DE2712160A1 - Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
5090 Leverkusen. Bayerwerk PG/AB
18. März 1377
Fsaudotrisaccharide, Verfahren zu ihrer Herstellung und
ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pseudotrisaccharxde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf neue, an einem
oder mehreren Stickstoffatomen substituierte Derivate von 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diamino-cyclitolen, die die
Gentamicine, Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, die Kanamycine,
die Antibiotika G-418, 66-4Ο B, 66-40 D, JI-2O A und JI-20 B,
G-52 sowie die 5-Epi-, S-Epi-amino-S-deoxy- und 5-Epi-azido-5-deoxy-Derivate
dieser Antibiotika und die Mutamicine umfassen, weiterhin auf Verfahren zur Herstellung dieser Derivate
und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Derivate der vorgenannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze enthalten und auf ihre Verwendung als antibakterielle Mittel.
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809839/0116
Die vorgenannten unsubstituierten 4,6-Di-(aminoglycosyl) 1,3-diaminocyclitolantibiotika sind als gute antibakterielle
Mittel beschrieben worden. Auch sind am Stickstoff substituierte antibakterielle Mittel bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, daß wertvolle neue Antibiotica erhalten werden, wenn man in einer oder mehreren Aminogruppen eines 4,6-Di- (aminoglycosyl) 1,3-diaminocyclitols ein
Wasserstoffatom durch einen Substituenten der allgemeinen Formel
-X-R-Y-R1 (I)
ersetzt.
Die Verbindungen der Erfindung sind an einem oder mehreren,
vorzugsweise an einem, zwei oder drei. Stickstoffatomen substituierte Derivate der 4,6-Di-(amino-glycosyl)-1,3-diaminocyclitole Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, der Kanamycine,
der Gentamicine, A, B, B.., C1, C1 , C^i cj&' C2b' X2' ^er
Antibiotika G-418, 66-40 B, 66-40 D, JI-2O A, JI-2O B und
G-52 sowie deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-S-desoxy- und 5-Epiazido-5-desoxy-Derivate sowie der Mutamicine 1,2,4,5 und
6, worin der Substituent
-X-R-Y-R1 (I) ist. 1
In den erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme der
Mue ist 2-Deoxystreptamin enthalten. Der 1,3-Diaminocyclitol-Ring in den Derivaten von Mutamicin 1,2,4,5 und 6
ist in der angegebenen Reihenfolge Streptamin, 2,5-Didesoxystreptamin, 2-epi-Streptamin, 5-Amino-2,5-didesoxystreptamin
und 5-epi-2-Desoxystreptamin.
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"In ~Ι bedeuten
X «»in Pr^fik^ngT ΐ*Α "CH,- oder -CO, welches von
einem N-Atom des 4,6-Di-(amino-glycosyl-1,3-diaminocyclitol-Ringes
zu einem C-Atom von R führt.
Y fJnmwrB+nff «"^«»r Schwefel;
R einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest,
R1 einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen
gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen
gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest,
einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest,
der über eine Methylenbrücke mit .Y verbunden sein kann,
-R-Y-R1 zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß eines
weiteren Heteroatoms, einen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann.
R bedeutet bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest mit 1 bis 6 C-Atomen.
Als bevorzugte Substiuenten des Alkylenrestes seien genannt: Alkyl, vorzugsweise mit 1-8 C-Atomen, das durch Halogen,
vorzugsweise Cl, Br, F, Nitro, Hydroxy, Amino, R'-O-, R'-S-, R'-NH,
(R1J2-N-* R1-CO-NH- oder (R1CO)2-N- substituiert sein kann,
wobei R1 einen Alkylrest mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen bedeutet, Alkenyl, vorzugsweise mit 2-8 C-Atomen; Cycloalkyl,
vorzugsweise mit 3-10 C-Atomen; Cycloalkylalkyl, vorzugsweise Cycloalkylmethyl oder -äthyl; Aryl, vorzugsweise Phenyl;
Arylalkyl, vorzugsweise Benzyl; ein heterocyclischer Rest, vorzugsweise der Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus,
der über eine Methylengruppe mit dem Alkylenrest verbunden sein kann; Alkoxy,Vorzugsweise mit 1-6 C-Atomen; Alkylthio,
vorzugsweise mit 1-6 C-Atomen; Alkylamino, Dialkylamino,
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,. 271216α
Ak-
, Diacylamino ^it Je 1"4 C-Atomen in den Alkyl-
oder Acylgruppen.
Geeignete Substituenten des Alkylenrestes sind beispielsweise:
Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl,
1-Methylpropyl, n-Pentyl, 1- und 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl
und 1,1- und 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl,
1-und 2-Äthylbutyl, 3-Äthylbutyl, n-Heptyl, 5-Methylheptyl,
1- und 2-Äthylpentyl, 3-Xthylbutyl, n-Heptyl, 5-Methylheptyl,
1- und 2-Äthylpentyl, 3-Äthylpentyl, 4-A'thylpentyl,
3-Propylbutyl, n-Octyl, iso-Octyl, 1- und 2-Äthylhexyl,
4-Äthylhexyl, 5-Äthylhexyl, 2-Propylpentyl, 3-Propylpentylf
Alkenylgruppen wie z.B. Vinyl, 1- und 2-Propenyl, 1- und 2-Methylpropenyl,
2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 2-Äthyl-2-hexenyl,
cyclische Gruppen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl
und Cyclopentyläthyl, Cyclohexyläthyl, aromatische Gruppen wie z.B. Phenyl, Benzyl, ο-, m-, p-Methylbenzyl,
heterocyclische Reste wie z.B. Pyridyl, Pyryl, Furyl, Furfuryl,
Thiophenyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, durch Hydroxy substituierte
gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie z.B. 3-Hydroxypentyl, 2-Hydroxy-3-methyl-butyl, 2-Hydroxy-2—
Methylpropyl, 1, 2, 3 und 4-Hydroxybutyl, 2- und 3-Hydroxypropyl,
8-Eydroxyoctyl, durch Amino substituierte geradkettige Alkylgruppen wie z.B. 1, 2, 3, 4 und.
5-Aminopentyl, 2- und 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 2-Aminobutyl,
2-Amino-3-Methylbutyl und 8-Arninooctyl und deren mono-
und die N-alkylierte Derivate wie N-Methyl-, Ν,Ν-Dimethyl, N-Äthyl-
und N-PropyIderivate, beispielsweise 5-Methylaminopentyl,
2-Methyl-aminopropyl, 2-Äthylaminopropy1, 4-Methylaminobutyl,
2-Methylamino-3-methylbutyl und 4-Methyl-aminobutyl, durch
Amino und Hydroxy substituerte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie 1 und 2-Hydroxy-5-aminopentyl, 3-Hydroxy-3-Methyl-4-aminobutyl,
2-Hydroxy-4-amino-butyl, 2-Hydroxy-3-
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aminopropyl und 2-Hydroxy-2-methyl-3-amino-propyl; und deren
βοηο-N-alkylierten Derivate wie 2-Hydroxy-5-raethylaminopentyl
3-Hydroxy-3-methyl-4-inethylaminobuty1,2-Hydroxy-4-methylaminobutyl, 2-Hydroxy-3-äthylaminopropyl und 2-Hydroxy-2-methyl-3-methylaninopropy1; durch Alkoxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n- und i-Propoxymethyl, n, i- und tert.-Butoxymethy1,
Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 3-A" thoxypropy 1,
2-Methoxypropyl, 2-Äthoxypropyl.
Besonders bevorzugt bedeutet R jedoch einen Methylen, Di-,
Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexamethylenrest, der durch Alkylreste ext 1-4 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomen substituiert sein kann. Geeignete Reste dieser Art sind beispielsweise:
-CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-
2, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2
?H3 | * | CH3 | CH-CH, | CH2CH3 |
-C- t H |
-CH- ,
CH3 |
-c- , CH3 |
-C-
• H |
CH2CH3 |
-CH2 | H-C-CH t |
2-CH2-CH3, | ||
t t ·
-CH2-CH2-CH-CH3, H3C-CH-CH-CH3,
CH3
bedeutet bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, einen gegebenenfalls substi
tuierten Alkenylrest mit 2-8 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten Cycioalkylrest mit 3-1O C-Atomen,
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einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylmethyl- oder
Cycloalkyläthylrest mit 3-10 C-Atomen im Ring, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl, Naphthyl- oder
Benzylrest oder einen gegebenenfalls subsituierten 5 bis 7 gliedrigen heterocyclischen Rest, der über eine Methylenbrücke
mit Y verbunden sein kann.
Als Substituenten für die genannten Reste kommen vorzugsweise einer oder mehrere, gleiche oder verschiedene der
folgenden Gruppen in Frage: Hydroxy, Amino, Mercapto, Halogen, vorzugsweise Cl, Br, F, Nitro, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen,
Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen; Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Diacylamino mit je 1-4 C-Atomen in den Alkyl-
oder Acylgruppen. R1 kann beispielsweise folgende Bedeutungen
annehmen:
Gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie z.B. Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und tert.-Butyl, 1-Methylpropyl,
n-Pentyl, 1- und 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl und 1,1- und
2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl, 1 und 2-Äthylbutyl,
3-Äthylbutyl, n-Heptyl, 5-Methylheptyl, 1- und 2-Äthylpentyl,
3-Äthylpentyl, 4-Äthylpentyl, 3-Propylbutyl, n-Octyl, iso-Octyl,
1- und 2-Äthylhexyl, 4-Äthylhexyl, 5-Äthylhexyl,
2-Propylpentyl, 3-Propylpentyl; Alkenylgruppen wie z.B.
