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DE2712160A1 - Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE2712160A1
DE2712160A1 DE19772712160 DE2712160A DE2712160A1 DE 2712160 A1 DE2712160 A1 DE 2712160A1 DE 19772712160 DE19772712160 DE 19772712160 DE 2712160 A DE2712160 A DE 2712160A DE 2712160 A1 DE2712160 A1 DE 2712160A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
optionally substituted
carbon atoms
sisomicin
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19772712160
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English (en)
Inventor
Karl-Georg Dr Metzger
Theo Dipl Chem Dr Schroeder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority to NL7802892A priority patent/NL7802892A/xx
Priority to AU34263/78A priority patent/AU3426378A/en
Priority to FR7807791A priority patent/FR2383963A1/fr
Priority to AT191078A priority patent/AT356816B/de
Priority to JP3001278A priority patent/JPS53116349A/ja
Priority to BE186028A priority patent/BE865015A/xx
Priority to IT7821336A priority patent/IT7821336A0/it
Priority to ES467964A priority patent/ES467964A1/es
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/22Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

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Description

5090 Leverkusen. Bayerwerk PG/AB
18. März 1377
Fsaudotrisaccharide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pseudotrisaccharxde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf neue, an einem oder mehreren Stickstoffatomen substituierte Derivate von 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diamino-cyclitolen, die die Gentamicine, Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, die Kanamycine, die Antibiotika G-418, 66-4Ο B, 66-40 D, JI-2O A und JI-20 B, G-52 sowie die 5-Epi-, S-Epi-amino-S-deoxy- und 5-Epi-azido-5-deoxy-Derivate dieser Antibiotika und die Mutamicine umfassen, weiterhin auf Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Derivate der vorgenannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze enthalten und auf ihre Verwendung als antibakterielle Mittel.
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Die vorgenannten unsubstituierten 4,6-Di-(aminoglycosyl) 1,3-diaminocyclitolantibiotika sind als gute antibakterielle Mittel beschrieben worden. Auch sind am Stickstoff substituierte antibakterielle Mittel bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, daß wertvolle neue Antibiotica erhalten werden, wenn man in einer oder mehreren Aminogruppen eines 4,6-Di- (aminoglycosyl) 1,3-diaminocyclitols ein Wasserstoffatom durch einen Substituenten der allgemeinen Formel
-X-R-Y-R1 (I)
ersetzt.
Die Verbindungen der Erfindung sind an einem oder mehreren, vorzugsweise an einem, zwei oder drei. Stickstoffatomen substituierte Derivate der 4,6-Di-(amino-glycosyl)-1,3-diaminocyclitole Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, der Kanamycine, der Gentamicine, A, B, B.., C1, C1 , C^i cj&' C2b' X2' ^er Antibiotika G-418, 66-40 B, 66-40 D, JI-2O A, JI-2O B und G-52 sowie deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-S-desoxy- und 5-Epiazido-5-desoxy-Derivate sowie der Mutamicine 1,2,4,5 und 6, worin der Substituent
-X-R-Y-R1 (I) ist. 1
In den erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme der Mue ist 2-Deoxystreptamin enthalten. Der 1,3-Diaminocyclitol-Ring in den Derivaten von Mutamicin 1,2,4,5 und 6 ist in der angegebenen Reihenfolge Streptamin, 2,5-Didesoxystreptamin, 2-epi-Streptamin, 5-Amino-2,5-didesoxystreptamin und 5-epi-2-Desoxystreptamin.
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"In ~Ι bedeuten
X «»in Pr^fik^ngT ΐ*Α "CH,- oder -CO, welches von
einem N-Atom des 4,6-Di-(amino-glycosyl-1,3-diaminocyclitol-Ringes zu einem C-Atom von R führt.
Y fJnmwrB+nff «"^«»r Schwefel;
R einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest,
R1 einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, der über eine Methylenbrücke mit .Y verbunden sein kann,
-R-Y-R1 zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms, einen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann.
