DE2817370A1

DE2817370A1 - Phenyltetrazolyloxy-propanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2817370A1
Application number: DE19782817370
Authority: DE
Inventors: William T Comer; William E Kreighbaum
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-04-21
Filing date: 1978-04-20
Publication date: 1978-11-02
Also published as: HK30584A; SG80283G; CY1221A; CH635831A5; NL7804148A; DK171978A; YU88378A; YU187482A; CA1113933A; FR2387969A1; IT7848997A0; IT1105008B; JPS53141274A; AR218663A1; MY8500347A; US4186131A; GB1579316A; KE3363A; FR2387969B1; AU3510578A

Description

^{PATENTANWXUTE} .. 9Q 17*3

PROF. DR. DR. J. REITSTOTTER LO I / 0 / U

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN AO ■ FERNRUF CO89) 37 63 83 - TELEX S21S2OO ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. D-8OOO MÜNCHEN 43

München, den 20. April 1978 M/19 089

BRISTOL-xMYERS COMPANY

345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022 U. S. A.

Phenyltetrazolyloxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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Die Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffverbindungen Ί

der Tetrazolreihe und pharmazeutische Mittel, welche diese ·

Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Die pharmazeutischen ;

Mittel sind biologisch wirksam, insbesondere zur Inhibierung ; von ß-adrenergischer Aktivität, zur Hervorrufung eines vasodilatorischen Effekts und zur Bekämpfung von Arrhythmie.

In den letzten zehn Jahren ergab sich ein relativ umfangreicher Stand der Technik, der auch Verbindungen der 3-Aryloxy-2-hydroxypropylamin-Reihe umfaßt, welche ß-adrenergische Rezeptorenblockierungswirkung haben und bei der Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Hypertension, Angina Pectoris und Herzarrhythmien brauchbar sind. Ein typisches Beispiel für die Struktur solcher Substanzen ist 1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol, welches derzeit unter dem Freinamen Propranolol in der Medizin verwendet wird. Propranolol und eine verwandte Gruppe von Naphthoxypropanolaminverbindungen sind Gegenstand der US-PS 3 337 628. Inzwischen gibt es mehrere Patentschriften über carbc cyclische Ätherverbindungen, bei denen andere aromatische Ringe die Naphthoxygruppe des Propranolols ersetzen. Viele dieser Verbindungen gehören zur Phenoxyreihe und andere wiederum sind Phenoxyverbindungen mit verschmolzenen heterocyclischen Ringen. In letzter Zeit wurden (Heterocyclo)-Oxypropanolaminäther beschrieben, bei denen der carbocyclische Ring der vorgenannten Verbindungen durch einen heterocyclischen Ring ersetzt ist. Beispiele solcher Verbindungen sind in den nachfolgenden Patenten und Veröffentlichungen genannt.

3(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methyl-4-pyranon, US-PS 3 828 076;

3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol, US-PS 3 891 639;

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2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-phenylpyrazin, US-PS 3 946 009;

2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-thiazol, US-PS 3 983 010;

5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methyl-1-phenylpyrazol, US-PS 3 920 691;

1-(tert.-Butylamino)-3-[(1-phenyl)-5-tetrazolyl)-oxy]-2-propanol, Antonio et al. J. Med. Chem. 21 , 123-126 (1978).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

.N—N ·

CH₂CHOHCH₂NHr¹

worin

R¹ ausgewählt ist unter 2-(3-Indolyl)>1,1-dimethyläthyL, Adamantyl, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 C-Atomen, wobei die Hydroxylgruppe an ein anderes als das am Stickstoff befindliche Kohlenstoffatom gebunden ist, Alkenyl mit 3 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 12 C-Atomen einschließlich 3 bis 6 Ringatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 6 Ringatomen, carbocyclischen! Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen,

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substituiertem carbocyclischen! Aralkyl mit 7 bis 18
C-Atomen, carbocyclischem Aryloxyalky1 mit 8 bis 12
C-Atomen und substituiertem carbocyclischem Aryloxyalkyl mit 8 bis 18 C-Atomen, wobei die substituierten
Aralkyl und die substituierten Aryloxyalkylgruppen
jeweils einen oder 2 Substituenten am Ring aufweisen,
ausgewählt unter Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen,
Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Alkenyl mit 3 bis 6

C-Atomen, 2 R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und

R für Wasserstoff, Methyl, Halogen, einschließlich Chlor,
Brom, Jod und Fluor, Nitro oder Acetamido steht.

Die Erfindung umfaßt die Verbindungen der vorstehenden
allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze.
Für medizinische Zwecke sind die pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze bevorzugt. Pharmazeutisch verträgliche
Additionssalze sind solche Salze, bei denen das Anion nicht

wesentlich zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität I das Salzes beiträgt und sind als solche pharmakologische ; Äquivalente der Basen der obigen Strukturformel. Manchmal
haben die Salze physikalische Eigenschaften, welche sie I für pharmazeutische Formulierungen geeigneter machen, wie
Löslichkeit, Fehlen von Hygroskopizität, Kompressionsfähig- ι keit, was für die Tablettenherstellung wichtig ist und Ver- j träglichkeit mit anderen Substanzen mit denen zusammen die ; Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden j können. Säureadditionssalze, welche die vorstehenden An- j forderungen bezüglich der pharmazeutischen Verträglichkeit j nicht erfüllen, beispielsweise was die Toxizität anbelangt, j sind manchmal als Zwischenprodukte zur Isolierung und
Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder für
andere chemische Synthesezwecke, wie Abtrennung der optischen
Isomeren,brauchbar. Solche Salze fallen ebenfalls unter den

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Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die Säureadditionssalze werden hergestellt durch Umsetzung einer Base der obigen allgemeinen Formel I mit der Säure, vorzugsweise durch in Kontakt bringen in einer Lösung. Sie können auch mittels. Metathese oder Behandeln mit einem Anionenaustauscherharz unter Bedingungen, bei denen das Anion des einen Salzes der Substanz durch ein anderes Anion dergestalt ersetzt wird, daß die Abtrennung der unerwünschten Spezies durch Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel, oder Eluieren aus, oder Retention auf einem Anionenaustauscherharz erfolgen kann, hergestellt werden. Für die Salzbildung geeignete, pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isäthionsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glucosaccharinsäure, Palmitinsäure, Heptancarbonsäure, und andere.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propanolamxnsextenkette und kommen sowohl als optisch aktive Isomere als auch als racemische Mischungen davon vor. Die Erfindung umfaßt sowohl die optisch aktiven als auch die racemischen Formen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Substituenten R und es kommen diastereoisomere Paare von Racematen vor.