Vinyl, 1- und 2-Propenyl, 1- und 2-Methylpropenyl, 2-Butenyl,
2-Methyl-2-butenyl, 2-Äthyl-2-hexenyl; cyclische Gruppen,
wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl,
Cyclohexyl, Cyclopentyläthyl, aromatische Gruppen wie z.B. Phenyl, Benzyl, ο-, m-, p-Methylbenzyl,
heterocyclische Reste wie z.B. Pyridyl, Pyryl, Furyl,
Furfuryl, Thiophenyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, durch Hydroxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen
wie z.B. 3-Hydroxypentyl, 2-Hydroxy-3-methyl-butyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl,
1,2- und 3-Hydroxybutyl, 1- und 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 8-Hydroxyoctyl; durch Amino
substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie
8O9839/'oVi6
z.B. 1, 2, 3, 4 und 5-Arcinopentyl, 2- und 3-Aminopropyl,
4-Aminobutyl, 2-Aminobutyl, 2-Amino-3-methylbutyl und
6-Air.inooctyl und deren mono-und di- N-alkylierte Derivate
wie N-Hethyl-, Ν,Ν-Dimethyl-, N-Äthyl- und N-Propylderivate,
beispielsweise 4-Methylaminopenty 1, 2-Methyl-aininopropyl,
2-Äthylaminopropyl,
4-Methylaminobutyl, 2-Methylamino-3-methylbutyl und 4-Methylaminobutyl;
durch Amino und Hydroxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie 1-und 2-Hydroxy-5-aminopentyl,
3-Hydroxy-3-methyl-4-aminobutyl, 2-Hydroxy-4-aminobutyl,
2-Hydroxy-3-aminopropyl und 2-Hydroxy-2-methyl-3-aminopropyl;
und deren mono-N-alkylierten Derivate wie 2-Hydroxy-5-methylaminopenty1,
3-Hydroxy-3-methyl-4-methylaIninobutyl,
2-Hydroxy-4-methylaminobutyl, 2-Hydroxy-3-äthylaminopropyl
und 2-Hydroxy-2-methyl-3-methylaminopropyl; durch Alkoxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie
z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n- und i-Propoxymethyl,
n-, i- und tert.-Butoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl,
3-Methoxypropyl, 3-Äthoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 2-Äthoxypropyl.
Besonders bevorzugt sind solche Derivate von 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitolen,
bei denen R1 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert
sein kann, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylmethylr, Cycloalkyläthylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, einen Phenyl-,
Benzyl-, Furyl-, Furylmethyl, Pyranyl-, Pyranylmethyl-, Thienyl-Thienylmethyl-,
Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurylmethyl-
oder Pyridylrest bezeichnet.
Für den Fall, daß -Η^Υ-^ zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß
eines weiteren Heteroatoms, womit vorzugsweise ein N-Atom gemeint ist, einen heterocyclischen Ring bilden, handelt
es sich vorzugsweise um einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Rest, der 1 bis 3 weitere Substituenten wie Cl, Br, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-AIkOXy, OH, SH, C1-C4~Alkylthio, NH2# C1-C4-Monoalkylamino
und C^C^-Dialkylamino tragen kann.
8Ο98397θΊΐ6
• /fa·
Bevorzugte heterocyclische Reste der genannten Art sind: Furyl, Tetrahydrofuryl, Chlorfuryl, Bromfuryl, Methylfuryl,
Pyranyl, Morpholinyl, Thienyl, Chlorthienyl, Bromthienyl,
Methylthienyl.
Als Beispiele seien genannt: Furyl-(2), Thienyl-(2), Tetrahydrofuryl-
(3), 5-Chlorfuryl-(2), 5-Bromfuryl-(2), 5-Methylfuryl-(2),
Pyranyl-(2), Morpholinyl-(4) .
Im Rahmen dieser Erfindung kommt solchen Antibiotika eine besondere Bedeutung zu, die an einem oder mehreren Stickstoffatomen,
vorzugsweise jedoch an einem, durch den Rest
-X-R-Y-R1 (I)
substituiert sind und die Garosaminyl als 6-Aminoglykosylrest
aufweisen und in einer bevorzugten Ausführungsform
2-Desoxystreptamin als 1,3-Diaminocylitol enthalten, wie
z.B. Gentamicin B, B1, C1, C. , C2, C2 , C3, , X3, Antibiotikum
JI-20 A, JI-20 B und G-418 sowie deren 5-Epi-,
5-Epi-amino-5-desoxy und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivate.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind die an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch den Rest I substituierten Derivate des
Verdamicins und der Antibiotika G-52, 66-40 B und D, und ganz besonders bevorzugt des Sisomicins, deren Strukturen durch
die allgemeine Formeln dargestellt werden, sowie deren 5-Epi-f 5-Epi-amino-5-desoxy und S-Epi-azido-S-desoxy-Derivate.
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(ID
Die Reste R1, R2, R3 und R4 bedeuten:
für Sisomicin CH3 für Verdamicin CH3
für Antibiotikum 66-4OB OH
für Antibiotikum 66-4OD H
für Antibiotikum G-52 CH,
für Antibiotikum 66-4OD H
für Antibiotikum G-52 CH,
OH | H | H |
OH | CH3 | H |
H | H | H |
OH | H | H |
OH | H | CH |
Die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen und ihre 5-Epi-, 5-Epi-amino-S-desoxy, und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivate
liefern die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Ersatz eines Wasserstoffatoms durch den Substituenten
-X-R-Y-R
(D
in einer oder mehrerer der Amimogruppen an den mit 1,3,2*,6'
und 3" bezeichneten Kohlenstoffatomen.
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■ so-
Besonders wertvolle erfindungsgemäße Verbindungen lassen
sich durch die Formel III
H
H-C-NH-Z NH-Z
H-C-NH-Z NH-Z
NH-Z
ff
NH-Z
(III)
wiedergeben.
Es handelt sich bei den Verbindungen III um Sisomicinderivate. Z bezeichnet Wasserstoff oder den oben definierten Rest I
-X-R-Y-R
(D
Prinzipiell können alle N-Atome von Sisomicin den Substituenten I tragen, bevorzugt sind jedoch Derivate mit 1,2 oder
dieser Reste, von denen die mit einem Substituienten I an einem beliebigen der 5 N-Atome besondere Bedeutung haben.
Bezeichnet Z in III den Rest I, so ergeben sich folgende
bevorzugte Bedeutungen für X, R und R
X steht für -CH3-, R bezeichnet einen Methylen, Di-, Tri-,
Tetra-, Penta- oder Hexamethylenrest, der durch Alkylreste mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann; R1 bedeutet einen
Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, der durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert
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sein kann, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylmethyl-, Cycloalkyläthylrest
mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, einen Phenyl-, Benzyl-, Furyl-, Furylmethyl-, Pyranyl-, Pyranylmethyl-, Thienyl-,
Thienylmethyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurylmethyl-
oder Pyridylrest oder
bilden zusammen einen Furyl, Tetrahydrofuryl-, Chlorfuryl-,
Bromfuryl-, MethyIfuryl-, Pyranyl- oder Morpholinylrest.
Besonders wertvolle Sisomicin-Antibiotika sind solche, die einen Rest I
- X - R - Y - R1 (I)
enthalten, in dem X ein Brückenglied -CH3- oder -CO- ist,
R eine Methylen, Äthylen- oder Tr!methylengruppe, die
durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
Y 0 oder S bezeichnet,
R1 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das durch Methoxy
R1 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das durch Methoxy
oder Äthoxy substituiert sein kann, oder Phenyl
steht oder
-R^Y-^R1 zusammen einen Furyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-
-R^Y-^R1 zusammen einen Furyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-
Brom-furyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Brom-thienyl
(2)-Rest bilden.
Besonders wertvolle Derivate sind z.B. 1-N^-Methoxy-äthyl/-sisomicin,
1-/2-Äthoxyäthyl7~sisomicin, 1-^2-(n-Propoxy)-äthyI7-sisomicin,
1-N^7-(2-Methylthio)propyl7sisomicin, 3"-N-/2-(n-Butoxy)
äthy ^-sisomicin, 1 -N/?- (i-Propoxy) äthyl-^
sisomicin, 1-N/2-(2,2-Dimethyl-2-methoxy)-äthy|f-sisoinicin#
1 -N-Z^-Methoxyacety!/-sisomicin, 6 ' -N-^-
cin, 1-N-^2-Methylthioacety17-sisomicin.
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•33·
Von der Erfindung umfaßt werden ebenfalls die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der an einem oder mehreren
Stickstoffatomen durch
- X - R - Y -^ R1
substituierten Derivate der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
Tobramycin, der Gentamicine A, B, B1, C1,
C1a' C2' C2a' C2b' X2' der Antibiotika G 418» JI-20 A,
JI-20 B, 66-40 B 66-40 D, Sisomicin, Verdamicin, der Kanami-
cine, sowie deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-5-desoxy- und 5-Epiazido-5-desoxy-Derivate
und der Mutamicine 1,2,4,5 und 6.
Die Salze können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Neutralisieren der freien Base mit der
entsprechenden Säure bis zu einem pH von etwa 4 bis etwa 5. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-,
Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Bromwasserstoff-, Essig-, Propion-, Malein-, Ascorbin-, Zitronensäure usw. Die Säureadditionssalze
der durch I substituierten 4,6-Di-(aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole sind farblose Feststoffe,
die in Wasser und in den meisten polaren organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Die von der Erfindung umfaßten Derivate, die an einem oder mehreren Stickstoffatomen eine Acylgruppe IV
(IV)
tragen, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Methylenderivate V
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- CH2 - R- Y -.,R1 (V)
da sie sich leicht durch Reduktion in an sich bekannter Weise
in die Methylenderivate überführen lassen· In den Formeln IV und V haben R, Y, R- und -R-X-R1 die oben angegebene
Bedeutung. Darüberhinaus zeigen die Derivate der Formel IV ausgeprägte antibakterielle Wirksamkeit.
Die Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Herstellung der an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch den Rest der Formel
I
in der X, R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
substituierten Derivate der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-di-
aminocyclitole, Tobramycin, der Kanamycine, von Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1, Gentamicin C1 , Gentamicin C-, Gentamicin C2 , Gentamicin C .
Gentamicin X2, Sisomicin, Verdamicin, Antibiotikum G-418,
Antibiotikum 66-40 B, Antibiotikum 66-40 D, Antibiotikum JI-20 A, Antibiotikum JI-20 B, Antibiotikum G-52 sowie
deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-5-desoxy und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivaten sowie vom Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4,
Mutamicin 5 und Mutamicin 6, und von deren pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Herstellung der genannten Ausgangsantibiotika sowie deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-5-desoxy- und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivaten ist bekannt (siehe z.B. DOS 2 437 160 und
DOS 2 552 799).
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten
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4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole bei dem ein
Teil der Amino- und/oder Hydroxylgruppen geschützt sein kann, mit einem Aldehyd der Formel VI
OHC-R--Y-R1 (VI)
in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels
umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen im Substituenten entfernt und die Derivate als solche oder
ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze isoliert.
Da bei diesem Verfahren meist mehrere verschiedene an einem oder mehreren Stickstoffatomen substituierte Derivate
erhalten werden, werden die erfindungsgemäßen Dervate nach den üblichen Trennmethoden wie z.B. flüssig-flüssig Verteilung,
Extraktion oder einem ehromatographisehen Verfahren
wie z.B. Kieselgel-, Dextrangel- oder Ionenaustauschchromatographie getrennt.
Dieses Verfahren, bei dem 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
mit einem Aldehyd kondensiert und gleichzeitig in situ reduziert werden, um 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
zu erhalten, die an einen oder mehrere Reste der Formel V
-CH -5-Y-R.
(V)
in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, enthalten,
wird gewöhnlich bei Raum- oder Rückflußtemperatur durchgeführt, wobei es manchmal günstig sein kann, die
Reaktion in einer Inertgasatmosphäre (Argon, Stickstoff) ablaufen zu lassen. Die Reaktion ist gewöhnlich schon bei
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27Τ2Ί60
Raumtemperatur sehr rasch, oft in weniger als 30 Minuten,
vollendet. Es kann aber auch günstig sein, kurz auf Rückfluß
temper a tür zu erhitzen.
Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel, die in diesem Verfahren
Verwendung finden, umfassen Dialkylaminoborane
(z.B. Dimethylaminoboran, Diäthylaminoboran und vorzugsweise Morpholinoboran), Tetraalkylammoniumcycanoborhydride
(z.B. Tetrabutylammonium-cycanoborhydrid), Alkalimetallborhydride (z.B. Natriumborhydrid) und vorzugsweise
Alkalimetallcyanoborhydride (z.B. Lithiumcyanoborhydrid und Natriumcyanoborhydrid).
Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein organisches
oder anorganisches sein, in dem das 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol
und die anderen Reagentien löslich sind und das unter den Reaktionsbedingungen nach Möglichkeit
Nebenreaktionen herabsetzt oder verhindert. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden
können (z.B. Tetrahydrofuran wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewöhnlich doch ein protisches
Lösungsmittel verwendet. Als solches eignet sich z.B. ein niederes Alkanol oder vorzugsweise Wasser oder ein wäßriges
niedriges Alkanol (z.B. wäßriges Methanol oder Äthanol) oder andere wäßrige Lösungsmittelsysteme, wie z.B. wäßriges
Dimethylformamid, wäßriges Hexamethylphosphorsäuretriamid,
wäßriges Tetrahydrofuran oder wäßriger Äthylenglycoldimethylather.
Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereich von 1 bis 11 durchgeführt.
Da die Mengenverhältnisse der gebildeten einfach und mehrfach substituierten durch den Rest V substituierten 4,6-Di-
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(aminoglycosyD-i^-diaminocyclitole durch den pH-Wert der
Reaktionslösung beeinflußt werden können, kann man den für die Bildung des gewünschten Produktes günstigsten pH-Wert,
z.B. durch dünnschichtchromatographische Bestimmung, ermitteln. So werden z.B. bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel
1 bei pH 7 <=»*15 % des 1-N-/2- (2-Äthoxy-äthoxy)7~
äthylsisomicins gebildet, während bei diesem Beispiel bei pH 10 nur noch etwa 2 % 1-NZ2-Äthoxy-äthoxy)_7-äthylsisomicin
erhalten werden. Um beispielsweise bessere Auebeuten an 1-N^2-Äthoxy-äthoxy)_7-äthyl-sisomicin zu erhalten, ist
also ein pH-Wert von 7 vorzuziehen.
Die Einstellung des gewünschten pH-Wertes wird durch Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure oder Base zu
dem 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol erreicht.
Bei der Zugabe von Säuren bildet sich das Säureadditionssalz aus. Beispiele von Säuren sind Essig-, Trifluoressig-,
p-Toluolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphoroder
Salpetersäure. Schwefelsäure wird bevorzugt verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird
das Saureadditionssalz in situ durch Zugabe der gewünschten Säure (z.B. Schwefelsäure) zu der Lösung oder Suspension
des 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols (z.B. Sisomicin)
in einem protischen Lösungsmittel (z.B. Wasser) bis zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes gebildet.
Als Basen können alle anorganischen und organischen Basen dienen. Als Beispiele seien genannt Natronlauge, Kalilauge,
Triäthylamin oder Pyridin. Die in dem Verfahren verwendeten Aldehyde sind entweder bekannte Verfahren oder können
leicht nach Standardverfahren hergestellt werden. Typische Aldehyde der allgemeinen Formel VI
R-Y7Jl1 (VI)
die in dem Verfahren Verwendung finden können,sind z.B.:
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Methoxy-acetaldehyd, Aethoxy-acetaldehyd, n-Propoxy-acetaldehyd, i-Propoxy-acetaldehyd, n-Butoxy-acetaldehyd, i-Butoxy-acetaldehyd,
tert.-Butoxy-acetaldehyd, Cyclopropylmethyldxy-acetaldehyd,
Cyclopropoxyacetaldehyd, 2-Methoxy-athoxy-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-acetaldehyd, 2-Methoxy(l-methyl-äthoxy)-acetaldehyd,
2-Aethoxy(l-methyl-äthoxy)-acetaldehyd, Phenyloxyacetaldehyd,
2-Methoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2-methylacetaldehyd, 2-n-Propoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-{i-Propoxy-)
2-methyl-acetaldehyd, 2-{n-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd,
2-(i-Butox^-2-methyl-acetaldehyd, 2-ftert.-Butox^-2-methylacetaldehyd,
2-Cyclopropylmethyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Cyclopropyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-äthoxy-α-methyl-acetaldehyd,
2-Aethoxy-äthoxy-oc-methyl-racetaldehyd,
2-Methoxy-(1-methyl-äthoxy)α-methyl-acetaldehyd f
2-Methoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2,2-dimethylacetaldehyd,
2-Cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd,
2-w-Butoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, Methylthio-acetaldehyd, Aethylthio-acetaldehyd, n-Propylthioacetaldehyd,
i-Propylthio-acetaldehyd, Cyclopropylmethylthio-acetaldehyd,
3-Methoxy-propanal, 3-Aethoxypropanal,
3-n- und 3-i-propoxy-propanal, 3-n-,3-i- und
3-tert.-Butoxy-propanal, 3-Cyclopropyloxy-propanal,
3-Cyclopropylmethyloxy-propanal, 3-Methoxy-3-methyl-propanal,
3-Aethoxy-3-methyl-pΓopanal, 3-n- und 3-i-propoxy-3-methylpropanal,
3-n-, 3-i- und 3-tert.-Butoxy-3-methyl-propanal,
2,3 und A-Methoxy-butanal, 2,3 und 4-Aethoxy-butanal,
2-Methylthio-propanal, 2-Aethylthio-propanal, 3-Methylthiopropanal,
3-Aethylthio-propanal, 2-Methylthio-butanal,
3-Methylthio-butanal, A-Methylthio-butanal, Furfurol,
Tetrahydrofurfurol, Thiophan, 5-Bromthiophen, 5-Methylfurfurol,
Pyran-carbaldehyd.
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Wird in diesem Verfahren ein Aldehyd mit einem optisch aktiven Zentrum verwendet, kann jede enantiomere Form getrennt
oder auch das Racemat eingesetzt werden. Bei der Durchführung des Verfahrens mag es von Vorteil sein, bei
Aldehyden, die Aminogruppen besitzen, diese Aminogruppen mit geeigneten Schutzgruppen wie z.B. Acetamido oder Phthalimido
zu versehen und diese Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abzuspalten. Es kann auch von Vorteil sein. Hydroxylgruppen
in den Aldehyden zu schützen, dies ist jedoch im allgemeinen nicht nötig.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, ein Acetal oder Halbacetal des Aldehyds, z.B. eines der o.g. Aldehyde zu
verwenden, dieses mit einer Säure in situ in den Aldehyd zu überführen und anschließend mit dem 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol
(z.B. Sisomicin) als Base und/oder auch unter zusätzlicher Verwendung einer anorganischen oder
organischen Base die Reaktionslösung auf den gewünschten
pH-Wert einzustellen. Ein bevorzugtes Verfahren zur überwiegenden Herstellung von Derivaten, die nur an einem
Stickstoffatom den Rest V tragen, wird ausgeführt, indem man
die Lösung eines 4,6-Di-(aminoglycosyl-1,3-diaminocyclitols
(z.B. Sisomicin) in einem protischen Lösungsmittel herstellt, den gewünschten pH wie oben beschrieben gegebenenfalls durch
Säure oder Base einstellt, mindestens ein Äquivalent und vorzugsweise einen Überschuß des Aldehyds (z.B. Furfurol, Methoxy
acetaldehyd, Äthoxyacetaldehyd oder 3-Methoxypropanal) zugibt
und kurz danach (ca. 5-15 Min.) mit etwa einem Moläquivalent des Reduktionsmittels, vorzugsweise einem Borhydrid wie
z.B. Dimethylaminoboran oder Natriumcyanoborhydrid versetzt.
Oft ist die Reaktion nach 30 Minuten beendet. Es kann aber auch von Vorteil sein, die Lösung noch einige Zeit auf
höhere Temperatur zu erwärmen, um, wie oben beschrieben, eine bessere Ausbeute an der gewünschten Verbindung zu erhalten.
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59. 271216°
Das Ende der Reaktion kann z.B. durch einen dünnschichtchromatographischen
Test ermittelt werden.
Die Auftrennung und Isolierung der gewünschten Komponenten erfolgt wie oben beschrieben nach Standardmethoden, vorzugsweise
durch Chromatographie an Gelen oder Ionenaustauschern. Sollen bei dem bevorzugten Verfahren die am Stickstoff mehrfach
substituierten Derivate der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
erhalten werden, so verfährt man wie oben beschrieben, setzt aber z.B. gemäß Beispiel 10 dem gewünschten
Substitutionsgrad entsprechend mehr Aldehyd und Reduktionsmittel zu. Für die an zwei Stickstoffatomen durch
den Rest V substituierten Derivate gibt man also zwei Äquivalente und vorzugsweise einen größeren Überschuß des
Aldehyds (z.B. Furfurol, Methoxyacetaldehyd, Äthoxyacetaldehyd
oder 3-Methoxypropanol) zu und kurz danach (5-15 Min.) etwa zwei Moläquivalente des Reduktionsmittels. Es besteht
auch die Möglichkeit, an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch geeignete Reste geschützte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
als Ausgangsverbindungen zu verwenden, die nach Einführung des Restes V und Entfernung
der Schutzgruppen nach Standardmethoden die gewünschten Derivate liefern.
Günstig und leicht zugänglich sind hierfür die 4,6-Diaminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
mit einer Schutzgruppe an den beiden reaktiven Aminogruppen in 6'- und 1-Stellung
(z.B. e'-N-Butoxycarbonyl-sisomicin und 1-N-Butoxycarbonylsisomicin).
Diese Derivate liefern nach Entfernen der Schutzgruppe gute Ausbeuten an Monoderivaten, der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
die den Rest V nicht am Stickstoffatom in der Stellung 1 oder 6' tragen. Für die Herstellung
der oben beschriebenen Devivate sind auch die 1,6'-Di-N-geschützten
Derivate geeignet (z.B. 1,6·-Di-N-Butoxycarbonyl-sisomicin).
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• 30- 271216°
Die Ausgangsverbindungen mit Aminoschutzgruppen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Der Ausdruck "Schutzgruppe" bezieht sich auf Gruppen, die die Aminogruppen gegen chemische Reaktionen abschirmen und
die nach vollendeter Reaktion wieder leicht entfernt werden können. Beispiele von Aminoschutzgruppen sind Benzyl, 4-Nitrobenzyl,
Triphenylmethyl, 2,4-Dinitrophenyl; Acylgruppen wie
Acetyl, Propionyl und Benzoyl; Alkoxycarbonylgruppen wie
Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
t-Butoxycarbonyl und 2-Jodaethoxycarbonyl; und Arylalkoxycarbonylgruppen
wie Carbobenzyloxy und 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppen.
Beim Einführen der Aminoschutzgruppen wird diese gewöhnlich in der Form des Säureimidazolderivates, des Säureazides oder
des aktiven Esters wie Äthylthioltrifluoracetat, N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid
oder p-Nitrophenyltrichloräthylcarbonat
eingesetzt. Die Schutzgruppe stammt daher von einer Verbindung der Formel A-B, worin A die Schutzgruppe wird, wie beispielsweise
der Säureteil eines aktiven Esters, und B eine Gruppe, die bei der Reaktion leicht abgespalten wird (z.B. Imidazolin),
darstellt.
Das oben beschriebene Verfahren kann auch in der Weise durch geführt werden, daß man zunächst eine Schiffsche Base herstellt
und diese danach reduziert. Das Verfahren zur Herstellung von an einem oder mehreren Stickstoffen substituierten Derivaten
der oben genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole, worin der Substituent
- CH - R^- Y -^R1 (V)
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und R, R1 und Y die obige Bedeutung haben, ist dadurch gekenn
zeichnet, daß die N,C-Doppelbindung in einem
-N=CH- S-XrR1-
substituierten Derivat eines der genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole,
worin alle NH_-Gruppen und die NHCHj-Gruppen geschützt sein können, reduziert wird,
gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt werden und das gewünschte Derivat als solches oder nach überführung in ein
pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz isoliert wird.
Die neuen, an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch
den Rest
(V)
substituierten Derivate der oben genannten 4,6-Di-(aminogIycosy1)-1,S-di-aminocyclitole,
besonders der durch Formel II wiedergegebenen Verbindungen können auch nach einem Verfahren
erhalten werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch einen
Rest IV
-C-E-Y-R1 (IV)
in dem R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
substituiertes Derivat eines der oben genannten 4,6-Di-(aminoglycosy1)-1,3-diaminocyclitole,
worin auch eine oder mehrere Aminogruppen geschützt sein können, mit einem Wasserstoff
enthaltenden Amld-Reduktionsmittel reagieren läßt, gegebenenfalls
die Schutzgruppen entfernt und das Derivat als solches oder sein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz
isoliert.
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•3a·
Das Verfahren wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, worin die Ausgangsverbindungen und das Reduktionsmittel
löslich sind, durchgeführt, wobei es günstig sein kann, wenn die Schutzgruppen so gewählt sind, daß sie die
Löslichkeit der Ausgangsverbindung in dem inerten organischen
Lösungsmittel günstig beeinflussen.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind z.B. Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw.
Bevorzugte Reduktionsmittel sind Aluminiumhydride und Borhydride wie Lithium-aluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid,
Aluminiumhydrid, Diboran, Di-isoamylboran und 9-Borabicyclo/3.3.1 Jnonan.
Im allgemeinen wird bevorzugt Diboran als Reduktionsmittel verwendet, besitzt jedoch die Ausgangsverbindung eine Doppelbindung
wie bei den N-Acylsisomicinen, N-Acylverdamicinen und N-Acyl-Antibiotikum 66-40 B, N-Acyl-Antibiotikum 66-40 D
und N-Antibiotikum G-52-Derivaten, verwendet man bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid.
Besitzt die Acy!seitenkette in dem substituierten 4,6-Di-(Aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol
ein optisch aktives Zentrum, kann jedes Stereoisomere einzeln oder ein Gemisch davon zur Reduktion eingesetzt werden, und man erhält das
entsprechende Diastereoisomere oder ein Gemisch davon.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Amiden, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von
durch den Rest
-CH2-R-Y-R1
substituierten
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4,6-Di- (aminoglycosyD-1,3-diaminocyclitolen nützlich sind und
gleichzeitig antibakterielle Aktivität mit breitem Spektrum aufweisen.
Das Verfahren zur Herstellung von an einem oder mehreren Stickstoffatomen substituierten Derivaten der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
Tobramycin, der Kanamycine, Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1,
Gentamicin C1 , Gentamicin C2, Gentamicin C , Gentamicin C2b,
Gentamicin X_, Sisomicin, Verdamicin, Antibiotikum G-418,
Antibiotikum 66-40 B, Antibiotikum 66-40 D, Antibiotikum JI-20 A,
Antibiotikum JI-20 B, Antibiotikum G-52 sowie deren 5-Epi, 5-Epi-Amino-5-desoxy und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivaten,
Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin
6, worin der Substituent
-C-R-Y-R1 (IV)
worin R, Y, R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, deren
pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalzen, ist dadurch gekennzeichnet, daß eines der genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)
-1 ,3-diaminocyclitole, das auch Schutzgruppen enthalten kann, mit einer Säure der allgemeinen Formel VII
HO-C-R-Y-R1 (VII)
0
in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und worin eine vorhandene Amino- und/oder Hydroxygruppe geschützt sein kann, in Gegenwart eines Carbodiimides, wie
z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder mit einem reaktiven Derivat der Säure, das auch in situ erzeugt werden kann, umgesetzt
wird und das gewünschte Derivat als solches oder als
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3 V
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz isoliert wird. Die Isolierung erfolgt nach Standardmethoden, vorzugsweise
chromatographisch. Im allgemeinen wird es bevorzugt, reaktive Derivate der Säure VII als Acylierungsmittel zu verwenden.
Reaktive Derivate der Säure umfassen z.B. Ester, Azide, Imidazolderivate, Anhydride und Chloride.
Den für die Umsetzung günstigen pH ermittelt man z.B. im Dünnschichtchromatogramm.
Zur Herstellung der an mehreren Stickstoffen substituierten Derivate setzt man entsprechend dem gewünschten Substitutionsgrad mehrere Äquivalente des Acylierungsmittels zu.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch den Rest V substituierten
Derivate der oben genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole
besteht darin, daß man die 4,6-Di-(aminoglycosyl) -1 , 3-diaminocyclitole als Ausgangsverbindungen mit
reaktiven Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel VIII
Z-CH2-R-Y-R1
worin Z eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, wie z.B. Halogen, -OSO3H oder Di-alkylanilin usw.
und R , R1 und Y wie oben definiert sind.
Die Aminogruppen der 4,6-Di-(amino-glycosyl)-1 ,3-diaminocyclitole
können bei diesem Verfahren frei oder aktiviert sein. Beispiele für eine Aktivierungsgruppe ist Trifluormethylsulfonyl.
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3S-
Sollen nach diesem Verfahren die an mehreren Stickstoffen substituierten Verbindungen hergestellt werden, gibt man entsprechend
dem gewünschten Substitutionsgrad mehrere Äquivalente des Alkylierungsmittels zu.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
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Beispiel 1 A
1-N-/2-(2-Äthoxy-äthoxyl7 äthylsisomicin
3"-N-/2-(2-Äthoxy-äthoxy)7 äthylsisomicin 3-H-/J-(2-Äthoxy-äthoxy)7 äthylsisomicin
2 '-N-£2-(2-Äthoxy-äthoxy)_7 äthylsisomicin
3 g 2-(2-Äthoxy-äthoxy) acetaldehyddimethylacetal gelöst
in 50 ml Methanol werden mit 50 ml Wasser und 1 ml 96 %iger Schwefelsäure versetzt. Man erwärmt kurz auf Rückflußtemperatur
(5 Min.)/ kühlt mit einem Eisbad ab und gibt 3,35 g Sisomicin-Base in 80 ml Wasser/Methanol (5:3) gelöst zu.
Wenn nötig, wird mit wenig weiterer Sisomicin-Base auf pH 5 eingestellt. Man rührt die Lösung 30 Min. bei Raumtemperatur,
setzt 470 mg Natriumcyanoborhydrid zu und rührt weitere 30 Min. bei Raumtemperatur. Zur Vervollständigung der Reaktion
wird anschließend 30 Min. auf Rückflußtemperatur erwärmt und die Reaktionslösung danach im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Verdampfungsrückstand enthält die gewünschten Verbindungen
des Beispiels in Form ihrer Schwefelsäureadditionssalze. Man löst den Rückstand in einem Gemisch aus Methanol und
25 % wäßriger Ammoniumhydroxidlösung auf, filtriert von dem dabei ausgefallenen Salzniederschlag ab und dampft im Vakuum
zur Trockne ein. Dieser Arbeitsgang wird so oft wiederholt, bis sich der Rückstand in ca. 20 ml Methanol klar auflösen
läßt.
Die Verbindungen dieses Beispiels werden durch Chromatographie an 225 g Kieselgel aufgetrennt, wobei man zuerst
mit einem Chloroform/Methanol (3:1)-Gemisch und danach mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol/25 % wäßrigem Ammoniumhydroxid (15:5:1) eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen von
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10 ml aufgefangen und die im Dünnschichtchromatogramm als
gleich erkannten reinen Fraktionen werden vereinigt. Die erste Fraktion liefert 0,21 g 1-N£2-(2-Äthoxy-äthoxyi7äthylsisomicin,
die zweite Fraktion liefert 82 mg 3"-N-/2-(2-Äthoxy-äthoxyl7
äthylsisomicin, die dritte Fraktion ergab 82 mg 3-N-/2-(2-Äthoxy-äthoxyjy
äthylsisomicin und aus Fraktion 4 erhält man 195 mg 21 -H&- (2-Äthoxy-äthoxy)7äthylsisomicin. Die Kenndaten
der Verbindungen liefern die Tabellen 1/2, 3 und 4.
Anstelle von Schwefelsäure kann zur Verseifung des Acetals gemäß Beipiel 1 A auch eine andere Säure mit gutem Erfolg verwendet
werden, wie z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure.
Bei der Arbeitsweise nach Beispiel 1 A werden vergleichbare Ausbeuten erhalten, wenn Natriumcyanborhydrid durch ein
anderes Reduktionsmittel des Hydrid-Donor-Typs, wie z.B. Natriumborhydrid, Dimethylaminoboran, Morpholinoboran oder
Tetrabutylamntoniumcyanoborhydrid ersetzt wird.
Zum Auflösen des Verdampfungsrückstandes bei der Arbeitsweise
gemäß Beispiel 1 A kann auch jede andere organische oder anorganische Base mit Erfolg verwendet werden. Vergleichbare
Ausbeuten wurden z.B. mit den in Beispiel 2 C beispielhaft genannten Basen erhalten.
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Anstelle von Methanol können bei einer Arbeitsweise analog Beispiel 1 A auch andere Lösungsmittel verwendet werden.
Günstige Ergebnisse werden z.B. mit Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Glykolmonomethyläther erhalten.
Beispiel 2 A 6·-N-(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicin
3,24 g 2-Äthoxy-acetaldehyd-diäthylacetal in 50 ml Methanol
gelöst wurden mit 1,3 ml konz. Schwefelsäure in 50 ml Wasser versetzt und kurz zum Rückfluß erhitzt (5 Min.).
Man kühlt die Lösung mit einem Eisbad ab, neutralisiert mit Triethylamin und setzt 4,5 g Sisomicin Base zu. Es wird
zuerst 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,63 g Natriumcyanoborhydrid versetzt und weitere 30 Min. bei Raumtemperatur
belassen.
Man dampft in Vakuum zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, der 6'-N-(2-Äthoxy-äthyl)sisomicin enthält. Die Verbindung
wird durch Chromatographie an 225 g Kieselgel gereinigt, wobei analog Beispiel 1 A eluiert wurde.
Die für das 6'-N-(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicin ermittelten
Kenndaten gibt Tabelle 5.
Anstelle von Schwefelsäure kann zur Verseifung des Acetals gemäß Beispiel 2 A auch eine andere Säure verwendet werden,
wie z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluol-sulfonsäure,
Salzsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, was den Reaktionsablauf nicht wesentlich beeinträchtigt.
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Zur Neutralisation kann bei der Arbeitsweise analog Beispiel 2 Ά jede andere anorganische oder organische Base
verwendet werden, wie z.B. Alkali- und Erdalkali-hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre
und tertiäre aliphatische und aromatische Amine oder heterocyclische Basen. Ein basischer Ionenaustauscher kann
ebenfalls mit Erfolg verwendet werden. Vergleichbare Ausbeuten werden z.B. mit Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid,
Calciumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium-, und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin, Triäthylamin,
Hydroxyäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin
erhalten.
Bei der Vorgehensweise nach Beispiel 2 A werden vergleichbare Ausbeuten erhalten, wenn Natriumcyanoborhydrid durch
ein anderes Reduktionsmittel gemäß Beispiel 1 C ersetzt wird.
Beispiel 3 A 1-N-(2,2-Dimethy1-2-methoxy-äthyl)-
sisomicin
Zu 50 g Sisomicin-Sulfat gelöst in 1,5 ltr. Hasser/Methanol
(3:2) werden 11,2 g 2,2-Dimethy1-2-methoxy-acetaldehyd in
150 ml Methanol gegeben. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur
werden 4,6 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und 45 Min. auf Rückflußtemperatur
erwärmt. Im Vakuum dampft man auf ca. 50 ml ein, stellt mit 25 proz. wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH 9 ein und gibt
200 ml Methanol zu. Es wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft,
wonach sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Verdampfungs-
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4θ·
rückstand befinden.
Die Auftrennung der Verbindungen erfolgt durch Chromatographie an einer Säule aus 1 kg Kieselgel. Hierzu wird zuerst
mit Chloroform/Methanol-Gemisch (4:1) und anschließend mit Chloroform/Methanol/25 proz. wäßrigem Ammoniumhydroxid
(15:10:2) eluiert. Durch Dünnschichtchromatographie als identisch ermittelte Fraktionen werden vereinigt. Man
erhielt 5,4 g 1-N-(2,2-Dimethyl-2-methoxy-äthyl)-sisomicin.
Die Kenndaten der Verbindung liefert Tabelle 1.
Anstelle des Sisomicin-Sulfates kann mit Vorteil auch jedes andere Säure-Additionssalz der Sisomicin-Base verwendet werden,
wie z.B. das Säure-Additionssalz der Essigsäure, Trifluoressigsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure
oder Salpetersäure.
Für die Verwendung anderer Reduktionsmittel gilt das für Beispiel 1 C Gesagte für Beispiel 3 A analog.
1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin 3-N(2-Methoxy-äthy1)-sisomicin
3"-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin 2'-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin
Eine Lösung von 50 g Sisomicin-Sulfat, in 1,5 ltr. Wasser/
Methanol (3:2) stellt man mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 7 ein, fügt 5,3 g Methoxyacetaldehyd zu und rührt 30 Min.
bei Raumtemperatur. Danach versetzt man mit 4,6 g Natrium-
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cyanoborhydrid, rührt 30 Min. bei Raum- und 45 Min. bei Rückfluß
temper a tür. Man dampft im Vakkum auf ca. 50 ml ein, stellt mit 25 proz. wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH 9 ein,
gibt 2OO ml Methanol zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Verdampfungsrückstand enthält die Verbindungen dieses Beispiels.
Sie werden durch Chromatographie an einer Säule aus 1 kg Kieselgel getrennt. Die Säule wird zuerst mit Methanol und
anschließend mit Chloroform/Methanol/25 proz. wäßrigem
Ammoniumhydroxid (5:5:1) eluiert, durch Dünnschichtchromatographie als gleich erkannte Fraktionen werden vereinigt. Man
erhielt aus Fraktion 1 5,4 g 1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin, aus Fraktion 2 O,3 g 3"-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin, aus
Fraktion 3 0,32 g 3-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin und aus Fraktion 4 0,9 g 2'-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin.
Die Kenndaten der Verbindung liefern die Tabellen 1, 3, und 4.
Für die Verwendung anderer Sisomicin-Säureadditionssalze in Beispiel 4 gilt das in Beispiel 3 B Gesagte analog.
Für die Verwendung anderer Reduktionsmittel gilt das für Beispiel 1 C Gesagte analog.
Über die Verwendbarkeit anderer Basen zur Neutralisation gilt
das unter Beispiel 2C Gesagte analog.
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Beispiel 5 A
- (n-Propoxy-äthylJ7-sisomicin
3-N/7- (n-Propoxy-äthylJT-sisomicin
2' -N/2- (n-Propoxy-äthyl)_7sisomicin
6,92 g Sisomicin-Sulfat in 200 ml Methanol/Wasser (3:2) gelöst
werden mit 2n Schwefelsäure auf pH 5 eingestellt und mit 1,02 g n-Propoxy-acetaldehyd versetzt. Man rührt 30 Min.
bei Raumtemperatur, setzt 0,63 g Natriumcyanoborhydrid zu und rührt zuerst 30 Min. bei Raumtemperatur, anschließend
15 Min. bei Rückflußtemperatur. Die erkaltete Lösung wird
mit einem basischen Ionenaustauscherharz (z.B. Amberlite IRA 410 0H-Form) neutralisiert, filtriert und das Filtrat
zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand enthält die erfindungsgemäßen Verbindungen dieses Beispiels. Zur
Auftrennung der Verbindungen wird an einer Kieselgelsäule aus 450 g Kieselgel Chromatographiert.
Identische Fraktionen werden vereinigt und man erhält 540 mg 1-N/2-(n-Propoxy)-äthyljsisomicin, 200 mg 3-N£2-(n-Propoxy)-äthyI7sisomicin
und 600 mg 2'-N/J-(n-Propoxy)äthy !^sisomicin.
Die für die Verbindungen ermittelten Kenndaten geben die Tabellen 1,2 und 4 an.
Für die Verwendung anderer Säureadditionssalze des Sisomicins gilt das im Beispiel 3 B Ausgeführte analog.
Für die Verwendung anderer Reduktionsmittel bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 5 gilt das in Beispiel 1 C Gesagte analog.
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über die Verwendbarkeit anderer Basen bei der Arbeitsweise
gemäß Beispiel 5 gilt das in Beispiel 2C Gesagte analog.
1-N-(3-Methoxy-propyl)-sisomicin 3-N-(3-Methoxy-propyl)-sisomicin
3"-N-(3-Methoxy-propyl)-sisomicin 2'-N-(3-Methoxy-propyl)-sisomicin
In die Lösung von 2,7 g 3-Methoxy-propionaldehyd-dimethylacetal
in 50 ml Methanol wird 1 ml 96 proz. Schwefelsäure in 5O ml Wasser gegeben. Man erwärmt kurz (5 Min.) auf Rückflußtemperatur,
kühlt auf Raumtemperatur ab und neutralisiert mit 2 η wäßrigem Natriumhydroxid. Dieser Lösung setzt
man 6,92 g Sisomicin-Sulfat in 200 ml Methanol/Wasser (3,2)
zu, wobei man den pH der Lösung voher durch Zusatz von wäßrigem Natriumhydroxid auf 7 einstellt, rührt 30 Min. bei Raumtemperatur,
gibt 0,63 g Natriumcyanoborhydrid zu, rührt weitere 30 Min. bei Raumtemperatur und anschließend 30 Min.
bei Rückflußtemperatur.
Die erkaltete Lösung wird mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert
und im Vakuum eingedampft.
Der Verdampfungsrückstand enthält die Verbindungen dieses Beispiels. Sie werden getrennt, indem man analog der Arbeitsweise
von Beispiel 1 chromatographiert. Die Kenndaten der Verbindung liefern die Tabellen 1, 2, 3 und 4.
Für die Verwendung anderer Sisomicin-Säureadditionssalze
in Beispiel 6 gilt das in Beispiel 3 B Gesagte analog.
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Die Verwendung anderer Reduktionsmittel in Beispiel 6 A kann
analog Beispiel 1 C geschehen.
Bei der Neutralisation kann auch analog Beispiel 2C vorgegangen werden.
Beispiel 7 6'-N-(2-Äthoxy-acetyl)-sisomicin
4,47 g Sisomicin-Base in 200 ml Methanol werden mit 1,87 g N-ßthoxy-acetyl)-succinimid versetzt und 24 h gerührt. Man
dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, der 6'-N-(2-Äthoxy-acetyl)-sisomicin enthält. Zur Reinigung
wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die Verbindung hatte folgende R -Werte: Chloroform/Methanol/25 proz.
wäßr. Anunoniumhydoxid
(15:10:2) : 0,54 (Fluorescein: u,J4j
( 2: 2:1) : 0,79 (Fluorescein: 0,60) ( 5: 5:1) : 0,54 (Fluorescein: 0,57)
Zu einer Suspension von 1 g 6'-N-(2-Äthoxy-acetyl)-sisomicin
in 2OO ml Tetrahydofuran tropft man bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre so lange Hexamethyl-disilazan zu,
bis eine klare Lösung erhalten wird und versetzt mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid. Die Lösung wird bei Rückflußtemperatur 3 h gehalten, mit Wasser tropfenweise versetzt bis kein
Schäumen mehr eintritt und anschließend mit 0,2 η Salzsäure
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auf pH 2 eingestellt, kurz (5 Min.) auf Rückflußtemperatur
erwärmt und neutralisiert. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach ein Rückstand erhalten wird, der 6'-N-(2-Äthoxy-äthyl)sisomicin
enthält.
Die Reinigung der Verbindung wurde analog Beispiel 1 A an einer Kieselgelsäule vorgenommen, die Kenndaten gibt Tabelle 5.
Beispiel 9
Säureadditionssalze:
Säureadditionssalze:
A. Sulfatsalze (Schwefelsäureadditionssalze):
5.0 g 1-N(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicin werden in 25 ml Wasser
gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 4,5 unter Verwendung von 1n Schwefelsäure eingestellt. Dann wird unter starkem
Rühren in etwa 3OO ml Methanol gegossen, das Rühren etwa 10 bis 20 Min. lang fortgesetzt und abgefiltert. Der Niederschlag
wird mit Methanol gewaschen und bei etwa 60 C im Vakuum getrocknet, wobei 1-N(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicinsulfat
erhalten wird. In der gleichen Weise können die Sulfatsalze der Verbindungen aller Beispiele hergestellt werden.
B. Hydrochloridsalze:
5,O g 1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin werden in 25 ml Wasser gelöst.
Dann wird mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Durch Lyophilisieren erhält man 1-N(2-Methoxyäthyl)
sisomicin-hydrochlorid.
In ähnlicher Weise können die Hydrochloridsalze aller Verbindungen
der Beispiele hergestellt werden.
6'-N(2-Äthoxyaeetyl)-sisomicin
4,5 g (0,01 Mol) Sisomicin-Base in 100 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden bei Raumtemperatur mit 1,84 g (0,015 Mol)
Le A 17 785 - 35 -
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U-
Äthoxy-acetylchlorid zugesetzt, 2 Std. bei Rückflußtemperatur gekocht und anschließend nach 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Man dampfte i.Vak. zur Trockne ein und erhielt die Verbindung dieses Beispiels in Verdampfungsrückstand. Die
reine Verbindung erhielt man durch Chromatographie des Verdampfungsrückstandes an einer Säule aus 22O g Kieselgel,
wobei zuerst mit 2.5 1 Chloroform/Methanol/Wasser. Ammoniumhydroxid(2 5 %) Gemisch (20:3:0,5) und danach mit
3 1 der Zusammensetzung 15:5:1 eluiert wurde. Im Dünnschichtchromatogramm als gleich erkannte Fraktionen wurden
vereinigt, wonach man 375 mg 1-N-(2-ÄthoxyacetyD-sisoanicin
erhielt.
Die nachfolgenden Tabellen geben einige der ermittelten Kenndaten wichtiger Verbindungen der Erfindung an, wobei
es sich um Derivate des Sisomicins, die durch den Rest
substitiert sind, handelt. Die Bestimmung der Rf-Werte wurden
zusammen mit dem Vergleichsfarbstoff Fluorescin vorgenommen.
Im System 3 wird zusätzlich als Vergleichsfarbstoff Methylrot an 2. Stelle angegeben. Die Bestimmung wurde auf Kieselgel-Fertigplatten
ausgeführt. Es wurden Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254 der Fa. Merck Darmstadt, Bundesrep. Deutschland,
Art Nr. 5715 verwendet.
Als Laufmittel wurden verwendet:
System 1 : Chloroform/Methanol/25 proz. wäßr. Ammoniumhydroxid
(15 : 10 : 2)
System 2 : Chloroform/Methanol/25 proz. wäßr. Ammoniumhydroxid (5:5:1)
System 3 : Butanol/Aceton/25 proz. wäßr. Ammoniumhydroxid
(5:4:1)
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Bei den Massenspektren wurden nur die charakteristischen
Peaks angegeben.
Summenformel und Molekulargewicht wurden berechnet, bzw.
aus dem Massenspektrum entnommen.
Den Tabellen liegt die Formel II des Sisomicins zugrunde.
Die Derivate sind Verbindungen, in denen ein Wasserstoffatom
an einem Stickstoffatom durch den Substituenten
-x -
ersetzt ist, der in den Tabellen der besseren übersieht halber
zusammengefaßt als R" aufgeführt wird.
Formel von Sisomicin
H3
Le A 17 785
- 37 -
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376, | 416, 160 |
277, | 389, | 404, 127 |
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277, | 516, 375, |
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Le A 17 785
- 38 -
809839/01 16
3 | ltd·. | R" | Sutmenformel | (MOi- | Rf-Warte | System 1 | (0,29) | System 2 | (0,52) | System 3 |
(0,07
0,44) |
Massenspektrun |
Nr. |
-(CH2J2-O- (CH2) 2-
OCH3 |
gew.) | 0,39 | (0,29) | 0,46 | (0,52) | 0,15 |
(0,07
0,44) |
550, 549, 406, 293,
256, 160, 130 |
|||
12 |
Fj
-(CHj)2-O-CH-CH2- OCH3 |
C24H47N5°9 | (549) | 0,45 | (0,29) | 0,52 | (0,63) | 0,20 |
(0,08
0,41) |
563, 420, 307, 256,
160, 130 |
||
13 |
-(CH2J2-O-(CH2) 2-
OC2H5 |
C25H49N5O9 | (563) | 0,48 | (0,30) | 0,58 | (0,54) | 0,27 |
(0,08
0,44) |
563, 446, 420, 405,
387, 307, 256, 160, 127 |
||
I | 14 | -αί2-ς> | C25H49N5°9 | (563) | 0,39 | (0,30) | 0,37 | (0,54) | 0,20 |
(0,08
0,44) |
527, 510, 401, 384,
271, 160 |
|
I | 15 | -CH2-C0Xq13 | C24H41N5O8 | (527) | 0,43 | (0,38) | 0,41 | (0,54) | 0,24 |
(0,08
0,44) |
541, 524, 285, 160,
95, |
|
16 | "CH2-^Cl | C25H43N5°8 | (541) | 0,41 | (0,30) | 0,40 | (0,54) | 0,23 |
(0,08
0,44) |
561, 435, 418, 400,
360, 318, 305, 160 |
||
17 | C24H40ClN5O8 | (561) | 0,40 | 0,40 | 0,25 |
607, 605, 590, 588,
464, 462, 351, 349, 323, 321, 161, 160, 159 |
||||||
18 | C24H4OBrN5°8 | (606) | ||||||||||
T a b e 1 | R" | 1 | e 1 (R" an N-D | (MoI- | (Farteetzung) | System 1 | System | (O1 | 2 | System 3 | Massenspektrum | 621, 175, |
367, 160 |
365, | |
gew.) | 0,39 (0,26) | 0,38 | (0, (0 |
54) | 0,27 (0,08 0,44) |
550, 391, |
450, 311, |
424, 256, |
|||||||
If de. | (622) | Rf-Werte | 0,49 (0,29) 0,44 (0,29) |
0,42 0,59 |
(0 | 63) ,66) |
0,31 (0,08 0,41) 0,26(0,09 0,46) |
623, 177, |
|||||||
Nr. | -CK2-CH2-S-CH3 | (567) (521) |
0,52 (0,29) | 0,66 | (0 | ,66) | 0,35 (0,09 0,46) |
567, 409, 160 |
|||||||
19 | -CH2-CH2-S-C2H5 | (535) | 0,35 (0,28) | 0,46 | ,63) | 0,23 (0,09 0,45) |
|||||||||
20
21 |
-C-CH9CCH, Il ^ ■* 0 |
(519) | |||||||||||||
22 | |||||||||||||||
23 | |||||||||||||||
Sunrnenformel | |||||||||||||||
C24H40BrN5O7S | |||||||||||||||
C27H45N5°8 C22H43N5°7S |
|||||||||||||||
C23H45N5°7S | |||||||||||||||
C22H41N5O9 | |||||||||||||||
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Le A 17 785
- 41 -
809839/01 16
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(R" an N-3)
(Fortsetzung)
lfde.
Nr. |
R" | Surmenformel (MoI- gew.) |
Rf-Werte | System 1 | Sys ten 2 | System 3 | Massenspektxun |
11
12 13 |
-CH2-CH2-S-CH3
HaI2HSi2-S-C2H5 -CHS2-O-CH3 O |
C22H43N5°7S (521) ^A-W (535) C22H41N5°9 <519) |
0,33 (0,29) 0,36 (0,29) 0,27 (0,28) |
0,44 (0,66) 0,49 (0,66] 0,44 (0,63; |
0,17 (0,09 0,48 0,20 (0,09 0,48 0,19 (0,09 0,45 |
Rf-Werte in Klammem (Fluorescein, Methylrot)
Or
to
-J
cn ο
lfde. | R" | Suunenfoxxnel | (MoI- | Rf-Werte | System 1 | (0,34) | System 2 | (0,51) | System 3 |
(0,08
0,42) |
Massenspektxun |
Nr. | gew.) | 0,48 | (0,34) | 0,49 | (0,51) | 0,27 |
(0,08
0,45) |
533, 516, 390, 375,
334, 246, 191 |
|||
1 | -CH2-CH2-OC4H9(I) | C24H47N5°8 | (533) | 0,48 | (0,34) | 0,51 | (0,51) | 0,24 |
(0,08
0,43 |
547, 530, 404, 334,
260, 191 |
|
2 | -CH2-CH2-OC4H9 (η) | C25H49N5°8 | (547) | 0,49 | (0,29) | 0,51 | (0,52) | 0,34 |
(0,07
0,44) |
547, 530, 404, 334,
260, 191 |
|
3 |
-(CH2)2-0-(CH2J2-
OCH3 |
C25H49N5°8 | (547) | 0,31 | (0,29) | 0,39 | (0,63) | 0,21 |
(0,08
0,41) |
549, 532, 406, 334,
262, 191 |
|
4 |
- (CH2 )2-0-(CH2J2-
OC2H5 |
C24H47N5O9 | (549) | 0,38 | (0,29) | 0,48 | (0,52) | 0,29 |
(0,07
0,44) |
563, 546, 420, 334,
276, 191 |
|
5 | OCH3 | C25H49N5°9 | (563) | 0,32 | (0,29) | 0,39 | (0,63) | 0,23 |
(0,08
0,41) |
563, 388, 276, 191 | |
6 | C25H49N5°9 | (563) | 0,38 | (0,29) | 0,31 | (0,52) | 0,31 |
(0,07
0,42) |
567, 550, 424, 334,
280, 191 |
||
7 | -CH2-CH2-CH2-OCH3 | C27H45N5°8 | (567) | 0,31 |
(0,28)
(0,28) |
0,35 |
(0,56)
(0,56) |
0,19 |
(0,05
0,37) (0,05 0,37) |
519, 502, 232, 191,
163 |
|
8 |
-CH2-CH2-OCH3
-CH2-C-OCH3 |
C23V5 0B | (519) |
0,37
0,31 |
0,50
0,45 |
0,19
0,14 |
505, 488, 473, 362,
256, 218, 191, 163, 127 |
||||
9
10 |
C24H47N5°8 |
(505)
(533) |
|||||||||
Tabelle 3 (R" an N-3")
(Fortsetzimg)
Ifde. | R" | Suimenfornel (Mol | Sys tent | 1 | Rf-Wer te | Sys tan | 2 | 66 | System | 3 | ,09 ,48 |
Massenspektrun |
Nr. | -CH2-CH2-S-CSi3 | gew.) | 0,33 | (0, | 0,47 | (O, | 0,35 | (O O |
||||
11 | C22H43N5O7S (521) | 29) | ||||||||||
Rf-Werte in Klartmern: (Fluorescein, Methylrot)
CS CS
OO
η cn
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^r η
η «—
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CS τ-
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, 567, | 191, | , 434, | , 191, | , 488, | 304, r 130, |
r 448, | r 160, |
568 | 247, | 519 | ,199 | SOS |
SS
η τ- |
|533 | 1191 |
oo
O |
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S | 37) | 8 | 37) |
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αο
Le A 17 785
- 45 -
808839/0116
(R" an N-21)
(Fortsetzung)
lfdc.
Nr. |
R" |
SumtsnfonnDl (MoI-
gew.) |
Rf-Worte | System 1 | Sys tun 2 | System 3 | Massenspektrun |
11
12 |
-Oi2-Oi2-S-OI3
-CH2-Oi2-SKI2H5 |
C22H43N5°7S (521) SAi^S0T8 (535) |
0,27 (0,29)
0,24 (0,29) |
0,35 (0,66
0,32 (0,66 |
0,17 (0,09
0,48) 0,18 (0,09 0,48) |
T a b e 1 1 e
(R" an N-61 )
lfde. | R" | Smrnenfoonel | (Mol | Rf-Werte | System 1 | (0,34) | System 2 | System 3 | (0,08 0,45) |
Massenspektnm | 328, 304, 199, 160 |
Nr. | -Oi2-Ol2-OC2H5 | gew.) | 0,34 | (0,34) (0,34) |
0,34 (0,51) | 0,11 | (0,08 0,42) (0,08 0,45) |
304, 227, 191, | |||
1 |
-CH2-CH2-OC3H7(I)
-0I2-CH2-OC4H9(I) |
C23H45N5°8 | (519) | 0,37 0,40 |
(0,28) | 0,37 (0,51) 0,40 (0,51) |
0,15 0,08 |
(0,09 0,45) |
519, 191, |
||
2 3 |
-C-CH2K)C2H5 O |
C24H47N5°8
C25H49N5°8 |
(533) (547) |
0,43 | 0,60 (0,63) | 0,31 | 547, 160 |
||||
4 | C23H43N5O9 | (533) | |||||||||
• 5«·
Die Erfindung umfaßt Arzneimittel, die zumindest ein neues N-substituiertes Derivat eines der genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)1,3-diaminocyclitole
und einen pharmazeutischen geeigneten Trägerstoff enthalten. Ebenso umfaßt von der Erfindung
wird eine Methode zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Lebewesen, die dadurch gekennzeichnet ist,
daß man dem Lebewesen eine nicht giftige, antibakteriell wirksame Dosis eines N-substituierten Derivates von einem
der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole Gentamicin
A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1, Gentamicin C1
ι ι la
Gentamicin C,, Gentamicin C_ , Gentamicin C-. , Gentamicin X-,
Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum 66-40 B, Antibiotikum 66-40 D, Antibiotikum JI-20 A,
Antibiotikum JI-20 B, Antibiotikum G-52 sowie deren 5 Epi~/ S-Epi'-S-amino-S-desoxyT 5-Epi-5-azido-5-desoxy-Derivaten und
vom Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6, worin der Substituent
- X - R^- Y - R.
enthalten ist und X, R, R- und Y die oben angegebene Bedeutung
besitzen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser N-substituierten Derivate verabreicht.
Die Verbindungen der Erfindung sind antibakterielle Mittel mit breitem WirkungsSpektrum und sind gegen viele Organismen,
insbesonders gram-negative, Bakterien wirksam, die gegen die N-unsubstituierten Antibiotika resistent sind. Die Verbindungen
der Erfindung können allein oder in Kombination mit anderen Antibiotika verwendet werden, um das Wachstum von Bakterien
zu verhindern oder deren Zahl zu vermindern. Die Verbindungen können beispielsweise zum Desinfizieren von Laboratoriumsgeräten,
von zahnärztlichen oder medizinischen Ausrüstungs-
Le A 17 785 - 48 -
809339/01 16
gegenständen, die ctuarcn Staphylococcus atireus oder andere
Bakterien kontaminiert sind» verwendet werden.
Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung gegen gramnegative
Bakterien läßt sie besonders nützlich erscheinen
im der Bekämpfung vom Infektionen, die durch gram-negative
Organismen;* z.B. Proteus und Pseudamatias Arten, verursacht
werden.
Die tJ-sufastituiertem Derivate der 4,6-Oi-tamiLaaglycosyl)-11,Ir-diamiitocycliteile»
z.B. T-»(2—Äth«my-ctthyl);-sisomicin
können auch veterinärmedizinisch eingesetzt werden, besonders
im der Behandlung vom Mastitis in Rindvieh und von durch
Salmonellen verursachter Diarrhöe in Haustieren, wie Hund
und Katze.
Im allgemeinen hängjt die zu verabreichende Dosis der Verbindungen
der Erfindung vom Älter und Gewicht des Lebewesens,
von. der Yerabreichungsart, vom Typ und von. der Schwere der
bakteriellen. Infektion, ab. Die Dosierung der Derivate der
4e6-Di-(aminoglycosy!I)-TÄ3-diaminocyclitole ist gewöhnlich
der Dosierung der N-unsubstituierten Verbindungen ähnlich.
Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht
werden. Sie können auch topisch verabreicht werden in der Form von Salben, Cremen oder Lotionen. Pharmazeutische Trägerstoffe
für diese Formulierungen umfassen Wasser, öle, Fette,
Polyester und Polyole.
Zur oralen Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung
können Tabletten, Kapseln oder Elixiere Anwendung finden, die Verbindungen können aber auch dem Tierfutter zugemischt
werden. Die orale Verabreichung ist besonders günstig im
Falle von Infektionen im Gastrointestinaltrakt, die Diarrhöe
verursachen.
Le Λ TT 785 - 49 -
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Im allgemeinen enthalten topische Präparationen ca. 0,1 bis ca. 3,0 g der Verbindungen der Erfindung pro 100 g Salbe,
Creme oder Lotion. Die topische Verabreichung erfolgt ca. 2 bis 5 mal am Tag.
Die antibakteriellen Mittel der Erfindung können in flüssiger
Form als Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung an Ohren und Augen oder zur parenteralen Verabreichung in Form
intramuskulärer Injektionen vorliegen. Injektionslösungen
oder -suspensionen werden gewöhnlich so verabreicht, daß ca. 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht in 2 bis
4 Dosen pro Tag in den infizierten Organismus gelangen. Die genaue Dosis hängt vom Zustand der Infektionen, der Empfänglichkeit
des infizierenden Organismus und von den individuellen Charakteristika des zu Behandelnden ab.
Die folgenden Beispiele illustrieren pharmazeutische Zusammensetzungen
:
Le A 17 785 - 50 -
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Tablette | 10 mg Tab. | mg | 25 mg Tab. | mg | 1OO mg Tab. | mg |
1-U£2-(n-Propoxy)- | mg | mg | mg | |||
äthyi7-sisomicin | 10,5O+ | mg | 26,25+ | mg | 105.0O+ | mg |
Lactose | 197,50 | mg | 171,25 | mg | 126,00 | mg |
Maisstärke | 25,00 | mg | 25,OO | mg | 35,OO | mg |
Polyvinylpyrrolidon | 7,50 | 7,50 | 7,50 | |||
Magnesiumstearat | 2,50 | 2,50 | 3,50 | |||
5 % iger Überschuß
Es wird eine Aufschlämmung aus 1-N-^2-(n-Propoxy)-äthyl7siso"
micin, Lactose und Polyvinylpyrrolidon hergestellt und diese sprühgetrocknet. Man gibt die Maisstärke und das Magnesiumstearat zu, mischt und verpresst zu Tabletten.
Salbe
1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin 1,O g
(1) Man schmilzt das Petrolatum;
(2) Man mischt 1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin, Methylparaben
und Propylparaben mit ca. 10 % des geschmolzenen Petrolatum;
Le A 17 785 - 51 -
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(3) Gibt das Gemisch in eine Kolloidmühle;
(4) Gibt das restliche Petrolatum unter Rühren zu und kühlt bis es halbfest wird. Das Produkt wird in geeignete
Behälter abgefüllt.
1-N(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicinsulfat
Methylparaben, U.S.P. Propylparaben, U.S.P.
Natriumbisulfit, U.S.P. Dinatriumäthylendiamintetraacetat-dihydrat
Wasser, U.S.P. q.s.
Per 2,0 ml | Viole | Per 50 Liter |
84,0 | mg | 2100.0 gm |
3,6 | mg | 90,0 gm |
0,4 | mg | 10,0 gm |
6,4 | mg | 160,0 gm |
0,2 | mg | 5,0 gm |
2,0 | mg | 50,0 Liter |
+ 5 %iger Überschuß
Man gibt ungefähr 35 Liter Wasser für Injektionszwecke in ein geeignetes Gefäß aus rostfreiem Stahl und erhitzt auf
ca. 70 C. Man setzt das Methylparaben und Propylparaben dem heißen Wasser zu und löst unter Rühren auf. Nach dem
Auflösen kühlt man auf ca. 25-3O°C ab und spült die Lösung wenigstens 10 Minuten mit Stickstoff. Die folgenden Operationen
werden unter Stickstoff durchgeführt. Man fügt das Dinatrium-EDTA unter Natriumbisulfit der Lösung zu und löst
danach 1-N(2-Äthoxy-äthyl)sisomicin Sulfat auf. Das Volumen
wird auf 50 Liter gebracht und die Lösunq bis zur Homogenität gerührt.
Le A 17 785
- 52 -
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Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen und unter Anwendung eines Filters, das Bakterien zurückhält, filtriert und das
FiItrat in einem Tank aufgenommen.
Das Filtrat wird aseptisch in sterile, pyrogenfreie Violen gefüllt und verschlossen.
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Claims (1)
- PatentansprücheR einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bezeichnet;R1 für einen gegebenenfalls substituiertenAlkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, der über eine Methylengruppe mit Y verbunden sein kann, steht, oder -RzXjz^-λ zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms, einen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, bilden.2. Derivate gemäß Anspruch 1, bei denen R einen Alkylenrest mit 1-6 C-Atomen bezeichnet, der durch Alkyl mit 1-8 C-Atomen, das seinerseits durch Halogen, Nitro, AminoLe A 17 785 - 54 -809839/01163 271216αHydroxy, R'-O-, R'-S-, R'-NH-, (R1I2-N-, R1-CO-NH- oder (R1CO)2-N- substituiert sein kann, wobei R1 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet, Alkenyl mit 2-8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-10 C-Atomen, Cycloalkylalkyl, vorzugsweise Cycloalkylmethyl oder -äthyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, Aralkyl, vorzugsweise Benzyl, den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der über eine Methylengruppe mit dem Alkylenrest verbunden ist, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Diacylamino, mit je 1-4 C-Atomen in den Alkyl- oder Acylgruppen, substituiert sein kann.3. Derivate gemäß Anspruch 2, bei denen R einen Methylen, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexamethylenrest bezeichnet, der durch Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise durch Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen, substituiert sein kann.4. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, bei denenR1 einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 2-8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, einen Cycloalkylmethyl, einen Cycloalkyläthylrest mit je 3-10 C-Atomen im Ring, einen Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylrest oder einen 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest der über eine Methylenbrücke mit Y verbunden sein kann bezeichnet, wobei die genannten Reste durch Hydroxy, Amino, Mercapto, Halogen, Nitro, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkyl-, Dialkyl-, Acyl-, Diacylamino mit je 1-4 C-Atomen in den Alkyl- oder Acylgruppen substituiert sein können.5. Derivate gemäß Anspruch 4, bei denenR- einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bezeichnet, der durch Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl,Le A 17 785 - 55 -809839/0116Cycloalkyläthyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylteil, Phenyl, Benzyl, Furyl, Furylmethyl, Pyranyl, Pyranylmethyl, Thienyl, Thieny!methyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrofurylmethyl oder Pyridyl, substituiert sein kann.6. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, bei denen -R-Y^Jl zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms, einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Rest bezeichnen, der 1 bis 3 weitere Substituenten aus der Reihe Chlor, Brom, Cj-C^Alkyl, C1-C4-AIkOXy, OH, SH, Cj-C^Alkylthio, NH2, Cj-C^Monoalkylamino, C1-C4-Dialkylamino tragen kann.7. Derivate gemäß Anspruch 6, bei denen -R-Y-^R1 zusammen einen Furyl-, Tetrahydrofuryl, Chlorfuryl, Bromfuryl, Methylfuryl-, Pyranyl-, Morpholinyl-, Thienyl-, Chlorthienyl-, Bromthienyl- oder Methylthi enyl-Rest bezeichnen.8. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, die 1,2 oder 3 Substituentenenthalten.9. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, die sich von eines Antibiotikum aus der Gruppe Gentamicin B, B1, C1, C1 , C2' C2a' C2bf X2' A*1*1**10**1«1111 JI-2O A, JI-2O B, G-418 sowie deren 5-Epi~, 5-Epi-amino-S-desoxy- und 5-Epia2ido~5-desoxy-Derivaten, ableiten.10. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, die sich von einen Antibiotikum aus der Gruppe Verdamicin, AntibiotikumLe A 17 785 - 56 -809839/0116G 52, Antibiotika» 66-4Ο Β und 66-4O D ableiten.11. Sisoeicinderivate gemäB den Ansprüchen 1 bis 8.12. Siscnicinderivate geuäS Anspruch 11 der Formel IIIH-C-HH-ZHH-ZHH-ZCIII)in der Zfor Wasserstoff oder den Reststeht, in difür -CH2- oder -CO- steht O oder s bezeichnet,einen Methylen, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexaaethylenrest, der durch Alkylreste ■it 1-4 C-Atomen substituiert sein kann; bezeichnet,einen Alkylrest mit 1-4 C-Atoeen, der durch Alkoxy ait 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Cycloalkyl-, Cycloalky !methyl-, Cycloalkyläthylrest mit 3 bis 6 C-Atoeen la Ring, einen Phenyl-, Benzyl-, Furyl-,Le A 17 785- 57 -809839/0116Furylmethyl-, Pyranyl-, Pyranylmethyl-, Thienyl-,Thienylmethyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurylmethyl-oder Pyridylrest bezeichnet oder-R-Y-jt.. zusammen einen Furyl, Tetrahydrofuryl-, Chlorfuryl-, Bromfuryl-, Methylfuryl-, Pyranyl- oder Morpholinylrestbilden.13. Sisomicinderivate gemäß Anspruch 12, die einen Rest I- X - R- Y-^R1 (Denthalten, in demX für -CH2- oder -CO- steht,R eine Methylen-, Äthylen- oder Trimethylen-gruppe, die durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,Y O oder S bezeichnet,R1 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das durchMethoxy oder Äthoxy substituiert sein kann, oder Phenyl steht oder -R^Y-R., zusammeneinen Furyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Brom-furyl-(2) oder einen Thienyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Brom-thienyl-(2)-Rest bilden.14. 1 -N-Zj-Methoxy-äthy^-sisomicin15. 1-N-Z2-Äthoxyäthyl7-sisomicin16. 1-N-/2-(2-Methylthio)propyl?-sisomicin17. 3--N-Z2-(n-Butoxy)äthylJ-sisomicin18. 1-N-Z2- (i-Propoxy) äthy ^-sisomicin19. 1-N-£2-(2,2-Dimethy1-2-methoxy)-äthy^-sisomicin20. 1-h-£2-Htsthoxyacety !/-sisomicin21. 6'-N-Z3-Äthoxyacety37-sisomicin22. 1-N-/?-Methylthioactyl7-sisomicin23. Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze derDerivate gemäß den Ansprüchen 1 bis Le A 17 785 - 58 -809839/011624. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, der Kanamycine, der Gentamicine A, B, B1, C1, C1a, C2, C2a, C2b, X2, der Antibiotika G-418, 66-40 B, 66-40 D, JI-20 A, JI-20 B und G-52 sowie deren 5-Epi-, 5-Epi- amino-5<iesoxy- und 5-Epiazido-5-desoxy-Derivate und der Mutamicine 1,2,4,5 und 6, die an mindestens einem N-Atom einen Substituenten I-X-R^-Y-R1 (I)tragen, bei demX ein Brückenglied CH2 oder CO ist;Y Sauerstoff oder Schwefel undR einen gegebenenfalls substituiertenAlkylenrest bezeichnet,R1 für einen gegebenenfalls substituiertenAlkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest steht, der über eine Methylengruppe mit Y verbunden sein kann, -R^ Y-Jt1 zusammen, gegebenenfalls unter Einschlußeines weiteren Heteroatoms, einen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, bilden,dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika, mit einer Säure der allgemeinen Formel VIILe A 17 7 85 - 59 -809839/0116HO-C-R-Y-R1 (VII)in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Carbodiimide umsetzt und das entstandene Acy!derivat als solches oder als pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz isoliert oder es gegebenenfalls durch Reduktion in an sich bekannter Weise in das Derivat mit äem Substituenten-CH2 -R^-Y -^R1 (I)überführt und dieses als solches oder als pharmazeutisch verwendbares £äditionssalz isoliert25. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika, das Amino- oder Hydroxyschutzgruppen enthalten kann, mit einem reaktiven Derivat der Säure der Formel VIIHO-C-Rfc-Y-^R1 (VII) Oin der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere einem Ester, Azid, Imidazolderivat, Anhydrid oder Chlorid umsetzt, das entstandene Acylderivat als solches oder als pharmazeutisch verwendbares Additionssalz isoliert oder es gegebenenfalls durch Reduktion in das Derivat mit dem Substituenten- CH2 - R^- Yj-^R1 (I)in an sich bekannter Weise überführt und dieses als solches oder als pharmazeutisch verwendbares Additionssalz isoliert.Le A 17 785 -6O-809839/011626. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, der Kanamycine, der Gentamicine A, B, B1, C1, Cla, C2, C2a, C2b, X2, der Antibiotika G-418, 66-40 B, 66-4O D, JI-20 A, JI-20 B und G-52 sowie deren 5-Epi-,5-Epi-amino-5-desoxy- und 5-Epiazido-5-desoxy-Derivate und der Mutamicine 1,2,4,5 und 6, die an mindestens einem N-Atom einen Substituenten I-X-R-Y-R, (Dtragen, bei demX ein Brückenglied CH2 ist,Y Sauerstoff oder Schwefel undR einen gegebenenfalls substituiertenAlkylenrest bezeichnet;R1 für einen gegebenenfalls substituiertenAlkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenfalls substituierten Arylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, der über eine Methylengruppe mit Y verbunden sein kann, oder-R-Y-R1 zusammen, gegebenenfalls unter Einschlußeines weiteren Heteroatoms, einen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, bilden,dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika mit einem Aldehyd der FormelOHC - R - Y - R, (VI)Le A 17 785 - 61 -809839/0116in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor —Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Derivat als solches oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzes isoliert.27. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halbacetal oder Acetal des Aldehyds einsetzt und aus diesem mit einer Säure in situ den Aldehyd erzeugt.28. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, bei denen X eine Methylengruppierung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika mit einem Aldehyd der Formel VIOHC - R^- Y -^R1 (VI)in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese reduziert und das entstandene Derivat als solches oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzes isoliert.. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, bei denen X eine Methylengruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel VIIIZ - CH2 - R— Y -^R1 (VIII)in der Z eine leicht abspaltbare Gruppe, vorzugsweise Halogen oder -OSO3H bedeutet und R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das erhaltene Derivat als solches oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzes isoliert.Le A 17 785 - 62 -809839/0116■ 40-30. Verfahren gemäß den Ansprüchen 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man Antibiotika mit geschützten Amino- und/oder Hydroxyfunktionen einsetzt und die Schutzgruppen vor der Isolierung der Derivate entfernt.31. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 20.32. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Derivate von Antibiotika gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.Le A 17 785 - 63 -809839/0116
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772712160 DE2712160A1 (de) | 1977-03-19 | 1977-03-19 | Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US05/881,263 US4199572A (en) | 1977-03-19 | 1978-02-24 | N-Substituted amino glycoside compounds, their production, and their use as medicaments |
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