R bedeutet bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest mit 1 bis 6 C-Atomen.
Als bevorzugte Substiuenten des Alkylenrestes seien genannt: Alkyl, vorzugsweise mit 1-8 C-Atomen, das durch Halogen, vorzugsweise Cl, Br, F, Nitro, Hydroxy, Amino, R'-O-, R'-S-, R'-NH, (R1J2-N-* R1-CO-NH- oder (R1CO)2-N- substituiert sein kann, wobei R1 einen Alkylrest mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen bedeutet, Alkenyl, vorzugsweise mit 2-8 C-Atomen; Cycloalkyl, vorzugsweise mit 3-10 C-Atomen; Cycloalkylalkyl, vorzugsweise Cycloalkylmethyl oder -äthyl; Aryl, vorzugsweise Phenyl; Arylalkyl, vorzugsweise Benzyl; ein heterocyclischer Rest, vorzugsweise der Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der über eine Methylengruppe mit dem Alkylenrest verbunden sein kann; Alkoxy,Vorzugsweise mit 1-6 C-Atomen; Alkylthio, vorzugsweise mit 1-6 C-Atomen; Alkylamino, Dialkylamino,
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,. 271216α
Ak-
, Diacylamino ^it Je 1"4 C-Atomen in den Alkyl- oder Acylgruppen.
Geeignete Substituenten des Alkylenrestes sind beispielsweise: Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, 1-Methylpropyl, n-Pentyl, 1- und 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl und 1,1- und 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl, 1-und 2-Äthylbutyl, 3-Äthylbutyl, n-Heptyl, 5-Methylheptyl, 1- und 2-Äthylpentyl, 3-Xthylbutyl, n-Heptyl, 5-Methylheptyl, 1- und 2-Äthylpentyl, 3-Äthylpentyl, 4-A'thylpentyl, 3-Propylbutyl, n-Octyl, iso-Octyl, 1- und 2-Äthylhexyl, 4-Äthylhexyl, 5-Äthylhexyl, 2-Propylpentyl, 3-Propylpentylf Alkenylgruppen wie z.B. Vinyl, 1- und 2-Propenyl, 1- und 2-Methylpropenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 2-Äthyl-2-hexenyl, cyclische Gruppen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl und Cyclopentyläthyl, Cyclohexyläthyl, aromatische Gruppen wie z.B. Phenyl, Benzyl, ο-, m-, p-Methylbenzyl, heterocyclische Reste wie z.B. Pyridyl, Pyryl, Furyl, Furfuryl, Thiophenyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, durch Hydroxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie z.B. 3-Hydroxypentyl, 2-Hydroxy-3-methyl-butyl, 2-Hydroxy-2— Methylpropyl, 1, 2, 3 und 4-Hydroxybutyl, 2- und 3-Hydroxypropyl, 8-Eydroxyoctyl, durch Amino substituierte geradkettige Alkylgruppen wie z.B. 1, 2, 3, 4 und. 5-Aminopentyl, 2- und 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 2-Aminobutyl, 2-Amino-3-Methylbutyl und 8-Arninooctyl und deren mono- und die N-alkylierte Derivate wie N-Methyl-, Ν,Ν-Dimethyl, N-Äthyl- und N-PropyIderivate, beispielsweise 5-Methylaminopentyl, 2-Methyl-aminopropyl, 2-Äthylaminopropy1, 4-Methylaminobutyl, 2-Methylamino-3-methylbutyl und 4-Methyl-aminobutyl, durch Amino und Hydroxy substituerte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie 1 und 2-Hydroxy-5-aminopentyl, 3-Hydroxy-3-Methyl-4-aminobutyl, 2-Hydroxy-4-amino-butyl, 2-Hydroxy-3-
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aminopropyl und 2-Hydroxy-2-methyl-3-amino-propyl; und deren βοηο-N-alkylierten Derivate wie 2-Hydroxy-5-raethylaminopentyl 3-Hydroxy-3-methyl-4-inethylaminobuty1,2-Hydroxy-4-methylaminobutyl, 2-Hydroxy-3-äthylaminopropyl und 2-Hydroxy-2-methyl-3-methylaninopropy1; durch Alkoxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n- und i-Propoxymethyl, n, i- und tert.-Butoxymethy1, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 3-A" thoxypropy 1, 2-Methoxypropyl, 2-Äthoxypropyl.
Besonders bevorzugt bedeutet R jedoch einen Methylen, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexamethylenrest, der durch Alkylreste ext 1-4 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomen substituiert sein kann. Geeignete Reste dieser Art sind beispielsweise: -CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-
2, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2
?H3 * CH3 CH-CH, CH2CH3
-C-
t
H
-CH- ,
CH3
-c- ,
CH3
-C-

H
CH2CH3
-CH2 H-C-CH
t
2-CH2-CH3,
CH3-C-CH2-CH3, H2C-CH-CH2-CH3 ,
t t ·
-CH2-CH2-CH-CH3, H3C-CH-CH-CH3,
CH3
bedeutet bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, einen gegebenenfalls substi tuierten Alkenylrest mit 2-8 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten Cycioalkylrest mit 3-1O C-Atomen,
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einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylmethyl- oder Cycloalkyläthylrest mit 3-10 C-Atomen im Ring, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl, Naphthyl- oder Benzylrest oder einen gegebenenfalls subsituierten 5 bis 7 gliedrigen heterocyclischen Rest, der über eine Methylenbrücke mit Y verbunden sein kann.
Als Substituenten für die genannten Reste kommen vorzugsweise einer oder mehrere, gleiche oder verschiedene der folgenden Gruppen in Frage: Hydroxy, Amino, Mercapto, Halogen, vorzugsweise Cl, Br, F, Nitro, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen; Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Diacylamino mit je 1-4 C-Atomen in den Alkyl- oder Acylgruppen. R1 kann beispielsweise folgende Bedeutungen annehmen:
Gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie z.B. Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und tert.-Butyl, 1-Methylpropyl, n-Pentyl, 1- und 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl und 1,1- und 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl, 1 und 2-Äthylbutyl, 3-Äthylbutyl, n-Heptyl, 5-Methylheptyl, 1- und 2-Äthylpentyl, 3-Äthylpentyl, 4-Äthylpentyl, 3-Propylbutyl, n-Octyl, iso-Octyl, 1- und 2-Äthylhexyl, 4-Äthylhexyl, 5-Äthylhexyl, 2-Propylpentyl, 3-Propylpentyl; Alkenylgruppen wie z.B. Vinyl, 1- und 2-Propenyl, 1- und 2-Methylpropenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 2-Äthyl-2-hexenyl; cyclische Gruppen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyläthyl, aromatische Gruppen wie z.B. Phenyl, Benzyl, ο-, m-, p-Methylbenzyl, heterocyclische Reste wie z.B. Pyridyl, Pyryl, Furyl, Furfuryl, Thiophenyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, durch Hydroxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie z.B. 3-Hydroxypentyl, 2-Hydroxy-3-methyl-butyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 1,2- und 3-Hydroxybutyl, 1- und 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 8-Hydroxyoctyl; durch Amino substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie
8O9839/'oVi6
z.B. 1, 2, 3, 4 und 5-Arcinopentyl, 2- und 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 2-Aminobutyl, 2-Amino-3-methylbutyl und 6-Air.inooctyl und deren mono-und di- N-alkylierte Derivate wie N-Hethyl-, Ν,Ν-Dimethyl-, N-Äthyl- und N-Propylderivate, beispielsweise 4-Methylaminopenty 1, 2-Methyl-aininopropyl, 2-Äthylaminopropyl,
4-Methylaminobutyl, 2-Methylamino-3-methylbutyl und 4-Methylaminobutyl; durch Amino und Hydroxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie 1-und 2-Hydroxy-5-aminopentyl, 3-Hydroxy-3-methyl-4-aminobutyl, 2-Hydroxy-4-aminobutyl, 2-Hydroxy-3-aminopropyl und 2-Hydroxy-2-methyl-3-aminopropyl; und deren mono-N-alkylierten Derivate wie 2-Hydroxy-5-methylaminopenty1, 3-Hydroxy-3-methyl-4-methylaIninobutyl, 2-Hydroxy-4-methylaminobutyl, 2-Hydroxy-3-äthylaminopropyl und 2-Hydroxy-2-methyl-3-methylaminopropyl; durch Alkoxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen wie z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n- und i-Propoxymethyl, n-, i- und tert.-Butoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 3-Äthoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 2-Äthoxypropyl.
Besonders bevorzugt sind solche Derivate von 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitolen, bei denen R1 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylmethylr, Cycloalkyläthylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, einen Phenyl-, Benzyl-, Furyl-, Furylmethyl, Pyranyl-, Pyranylmethyl-, Thienyl-Thienylmethyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurylmethyl- oder Pyridylrest bezeichnet.
Für den Fall, daß -Η^Υ-^ zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms, womit vorzugsweise ein N-Atom gemeint ist, einen heterocyclischen Ring bilden, handelt es sich vorzugsweise um einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Rest, der 1 bis 3 weitere Substituenten wie Cl, Br, C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, OH, SH, C1-C4~Alkylthio, NH2# C1-C4-Monoalkylamino und C^C^-Dialkylamino tragen kann.
8Ο98397θΊΐ6
• /fa·
Bevorzugte heterocyclische Reste der genannten Art sind: Furyl, Tetrahydrofuryl, Chlorfuryl, Bromfuryl, Methylfuryl, Pyranyl, Morpholinyl, Thienyl, Chlorthienyl, Bromthienyl, Methylthienyl.
Als Beispiele seien genannt: Furyl-(2), Thienyl-(2), Tetrahydrofuryl- (3), 5-Chlorfuryl-(2), 5-Bromfuryl-(2), 5-Methylfuryl-(2), Pyranyl-(2), Morpholinyl-(4) .
Im Rahmen dieser Erfindung kommt solchen Antibiotika eine besondere Bedeutung zu, die an einem oder mehreren Stickstoffatomen, vorzugsweise jedoch an einem, durch den Rest
-X-R-Y-R1 (I)
substituiert sind und die Garosaminyl als 6-Aminoglykosylrest aufweisen und in einer bevorzugten Ausführungsform 2-Desoxystreptamin als 1,3-Diaminocylitol enthalten, wie z.B. Gentamicin B, B1, C1, C. , C2, C2 , C3, , X3, Antibiotikum JI-20 A, JI-20 B und G-418 sowie deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-5-desoxy und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivate.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch den Rest I substituierten Derivate des Verdamicins und der Antibiotika G-52, 66-40 B und D, und ganz besonders bevorzugt des Sisomicins, deren Strukturen durch die allgemeine Formeln dargestellt werden, sowie deren 5-Epi-f 5-Epi-amino-5-desoxy und S-Epi-azido-S-desoxy-Derivate.
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(ID
Die Reste R1, R2, R3 und R4 bedeuten:
für Sisomicin CH3 für Verdamicin CH3 für Antibiotikum 66-4OB OH
für Antibiotikum 66-4OD H
für Antibiotikum G-52 CH,
OH H H
OH CH3 H
H H H
OH H H
OH H CH
Die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen und ihre 5-Epi-, 5-Epi-amino-S-desoxy, und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivate liefern die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Ersatz eines Wasserstoffatoms durch den Substituenten
-X-R-Y-R
(D
in einer oder mehrerer der Amimogruppen an den mit 1,3,2*,6' und 3" bezeichneten Kohlenstoffatomen.
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■ so-
Besonders wertvolle erfindungsgemäße Verbindungen lassen sich durch die Formel III
H
H-C-NH-Z NH-Z
NH-Z
ff
NH-Z
(III)
wiedergeben.
Es handelt sich bei den Verbindungen III um Sisomicinderivate. Z bezeichnet Wasserstoff oder den oben definierten Rest I
-X-R-Y-R
(D
Prinzipiell können alle N-Atome von Sisomicin den Substituenten I tragen, bevorzugt sind jedoch Derivate mit 1,2 oder dieser Reste, von denen die mit einem Substituienten I an einem beliebigen der 5 N-Atome besondere Bedeutung haben.
Bezeichnet Z in III den Rest I, so ergeben sich folgende
bevorzugte Bedeutungen für X, R und R
X steht für -CH3-, R bezeichnet einen Methylen, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexamethylenrest, der durch Alkylreste mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann; R1 bedeutet einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, der durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert
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sein kann, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylmethyl-, Cycloalkyläthylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, einen Phenyl-, Benzyl-, Furyl-, Furylmethyl-, Pyranyl-, Pyranylmethyl-, Thienyl-, Thienylmethyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurylmethyl- oder Pyridylrest oder
bilden zusammen einen Furyl, Tetrahydrofuryl-, Chlorfuryl-, Bromfuryl-, MethyIfuryl-, Pyranyl- oder Morpholinylrest.
Besonders wertvolle Sisomicin-Antibiotika sind solche, die einen Rest I
- X - R - Y - R1 (I)
enthalten, in dem X ein Brückenglied -CH3- oder -CO- ist,
R eine Methylen, Äthylen- oder Tr!methylengruppe, die durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
Y 0 oder S bezeichnet,
R1 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das durch Methoxy
oder Äthoxy substituiert sein kann, oder Phenyl
steht oder
-R^Y-^R1 zusammen einen Furyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-
Brom-furyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Brom-thienyl
(2)-Rest bilden.
Besonders wertvolle Derivate sind z.B. 1-N^-Methoxy-äthyl/-sisomicin, 1-/2-Äthoxyäthyl7~sisomicin, 1-^2-(n-Propoxy)-äthyI7-sisomicin, 1-N^7-(2-Methylthio)propyl7sisomicin, 3"-N-/2-(n-Butoxy) äthy ^-sisomicin, 1 -N/?- (i-Propoxy) äthyl-^ sisomicin, 1-N/2-(2,2-Dimethyl-2-methoxy)-äthy|f-sisoinicin# 1 -N-Z^-Methoxyacety!/-sisomicin, 6 ' -N-^- cin, 1-N-^2-Methylthioacety17-sisomicin.
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•33·
Von der Erfindung umfaßt werden ebenfalls die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch
- X - R - Y -^ R1
substituierten Derivate der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole Tobramycin, der Gentamicine A, B, B1, C1,
C1a' C2' C2a' C2b' X2' der Antibiotika G 418» JI-20 A, JI-20 B, 66-40 B 66-40 D, Sisomicin, Verdamicin, der Kanami-
cine, sowie deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-5-desoxy- und 5-Epiazido-5-desoxy-Derivate und der Mutamicine 1,2,4,5 und 6.
Die Salze können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Neutralisieren der freien Base mit der entsprechenden Säure bis zu einem pH von etwa 4 bis etwa 5. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Bromwasserstoff-, Essig-, Propion-, Malein-, Ascorbin-, Zitronensäure usw. Die Säureadditionssalze der durch I substituierten 4,6-Di-(aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole sind farblose Feststoffe, die in Wasser und in den meisten polaren organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Die von der Erfindung umfaßten Derivate, die an einem oder mehreren Stickstoffatomen eine Acylgruppe IV
(IV)
tragen, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Methylenderivate V
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- CH2 - R- Y -.,R1 (V)
da sie sich leicht durch Reduktion in an sich bekannter Weise in die Methylenderivate überführen lassen· In den Formeln IV und V haben R, Y, R- und -R-X-R1 die oben angegebene Bedeutung. Darüberhinaus zeigen die Derivate der Formel IV ausgeprägte antibakterielle Wirksamkeit.
Die Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Herstellung der an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch den Rest der Formel I
in der X, R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, substituierten Derivate der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-di- aminocyclitole, Tobramycin, der Kanamycine, von Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1, Gentamicin C1 , Gentamicin C-, Gentamicin C2 , Gentamicin C . Gentamicin X2, Sisomicin, Verdamicin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum 66-40 B, Antibiotikum 66-40 D, Antibiotikum JI-20 A, Antibiotikum JI-20 B, Antibiotikum G-52 sowie deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-5-desoxy und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivaten sowie vom Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6, und von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Herstellung der genannten Ausgangsantibiotika sowie deren 5-Epi-, 5-Epi-amino-5-desoxy- und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivaten ist bekannt (siehe z.B. DOS 2 437 160 und DOS 2 552 799).
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten
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4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole bei dem ein Teil der Amino- und/oder Hydroxylgruppen geschützt sein kann, mit einem Aldehyd der Formel VI
OHC-R--Y-R1 (VI)
in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen im Substituenten entfernt und die Derivate als solche oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze isoliert.
Da bei diesem Verfahren meist mehrere verschiedene an einem oder mehreren Stickstoffatomen substituierte Derivate erhalten werden, werden die erfindungsgemäßen Dervate nach den üblichen Trennmethoden wie z.B. flüssig-flüssig Verteilung, Extraktion oder einem ehromatographisehen Verfahren wie z.B. Kieselgel-, Dextrangel- oder Ionenaustauschchromatographie getrennt.
Dieses Verfahren, bei dem 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole mit einem Aldehyd kondensiert und gleichzeitig in situ reduziert werden, um 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole zu erhalten, die an einen oder mehrere Reste der Formel V
-CH -5-Y-R.
(V)
in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, enthalten, wird gewöhnlich bei Raum- oder Rückflußtemperatur durchgeführt, wobei es manchmal günstig sein kann, die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre (Argon, Stickstoff) ablaufen zu lassen. Die Reaktion ist gewöhnlich schon bei
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27Τ2Ί60
Raumtemperatur sehr rasch, oft in weniger als 30 Minuten, vollendet. Es kann aber auch günstig sein, kurz auf Rückfluß temper a tür zu erhitzen.
Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel, die in diesem Verfahren Verwendung finden, umfassen Dialkylaminoborane
(z.B. Dimethylaminoboran, Diäthylaminoboran und vorzugsweise Morpholinoboran), Tetraalkylammoniumcycanoborhydride
(z.B. Tetrabutylammonium-cycanoborhydrid), Alkalimetallborhydride (z.B. Natriumborhydrid) und vorzugsweise Alkalimetallcyanoborhydride (z.B. Lithiumcyanoborhydrid und Natriumcyanoborhydrid).
Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein organisches oder anorganisches sein, in dem das 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol und die anderen Reagentien löslich sind und das unter den Reaktionsbedingungen nach Möglichkeit Nebenreaktionen herabsetzt oder verhindert. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden können (z.B. Tetrahydrofuran wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewöhnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet. Als solches eignet sich z.B. ein niederes Alkanol oder vorzugsweise Wasser oder ein wäßriges niedriges Alkanol (z.B. wäßriges Methanol oder Äthanol) oder andere wäßrige Lösungsmittelsysteme, wie z.B. wäßriges Dimethylformamid, wäßriges Hexamethylphosphorsäuretriamid, wäßriges Tetrahydrofuran oder wäßriger Äthylenglycoldimethylather.
Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereich von 1 bis 11 durchgeführt.
Da die Mengenverhältnisse der gebildeten einfach und mehrfach substituierten durch den Rest V substituierten 4,6-Di-
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(aminoglycosyD-i^-diaminocyclitole durch den pH-Wert der Reaktionslösung beeinflußt werden können, kann man den für die Bildung des gewünschten Produktes günstigsten pH-Wert, z.B. durch dünnschichtchromatographische Bestimmung, ermitteln. So werden z.B. bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 bei pH 7 <=»*15 % des 1-N-/2- (2-Äthoxy-äthoxy)7~ äthylsisomicins gebildet, während bei diesem Beispiel bei pH 10 nur noch etwa 2 % 1-NZ2-Äthoxy-äthoxy)_7-äthylsisomicin erhalten werden. Um beispielsweise bessere Auebeuten an 1-N^2-Äthoxy-äthoxy)_7-äthyl-sisomicin zu erhalten, ist also ein pH-Wert von 7 vorzuziehen.
Die Einstellung des gewünschten pH-Wertes wird durch Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure oder Base zu dem 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol erreicht. Bei der Zugabe von Säuren bildet sich das Säureadditionssalz aus. Beispiele von Säuren sind Essig-, Trifluoressig-, p-Toluolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphoroder Salpetersäure. Schwefelsäure wird bevorzugt verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Saureadditionssalz in situ durch Zugabe der gewünschten Säure (z.B. Schwefelsäure) zu der Lösung oder Suspension des 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols (z.B. Sisomicin) in einem protischen Lösungsmittel (z.B. Wasser) bis zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes gebildet.
Als Basen können alle anorganischen und organischen Basen dienen. Als Beispiele seien genannt Natronlauge, Kalilauge, Triäthylamin oder Pyridin. Die in dem Verfahren verwendeten Aldehyde sind entweder bekannte Verfahren oder können leicht nach Standardverfahren hergestellt werden. Typische Aldehyde der allgemeinen Formel VI
R-Y7Jl1 (VI)
die in dem Verfahren Verwendung finden können,sind z.B.:
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Methoxy-acetaldehyd, Aethoxy-acetaldehyd, n-Propoxy-acetaldehyd, i-Propoxy-acetaldehyd, n-Butoxy-acetaldehyd, i-Butoxy-acetaldehyd, tert.-Butoxy-acetaldehyd, Cyclopropylmethyldxy-acetaldehyd, Cyclopropoxyacetaldehyd, 2-Methoxy-athoxy-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-acetaldehyd, 2-Methoxy(l-methyl-äthoxy)-acetaldehyd, 2-Aethoxy(l-methyl-äthoxy)-acetaldehyd, Phenyloxyacetaldehyd, 2-Methoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2-methylacetaldehyd, 2-n-Propoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-{i-Propoxy-) 2-methyl-acetaldehyd, 2-{n-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(i-Butox^-2-methyl-acetaldehyd, 2-ftert.-Butox^-2-methylacetaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Cyclopropyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-äthoxy-α-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-oc-methyl-racetaldehyd, 2-Methoxy-(1-methyl-äthoxy)α-methyl-acetaldehyd f 2-Methoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2,2-dimethylacetaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, 2-w-Butoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, Methylthio-acetaldehyd, Aethylthio-acetaldehyd, n-Propylthioacetaldehyd, i-Propylthio-acetaldehyd, Cyclopropylmethylthio-acetaldehyd, 3-Methoxy-propanal, 3-Aethoxypropanal, 3-n- und 3-i-propoxy-propanal, 3-n-,3-i- und 3-tert.-Butoxy-propanal, 3-Cyclopropyloxy-propanal, 3-Cyclopropylmethyloxy-propanal, 3-Methoxy-3-methyl-propanal, 3-Aethoxy-3-methyl-pΓopanal, 3-n- und 3-i-propoxy-3-methylpropanal, 3-n-, 3-i- und 3-tert.-Butoxy-3-methyl-propanal, 2,3 und A-Methoxy-butanal, 2,3 und 4-Aethoxy-butanal, 2-Methylthio-propanal, 2-Aethylthio-propanal, 3-Methylthiopropanal, 3-Aethylthio-propanal, 2-Methylthio-butanal, 3-Methylthio-butanal, A-Methylthio-butanal, Furfurol, Tetrahydrofurfurol, Thiophan, 5-Bromthiophen, 5-Methylfurfurol, