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DE2847644A1 - Fluornaphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Fluornaphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2847644A1
DE2847644A1 DE19782847644 DE2847644A DE2847644A1 DE 2847644 A1 DE2847644 A1 DE 2847644A1 DE 19782847644 DE19782847644 DE 19782847644 DE 2847644 A DE2847644 A DE 2847644A DE 2847644 A1 DE2847644 A1 DE 2847644A1
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Alexander Crossan Goudie
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Beecham Group PLC
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Description

Brentford, Middlesex, Großbritannien
Fluornaphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
beanspruchte Priorität:
3. November 1977 - Großbritannien - Nr. 45712/77
Die Erfindung betrifft Pluornaphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
In der GB-PS 1 474 J577 sind Naphthalin-Derivate der allgemeinen Formel I
(I)
909819/0791
beschrieben, in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, X die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, Y ein Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis K Kohlenstoffatomen, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe darstellt und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung ist. Diese Verbindungen zeigen eine entzündungshemmende Wirkung.
Es sind nun Verbindungen mit einer stärkeren entzündungshemmenden Wirkung gefunden worden, bei denen der die Butylseitenkette tragende Ring durch ein Fluoratom substituiert ist. Diese Wirkung wird aus dem Wattekügelchentest gefolgert.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Fluornaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel II
(II)
in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, X die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, Y ein Chloroder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe darstellt, die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung ist und das Fluoratom in der 1- oder 4-Stellung steht, sowie deren Vorprodukte, bei denen die Butylseitenkette eine der nachstehenden Strukturen (a) bis (d)
909819/0791
(a)
CH,
CH,
(b) (C) (d)
aufweist, in denen R die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzt, R die Gruppe -00.R1- ist, wobei R1- den Rest einer pharmakologiseh verträglichen Carbonsäure der allgemeinen
Formel R^.COOH mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, R
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
~*> 4
-CO.R1- darstellt, und Br und R gleich oder verschieden sind und für die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe stehen, wobei Br und R' zusammen auch die Äthylen- oder 1,3-Propylengruppe sein können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii, bei denen X die Hydroxymethylengruppe ist, können in Form eines isolierten optischen Isomeren oder als ein Gemisch derartiger Isomeren verwendet werden, z.B. in der R-, S- oder RS-Form.
Der vorstehend verwendete Ausdruck "Vorprodukte" bedeutet
909819/0791
eine in vivo in das Fluornaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel I umwandelbare Verbindung.
Bei den Vorprodukten sind Beispiele für den Rest Rj- Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrcste, die durch Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Carboxamido-, Acylamino-, Alkylamino- oder Dialkyläminoreste oder durch gegebenenfalls in .Salzform vorliegende Carboxyl- oder Aminogruppen substituiert sein können.
Besonders geeignete Reste R^ sind die Phenylgruppeoder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, weichletztere durch einen Phenylrest oder auch durch Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy- oder Acetamidogruppen oder durch gegebenenfalls in Salzform vorliegende Amino- oder Carboxylgruppen oder durch Alkylamino- oder·' Dialkyläminoreste, deren Alkylreste 1 bis k Kohlenstoffatome aufweisen können, substituiert sein können.
Ganz besonders geeignete Reste R1- sind die Methyl-, Ä'thyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Hydroxymethyl-, gegebenenfalls in Salzform vorliegende Aminomethyl-, 2-Acetoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, J>,4-Dimethoxyphenyl- oder die 1>Λ> 5-Trime thoxy phenylgruppe.
Vorzugsweise ist der Rest R^ die Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, 2-Methoxyphenyl-, Phenyl- oder die j5,K,5-Trimethoxyphenylgruppe .
Die Verbindungen der Unterformel (a) besitzt ein chirales
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Zentrum beim Cp~Atom. Derartige Verbindungen können als isolierte optische Isomere oder als deren Gemische vorliegen, beispielsweise in der R-, S- oder in der RS-Form. Häufig wird die S-Form bevorzugt.
Besonders geeignete Reste R sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butionyl- oder die Benzoylgruppe.
Vorzugsweise ist der Rest R die Äthyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe.
Besonders geeignete Reste Br und R sind Äthyl- und Propylgruppen, wobei die Äthylgruppen für beide Reste bevorzugt sind.
Der Rest Y ist insbesondere ein Chloratom oder die Methylgruppe, vorzugsweise jedoch die Methoxygruppe.
Bevorzugte Verbindungen vorliegender Erfindung sind demgemäß solche der allgemeinen Formel III
CH3O
(III)
909813/0791
in der R, X und die gestrichelte Linie die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. ι
In der vorstehenden Formel stellt der Rest R am zweckmäßigsten ein Wasserstoffatom dar, weil hierdurch eine Herabsetzung oder Ausschaltung einer schwachen östrogenen Wirkung erwartet werden kann, die bei entsprechenden Verbindungen, bei denen R die Methylgruppe ist, mit auftreten kann. Demzufolge sind bevorzugte Verbindungen vorliegender Erfindung solche der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der X, Y und die gestrichelte Linie die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Am zweckmäßigsten stellt die gestrichelte Linie in der vorstehenden Formel keine Doppelbindung dar, weil dadurch eine
Herabsetzung oder Ausschaltung einer schwachen östrogenen Wirkung erwartet werden kann, die bei entsprechenden Verbindungen mit Doppelbindung vorliegen kann. Demzufolge sind bevorzugte
Verbindungen vorliegender Erfindung solche der allgemeinen Formel V 5 . . ■
(V)
9G981S/G791
28476U
in der R, X und Y die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Aus den vorstehenden Ausführungen int ersichtlich, daß bestimmte bevorzugte Verbindungen vorliegender Erfindung solche der allgemeinen Formel VI sind
CH2 - CH2 -χ- CH3
(VI)
in der X und Y die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der Y und das Fluoratom die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen.
Das Fluoratom in den vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI kann in der 1-Stellung stehen, befindet sich jedoch bevorzugt in der 4-Steilung.
Demzufolge erkennt man aus den vorstehenden Ausführungen, daß besonders geeignete Verbindungen vorliegender Erfindung solche der allgemeinen Formel VIII sind
909819/0791
(VIII)
in der X die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie deren Vorprodukte.
Bei besonders geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V ist der Rest X die Carbonylgruppe.
Beispiele von Verbindungen vorliegender Erfindung sind 4-(4'-Fluor-6'-methoxy-21 -naphthyl)-butan-2-on; 4-(4'-FlUOr-O'-methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-ol; 4-(4'-Fluor-6'-methyl-2'-naphthyl)-butan-2-onj 4-(4'-Fluor-6'-methyl-2'-naphthyl)-butan-2-ol; 4-(4'-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-on> 4-(4'-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-ol; 4-(4'-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-pent-^-en-2-on.
Eine weitere Verbindung vorliegender Erfindung ist das 4- (1'-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Verbindung bilden pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Vorprodukten, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln, üblichen Zusatzstoffen und/oder weiteren Wirkstoffen.
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Die pharmazeutischen Präparate vorliegender Erfindung können für eine orale, injizierbare oder örtliche Anwendung oder in Form von Suppositorien vorliegen, doch werden sie üblicherweise und bevorzugt zu Präparaten für eine orale Verabreichung formuliert. ' -
Eine Einzeldosierung der pharmazeutischen Präparate enthält gewöhnlich 20 bis 1000 mg Aktivsubstanz, doch insbesondere 50 bis 600 mg, z.B. etwa 75, 100, I50, 200, 250, j500, 2JOO, 500 oder 600 mg.
Die pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung werden gewöhnlich mehrmals täglich, beispielsweise zwei-, drei-, vier-, fünf- oder sechsmal täglich, in einer solchen Weise verabreicht, daß die Gesamttagesdosis an Aktivsubstanz im allgemeinen 100 bis 25OO mg je Tag und gewöhnlich 200 bis I800 mg je Tag beträgt, z.B. etwa 300, ^00, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, I5OO oder I800 mg je Tag.
Die pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung können als entzündungshemmende Mittel und/oder als Anaigetika beispielsweise bei der Behandlung von rheumatischen oder arthri tischen Erkrankungen, eingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Präparate können üblicherweise formuliert werden und können zusätzlich Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Füllstoffe, Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Schmiermittel oder Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in üblicher Weise durch Vermischen, Füllen oder Verpressen hergestellt werden, z.B. in einer ähnlichen Art, wie sie bei ent-
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zündungshemrnenden Mitteln, wie Ketoprofen, Phenoprofen, Acetylsalicylsäure oder STaproxen, bekannt ist. «
Eine bevorzugte Verabreichungsform der pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung sind Ilartgelatinekapseln, die den Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoff kann in Form eines Pulvers, Granulats oder dergleichen vorliegen und kann vorteilhafterweise in einem innigen Gemisch mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, vorliegen.
Eine weitere bevorzugte Verabreichungsform der pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung sind Tabletten mit einem Gehalt an dem Wirkstoff. Der Wirkstoff kann in Form eines wieder verpreßten Granulats des Wirkstoffes in innigem Gemisch mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, einem Füllstoff, wie mikrokristalliner Cellulose, und einem Zerfallhilfsmittel, wie Natrium-Stärke-Glykolat, vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach den in den nachstehenden Reaktionsschemata 1, 2, 3 und 4 hergestellt werden:
909819/079
Schema 1
CO.CH,
COXH2-COXH3
CHOHXH2XOXh3
CH2CH2COCH3
909819/0791
23473U
Schema 2
CO-CH,
CH-CO-CH,
2-CO-CH3
CH2-CHOH-CH3
909819/0791
Schema 3
CKOH. CH p. CO. CIL
.CfIOH. CH
COCH,
909819/0791
Schema 4
CHR.
CHR.
CHR.
CHR.CH2CN
CHR.CH2.CO.CH
909819/0791
«8
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet die Herstellung der Fluornaphthalin-Derivate der allgemeinen For mel II, wobei die gestrichelte Linie keine Doppelbindung dar stellt, X die Carbonylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
CHOH.CH2.CO.CH3
(ix)
in der Y die- bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, katalytisch reduziert.
Die Reduktion kann bei einem niedrigen, normalen oder erhöhten Wasserstoffdruck durchgeführt werden. Ein Druck von 1,01325 bis 4-j°53 bar ist im allgemeinen geeignet und ein schwacher Wasserstoff überdruck ist zweckmäßig.
Der für die Reduktion verwendete Katalysator ist gewöhnlich ein Übergangsmetallkatalysator, wie Palladium, z.B. Palladiumauf Kohle oder auf einem ähnlichen Trägermaterial.
Die Reduktion kann in einem bei einer Reduktion üblichen Lösungsmittel, wie Eisessig, Tetrahydrofuran oder Äthanol, oder mit Perchlorsäure in Äthylacetat durchgeführt werden»
Wenn Y ein Bromatom ist, weicht man gewöhnlich auf ein anderes Verfahren aus.
909819/0791
■*>■
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen For-? mel IX, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
00.CH2COCH3
in der Y die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, katalytisch reduziert.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel X kann unter gleichen Bedingungen reduziert werden, wie sie bei der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IX angewendet werden.
Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel X für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II angewendet werden kann, bei denen die gestrichelte Linie keine Doppelbindung darstellt, X die Carbonylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei man eine längere Reaktionszeit benötigt. Dies ist häufig ein besonders zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII.
Des weiteren umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man mittels Säurekatalyse aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
909819/0791
Wasser abspaltet.
Die Wasserabspaltung kann dadurch erfolgen, daß man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Dehydrierungsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen, erhitzt.
Ein anderes Verfahren vorliegender Erfindung sieht die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
XH2XHOHCH3
vor, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
CH2XH2XOCH3
(XII)
reduziert wird.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XII kann durch die Einwirkung eines komplexen Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen, erfolgen. Solche Reaktionen können in einem üblicherweise bei derartigen Reagentien verwendeten Lösungsmittel und bei nicht extremer Temperatur, beispielsweise 0 bis 55°Cj zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
909819/0791
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können nach einem weiteren Verfahren vorliegender Erfindung auch durch Reduktion unter stärkeren Hydrierungsbedingungen bei einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder X angewendet werden. Bei derartigen Hydrierungen werden als Katalysatoren Platin oder Platinoxid bei erhöhtem Druck und erhöhten Temperaturen angewendet.
Des weiteren bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI oxidiert. Eine solche Oxidation kann mit üblichen Oxidationsmitteln, wie Chromtrioxid in Aceton oder Pyridinium-chlorformiat in wasserfreiem Dichlormethan, erfolgen.
Das bevorzugte Verfahren nach vorliegender Erfindung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
.0
(XIII)
in der Y die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
COXH3
(XIV)
909819/0791
mit einem Ester der Essigsäure oder mit Acetylchlorid in Gegen-, wart einer Base umsetzt. '
Der Ester der Essigsäure kann ein niederer Alkyl- oder ein Aralkyl- oder ein Arylester sein. Geeignete Ester sind Alkylester mit bis zu k Kohlenstoffatomen. Besonders geeignete Ester sind Essigsäure-methylester und -äthylester.
Die bei diesem Verfahren verwendete Base muß zur Entfernung eines Protons aus dem Methylketon unter Erzeugung eines Anions •befähigt sein. Geeignete Basen sind Natriumhydrid oder Natriumalkoxid. Natriumhydrid ist bevorzugt.
Die Kondensation wird in einem aprotischen Medium, wie Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dimethy!sulfoxide durchgeführt.
Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung bei mäßig erhöhter Tempe-
i£
40 bis 550C
ratur, beispielsweise 35 bis 650C und zweckmäßigerweise bei
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV
(XV)
909819/0791
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der all gemeinen Formel XIV mit einem Wittig-Reagens, wie QCH2CO2C2Hf- oder chemisch äquivalenten Verbindungen, bei denen Q ein durch Trialkoxyreste substituiertes Phosphoratom ist, umsetzt, anschließend die erhaltene Verbindung hydrolysiert, das Säurechlorid bildet und eine Methylierung anschließt. Ein geeignetes Wittig-Reagens ist Triäthyl-phosphono-acetat. Die Kondensation kann in Dirnethoxyäthan oder dergleichen durchgeführt werden. Dabei wendet man erhöhte Temperaturen an.
Der Äthylester kann mittels einer verdünnten Base hydrolysiert werden, und die erhaltene Carbonsäure in das Säureehlorid mittels Thionylchlorid oder dergleichen umgewandelt v/erden. Die Überführung in das Methylketon wird unter Verwendung von Dimethylkupferlithium bei -70 bis -500C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XVI, XVII und XVIII
CH,
CH.CHOH.CH,
(XVI)
CH3.CO.CH3
(XVII)
909819/0791
CH. CfIOH, CH3
(XVIII)
können nach vorliegender Erfindung mittels Reduktionsverfahren hergestellt werden, die genau analog den zuvor beschriebenen Verfahren bei den entsprechenden Verbindungen sind, bei denen die οί-Methylgruppe durch ein of-Wasserstoffatom ersetzt ist.
Geeignete Vorprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus Verbindungen der allgemeinen Formel II in-üblicher Weise hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen mit einer Seitenkette gemäß der Unterformel (a) durch Acylieren einer entsprechenden Verbindung mit einer Seitenkette der Unterformel (e)
CHOH.
(e)
CH,
hergestellt werden. Geeignete Acylierungsverfahren sind in der BE-PS 85Jl· 429 beschrieben.
Verbindungen mit einer Seitenkette gemäß den Unterformeln (b), (c) oder (d) können mittels einer Enol-Acylierung oder Enol-Verätherung aus einer entsprechenden Verbindung mit einer Seitenketter der Unterformel (f)
909819/0791
(f)
hergestellt werden. Geeignete Enol-Acylierungen oder Enol-Verätherungen sind in der DE-OS 26 47 966 beschrieben.
Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß Verbindungen der allgemeinen Formel XIX
CO-CH,
(XIX)
in der Y die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, als Zwischenprodukte wertvoll sind und als solche einen Teil vorliegender Erfindung darstellen.
Am zweckmäßigsten ist der Rest Y in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX ein Chloratom oder die Methylgruppe oder vorzugsweise die Methoxygruppe. Zweckmäßigerweise steht das Fluoratom in der 1-Stellung, jedoch bevorzugt in der 4-Stellung.
Eine weitere wertvolle Gruppe neuer Zwischenprodukte, die ebenfalls einen Teil vorliegender Erfindung bilden, stellen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII dar
CO-CH2-CO-CH3
(XIII)
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in der Y die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt.
Am zweckmäßigsten ist Y in eine,r Verbindung der allgemeinen Formel XIII ein Chloratom oder die Methylgruppe oder vorzugsweise die Methoxygruppe. Zweckmäßigerweise steht das Fluoratom in der 1-Stellung, jedoch vorzugsweise in der 4-Stellung.
Ferner bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XX
(XX)
in der Y die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, acetyliert.
Die Acetylierung kann nach üblichen Verfahren, wie einer Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX mit Acetylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX können nach den Verfahren von Adcock und Dewar, "Synthesis of Substituted oi- and ß-Fluoronaphthalenes" in J.Amer.Chem.Soc. 89 (I967), S. 586, erhalten werden.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-Acetyl—^- fluor-6-tneth.oxy-naphthalin
Eine Lösung von 13 S (0,07^ Mol) l-Fluor-7-methoxy-naphtiia.lin in 8,01 g (0,10 Mol) Acetylchlorid in 120 ml Ifitrobenzol wird während 30 Minuten bei 0°C mit 15,59 g (0,11 Mol) pulverisiertem wasserfreien Aluminiumchlorid behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus 50 g Eis und 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mittels Wasserdampf destilliert, bis das gesamte Nitrobenzol entfernt ist. Dann kühlt man den Rückstand und extrahiert ihn mit Äther. Die ätherische Schicht wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen braunen Feststoff, der mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Petroläther und Äther als Elulerungsmittel gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äther erhält man 5*33 S eines gefärbten Feststoffes vom Fp. 96-970C.
NMR-Spektrum (CDCl,) S: 7,10-8,15 (m, 5H)j 3,97 (s, 3H);
2,68 (s, 3H).
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Beispiel 2
4-(4-Fluor-6-methoxy-g-naphthyl)-4-hydroxy-but-3-en-2~on Ein Gemisch von O3©48 Mol Uatriiinihydrid und 4,22 g (0,048 Mol) Ä'thylaeetat in 10 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wird unter Stickstoff 30 Minuten lang bei Baumtemperafur mit einer Lösung von 5,33 g (O3 024 Mol) 2-Aeetyl-4-fluor-6-inethoxy-naphthalin in 25 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan behandelt. Man rührt das Gemisch anschließend 210 Minuten bei 500C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der orangefarbene Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Ither erhält man 3*2 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. 1O7-1O8°C.
NMR-Spektrum (CDCl3)S: 7,08-8,08 (m, 5H)j 6,19 (s, IH)j
3,97 (s, 3H)j 2,21 (s,
Beispiel 3
4-(4~Fluor-6-methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on 3 g 4-(4-Fluor-6-methöxy-2-methyl)-4-hydroxy-but-3-en-2-on werden unter Normaldruck und Raumtemperatur in I50 ml Eisessig in Gegenwart von 0,5 g 10 % Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht die erhaltene Lösung mit Natriumbicarbonatlosung und anschließend mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält einen niedrigschmelzenden Fest-
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stoff, der aus Äther umkristallisiert wird. Man erhält l,4o g farblose Kristalle vom Fp. 69-700C.
NMR-Spektrum (CDCl5) S : 6,81-7,71 (m, 5H); 3,89 (s,
2,88-2,99 (m, 4h); 2,12 (s, 5H).
Die Verbindung dieses Beispiels ist in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht bei Ratten nach dem Wattekügelchentest wirksam. Demgegenüber zeigt sich bei einem Vergleich, daß die Verbindung 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan~2-on erst bei einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht wirksam ist. Bei dieser untersuchten Verbindung werden keine toxischen Wirkungen beobachtet.
Beispiel 4
4-(4-Pluor-6-methoxy-2-naphthyl)-pent-3-en-2-on 14 ml über Lithiumaluminiumhydrid destilliertes 1,2-Dimethoxyäthan werden unter Stickstoffatmosphäre zu 4 g Natriumhydrid gegeben, das durch Waschen einer Dispersion in öl mit wasserfreiem Äther hergestellt worden ist. Dann tropft man 33 g T-riäthyl-phosphono-acetat hinzu, während man die Suspension auf einem Eisbad kühlt. Anschließend fügt man 78 ml über Lithiumaluminiumhydrid destilliertes 1,2-Dimethoxyäthan und 20 g 2-Acetyl-4-fluor-6-methoxy-naphthalin in 210 ml über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem 1,2-Dimethoxyäthan hinzu. Das gerührte Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Eisbad ab und versetzt es mit 450 ml Wasser. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über wasserfreiem
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Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein dunkelgefärbtes öl, das sich beim Stehen verfestigt. Man erhält 22,2 g (= 84 % der Theorie) 5-(4-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl)-but-2-en-carbonsäure-äthylester als gelbe Kristalle vom Fp.-50-52°C
NMR-Spektrum (CDCl,) S : 7,8-6,9 (m, 5H, Ar-H); 6,20 (m, IH,
=CH-C02Et); 4,22 (q, 2H, -O-CHg-CH,);
5,88 (s, JH, -O-CH,)j 2,6 (m, ^H,
Ar-C (-CH5) =CH-)j 1,50 (t, JH, -0-CK2-CHj.
IR-Spektrum (Nujol) ^) : 1720 (=C=0) cm"1.
10 g des Äthylesters werden 2 Stunden in Gegenwart von 200 ml Methanol und 100 ml einer lOprozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung unter Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man die Lösung und gießt sie in J500 ml Wasser, Die erhaltene Suspension wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält ein Rohprodukt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 7,05 g (= 78 % der Theorie) 3-(4-Pluor-6-methoxy-2-naphthyl)-but-2-en-carbonsäure als blaßgelbe Kristalle vom Fp. 2l4-217°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg)^: 8,1-7,1 (m, 5H, Ar-H); 6,3 (m, IH,
C=CH-CO2H)J 3,92 (s, 3H, Ar-Ct-CH-^) CH-) .
IR-Spektrum (Nu j öl) \>: 33OO-25OO (breite Absorption),
1700 (=C=0) cm"1.
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7,5 g öer Säure und j5„0 ral Thionylchlorid werden 16 Stunden in 80 ral Benzol unter Rückfluß zum Sieden erhitzte. Mach dem , Abdampfen- des Benzols und! des überschüssigen Thianjlchlorlds unter vermindertem Brück versetzt masn. das erhaltene Produkt Kit 70 ml Tetrahydrofuran wnö 18,39 g Kupfer(I)-JoAd; unter Stickstof f atmosphäre. Die erhaltene Suspansion· wird auf ©°C gekühlt. Dann fügt man langsam zu der gerührten· Suspension 108 ml einer 1*77-Bi Methyllithiumlösung in Äther hinzu. Maeh Beendigung der Zugabe kühlt titan die Lösung auf -78 C und tropft das rohe Chlorid in 70 ml v/asser freies Tetrahydrofuran. Mach beendeter Zugabe rührt man .das Reakt ions gemisch. 15 Minuten bei -780C, fügt anschließend I5 ml Methanol hinzu und läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Nach der Zugabe von I90 ml V/asser säuert man das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Die erhaltene Suspension wird durch ein Kieselgurbett filtriert. Man wäscht den Rückstand mit Äther und vereinigt die Wasehwässer mit dem FiI-trat. ^ie organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen. Dann trocknet man die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Feststoff wird in Benzol gelöst und in Gegenwart von Aktivkohle zum Sieden erhitzt. Dann wird die Suspension durch ein Kieselgurbett filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Nach einer weiteren Behandlung mit Aktivkohle und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4,8 g (= 64 fo der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. 126-127°C.
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NMR-Spektrum (CDCl3)Si 7/9-7,0 (m, 5H, Ar-H); 6,6 (m, IH,
-CH-CH); J5,95 (s, 3H, -0-CH3); 2,60 (s3 3H* Ar-C (-CHj)=CH-) 5 2,31 (s, JH, -CO-CBU).
IR-Spektriam (Miajol) V1 : 1710, I680 em" .
Analyse: . C {%) H {%) F
ber,: Jh3Ko 5,85 7,36
gef.: 74,45 5^90 7,39
Beispiel 5
4-(^-Fluor-o-methoxy-g-naphthyl)-pentan-2-on 12 g des 3-(4-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl)-but-2-en-earbonsäureäthy!esters werden in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit 1,5 g 5 Ji Palladium-Kohle-Katalysator versetzt. Dann wird das Gemisch unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis nach etwa 1 Stunde die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators mittels eines Kieselgurbettes und nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 11,9 g (= 98 % der Theorie) J-(4-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl)-butancarbonsäure-äthylester als öl.
NMR-Spektrum (CDCL,) S : 7,8-6,9 (m, 5H, Ar-H); 4,10 (q, 2H,
-0-CH2-CH3); 3,90 (s, 3H, -0-CH3); 3,40 (m, IH, Ar-CH(CH3)-CH2-); 2,60 (m, 2H, =CH-CH2-C02Et); 1,35 (d, 3H, Ar-CH(-CH3)-CH2-); 1,15 (t, 3H, -0-CH2-CH3).
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IH-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) v>: 3IOO-28OO, I730 C=C=O),
1615 cm" .
Dann löst man 9 g dieses Esters in l8o ml Methanol und versetzt die Lösung mit 90 ml lOprozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend in 270 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Suspension säuert man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute 12,4 g 3-(4-Pluor-6-methoxy-2-naphthyl)-butan-carbonsäure als Öl, das beim Stehen kristallisiert.
NMR-Spektrum (DMSO-dg)S : 8,0-7,1 (m, 5H, Ar-H); 3,88 (s, 3H,
-0-CH^); 3,35 (m, IH, Ar-CHt-CH5)-CH2-)j 2,65 (m, 2H, =CH-CH2-C02H); 1,350 (d, Ar-CH(-CH3)-CH2-).
IR-Spektrum (Nujol) -J : 3300-2500 (breite Absorption),
1710 (=C=0), 1640, I6I5 cm"1.
11,5 g der rohen Säure werden in l4o ml Benzol gelöst, Dann fügt man 4,7 ml Thionylchlorid zu der Lösung hinzu und erhitzt das erhaltene Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Nachdem das Reaktionsgemisch etwas abgekühlt ist, entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält das rohe Säurechlo- ■ rid, das unter Stickstoffatmosphäre mit 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 28,2 g Kupfer(l)-jodid versetzt wird. Man
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kühlt die Suspension auf 00C und versetzt sie langsam unter Rühren mit 166 ml einer 1,77-m Methyllithiumlösung in A'ther. Nach beendeter Zugabe kühlt man die Lösung auf -780C und tropft das rohe Säurechlorid in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Nach beendeter Zuga.be rührt man das Gemisch 15 Minuten bei -780C, versetzt es mit 22 ml Methanol und läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Dann fügt man 290 ml V/asser hinzu und säuert das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Die erhaltene Suspension wird durch ein Kieselgurbett filtriert. Man wäscht den Rückatand mit Äther und vereinigt die Wasehwässer mit dem FiI-trat. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Natriumcarbonatlösung und dann mit V/asser gewaschen. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das.erhaltene öl wird in Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle mittels eines Kieselgurbettes dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das erhaltene öl wird mit kaltem Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C verrieben. Hierbei erhält man Kristalle, die zweimal aus kaltem Methanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 5,8 g (= 33 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als blaßgelbe Kristalle vom Fp. 38-390C.
NMR-Spektrum (CDCU)S : 1,9-6,9 (m, 5H, Ar-H) j 3,95 (s, 3H,
-0-CHx)J 3,^8 (m, IH, Ar-CH(-CH,)-CHo-)J —0 —jc-
2,80 (m, 2H, CH-CH2-CO); 2,08 (s, 3H, -CO-CH3); 1,35 (d, 3H, Ar-CHi-CH^)-CH2-).
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IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) "ν : 3100-2800, I715 (=0=0),
C ,85 H (*) 1610 — 1
cm
Analyse: 75 ,61 6, 58 F W)
ber.: 75 6, 74 7, 50
gef.: 6, 90
Beispiel6
4-(4-Fluor~6~methoxy-2-naphthyl)-butan-2-ol 14,1 g 4-(4-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on werden in 200 ml Äthanol gelöst. Die gerührte Lösung wird mit 6,7 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 60 Minuten fügt man 600 ml Äther hinzu und wäscht die Lösung zweimal mit Natriumchloridlösung, anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und schließlich mit Natriumbicarbonatlosung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das erhaltene öl wird an 700 g Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äther mit steigenden Mengen Äther als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält die gewünschte Verbindung als öl, das beim Verreiben mit Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C 5,65 g (= 4o % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als blaßgelbe Kristalle vom Fp. 58-600C ergibt.
NMR-Spektrum (CDCl3) S : 7,8-6,9 (m, 5H, Ar-H); 3,95 (s, JH,
-0-CH3); 3,85 (m, IH, -CH2-CH(OH)-CH3)J 2,88 (m, 2H, Ar-CH2-CH2-); Ι,δΟ (m, 2H, -CH2-CH2-CH(OH)-); 1,70 (breites Singulett, IH, entfernt durch Schütteln mit D2O, -0-H); 1,25 (d,3H, -CH(-0H)-CH3) .
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IR-Spektrum (Nuj.ol) \) : 3^50 (breit), I6I5 cm
Analyse: C {%) H {%) P
ber.: 72,85 6,93 7,28
gef.: 72,53 7,00 7,79
Beispiel 7
K-(K- Fluor-6-methoxy-2-naphthyl)-but-2-yl-acetat 2,8 g 4-(4-Fluor-6~methoxy-2-naphthyl)-butan-2-ol werden in 22 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf einem Eisbad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 2,9 ml Acetylchlorid versetzt. Dann rührt man die Lösung 30 Minuten bei 0 C und anschließend 60 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension wird in 250 ml Eiswasser gegossen, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 2,8 g (= 85 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als blaßgelbes öl.
NMR-Spektrum (CDCl5)S: 7,8-6,8 (m, 5H, Ar-H); 4,95 (m, IH,
-CH2-CH(OAc)-CH5); 3,88 (s, 3H, -0-CH5); 2,75 (m, 2H, Ar-CH2-CH2-); 2,00 (ε, 3Η, -CO-CH7); 1,95 (m, 2H, -CH2-CH2-CH(OAc)-); 1,25 (d, 3H, -CH(OAc)-CH-,).
IR-Spektrum (Flüssigkeitfilm)Q : 3IOO-28OO, 17^0 (C=O),
I6I5 cm~ .
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Analyse: C (fo) H (*) 6, (*)
ber.: 70 ,33 6, 6o 6, 54
gef.: 70 ,28 6, 68 48
Beispiel 8
2-/g-(4-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl)-äthyl7-2-methyl-l,3-diQXQ-lan
4,2 g 4-(4-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl)-butan-2~on, 30 ml Ä'than-1,2-diol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure werden in Benzol 18 Stunden unter Rückfluß und kontinuierlichem Entfernen des gebildeten Wassers mittels einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Dann kühlt man die Lösung auf Raumtemperatur und versetzt sie mit Natriumbicarbonatlösung. Die wäßrige Schicht wird mit A'tlier gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiern Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt, das in Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8O0C gelöst wird. Man filtriert ausgefallene Verunreinigungen ab und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das erhaltene gelbe öl wird mit kaltem Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60 C verrieben, und man erhält 2,6 g (= 53 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als blaßgelbe Kristalle vom Fp. 51-53°C.
NMR-Spektrum (CDCl3)C?: 7,8-6,9 (m, 5H, Ar-H); 3,98 (s, 3H,
-O-CH,); 3,91 (s, 4h, -0-CH0-CH0-O-); 2,85 (m, 2H,· Ar-CH2-CH2-); 2,02 (m, 2H, Ar-CH2-CH2-); 1,38 (s, 3H, CH,-C(- -CH2-).
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(Nuj ol) ■)) : I6I5 ^-35 >
IR-Spektrum C (fo) H (fo) cm" .
Analyse: 70,33 6,60
ber.: 70,51 6,45
gef.:
Beispiel 9
Pharmazeutische Präparate
Man füllt 500 mg k-(4'-Fluor-6'-methoxy-21-naphthyl)-butan-2-on in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel. Derartige Kapseln können für eine orale Verabreichung verwendet werden.
Herstellung von Ausgangsverbindungen 1-Fluor-7-ro ethoxy-naph tha1iη
Eine lebhaft gerührte Suspension von 30,8 g 7-Methoxy-1-naphthylamin-hydrochlorid in βθ ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 9^ ml Wasser wird auf einem Eisbad gekühlt (Innentemperatur: über 5 C). Dann tropft man eine Lösung von 1J>,^ g Natriumnitrit in 50 ml Wasser hinzu. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei einer Temperatur von über 5°C. Dann fügt man rasch 77 ml einer 65prozentigen Lösung von Hexafluorphosphorsäure hinzu und filtriert den erhaltenen gelben Feststoff ab, den man mit Wasser wäscht und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz trocknet. Ausbeute: 36,52 g. Fp. 128-1300C (Zersetzung).
Das Salz wird in kleinen Anteilen in 1,5 Liter gerührtes wasserfreies Xylol von einer Temperatur von l4o°C (Außentemperatur, d.h. kurz unterhalb des Siedepunktes) eingetragen. Es tritt
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eine lebhafte Entwicklung von Stickstoff und anschließend von Phosphorpentafluorid auf. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren fortgesetzt, bis nach etwa 20 Minuten die Gasentwicklung aufgehört hat. Dann wird das Reaktionsgemisch rasch gekühlt, mit Natriumcarbonatlosung und anschließend mit V/asser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 21,2 g eines rot gefärbten Öls, das an einer Silikagelsäule unter Verwendung eines Gemisches aus 95 £ Petroläther und 5 fo Äther als Eluierungsmittel gereinigt wird. Man erhält 13 g eines blaßgelben Öls.
2-Acetyl-4-fluor--6~methoxy--naphthalin
Ein Gemisch von 13 g l-Fluor-7-methoxy-naphthalin und 8,0 g Acetylchlorid in 120 ml Nitrobenzol wird auf einem Eisbad gekühlt.und dann während 20 Minuten mit 15,6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid behandelt. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur und versetzt das gekühlte Reaktionsgemisch vorsichtig mit 150 ml verdünnter Chlorwasserstoffsaure. Das erhaltene Gemisch wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, um Nitrobenzol zu entfernen (eine geringe Menge des Produktes destilliert ebenfalls, doch verbleibt es im Kühler). Nach dem Abkühlen extrahiert man den Rückstand mehrere Male mit Äther, vereinigt die Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und engt sie ein. Man erhält einen braunen Feststoff, der mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus 50 $ Petroläther und 50 % Äther als Eluierungsmittel gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äther erhält man 5*33 g eines farblosen Feststoffes vom Fp. 96-970C.
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Claims (1)

  1. ^.—.. Patentansprüche
    1. I Fluornaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, X die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, Y ein Chloroder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe darstellt, die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung ist und das Fluoratom in der 1- oder 4-Stellung steht, sowie deren Vorprodukte, bei denen die Butylseitenkette eine der nachstehenden Strukturen (a) bis (d)
    CHOR - CIL
    (a)
    CH.
    (b)
    R QR
    Hv,
    (c)
    9098 19/0791
    28476U
    (d)
    aufweist, in denen R die vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzt, R die Gruppe -CO.R1- ist, wobei R^ den Rest einer pharmakolo^i.sch verträglichen Carbonsäure der allgemeinen Formel R^COOH mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -CO.Rpdarstellt und R^ und R gleich oder verschieden sind und für die Methyl-, ^thyl- oder die Propylgruppe stehen, wobei Rr und R zusammen auch die Äthylen- oder 1,3-Propylengruppe sein können.
    2. Fluornaphthalin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel II Y die Methoxygruppe ist.
    j5. Fluornaphthalin-Derivate nach den Ansprüchen 1 oder der allgemeinen Formel VII
    CH„ - CH0-CO - CiU
    (VII)
    in der Y die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt.
    . 909819/0791
    4. Fluornaphthalin-Derivate nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis J3 dadurch gekennzeichnet, daß das Fluoratom in der 4-Stellung steht.
    5· Fluornaphthalin-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel VIII
    - CH2 - X - CH
    (VIII)
    F- -
    in der X die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und deren Vorprodukte.
    6. 4- (4'-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on; 4-(4'-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-ol; 4- (41 -Fluor-6' -methyl-2' -naphthyl)-butan-2~on-; 4-(4'-Fluor-6'-methyl-2'-naphthyl)-butan-2-ol; 4-'(4! -Fluor-6' -methoxy-2' -naphthyl)-pentan-2-on; 4-(4f-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-ol; 4-(4'-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-pent-3-en-2-on; 4- (I'-Fluor-6'-methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on.
    7· Verfahren zur Herstellung der Fluornaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel VII nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
    CHOH.CH„.CO.CHn
    (ix) 909819/0791
    in der Y die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert.
    8. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Fluornaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel II nach den Ansprüchen 1 bis 7 und gegebenenfalls pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln, Zusatzstoffen und/oder weiteren Wirkstoffen.
    9· Pharmazeutische Präparate nach Anspruch & in Form von geformten Einzeldosierungen für eine orale Verabreichung mit einem Gehalt von 20 bis 1000 mg an mindestens einem Fluornaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel II.
    10. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 50 bis 600 mg 4~(V-Fluor-6' -methoxy-2r-naphthyl)-butan-2-on.
    909819/0791
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