12)Octanor-12 kleines Beta-hydroxymethyl-11 kleines Alpha-hydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5-ensäuremethylester erhielt.
Durch Behandlung dieser Verbindung in 12 ml trockenem DMF mit 2,2 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 1,55 g Imidazol bei 15°C für einen Zeitraum von 24 Stunden und anschließendes Verdünnen mit 24 ml Wasser und Extrahieren mit Äthyläther und chromatographische Reinigung an 25 g SiO[tief]2 (unter Verwendung von Cyclohexan/Äthyläther als Eluierungsmittel) erhielt man 4,31 g (80 %) ihres Mono-12 kleines Beta-DMB-silyloxymethyläthers.
Durch Behandlung mit 10 ml Pyridin, 5 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 12 Stunden und durch Hydrolyse mit wässrigem Methanol und p-Toluolsulfonsäure erhielt man 5(Z,E)-kleines Omega-(20-->12)Octanor-12 kleines Beta-hydroxymethyl-11 kleines Alpha-hydroxy-9 kleines Alpha-deoxy-9a,9b-
-7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5-en-säuremethylester-11-acetat. Durch präparative Chromatographie (unter Verwendung eines HPLC-Instruments und Überwachung in bezug auf den Brechungsindex) an SiO[tief]2, das mit 3 % AgNO[tief]3 behandelt worden war (mit Methylenchlorid/Äthylacetat als Eluierungsmittel) erhielt man die einzelnen geometrischen 5c- und 5t-Isomeren. Auf ähnliche Weise wurden 5(Z,E)-kleines Omega-(20-->12)Octanor-12 kleines Beta-hydroxymethyl-11 kleines Alpha-hydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-ensäuremethylester-11-acetat und seine einzelnen geometrischen 5c- und 5t-Isomeren erhalten, wenn 3-endo-Hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-2-exo-carboxymethylester-7,7-äthylendioxid anstelle der entsprechenden Per-hydroazulenverbindung und das 4-Carboxybutylphosphoniumbromid anstelle des 3-Carboxypropylons verwendet wurden.
Beispiel 60
Ausgehend von den 2-exo-Hydroxy-methyl-THP-äther-Verbindungen des Beispiels 58 und dem 12 kleines Beta-Hydroxymethyl-11-acetat des Beispiels 59 wurden unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen oxidativen Verfahrens die entsprechenden Aldehyde hergestellt:
Nacheinander wurden 0,64 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,1 ml Pyridin und 0,05 ml Trifluoressigsäure einer gerührten Lösung von 2 x 10[hoch]-3 Mol der Hydroxymethylverbindung in 6 ml Benzol/DMSO (75/25) zugesetzt. Nach 4,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Benzol und 10 ml Wasser verdünnt und 30 Minuten lang gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die organische
Schicht wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und auf 10 ml eingeengt, wobei man eine Lösung der nachfolgend angegebenen Aldehyde in trockenem Benzol erhielt:
3-endo-THP-Oxy-2-exo-formyl-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
3-endo-THP-Oxy-2-exo-formyl-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
3-endo-THP-Oxy-2-exo-formyl-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
3-endo-THP-Oxy-2-exo-formyl-bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid,
3-endo-THP-Oxy-2-exo-formyl-bicyclo[5.3.0]decan-8-on-8,8-äthylendioxid,
kleines Omega(20-->12)Octanor-12 kleines Beta-formyl-11 kleines Alpha-hydroxy-9a-deoxy-9a,9b-7-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5-ensäure-methylester-11-acetat(5(Z,E); 5c; 5t),
kleines Omega(20-->12)Octanor-12 kleines Beta-formyl-11 kleines Alpha-hydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-ensäure-methylester-11-acetat (5(Z,E); 5c; 5t).
Diese Verbindungen wurden ohne weitere Reinigung in den nachfolgend beschriebenen Wittig-Horner-Reaktionen verwendet.
Beispiel 61
Eine Lösung von 0,49 g (2-Oxo-heptyl)dimethylphosphonat in 6 ml Benzol wurde zu einer gerührten Suspension von
NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl, 66 mg, 2,2 x 10[hoch]-3 Mol) in 15 ml Benzol zugetropft. Nach weiterem 45-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 2 x 10[hoch]-3 Mol 5t-kleines Omega(20-->12)Octanor-12 kleines Beta-formyl-11 kleines Alpha-hydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5-ensäure-methylester-11-acetat in 10 ml Benzol zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Reaktion durch Zugabe einer Lösung von 132 mg Essigsäure in 5 ml Benzol gestoppt, die organische Phase wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde an 10 g SiO[tief]2 absorbiert, anschließend wurde mit Cyclohexan/Äthylacetat eluiert und man erhielt 0,76 g 5t,13t-11 kleines Alpha-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11-acetat, kleines Lambda[tief]max = 228 mµ, kleines Epsilon = 9800.
Wenn in dem obigen Verfahren die übrigen Aldehyde des Beispiels 60 verwendet wurden, erhielt man die nachfolgend angegebenen kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Ketone:
5c,13t-11 kleines Alpha-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11-acetat, kleines Lambda[tief]max = 228 mµ, kleines Epsilon = 9900, und die Mischung seiner 5(Z,E)-Isomeren,
5t-13t-11 kleines Alpha-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11-acetat, kleines Lambda[tief]max = 229 mµ, kleines Epsilon = 10000, und seine 5t- und 5(Z,E)-Isomeren,
sowie die folgenden 2-exo-3'-Oxo-oct-1'-trans-enyl-3-endo-hydroxy-THP-äther:
Bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
Bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
Bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid,
Bicyclo[5.3.0]decan-8-on-8,8-äthylendioxid.
Beispiel 62
Bei Verwendung von verschiedenen Dimethylphosphonaten in dem Verfahren des Beispiels 61 wurden die folgenden kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Ketone erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 3-endo-THP-oxy-2-exo-formyl-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid (2 x 10[hoch]-3 Mol) mit 0,54 g (2-Oxo-3(S,R)-fluoro-heptyl)dimethylphosphonat erhielt man 0,72 g 3-endo-THP-Oxy-2-exo[3'-oxo-4'(R,S)fluoro-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid, kleines Lambda[tief]max = 229 nm, kleines Epsilon = 9900, [kleines Alpha][tief]D = +98° (CHCl[tief]3);
(b) durch Umsetzung von 2 x 10[hoch]-3 Mol Heptan-6-on-6,6-äthylendioxid-aldehyd mit (2-Oxo-octyl)dimethylphosphonat erhielt man das 3-endo-THP-Oxy-2-exo[3'-oxo-non-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid, kleines Lambda[tief]max = 228 nm, kleines Epsilon = 9300;
(c) durch Umsetzung von Heptan-7-on-7,7-äthylendioxidaldehyd mit 0,565 g (2-Oxo-4-phenylbutyl)dimethylphosphonat erhielt man das 3-endo-THP-Oxy-2-exo-[3'-oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid;
(d) durch Umsetzung von Nonan-7-on-7,7-äthylendioxid mit 0,52 g (2-Oxo-3S-methylheptyl)- und (2-Oxo-3R-methylheptyl)-dimethylphosphonat erhielt man jeweils:
3-endo-THP-Oxy-2-exo[3'-oxo-4'S-methyl-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid und
3-endo-THP-Oxy-2-exo[3'-oxo-4'R-methyl-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid.
Beispiel 63
0,8 g Pyridinhydrobromidperbromid (C[tief]5H[tief]5N x HBr x Br[tief]2) wurden zu einer gerührten Lösung von 3-endo-THP-Oxy-2-exo[3'-oxo-4'(R,S)-fluoro-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid in 15 ml trockenem Pyridin zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und das organische Eluat wurde zwischen Eis, 2n H[tief]2SO[tief]4 und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gekühlter 0,5n H[tief]2SO[tief]4, Kochsalz, 1%igem Natriumcarbonat und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, wobei man 0,71 g einer 2'-Bromo-4'(R,S)-fluoro-Verbindung erhielt, bei der es sich um eine Gemisch von zwei diastereoisomeren 4'S- und 4'R-Derivaten handelte. Die HPLC-Chromatographie an SiO[tief]2 mit CH[tief]2Cl[tief]2/Äthyläther (85/15) ergab die einzelnen Isomeren:
0,22 g 3-endo-THP-Oxy-2-exo[2'-bromo-3'-oxo-4'R-fluoro-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid, kleines Lambda[tief]max = 250 nm, kleines Epsilon = 9830, und 0,19 g des 4'S-Fluor-Isomeren, kleines Lambda[tief]max = 251 nm, kleines Epsilon = 9750.
Bei Verwendung von kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Ketonen in dem
obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
3-endo-THP-Oxy-2-exo[2'-bromo-3'-oxo-non-1'-trans-enyl]bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid und
3-endo-THP-Oxy-2-exo[2'-Bromo-3'-oxo-oct-1'-trans-enyl]bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid.
Beispiel 64
Eine ätherische Lösung von 5%igem Methylmagnesiumjodid (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 0,4 g 5t,13t-11 kleines Alpha-Hydroxy-15-oxo-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester in 12 ml Äthyläther/Toluol (2/1), abgekühlt auf -30°C, zugegeben. Nach weiterem 4-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt und das restliche Reagens wurde durch Zugabe von 20%igem wässrigem NH[tief]4Cl zerstört. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach der Zugabe von 0,1 ml Pyridin zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, gelöst in 10 ml trockenem Methanol, wurde mit 0,1 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und das dabei erhaltene Rohmaterial wurde zwischen Äthylacetat und 20%igem NaH[tief]2PO[tief]4 verteilt. Die organische Schicht wurde nach der Aufarbeitung auf ein geringes Volumen eingeengt, der Rückstand wurde an 20 g SiO[tief]2 absorbiert. Nach dem Eluieren mit Äthyläther/Isopropyläther (80/20) erhielt man 0,1 g 5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-15-methyl-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester und 0,085 g seines
15R-Isomeren. Nach diesem Verfahren erhielt man auch 5t-13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-15-methyl-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäuremethylester und sein 15R-Epimeres.
Die freien Säuren wurden erhalten durch Erhitzen einer Lösung der Methylester in Methanol/Wasser (80/20) in Gegenwart von 2% K[tief]2CO[tief]3 auf die Rückflußtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthyläther und Wasser verteilt. Die organischen Schichten wurden mit 0,5 % K[tief]2CO[tief]3 rückextrahiert und verworfen. Die kombinierten alkalischen Phasen wurden auf pH 6 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man die freien Säuren erhielt.
Beispiel 65
Bei Verwendung von Äthinylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid und Äthylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumjodid in dem Verfahren des Beispiels 64 erhielt man die entsprechenden 15-Äthinyl-, 15-Vinyl- und 15-Äthyl-prostacycladiensäuren.
Beispiel 66
Ausgehend von den kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Ketonen der Beispiele 61, 62 und 63 erhielt man die sekundären Allylalkohole bei Anwendung des folgenden Verfahrens: Eine
Lösung von 2 x 10[hoch]-3 Mol kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigtem Keton in 20 ml trockenem Äthyläther wurde zu einer gerührten Lösung von 0,25M Zinkborhydrid (48 ml) in trockenem Äthyläther innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten zugetropft. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wurde das restliche Hydrid durch Zugabe von gesättigtem NaCl zerstört. Die organische Schicht wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch präparative HPLC-Chromatographie an SiO[tief]2 unter Verwendung von Methylenchlorid/Äthylacetat als Eluierungsmittel erhielt man:
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11-acetat und seine 5(Z,E)- und 5t- geometrischen Isomeren, sowie
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11-acetat und seine 5(Z,E)- und geometrischen 5c-Isomeren.
Außerdem erhielt man die folgenden 2-exo[3'S-Hydroxy-oct-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxy-Verbindungen:
Bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
Bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
Bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid
sowie die folgenden 3-endo-THP-Oxy-Verbindungen:
2-exo[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'R-fluoro-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[2'-Bromo-3'S-hydroxy-4'S-fluoro-oct-1'-trans-enyl]
bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[2'-Bromo-3'S-hydroxy-non-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
2-exo[3'S-Hydroxy-non-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
2-exo[3'S-Hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[2'-Bromo-3'S-hydroxy-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[3'S-Hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[3'S-Hydroxy-4'R-methyl-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
5c,13t-11 kleines Alpha,15R-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11-acetat und seine 5(Z,E)- und geometrischen 5t-Isomeren,
5t,13t-11 kleines Alpha,15R-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäuremethylester-11-acetat und seine 5(Z,E)- und geometrischen 5c-Isomeren,
die folgenden 2-exo[3'R-Hydroxy-oct-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxy-Verbindungen:
Bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
Bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
Bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid
sowie die folgenden 3-endo-THP-Oxy-Verbindungen:
2-exo[2'-Bromo-3'R-hydroxy-4'R-fluoro-oct-1'-trans-enyl]-
bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[2'Bromo-3'R-hydroxy-4'S-fluoro-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[2'-Bromo-3'R-hydroxy-non-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
2-exo[3'R-Hydroxy-non-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-äthylendioxid,
2-exo[3'-R-Hydroxy-5'-phenyl-pent-1'-trans-enyl]-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[2'-Bromo-3'R-hydroxy-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[3'R-Hydroxy-4'S-methyl-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid,
2-exo[3'R-Hydroxy-4'R-methyl-oct-1'-trans-enyl]-bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-äthylendioxid.
Beispiel 67
Die einzelnen 11-Acetat-prostacycla-diensäuremethylester wurden sowohl in ihren 11-Hydroxy-methylester durch Umesterung in trockenem Methanol mit wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 (0,5 Moläquivalente) als auch in ihre freie 11-Hydroxy-Säure überführt durch Behandlung mit K[tief]2CO[tief]3 in 80%igem wässrigem Methanol.
Beispiel 68
Jedes der in dem Verfahren des Beispiels 66 erhaltenen
Bicyclo-THP-oxy-äthylendioxide wurde durch Aufarbeiten unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Verfahrens in die entsprechenden Prostacyclensäuren überführt:
Eine Lösung von 1 x 10[hoch]-3 Mol des Bicyclo-THP-oxy-äthylendioxids in 15 ml Aceton wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß mit 10 ml 1n wässriger Oxalsäure erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum verdampft und die wässrige Phase wurde mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nach der üblichen Aufarbeitung zur Trockne eingedampft, wobei man etwa 0,6 bis 1 x 10[hoch]-3 Mol des Hydroxyketons erhielt. Eine Lösung dieser Verbindung in 2 ml trockenem DMSO wurde zu einer Lösung des Ylids zugegeben, das erhalten wurde durch Zugabe von 1,35 g Kalium-tert.-butylat zu 15 ml trockenem DMSO in einer N[tief]2-Atmosphäre, wonach dann 2,6 g 4-Carboxy-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid zugegeben wurden zur Herstellung einer tiefroten Lösung des Ylids. Nach der Zugabe des Ketons wurde die Reaktionsmischung 6 Stunden lang auf 40 bis 42°C erwärmt, gekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt, auf pH 5,1 angesäuert und mit 5 x 25 ml Äthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wurde verworfen und die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit 5 ml Wasser gewaschen (dieses Waschwasser wurde verworfen) und mit 6 x 6 ml 0,5n NaOH und Wasser bis zur Neutralität extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden auf pH 5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 ml Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ein Gemisch der 5Z- und 5E-Säuren erhielt. Die einzelnen geometrischen Isomeren wurden durch chromatographische Trennung an saurem SiO[tief]2 (Fe[hoch]++, Fe[hoch]+++ frei) unter Verwendung von
CH[tief]2Cl[tief]2/Äthylacetat als Eluierungsmittel (30 g SiO[tief]2 auf jeweils 0,2 g Säure) erhalten. Auf diese Weise wurden hergestellt:
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-prostacycla-5-en-13-insäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-7a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-7a-nor-methylen-16S-fluoro-prostacycla-5-en-13-insäure,
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-7a-nor-methylen-16R-fluoro-prostacycla-5-en-13-insäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-7a-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16R-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5t-11 kleines Alpha-15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-prostacycla-5-en-13-insäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-7a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-7a-nor-methylen-16S-fluoro-prostacycla-5-en-13-insäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-7a-nor-methylen-16R-fluoro-prostacycla-5-en-13-insäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-7a-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16R-methyl-prostacycla-5,13-diensäure,
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure und ihre 15R-Isomeren.
Beispiel 69
Nacheinander wurden 0,32 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,044 ml Pyridin und 0,022 ml Trifluoressigsäure zu einer gerührten Lösung von 0,39 g 5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäuremethylester in 6 ml Benzol/DMSO (75/25) zugegeben. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Benzol verdünnt und es wurden 10 ml Oxalsäure in Wasser zugegeben. Das Rühren wurde 20 Minuten lang fortgesetzt, die Mischung wurde filtriert und die organische Phase wurde bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Nach der chromatographischen Reinigung an 4 g SiO[tief]2 unter Verwendung von Äthyläther als Eluierungsmittel erhielt man 0,26 g 5t,13t-11-Oxo-15S-hydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäuremethylester, der mit 2%igem wässrigem K[tief]2CO[tief]3 hydrolysiert wurde unter Bildung der freien Säure.
Beispiel 70
2,5 g Natriumborhydrid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 11,42 g Bicyclo[4.3.0]nonan-7-en-3-on in 80 ml Äthanol zugegeben. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wurden 5 ml Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH[tief]2Cl[tief]2 verteilt und die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des dabei erhaltenen Bicyclo[4.3.0]nonan-7-en-3-hydroxy (11 g) in trockenem DMF wurde nacheinander mit 15,6 g
Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 10,85 g Imidazol erhitzt, 6 Stunden lang auf 60°C erwärmt, abgekühlt und mit 66 ml Wasser verdünnt. Nach der erschöpfenden Extraktion mit Äthyläther und der üblichen Aufarbeitung erhielt man 19,1 g Bicyclo[4.3.0]nonan-7-en-3-hydroxy-3-DMB-silyläther. Seine Lösung in 100 ml trockenem THF, die auf 0°C abgekühlt worden war, wurde (unter Rühren in einer N[tief]2-Atmosphäre) mit einer MBH[tief]3-Lösung in THF (75 ml) behandelt. Nach 2 Stunden, wobei die Temperatur bei 25°C gehalten wurde, wurden 25 ml 1n NaOH und 25 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt, abgekühlt und mit 400 ml Benzol verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1 % Na[tief]2CO[tief]3, gesättigtem Natriumsulfit, gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 20,3 g rohen Bicyclo[4.3.0]nonan-7(8) kleines Xi-3-dihydroxy-3-DMB-silyläther erhielt. Eine Lösung des dabei erhaltenen Alkohols in Benzol/DMSO (75/25) (150 ml) wurde nacheinander mit 16 g Dicyclohexylcarbodiimid, 2 ml Pyridin und 1 ml Trifluoressigsäure unter Rühren behandelt. Nach 5 Stunden wurde die Mischung mit 400 ml Benzol, 50 ml Wasser und mit einer Lösung von 6 g Oxalsäure in 75 ml Wasser verdünnt und nach weiterem 30-minütigem Rühren wurde sie filtriert. Die organische Phase wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, wobei man 18,25 g Bicyclo[4.3.0]nonan-7(8)-on-3-hydroxy-DMB-silyläther erhielt, der in 60 ml Methanol gelöst und mit 1,8 g p-Toluolsulfonsäure behandelt wurde. Nach 12 Stunden wurde die Mischung mit 1,95 ml Pyridin behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an SiO[tief]2 (Äthyläther/Äthylacetat als Eluierungsmittel) filtriert, wobei man 10 g Bicyclo[4.3.0]nonan-7(8)-on-3-hydroxy erhielt.
Eine Lösung dieser Verbindung in 50 ml Benzol wurde in Gegenwart von 5,2 g trockenem Äthylenglykol und 0,62 g p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erhitzt, wobei man das während der Reaktion gebildete Wasser entfernte. Nach 14 Stunden wurden 2 ml Pyridin zugegeben und die organische Phase wurde gekühlt, mit Wasser, 2 % Na[tief]2CO[tief]3 und gesättigtem NaCl bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhielt man das Bicyclo[4.3.0]nonan-7(8)-on-3-hydroxy-7,7-(8,8)-äthylendioxid.
Beispiel 71
Nach dem Verseifen mit 2 % K[tief]2CO[tief]3 in 80%igem wässrigem Methanol von 4,5 g des dl-3-endo-hydroxy-bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-diäthylendioxid-2-exo-carboxymethylesters erhielt man 4,2 g der freien Säure. Zu einer Lösung von 4,2 g der freien Säure in 120 ml Acetonitril wurden 2,3 g d(+)-Ephedrin zugegeben; nach 4 Stunden bei Raumtemperatur kristallisierten 2,8 g Salz aus, wobei man nach der weiteren Kristallisation in Acetonitril 2,15 g (+)Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid-3-endo-hydroxy-2-exo-carbonsäure-d(+)-ephedriniumsalz erhielt. Die gesamten Mutterlaugen wurden miteinander vereinigt, zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 1n NaOH bis zu einem alkalischen pH-Wert (12 bis 13) behandelt. Das d(+)-Ephedrin wurde durch Extraktion mit Äther zurückgewonnen, dann wurde die wässrige alkalische Lösung auf pH 5 angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril verdünnt und das Verfahren wurde wiederholt unter
Verwendung von (-)Ephedrin, wobei man das (-)Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid-3-endo-hydroxy-2-exo-carbonsäure-l(-)ephedriniumsalz erhielt. Jedes der Salze wurde getrennt in Wasser/NaOH gelöst, die optisch aktive Base wurde durch Extraktion mit Äthyläther zurückgewonnen, die alkalische wässrige Phase wurde auf pH 5 bis 5,1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man erhielt
(+)Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid-3-endo-hydroxy-2-exo-carbonsäure und
(-)Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-äthylendioxid-3-endo-hydroxy-2-exo-carbonsäure, die durch Behandlung mit Diazomethan in den Methylester umgewandelt wurde.
Beispiel 72
Eine Lösung von 26 g dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo[4.3.0]-2-exo-carboxymethylester-7-on-7,7-äthylendioxid in 100 ml Aceton wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß mit 20 ml 2n H[tief]2SO[tief]4 erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum verdampft und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 21,2 g dl-3-endo-Hydroxy-bicyclo[4.3.0]-2-exo-carboxymethylester-7-on erhielt. Zu einer Lösung des Ketons in trockenem Acetonitril (250 ml) wurden 12,1 g d-1-Phenyl-1-äthylamin zugegeben und das Lösungsmittel wurde langsam abdestilliert, wobei man innerhalb von 30 Minuten 50 ml zurückgewann. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und dann wurden 12,12 g (+)3-endo-Hydroxy-
-7,7-(1'-phenyl-1'-äthylidenimino)-2-exo-carboxymethylester-bicyclo[4.3.0] nach dem Filtrieren gesammelt. Die Mutterlaugen wurden weiter eingeengt, wobei man 6 g racemisches Material erhielt. Schließlich ergab eine weitere Einengung auf 80 ml 11,42 g (-)3-endo-Hydroxy-7,7-(1'-phenyl-1'-äthylidenimino)-2-exo-carboxymethylester-bicyclo[4.3.0].
Getrennt davon wurden die beiden Schiffschen Basen mit Methanol/2n H[tief]2SO[tief]4 (80/20) (200 ml) 2 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur gespalten (verseift). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 8,1 g (+)3-endo-Hydroxy-bicyclo[4.3.0]-2-exo-carboxymethylester-7-on und 7,2 g (-)3-endo-Hydroxy-bicyclo[4.3.0]-2-exo-carboxymethylester-7-on erhielt.
Unter Anwendung dieses Verfahrens wurden alle Bicyclo-kleines Beta-hydroxy-carbonsäureester-äthylendioxide des Beispiels 57 einer optischen Auftrennung unterworfen, wobei man die folgenden 3-endo-Hydroxyalkohole erhielt:
(+)Bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-2-exo-carboxymethylester,
(+)Bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-2-exo-carboxymethylester,
(+)Bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-2-exo-carboxymethylester,
(+)Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-2-exo-carboxymethylester,
(+)Bicyclo[5.3.0]decan-8-on-2-exo-carboxymethylester,
(-)Bicyclo[3.2.0]heptan-6-on-2-exo-carboxymethylester,
(-)Bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-2-exo-carboxymethylester,
(-)Bicyclo[4.3.0]nonan-7-on-2-exo-carboxymethylester,
(-)Bicyclo[4.3.0]nonan-8-on-2-exo-carboxymethylester,
(-)Bicyclo[5.3.0]decan-8-on-2-exo-carboxymethylester.
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 56 wurden diese Ketone in ihre Äthylendioxid-Derivate überführt.
Claims (24)
1. 9-Deoxy-9a-methylen-Isostere von PGI[tief]2, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten:
R einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe (a) freie oder veresterte Carboxygruppe, (b) -C(OR')[tief]3, worin jede R'-Gruppe unabhängig voneinander C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl darstellt,
(c) -CH[tief]2-R", worin R" Hydroxy oder C[tief]2-C[tief]7-Alkoxy darstellt,
(d)
, worin R[tief]a und R[tief]b unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]6-Alkanoyl und Phenyl, (e)
, (f)
-Rest, (g) -CHO, (h)
-Rest, worin jede X'-Gruppe unabhängig voneinander
-O- oder -S- bedeutet und die R'[tief]a- und R'[tief]b-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellen oder gemeinsam eine gerade (unverzweigte) oder verzweigte C[tief]2-C[tief]6-Alkylenkette bilden;
D einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe-CH[tief]2-,
worin R[tief]c Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]2-C[tief]6-Alkanoyl darstellen kann;
einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 und unabhängig davon einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 jeweils Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy oder worin R[tief]1 und R[tief]2 und unabhängig davon R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden;
R[tief]5 und R[tief]6, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Halogen oder worin R[tief]5, R[tief]6 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
oder
-Gruppe bilden;
Y einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe
-CH[tief]2-CH[tief]2-,
worin Z Wasserstoff oder Halogen darstellt, -NH-CO- und -NH-CH[tief]2-;
X einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -(CH[tief]2)[tief]m[tief]3 -, worin m[tief]3 die Zahl 0 oder 1 darstellt,
(cis),
(trans),
-O-, -S- und
, worin
R[tief]c die oben angegebenen Bedeutungen hat;
m[tief]1, m[tief]2, n[tief]1 und n[tief]2, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 0 und 12, mit der Maßgabe, dass die Summe von m[tief]1+m[tief]2 und von n[tief]1+n[tief]2 jeweils kleiner gleich 15 ist;
p und q unabhängig voneinander die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 3, mit der Maßgabe, dass die Summe von p+q eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt;
R[tief]7 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe (a') Wasserstoff, (b') C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, (c') cycloaliphatischer Rest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten C[tief]1-C[tief]6-Alkyl und C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy; (d') Arylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten: Halogen, Halogen-C[tief]1-C[tief]6-alkyl, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy und Phenyl, (e') gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten: Halogen, Halogen-C[tief]1-C[tief]6-alkyl, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Phenyl, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl;
sowie die von den Verbindungen der Formel (I) abgeleiteten Lactone und die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinär-medizinisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) D, m[tief]1, m[tief]2, p, q, R[tief]1, R[tief]2, Y, R[tief]3, R[tief]4,
R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]1 und n[tief]2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe,
R[tief]7 gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist, einen gesättigten Monoheterocyclus oder einen C[tief]5-C[tief]7-Monocycloalkylrest bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt wird aus der Gruppe:
5c,13t-11kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11kleines Alpha,15R-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure und ihr 15R-Epimeres;
5c-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure und ihr 15R-Epimeres;
ein 16S-Methyl-Derivat der obengenannten Säuren;
ein 20-Methyl-Derivat der obengenannten Säuren;
5c,13t-4-oxo-11 kleines Alpha, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-4S,11 kleines Alpha, 15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-1,4- kleines Gamma-lacton und sein 4R-Epimeres; Natriumsalz der 5c,13t-4S,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure und ihr 4R-Epimeres;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-phenyl- 18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c, 13t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17(2')-tetra-hydrofuryl-18, 19, 20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-m-trifluoro-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15(S)-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16R-fluoro-prostacycl-5-en-13-insäure;
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt wird aus der Gruppe:
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15R-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-ensäure und ihr 15R-Epimeres;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-insäure und ihr 15R-Epimeres;
ein 16S-Methyl-Derivat der obengenannten Säuren;
ein 20-Methyl-Derivat der obengenannten Säuren;
5t,13t-4-Oxo-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-4S,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure-1,4-kleines Gamma-lacton und sein 4R-Epimeres;
Natriumsalz der 5t,13t-4S,11 kleines Alpha,15S-Trihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-prostacycla-5,13-diensäure und ihr 4R-Epimeres;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17-phenyl 18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-17(2')-tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-m-trifluoromethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylen-16R-fluoro-prostacycl-5-en-13-insäure;
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt wird aus der Gruppe
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-13,14-didehydro-prostacycla-5-en-13-insäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-16S-fluoro-13,14-didehydro-prostacycla-5-en-13-insäure und ihr 16R-Fluor-Isomeres;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure und ihr 16R-Methyl-Isomeres;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5c-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5c,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt wird aus der Gruppe
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a-nor-methylen-20-methyl-13,14-diedehydro-prostacycla-5-en-13-insäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha, 15S-Dihydroxy-9a-deoxy-7-nor-methylen-16S-fluoro-13,14-didehydro-prostacycla-5-en-13-insäure und ihr 16R-Fluor-Isomeres;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b-dimethylen-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-15-methyl-prostacycla-5,13-diensäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16S-methyl-prostacycla-5,13-diensäure und ihr 16R-Methyl-Isomeres;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostacycla-5,13-diensäure;
5t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,7a-homo-dimethylen-prostacycla-5-en-13-insäure;
5t,13t-11 kleines Alpha,15S-Dihydroxy-9a-deoxy-9a,9b,7a-homo-trimethylen-2-nor-prostacycla-5,13-diensäure;
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
7. Verfahren zur Herstellung der 9-Deoxy-9a-methylen-Isosteren von PGI[tief]2 nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
worin p, q, Y, n[tief]1, n[tief]2, X, R[tief]5, R[tief]6 und R[tief]7 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 und unabhängig davon einer der Reste R'[tief]3 und R'[tief]4 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy oder eine über eine Ätherbrückenbindung an das bicyclische System oder an die Seitenkette gebundene Schutzgruppe bedeuten oder R'[tief]1 und R'[tief]2 und unabhängig davon R'[tief]3 und R'[tief]4 gemeinsam eine Schutzgruppe für die Ketonfunktion bilden,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel alkyliert
(III)
worin D, m[tief]1 und m[tief]2 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, E eine (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P- oder (R[tief]eO)[tief]2P-->(0)-Gruppe, worin die Reste R[tief]e unabhängig voneinander jeweils C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl darstellen können, bedeutet, R"' ausgewählt wird aus der Gruppe (a") freie, veresterte oder in ihr Salz überführte Carboxylgruppe, (b)-C(OR')[tief]3, worin R' die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat, (c") -CH[tief]2-R[hoch]IV, worin R[hoch]IV C[tief]2-C[tief]7-Acyloxy oder eine über eine Ätherbrückenbindung an -CH[tief]2- gebundene Schutzgruppe darstellt, (d")
, worin R[tief]a und R[tief]b die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, (e")
(f"),
-Rest, (g")
-Rest, worin X', R'[tief]a und R'[tief]b
die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben,
woran sich gewünschtenfalls die Entfernung einer gegebenenfalls
vorhandenen Schutzgruppe anschließt;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
worin R"', m[tief]2, m[tief]1, p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und D' ausgewählt wird aus der Gruppe (a"')-O-, (b"'), -S-, (c"')
worin R[tief]c die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat, (d"') -CH=CH- (cis), (e"')-CH=CH- (trans), (f"')
(g"')
-Rest, worin X', R'[tief]a und R'[tief]b jeweils
die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, (h"') eine
-Gruppe, worin R' die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat, (i"')-CH[tief]2-, oder worin D', R"' und -(CH[tief]2)[tief]m[tief]2-
eine
-Gruppe bilden, worin m[tief]2 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel alkyliert
(V)
worin E die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VI)
worin R"', m[tief]2, D', m[tief]1, p, q, R'[tief]1, R'[tief]2, Z, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
gewünschtenfalls die Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel (VI) entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (VI), worin Z Wasserstoff bedeutet, oder eine solche der Formel (I), worin Y -CH=CZ- (trans) und Z Wasserstoff bedeuten und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, reduziert unter Bildung, nach Entfernung der Schutzgruppen, einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- bedeutet und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
und/oder gewünschtenfalls durch nukleophile Addition an das freie Carbonyl an der kleines Omega-Kette einer Verbindung der Formel (VI) oder einer solchen der Formel (I), worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) ist, worin Z die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, nach der Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen eine Verbindung der Formel
(I) herstellt, worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Hydroxy bedeutet, während der andere Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl darstellt,
und gewünschtenfalls das Ätherderivat aus einer Verbindung der Formel (I) herstellt, worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans), worin Z die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Hydroxy bedeutet, während der andere Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet und irgendwelche sonstigen vorhandenen Hydroxylgruppen wie oben angegeben geschützt sind,
unter Bildung, nach Entfernung von eventuell vorhandenen Schutzgruppen, einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2- oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, Z die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy bedeutet, während der andere Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl darstellt,
und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin Y -CH=CZ- (trans), Z Halogen, einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy bedeuten oder R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
und
irgendwelche vorhandenen Hydroxy-, Oxo- oder Carboxygruppen in freier oder geschützter Form dehydrohalogeniert unter Bildung, nach der Entfernung eventuell vorhandener Schutzgruppen, einer Ver-
bindung der Formel (I), worin Y
und einer der Reste R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy bedeuten oder R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
und/oder gewünschtenfalls das Lacton- oder Salzderivat einer Verbindung der Formel (I) herstellt und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung der Formel (I) aus ihrem Salz herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel (I) in seine einzelnen Isomeren auftrennt.
8. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.
9. Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(II)
worin p, q, Y, n[tief]1, n[tief]2, X, R[tief]5, R[tief]6 und R[tief]7 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 und unabhängig davon einer der Reste R'[tief]3 und R'[tief]4 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl,
C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkinyl, Phenyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy oder eine über eine Ätherbrückenbindung an das bicyclische System oder an die Seitenkette gebundene Schutzgruppe bedeuten oder worin R'[tief]1 und R'[tief]2 und unabhängig davon R'[tief]3 und R'[tief]4 gemeinsam eine Schutzgruppe für die Ketonfunktion bilden.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) nach Anspruch 9, worin Y -CH[tief]2-CH[tief]2-,
oder -CH=CZ- (trans) bedeutet und Z die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat, dadurch gekennzeichnet, dass man
a[hoch]IV) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XI)
worin p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und G eine geschützte Carbonylgruppe oder eine Gruppe
bedeutet, worin G' einen Silyläther- oder Acetalätherrest darstellt,
mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel
(XII)
worin G die oben angegebenen Bedeutungen hat und p, q, R'[tief]1, Z, R'[tief]2, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
b[hoch]IV) gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) überführt
(XIII)
worin G die oben angegebenen Bedeutungen hat und p, q, R'[tief]1, R'[tief]2, R'[tief]3, R'[tief]4, n[tief]1, R'[tief]5, R'[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und Y' -CH[tief]2-CH[tief]2-,
oder -CH=CZ- (trans) bedeutet und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat;
c[hoch]IV) die Schutzgruppe in G entfernt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XIV)
worin q, p, R'[tief]1, R'[tief]2, R'[tief]3, R'[tief]4, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R'[tief]7 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und G" Hydroxy oder
bedeutet und Y' die oben angegebenen Bedeutungen hat;
d[hoch]IV) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (XIV) oxydiert, worin G' Hydroxy bedeutet und die anderen Hydroxygruppen, falls solche vorhanden sind, in geschützter Form vorliegen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) nach Anspruch 9, worin Y -NH-CH[tief]2- bedeutet,
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XV)
worin G die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen hat und p und q die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'[tief]1 und R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme der Bedeutung von Hydroxy,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
(XVI)
worin R'[tief]3, R'[tief]4 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und anschließend die Schutzgruppe in G und gegebenenfalls die übrigen Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) nach Anspruch 9, worin Y -NH-C=O bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) gemäß Anspruch 11 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XVII)
worin Hal Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeuten und R'[tief]3 und R'[tief]4 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base umsetzt und anschließend die Schutzgruppe in G und gegebenenfalls die übrigen Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt.
13. Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(VI)
worin R"', m[tief]2, m[tief]1, p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und D' ausgewählt wird aus der Gruppe (a"') -O- (b"') -S-, (c"')
, worin R[tief]c die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat, (d"') -CH=CH- (cis), (e"') -CH=CH- (trans), (f"')
(e"') einen
-Rest, worin X', R'[tief]a und R'[tief]b die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, (h"') eine
-Gruppe, worin R' die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen
Bedeutungen hat, (i"') -CH[tief]2- bedeuten oder worin D', R"' und -(CH[tief]2)[tief]m[tief]2- eine
-Gruppe bilden, worin m[tief]2 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man
a[hoch]V) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XVIII)
worin p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, T eine geschützte Aldehydfunktion
bedeutet, worin X', R'[tief]a und R'[tief]b die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XIX)
worin m[tief]2, m[tief]1, D, p, q, R'[tief]1, R'[tief]2 und R"' die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
b[hoch]V) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (XIX) in eine Verbindung der Formel überführt
(XX)
worin R"', m[tief]2, D', m[tief]1, p, q, R'[tief]1, R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und T die oben angegebenen Bedeutungen hat;
c[hoch]V) und schließlich die Aldehydschutzgruppen in T entfernt.
15. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XI)
worin p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und G eine geschützte Carbonylgruppe oder eine
-Gruppe bedeutet, worin G' einen Silyläther- oder Acetalätherrest darstellt.
16. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XII)
worin g die in Anspruch 15 angegebenen Bedeutungen hat und p, q, R'[tief]1, Z, R'[tief]2, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen.
17. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XIII)
worin G die in Anspruch 15 angegebenen Bedeutungen hat und p, q, R'[tief]1, R'[tief]2, R'[tief]3, R'[tief]4, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' -CH[tief]2-CH[tief]2-,
oder -CH=CZ- (trans) bedeutet, worin Z die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat.
18. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XIV)
worin q, p, R'[tief]1, R'[tief]2, R'[tief]3, R'[tief]4, n[tief]1, R[tief]5, R[tief]6, X, n[tief]2 und R[tief]7 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und G" Hydroxy oder
bedeutet und Y' die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzt.
19. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XV)
worin G, p und q die in Anspruch 15 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'[tief]1 und R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben.
20. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XVIII)
worin p, q, R'[tief]1 und R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und T eine geschützte Aldehydfunktion
bedeutet, worin X', R'[tief]a und R'[tief]b die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
21. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XIX)
worin R"', m[tief]2, m[tief]1, D, p, q, R'[tief]1, R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und T die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung besitzt.
22. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XX)
worin R"', m[tief]2, D', m[tief]1, p, q, R'[tief]1, R'[tief]2 die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und T die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat.
23. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XXIII)
worin p, q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und G die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt und R[tief]13 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl bedeutet.
24. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(XXVII)
worin einer der Reste R"[tief]1 und R''[tief]2 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, C[tief]2-C[tief]10-Alkenyl, Aryl oder Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und der andere Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Aryl-C[tief]1-C[tief]6-alkoxy oder eine labile Äthergruppe bedeuten oder worin R"[tief]1 und R"[tief]2 gemeinsam eine Ketonschutzgruppe bilden und worin p, q, G und R[tief]13 die in Anspruch 23 angegebenen Bedeutungen besitzen.
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