Die Aufspaltung der racemischen Mischungen zur Herstellung von optisch aktiven Isomeren der vorgenannten Verbindungen wird durchgeführt, indem man beispielsweise ein Salz mit einer optisch aktiven Säure bildet, von denen dem Fachmann viele bekannt sind, wie beispielsweise optisch aktive

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Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, 0,0-di-p-Toluyl-Weinsäure und 0,0-Dibenzoyl-weinsäure, oder anderen Säuren, welche üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden. Die Ansprüche umfassen somit die Produkte sowohl in Form der verschiedenen racemischen Mischungen als auch in Form der optisch aktiven Isomeren, wo dies geeignet erscheint.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen anti-arrhythmische Wirkung, ß-adrenergische Blockierungswirkung und vasodilatorische Wirkung. Sie sind relativ nicht-toxisch und bewirken die vorgenannten physiologischen Effekte bei Dosierungen die wesentlich unter den Mengen liegen, bei denen pharmakologische Nachteile auftreten. Darüberhinaus liegt ein großer Bereich zwischen den Dosierungen, bei denen unangenehme pharmakologische Symptome auftreten und den tödlich wirkenden Dosen. Im allgemeinen sind bei oraler oder parenteraler Verabreichung Dosierungen im Bereich von 2 bis 20 mg/kg geeignet.

Eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung ist die Substanz der Formel I, worin R für tert.-Butyl steht und R² und R Wasserstoff bedeuten. Die Herstellung dieser Verbindung ist im nachstehenden Beispiel 1 beschrieben. Diese Verbindung besitzt als ß-adrenergisches Blockierungsmittel etwa 1/10 der Wirkung von Propandiol, ausgehend vom Dosis/Gewichtsverhältnis (orale Behandlung einer sich bei Bewußtsein befindenden Ratte; Blockierung von durch Isoproterenol hervorgerufener Hypotension und Tachykardie). Sie zeigt jedoch bei Tierversuchen hervorragende antiarrhythmische Wirkung. Mit der Substanz gemäß Beispiel 1 erreicht man antiarrhythmische Wirkungen, die denen von Chinidinsulfat und Lidocain entsprechen, zwei Mittel, welche in der medizinischen Praxis weitverbreitet als antiarrhythmische Mittel verwendet werden, wobei jedoch die Dosierungen der Verbindung gemäß Beispiel 1 wesentlich

niedriger liegen.

Unter Anwendung des Verfahrens von Byrne et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., Januar 1977, zur Bewertung der Wirksamkeit der Verbindung, durch Ouabain induzierte ventrikuläre Tachykardie beim Hund zu beseitigen, wurden die in Tabelle I zusammengefaßten Ergebnisse, verglichen mit Chinidin und Lidocain, erhalten..

Tabelle I
Ouabain-induzierte ventrikuläre Tachykardie.

Chinidin Lidocain Beispiel

MED 6 mg/kg (i.v.) 3 mg/kg (i.v.) 1 mg/kg (i.v.)

Endpunkt normaler Rhythmus normaler Rhythmus normaler Rhytmus

Dauer >2 h 4-6 Min. >30 Min.

EKG-Wirkungen verlängerte QRS keine keine

BP Wirkungen Abnahme 15-20 % Abnahme 8-12 % keine

mittlere wirksame Dosis (median effective dose)

Bei chirurgisch induzierter Arrhythmie beim Hund nach dem Verfahren von Harris, Circulation, ^, 1318 (1950), ergibt die Verbindung gemäß Beispiel 1 die in Tabelle II zusammengefaßten Ergebnisse, verglichen mit Chinidin und Lidocain.

Tabelle II Verschlossene Koronararterie, Hund

Lidocain Beispiel 1

	Chinidin
MED⁺	10 mg/kg (i.v.)
Beginn	1 h
Dauer	6 h
Nebenwirkungen	Ataxie, Erbrechen

2 mg/kg (i.v.) S mg/kg (i.v.) 1 Min. 5.,-Min. 10 - 12 Min. 4 - 5 h Unruhe keine

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Minimal wirksame Dosis (minimum effective dose) um die ektopischen Schläge um 50 % zu verringern.

Bei oraler Verabreichung an Mäuse hat die Verbindung gemäß Beispiel 1 einen ungefähren LD₅₀ -Wert von 660 mg/kg Körpergewicht, während nicht-letale Toxizitätserscheinungen bei Dosen von 125 bis 250 mg/kg Körpergewicht auftreten. Bei oraler Verabreichung an Ratten hat die Verbindung gemäß Beispiel 1 einen ED_5Q-Wert von etwa 20 mg/kg Körpergewicht gegen durch Epinephrine induzierte Laktazidämie (Brown, et al., J. Pharmacol. 163, 25 (1960)) welche ein Anzeichen für adrenergische ß-Rezeptorenblockierungswirkung ist»

Die vasodilatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mittels Versuchen an Hunde-Hinterpfoten demonstriert werden, wobei die Veränderung des Perfusionsdrucks bei konstantem Durchfluß gemessen wird.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ermöglichen Therapien, bei denen man systemisch eine wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon an einen Säuger verabreicht, der an Krankheitszuständen leidet, welche durch übermäßige Stimulierung der ß-adrenergischen Rezeptoren hervorgerufen werden, oder bei dem eine Vasodilatation erforderlich ist, oder an einen Säuger, der Herzarrhythmien aufweist oder dafür prädestiniert ist. Eine "wirksame Menge" stellt eine mittlere Dosierung dar, welche eine ß-adrenergisch blockierende Wirkung oder eine vasodilatorische Wirkung oder eine anti-arrhythmische Wirkung ausübt, ohne daß ungewollte Nebenwirkungen auftreten, unter systemischer Verabreichung versteht man sowohl orale

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als auch parenterale Verabreichungsarten. Beispiele für [ parenterale Verabreichungsarten sind intravenöse Injektionen | oder Infusionen, und intraperitoneale, intramuskuläre ]

oder subcutane Injektionen. Auch die rektalen Verabreichungen ^; durch Salben oder Suppositorien können angewendet werden. ; Die Dosierung ist abhängig von der Verabreichungsart/ wobei ; 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht i-(tert.-Butylamino)-3-[(1-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy]-2-propanol oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes im allgemeinen die gewünschte therapeutische Wirkung haben. Bei oraler Verabreichung bevorzugt man eine Dosis von 0,5 mg/kg bis

10 mg/kg Körpergewicht.

Zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, welche die Verbindungen der Formel I in Form von Dosiseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, mischt man die Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, PoIyäthylenglycolwachsen oder dergleichen und preßt Tabletten. Die Tabletten können ohne Überzug sein oder mittels be- I kannter Verfahren beschichtet sein, um die Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine über eine längere Zeit anhaltende Wirkung zu erzielen. j Wenn beschichtete Tabletten gewünscht werden, kann der wie > oben beschrieben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, wobei diese Lösung beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titaniumdioxyd oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Tabletten mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelöst ist, und gewünschtenfalls kann diesem überzug auch Farbe zugegeben werden.

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Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln, welche aus Gelatine und, beispielsweise, Glycerin oder dergleichen bestehen, wird der Wirkstoff mit einen Pflanzenöl vermischt. Hartgelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffs in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, welche die Verbindung in Mischung mit einer neutralen Fettbase oder in Form einer Gelatinekapsel zur rektalen Verabreichung mit einer Mischung von Pflanzenöl oder Paraffinöl, enthalten.

Flüssige Präparate, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, sind Suspensionen, Sirupe und Elixiere,,welche etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% aktiven Wirkstoff enthalten.

Mittel, die für Injektionen geeignet sind, bestehen aus einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes und sind auf physiologisch verträgliche pH Werte eingestellt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie in dem nach-

12 stehenden Reaktionsschema aufgezeichnet, wobei R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Chlor oder Brom steht.

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M/19 089

Fo ritte 1 IV

OCH₂CHCH-

Forrr.el III

OCH.

Formel II

Formel I

Bei diesem Verfahren werden an sich bekannte Methoden zur Herstellung von i-sekundären-Amino-3-(heterocyclo)-oxy-2-propanolen angewandt, wie sie in den vorstehend aufgeführten Patenten und Pμblikationen beschrieben sind.

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2 3 '

Bei dem Verfahren wird ein 1-(R ,R -Phenyl)-5-chlor(oder Brom)-i

j 1H-tetrazol der Formel IV mit entweder einem 3-R -5-Oxazoli- ^; dinylmethanol oder mit einem Glycidol umgesetzt, in beiden ' Fällen in Gegenwart einer starken Base, wodurch das Wasser- j stoffatom verlagert wird und sich ein Ätherzwischenprodukt der Formel II oder entsprechend der Formel III, bildet.

Das Zwischenprodukt der Formel II wird durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen in das Produkt der Formel I überführt. Das Verfahrensprodukt wird dann anschließend wahlweise in die Basenform oder gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II erfolgt mit verdünnter Mineralsäure mit Konzentrationen von 0,1 η bis 1 η bei Temperaturen von etwa 20 bis 100 ⁰C. Das Produkt kann in Form der freien Base gewonnen werden, wenn man die Hydrolysemischung neutralisiert und den Niederschlag sammelt. Säureadditionssalze können durch Eindampfen der Hydrolysemischung oder durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure erhalten werden. Die Reinigung erfolgt auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Umkristallisation.

Die Umwandlung der Äther der Formel III in das Produkt der Formel I erfolgt einfach, indem man den Äther entweder allein oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels mit einem Amin der Formel R NH₂ umsetzt. Es ist kein Katalysator oder Kondensierungsmittel erforderlich. Geeignete Lösungsmittel enthalten 95 % Äthanol, es können jedoch auch andere reaktionsinerte organische Flüssigkeiten verwendet werden, in denen die Reaktionsteilnehmer löslich sind. Dazu gehören, ohne daß diese Aufzählung einschränkend sein soll, Benzol, Tetrahydrofuran, Dibutylather, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxyäthan, Äthylenglycol, etc. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 60 und 200 ⁰C.

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Zusammenfassend ist zu sagen, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen

2 3

Formel I schafft, gemäß dem man ein 1-(R ,R -Phenyl)-5-halogentetrazol der Formel IV unter zur Umsetzung geeigneten Bedingungen mit einem 3-R -5-Oxazolidinylmethanol bzw. mit Glycidol in Kontakt bringt, wobei sich entsprechend ein 1-(R²,R³-Phenyl)-5-tetrazolyläther der Formel II oder der Formel III ergibt. Diesen Äther überführt man in eine Verbindung der Formel I durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen, wenn man einen Äther der Formel II verwendet, oder durch Umsetzung bei einer Temperatur von 60 bis 200 C mit einem primären Amin der Formel R NH₂,allein oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, wenn man einen Äther der Formel III verwendet. Erhält man danach die Verbindung der Formel I in Form der freien Base, so kann sie mit einer geeigneten Säure in das Säureadditionssalz überführt werden. Erhält man die Verbindung der Formel I als Säureadditionssalz, kann dieses durch Neutralisieren mit einer Base und Entfernen des unerwünschten Salzes dieser Base, das sich bei der Neutralisierung ergeben hat, in die freie Base überführt werden.

In den nachfolgenden Verfahrensbeschreibungen sind die Temperaturen in ⁰C angegeben. Wenn die Bezeichnung "korr." verwendet ist, so sind die Schmelzpunkte gemäß den USP-Verfahren korrigierte Werte. Die NMR-Spektraldaten sind angegeben als chemische Shifts (d ) ausgedrückt in parts per million (ppm), wobei Tetramethylsilan als Vergleichsstandard verwendet wird. Die relative Fläche der verschiedenen Verschiebungen entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome in den einzelnen Substituenten und die Art der Verschiebung hinsichtlich der Multiplizität ist angegeben als: breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplett (q) wobei falls es angebracht scheint, die Kopplungskonstanten angegeben sind.

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M/19 089 - 19 -

Die Daten sind in folgender Reihenfolge aufgeführt: NMR (Lösungsmittel): (relative Fläche, Multiplizität, J-Wert). Folgende Abkürzungen werden verwendet: EtOH (Äthanol), HOAc (Essigsäure), Et₃O (Äthyläther) , DMF (Dimethylforir.arr.id) , MeOH (Methanol) ', i-Pr0H (Isopropanol), Nujol (Mineralöl), DMSOd_ß (Deuterodimethylsulfoxyd), IR (Infrarot), KBr (Kaliumbromid), EtOAc (Äthylacetat) , Zers. (Zersetzung), IPe (Isopropyläther). Weitere Abkürzungen sind bekannt und haben feste Bedeutungen. Bei den beschriebenen IR-Spektren sind nur die Absorptionswellenzahlen (cm ) aufgeführt, die zur Identifizierung funktioneller Gruppen herangezogen werden können. Wenn nicht anders angegeben, wird KBr als Verdünnungsmittel für die IR-Spektren verwendet.

Die Synthese verschiedener Verbindungen der Formel I über 3-R -5-oxazolidinylmethyläther < den Beispielen 1 bis 34 dargestellt.

über 3-R -5-oxazolidinylmethyläther der Formel II ist in

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Beispiel

1-(tert.-Butylamino)-3-[(i-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy]-2-propanol

Eine Lösung von 8,0 g (0,07 Mol) Kalium-tert.-Butylat und 9,5 g (0,06 Mol) 3-(tert.-Butyl)-5-oxazolidinylmethanol in 250 ml THF erhitzt man 30 Minuten am Rückfluß. Dann gibt man portionsweise während 30 Minuten 10,9 g (0,06 Mol) 1-Phenyl-5-chlortetrazol, gelöst in 100 ml THF zu und erhitzt die Mischung 3 Stunden am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, wobei man einen viskosen, sirupartigen Rückstand erhält. Dieser Rückstand enthält das Zwischenprodukt 1-Phenyl-5-[3-(tert.-Butyl)-5-oxazolidinylmethoxy]-1H-tetrazol welches durch Erhitzen während 40 Minuten auf dem Dampfbad mit 225 ml 0,3 η HCl hydrolysiert wird. Die Hydrolysemischung wird dann abfiltriert, mit NH.OH neutralisiert und abgeschreckt, wobei man die rohe Base in Form eines weißen Niederschlags erhält, der gesammelt wird. Durch Lösen in Et^O und Behandeln der Lösung mit EtOH-HCl und ümkristallisation aus EtOH-EtOAc wird die

3ase in ι (korr.).

wird. Durch Lösen in Et^O und Behandeln der Lösung mit

sation aus EtOH-EtOAc wird die Base in das Hydrochloridsalz überführt, Fp. 152,5- 154,5 ⁰C

NMR (CDCl₃): 1,46 (9, s); 3,13 (2 m); 4,68 (3 m); 5,64 (1, bs) ; 7,52 (5, m); 8,30 (1, bs); 9,50 (1, bs).

IR: 690, 765, 1460, 1510, 1570, 1600, 2780. Analyse, gefunden C 51,24; H, 6,65; N, 21,43.

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Beispiele 2 bis

1 '

Weitere 1-(R NH)-3-[(i-Phenyl-5-tetrazolyl)-oxy]-2-propanole \

Durch Ersetzen des 3- (tert.-Butyl) -5-oxazolidinylitiethanols durch verschiedene 3-R -5-Oxazolidinylitiethanole in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erhält man die erflndungsgemäßen Verbindungen"äe£~allgemeines"Formel I, in der der Rest R die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.

Tabelle III

Sekundäre Amine der Formel I

Beispiel Nr. R

2 n-Octyl

3 n-Dodecyl

4 Cyclohexyl

5 1-Methyläthyl

6 n-Butyl

7 Allyl

8 2-Butenyl

9 Cyclopropyl

10 Cyclopentyl

11 1-Cyclohexenyl

12 Benzyl

13 2-Phenyläthyl

14 1-Naphthylmethyl

15 2- [2-(2-Propenyl)-6-methylphenyl]-äthyl

16 2-(4-Methoxypheny1)-äthyl

17 2-(3,4-Dichlorpheny1)äthyl·

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18 2-(4-Hexyloxyphenyl)-1-methylathy1 j

19 (4-Fluorphenyl)-methyl |

20 (4-Bromphenyl)-methyl

21 (4-Jodphenyl)-methyl !

22 2-(4-Tolyl)-2-propy1

23 . 4-(tert.-Butyl)-2-naphthyl-methyl

24 2-(Phenoxy)-äthy1

25 2-(Phenoxy)1-methyläthy1

26 2-(Phenoxy)-1-äthyläthyl

27 2-(1-Naphthoxy)-1-äthyläthyl

28 2-(4-Bromphenoxy)-äthyl

29 2-(4rFluorphenoxy)-ätliyl

30 2-(4-tert.-Butylphenoxy)-1-propyläthyl

31 2-(3-Hexyloxyphenoxy)-1-methyläthyl

32 2-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-äthyl

33 2-[2-(2-Propenyl)-6-methyl^phenoxy]-äthyl

34 1-Methyl-2-phenäthyl·

Die für die vorstehenden Beispiele als Ausgangsmaterialien benötigten 3-R -5-Oxazolidinylmethanole können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch reduktive Alkylierung des Amins R NH₂ mit Glycerinaldehyd unter Verwendung eines 5 %-igen Palladium-auf-Kohlenstoff Katalysators ' und Methanol oder ein anderes geeignetes Lösungsmittel. Verwendet man optisch aktives Glycerinaldehyd, so erhält man das optisch aktive Endprodukt der Formel I. Verwendet man i-Methyl-2-phenäthylamin als Ausgangsmaterial, so erhält man 1,2-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-phenäthylamino)-propan. Das sich ergebende Aminopropandiol wird dann in das gewünschte 3-R -5-oxazolidinyl-methanol überführt, indem man es mit 37 %-igem wässrigem Formaldehyd in am Rückfluß gehaltenem Benzol umsetzt, wobei das sich als Nebenprodukt ergebende Wasser ständig entfernt wird. Auf diese Weise erhält man aus 1,2-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-phenäthylamino)-propan das 3-(1-Methyl-2-phenäthyl)-5-oxazolidinyl-methanol.

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Die Synthese verschiedener. 1-(R ,R -phenyl) -5-chlor (oder Brom} -tetrazole der Formel IV, deren Umsetzung mit Glycidol zur Herstellung der Glycidyläther der Formel III und die Umsetzung der letztgenannten mit verschiedenen R NEL primären Aminen zur Herstellung verschiedener Verbindungen der allgemeinen Formel I ist.in den Beispielen 35 bis 67 beschrieben.

2 3
R ,R -Substituierte Tetrazole der Formel IV

Beispiel 35

5-Chlor-1 - (2, 4-dimethylpheny3)-tetrazol

Eine Lösung von 14,8 g (0,11 Mol) 2,4-Dimethylphenylisonitril (Ugi, et al., Angew. Chem. Internat. Ed. (Engl.) £, 472 (1965)) in 100 ml Acetonitril rührtman bei Eisbadtemperatur während man Chlorgas einperlt. Wenn durch Dünnschichtchromatographie (TLC) festgestellt wird, daß das Isonitril aufgebraucht ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 22,7 g des öligen Isocyanodichlorids zurückbleiben. Zu einer Lösung der letztgenannten Verbindung in 130 ml Aceton gibt man eine Lösung von 7,3 g (0,11 Mol) Natriumazid in 25 ml Wasser. Nach 1 Stunde wird das Aceton im Vakuum eingedampft und der wässrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,(über Na„SO.) getrocknet und eingedampft, wobei man 24,5 g eines wachsartigen Rückstands erhält. Verreiben mit Isopropyläther-Hexan ergibt 18,9 g des Chlortetrazols, Fp. 75-77 ⁰C.

Entsprechende Behandlung anderer Isocyandichloride ergibt die in der Tabelle IV näher- bezeichneten Tetrazole. Ersetzt

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man Chlor durch ein Isocyandibromod oder durch Brom, so erhält man in Beispiel 35 die entsprechenden Brom-Tetrazol-Zwischenprodukte der Formel IV.

Tabelle IV

5-Chlor-1-(R ,R -phenyl)-tetrazole der Formel IV

Lösungsmittel

z. ümkristallisation Fp.

Beisp. Nr.	R² ,R³
36	2,4-DiMe
37	2-Cl, 4-Me
38	4-Cl
39	4-NO₂
40	4-NHCOCH₃*

IPE-Hexan 75-77 °C

nicht umkristallisiert 101-102 ⁰C Maggiuli & Paine, US-PS 3 437 665 (196S

Kauer & Sheppard, J. Org. Chem. 32, 3580 (1967)

nicht umkristallisiert 146-151 °C

Hergestellt durch Acylierung von 1-(4-Aminophenyl)-5-chlor-1-H-tetrazol (Kauer & Sheppard, op. ext.) mit Essigsäureanhydrid/Pyridin (Molverhältnis 1:1) in Acetonitril als Lösungsmittel.

Glycidyläther der Formel III

Beispiel 41 ·

2, 3-Epoxy-1-r [ (1-phenyl-5-tetrazolyl) -oxy] -propan

11,9 g (0,050 Mol) Natriumhydrid aus dem das Mineralöl durch Hexan ausgewaschen ist, wird in 1,8 1 DMF bei Eiswässertemperatur gerührt, während man eine Lösung von 72,3 g"(0,40 Mol) 1-Phenyl-5-chlortetrazol und 29,6 g (0,40 Mol) Glycidol

809844/0854

in 1,8 1 DMF während 4 Stunden tropfenweise zugibt. Man läßt die Lösung bei 25 C über Nacht (16 Stunden) stehen, verdünnt mit 12 1 H„O und extrahiert mit Äthylacetat. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, (über Na-SO.) getrocknet und eingedampft, wobei man 75,7 g Produkt erhält, Fp. 77-81 ⁰C. umkristallisation aus MeOH-i-PrOH ergibt 55,8 g, Fp. 83-84 ⁰C.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 40 werden verschiedene

2 3
1-(R ,R -Phenyl)-5-chlor (oder Brom) Tetrazole in die in

Tabelle V näher bezeichneten Äther überführt.

Tabelle V

	Nr.	Glycidyläther der Formel III	Lösungsmittel ζ. Umkristallisation	Fp.	C	⁰C
Beisp.		R², R³	MeOH-i-PrOH	83-84 °	⁰C
42		H	Benzol-Hexan	88,5-89	,5 ⁰C
43		4-Cl	,Benzol-Hexan	101-102	,5 °C
44		4-Cl, 2-Me	i-PrOH	82,5-84	⁰C
45		2,4 DiMe	i-PrOH	107-110
46		4-NO₂	EtOH	169-170
47	4-NHCOCH₃

Weitere Verbindungen der Formel I

Beispiel 48

1-(tert.-Butylamino)-3-[(1-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy]-2-propanol-Hydrochlorid

43,7 g (0,20 Mol) 2,3-Epoxy-1-[(l-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy]

809844/0854

propan erhitzt man bei Rückflußtemperatur in 150 ml
tert.-Butylamin und 3 00 ml Benzol während 9 Stunden. Man
dampft die Lösungsmittel im Vakuum ein und löst das Rück-

standsöl in 100 ml EtOH und säuert mit äthanolischer HCl an. ι

Verdünnen mit Diäthyläther ergibt 44,8 g des Hydrochlorids j

des Produkts, Fp. 73-82 ⁰C. ümkristallisatxon aus i-PrOH-IPE J ergibt 30,8 g, Fp. 152,5-154,5 ⁰C (korr.).

Entsprechend wurden verschiedene in Tabelle VI zusammenge- j faßte Beispiele durchgeführt. In jedem Fall ergab die l

Elementaranalyse für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff j die Übereinstimmung mit den in der Tabelle aufgeführten
Formeln.

809844/0854

Tabelle VI Weitere Produkte der allgemeinen Formel I

Beisp.

Nr.

Lösungsmittel Summenz. ümkrist. formel"

1,1-Dljnethyl- HeOH-IPE propyl

Fp _v .

ο +

NMR

IR

174-176

O OO

(DMS0-d₆) 0.89 (3? t,

6.7 Hz) 1.28 (6, s) 1.69 (2, q,

6.7 Hz) 08 (2, ro) 56 (3, m) 08 (I₁ 70 (5, (1.

688, 760, 1455, 1505, 1570, 1595, 2800, 2970, 3320

bs)

m)

50

1-Ädaraantyl MeOH-IPE

197.5-198.5

4
6
7
8.75

(DMSO-d,) 1.67 (67 m)

690, 760, 1460. 1510, 1575, 1600, I ι

	H	1-Methyläthyl MeOH-IPE C₁₃II	·.	• 2.00 (9,	m)	2860, 2930
		*		3.30 (2,	in)
				4.66 (3,	in)
			6.22 (1,	d,
		5-6	Hz)
		7.80 (5,	n»)
		9.00 (2,	ba)
51		N₁-O₉-IlCl 154.5-156.5 (DMSO-d,) ^{iy Λ} ^l 1.30 (6?	d,	690, 765, 144 5, 1460, 1505, 1575.
		6.3	Uz)	1600, 2820, 29^5
		3.16 (3,	m)
		4.66 (3,	m)	-J
		6.00 (1,	bs)	co
		7.80 (5,	m)	-J
		9.30 (2,	bs)	O

Beispiel Nr. . R ,IT

Il

Methyl

Cyclohexylmethyl

II

Cyclohexyl

1,1,3,3-Tetramethylbutyl

Lösungsnv. ζ. Summenformel .	NMR	.57	O.	.10	(6.	9-5	Ϊ.2"	03	(9?	)	s)	)	in)	>	690	IR	•	1000,	S	I	1450,	I	2860,
ümkristall. ¹P-	(DMSO-d,.	.00	(2,	.70	(5.	.07	(3.	45	(6,	m)	m)	ClO, m)	1450	, 768.			) Vß		1510,
MeOH-IPE C₁₁H₁₁-N₁-O₉-HCl 161-163	2	.40	(3.	.92	(4.	51	(3,	71	(2,	m)	ro)	m)	1595	. 1505,		1570, \|o
	3	.10	(1.	.58	(3,	50	(1.	10	(2,	b3)	π»)	m)		, 2800,	2960 jvo
	4	.69	(5,	.10	(1.	70	(5,	57	(3,	m)	bs)	ba)
	6	.19	(2,	.70	(5,	08	(2,	71	(5,	ba)	m)	m)				1450,
	7	(DMSO-d,	.10	(2,	(DMSO-dJ	60	(1.	bs)	ba)				1600,
	9	1	(DMSO-dJ	1.	15	(1.		685			ISJ
	1	O	1.		β)	1450	, 755,		OO
CILCN C₁₇H₀₁N,0₉.HCl 141.5-143.5	2	3	1.		s)	1595	, 1505,
J X / Z / J «u	4	4	3.	s)	3290	, 2860,		Ca)
	6	5.	4.	ra)
	7	7.	7.	•n)			1130,!	O
	9	9.	8.	m)			1570,'
	9.	bs)			2930.
	bs)	690
		1460	, 760,
MeOH-IPE C_irlI_o„N,0₉.HCl 170-171		1570	, 1500,
XO ^-J D Z	2960	, 1600,



	690,
	1505	760,
CILCN-IPE C_1nII₉₀N₁-O₉-HCl 165.5-166.5	2800	1570,
*J XO AJ J >**		2966

■

Beispiel Nr.

56

OO

(Ω 00

O Co cn

57

58

	R¹	Losungsm. ζ. Sumraenformel	Fp. .° ⁺	NMU	(ST m)	6.5 Hz)	(6T s)	690,	IR	760,	1450,
R². R³	Cyclopentyl	utokristall. . ■	160-161.5	(DMSO-d f)	(2, m)	(6, a)	(2, in)	1500,	1570,	1600,
Il		EtOIl C₁₅H₂₁N₅O₂JlCl		1.72	(1, m)	(2, m)	(2, s)	2780,	2960
				3.12	(3, m)	(1, m)	(3. m)		•
				3.51	(1, bs)	(2, in)	(2, ba)
				4.60	(5, m)	(1. "Ο	(5. m)
				6.12	(1. bs)	(2, d,	(1, bs)
				7.72	(1, ba)	5.8 Hz)	(1, bs)
				9.25	(DMSO-d ) 1.28 (37 U.	(3, in)
				9.45		(3, bs)		685, 1500,	760, 15(.5,	1450, l^r>'J0,
	2,5-He₂C₆Il₃-	•	162-163.5	2.23	(5, m)	1610,	2960
H	OCH₂CH(CU₃)-	EtOH ^C21^H27^N5°3'		3.02	(DMSO-d_A)
		1/2C₉H₉O.*		3.36	1.27
		*Δ Δ Η*		3.79	3.16
				4.22	3.51
				4.64	4.57
					5.72
				7.00	7.71
				7.08	8.52
				7.69	9.00
	-"
	»<*			685,	755.	1070,
	/»/ritt \ AiIt r\n		132-134	1450,	1500,	1570,
H	*Λ Z I*	MeOH-IPE C₁Jl₂₁N₅O₃JlCl		1595,	2780,	2970
						ro CX)

						-«J
						U)

						O

KO

Beisp.	R²,R³
Nr. .	A-Cl
59

60

4-C1

61

4-C1

1,1- Dimethyläthyl

Lösungsm. z. Umkristall.

EtOU

Sumraenformel

>.HC1

181-182

l-M.stliy lathy 1 MeOH-IPE 181-182

1,1-Dimethylpropyl

MeOH-IPE

C₁₅H₂₂ClN₅O₂-HCl

NMR

1.37 (9; s)

3.16 (2, m)

4.64 (3, m)

6.20 (1, bs)

7.90 (4, m)

9.30 (2, bs)

(I)MSO-(I,)

1.32 (6, d,

6.4 Hz)

3.18 (3, iu)

4.60 (3, m)

5.72 (L, bs)

7.82 (4, in)

9.20 (2, |>.'j)

185.5-186.5 (DMSO-d.

CF CODU(8:1) 0.86 (3, t,

6.8 II/.) 1.25 (6, η)

1.67 (2, q,

3.11 (2, m)

4.65 (3, m)

7.82 (4, m)

8.85 (2, bs)

	TR	1380,
830,	1090,	1600,
1500,	1570,
2800,	2'jyo

14 50. IWi, l^rj75, 1600, 2>3iiO. '2¹JIiU, 3340

830, 1090, 1/.55, 1505, 1570, 1600, 2800, 2¹JHO

6.8 Hz)

OO

-O OO -J O

Beispiel
Nr.

62

2-Me

2,4-DlMe

64

4-NO,

!»l-Dlmethylä.thyl

Lösungsm. z. Urrikristall.

MeOH-IPE

Suntnenformel.

Fp

170-172

1,1-Dlmethyl-
«rthyl

MeOH-IPE

172-173

1,1-Dlmethyläthyl

MeOH-IPE

171-172

NMR

IR

(DMS0-d_r	.30	(9T	(9.	33	(¹J,	)	s)	>	g)	820,	880,	1100,	O Co
1	.18	(3,	(3.	10	(2,	s)	s)	1379,	U55,	1500,	VC
2	.06	(2.	(3.	58	(3,	m)	a)	1570,	2780,	29HO
3	.41	(3,	(2.	33	(4,	m)	m)
4	• 25	(1.	(3,	80	(J.	bs)	in)
5	.62	(3,	(1.	30	(1.	m)	bs)
7	.00	(2.	(3,			bs)	m)
9	(DMSO-4,	(2,			bs)
1	(DMSO-d,)				825,	1030,	1380,
2	1.	a)	1455,	15io!	15/0,
2	3.	IU )	2780,	2<JH0
3	4.	m)				I
4	8.	in)				OJ
5	8.	bs)				"*
7	9.	bs)
9.
,30
.11			750.	850,	WA),
.38	1450,	1500,	1530,
02	1570,	1600,	1615,
30	2980
60
30
10
		OO '
		CO
		O

Beispiel

65

Il

66

O OB OI

67

Il

R^J

Lösungsm. z. Sunroenfonnel p_{D o} ·, Urikristall. ..__ ^F'

3,4-

^C19^H23^N5^O4-^C4^H4^O4

tert.-Bu

MeOH-IPE Ο.,Η,,Ν,Ο,.Ιία. 185-186 •1/4H₂O

2-,(3-lndolyl)~ 1,1-dimerliyläthyl

*°C (Jforr.) * iiemi-oxalat ' Mal eat NMR

.10

(27

33

(ί>7

)

m)

)

S)

685,

758,

•

131 ^r),

1025.

O

.82

(6.

Π

(3,

3)

")

1260,

1460,

1540,

1520.

OO
U3

.20

(2.

10

(2,

s)

in)

1570,

1600,

16/5,

1700.

(DMSO-d,

.64

(3.

51

(3,

π>)

m)

2830

3

.25

(2,

04

(1,

S)

b»)

3

50

(5.

76

<4,

»ι)

m)

4

' (I)MSO-(J _Λ

90

(2,

I.:.)

4

1.

46

(1.

I*»)

«35,

1410,

6

2.

1520.

1570.

7

3.

1600,

2'JIiO

4.

6.

7.

I

8.

U)
N)

10.

I

00 00

Beispiel 68

Tabletten

Die nachstehenden Bestandteile werden in den angegebenen Gewichtsteilen nach herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren gentischt,, so daß sich eine Tablettengrundlage ergibt»

Bestandteile Menge

Laktose 79

Maisstärke 1 Qi

Talkum 6

Traganth 4

Magnesiumstearat 1

Diese Tablettengrundlage wird mit soviel t- Ctert.-Buty!amino) ^-ECI-phenyl-S-tetrazoiylJ-oxyl-Z-propanol oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon vermischt, daß man Tabletten erhält, welche 1ö_r 2<3_r 4O)₁. SQ, Ϊ60 und 320 mg Wirkstoff enthalten und in einer herkömmlichen Tablettenpresse komprimiert werden. Es können auch andere Verbindungen der Beispiele 2 bis 34 oder 48 bis 67 als aktiver Wirkstoff verwendet werden.

Beispiel 69

Trocken gefüllte Kapseln

Die nachfolgend aufgeführten Bestandteile werden auf herkömmliche Weise in den angegebenen Gewichtsverhältnissen vermischt.

809844/0854

M/19 089	- 34 -	Menge
Bestandteil		50
Lactose, USP		5
Stärke		2
Magnesiumstearat

Man gibt soviel l-ftert.-Butylaminoi-ECl-phenyl-5-tetrazolyl}-oxyl -2-propanol oder pharmazeutisch verträgliches Säureadditior^ssalz davon zu der Mischung, daß man Kapseln erhält, welche 10, 20, 40'_r 80, 160 und 320 mg Wirkstoff enthalten, der in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt wird.

Es können als Wirkstoff auch andere Verbindungen der Beispiele 2 bis 34 oder 48 bis 67 verwendet werden.

Beispiel 70

Lösung

Man stellt eine Lösung von I-Ctert.-Butylaininoi-E (1-phenyl-5-tetrazolyli-oxyI-2-propanol-hydrochlorid mit folgenden Bestandteilen her:

Bestandteil Menge

Wirkstoff

Saccharose, OSP

Sorbit, QSP

Bentonit

Geschmacksstoffe nach Belieben mit Wasser auf 1 Liter auffüllen.

20	g
400	g
100	g -
20	g

Jeder ml dieser Suspension enthält etwa 20 mg Wirkstoff.

Mehrere Verbindungen der Beispiele 2 bis 34 und 48 bis sind als anti-arrhythmische Mittel bei durch Ouabain

809844/0854

M/19 089

induzierter ventrikulärer Tachykardie nach dem Verfahren von Byrne, et al.» op cit. untersucht worden. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle VII zusammengefaßt.

	lie VII	MED¹ (tat: /kB)	Aktivitäts- verhältnis ²	Dauer	EKG Effekte '	BD. Effekte
		1 .	6/7	>30 min.	η	η
T a b e	Ouabain-induzierte ventrikuläre Tachykardie		3/3	>30 ein.	η ;	+33X
Beispiel No.	10	1/3	>30 ain.	Bradycacdie	η
1, 48	3	2/2	>30 min.	η	η
49	2	3/3 ■	3 ain.	η ³
65	4	2/2	>30 ain.	η	4-20%
50	5	2/2	>30 aia.	η	4-20%
59	2	2/2	>30 nia.	η	η
60	12	2/3	>30 min.	η	η
5. 51	7	2/2	20 ain.	η	4-10Ζ
61	13	2/2	>30 ain.	η	+10Z
62	10	2/2	' >30 nin.	η	η
63	2 ·	2/2	>30 nin.	■ η·.	4-2OS
52	5	2/2	>30 Bin..	η.	η·. . •
• 53	3	2/2	>30 nin.	η	η
4, 54	5	2/2	>30 min.	η· .	η
55	5	3/3	>30 ain.	Bradycardie	η
10, 56	3	2/2	>30 nin.	η,	η
57
, 58
64

809844/0854

M/19

1. Minimale wirksame Dosis, um zu normalem Rhythmus zurückzukommen.

2. Anzahl der Hunde, bei denen wieder normaler Rhythmus eintrat / Anzahl der untersuchten Hunde.

3. Ein Hund starb.

"n" bedeutet keine, BD = Blutdruck

Verschiedene Verbindungen wurden auch gegen chirurgisch induzierte Arrhythmie beim Hund nach dem Verfahren von Harris, op. cit. untersucht. Die Beobachtungen sind in Tabelle VIII zusammengefaßt.

a b e 1 1 e

VIII

ι Verschlossene Koronararterie bei Hunden

Beisp.

Nr.

1, 48 1, 48 49

KED

■100-

20'

65 50 59 60 5, 51 61

20

10

40²

5 10

>20

20

>20 10

Einsetzen	-η.	Dauer	Nebenwirkungen
1	min.	>6 hr.	η
30	min.	>6 hr.	η
1	min.	30 min.	2/5
2	hr.	30 min.	Zittern, Un ruhe und Diarrhöe
2	min.	4.5 hr.	η
2		6 hr.	η
-		-	π
-	min.	• -	Erbrechen
2	min.	30 nin.	Ataxie
5	1.5 hr.	1/5 starben

809844/0854

1. Minimale effektive Dosis, 50 % und 100 % Reduktion der ektopischen Schläge, intravenöse Verabreichung mg/kg Körpergewicht.

2. Orale Dosis, mg/kg Körpergewicht. "n" = keine

8093U/0854

Claims

Pat en tansprüche

R ausgewählt ist unter 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyl, Adamantyl, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 C-Atomen, wobei die j Hydroxygruppe an ein anderes als das am Stickstoffatom befindliche Kohlenstoffatom gebunden ist, Alkenyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis

6 Ringatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich 3 bis 6 Ringatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 6 Ringatomen, Aralkyl mit

7 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiertem Aralkyl mit 7 bis 18 C-Atomen, Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 C-Atomen und substituiertem Aryloxyalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die substituierten Aralkyl- und die substituierten Aryloxyalkylgruppen jeweils 1 oder 2 Ringsubstituenten aufweisen, aus-

809844/0854

ORIGINAL INSPECTED

gewählt unter Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Alkenyl mit 3 bis 6 C-Atomen;

R für Wasserstoff oder Methyl steht und

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Halogen, einschließlich Chlor, Brom, Jod und Fluor, Nitro oder Acetamido.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie deren Säureadditionssalze, worin

R ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 6 Ringatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, substituiertem Aralkyl mit 7 bis 18 C-Atomen, Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 C-Atomen und substituiertem Aryloxyalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die substituierten Aralkyl- und die substituierten Aryloxyalkylgruppen jeweils 1 oder 2 Substituenten am Ring aufweisen, ausgewählt unter Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Alkenyl mit 3 bis 6 C-Atomen,

2 3

und .worin R und R beide Wasserstoff bedeuten.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für

2 3

Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen steht und R und R Wasserstoff bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

809844/0854
4. 1-(Methylamino)-3-[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-oxy]-2-propanol sowie die pharmazeutisch verträglichen Saureadditionssalze davon.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht,

2 3

und R und R Wasserstoff bedeuten, sowie deren pha:

zeutisch verträgliche Saureadditionssalze.
6. 1 -[ (1-Methyläthyl)-amino]-3-[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-oxy]-2-propanol sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze.
7. 1-[(1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-oxy]-3-[(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amino]-2-propanol, sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für

2

Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringatomen steht und R und R Wasserstoff bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze.
9. 1- (Cyclohexylanu.no) -3- [(1-phenyl-1 H-tetrazol-5-yl) -oxy] 2-propanol sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze.
10. 1-(Cyclopentylamino)-3-[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-oxy] 2-propanol sowie dessen· pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze.

W98U/0854
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht,

2 3 i

R Wasserstoff und R Chlor bedeuten, sowie deren i pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. j
12. 1-[[1-(4-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-oxy]-3-[(1,1-dimethylpropyl)-amino]-2-propanol, sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht,

2 3

R Wasserstoff und R Nitro bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche: Säureadditionssalze.
14. 1-t(1,1-Dimethyläthyl)-amino]-3-[[1-{4-nitrophenyl)-1H-tetrazol-5-yl]-oxy]-2-propanol, sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel 1, sowie deren Säureadditionssalzen,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

8098U/0854

M/19 089

- y-

2 3

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit einer Verbindung 3-R -5-oxazolidinylmethanol oder mit Glycidol umsetzt, wobei man entsprechend eine Ätherverbindung der Formel II oder der Formel III

OCH₂CHCH₂

III

.1

2 3

R und R die oben angegebenen Be

erhält, worin R

deutungen besitzen, und wenn man eine Ätherverbindung der Formel II verwendet, durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen in eine Verbindung der Formel I überführt, und wenn man eine Ätherverbindung der Formel III verwendet, diese durch Umsetzung bei einer Temperatur von 60-200 C mit einem primären Amin der Formel R NH, allein oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels in eine Verbindung der Formel I überführt, und gewünschtenfalls durch Neutralisation mit einer geeigneten Säure ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I herstellt.

Pharmazeutische Mittel, welche mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und oder'üblichen Adjuvantien enthalten.

809844/0854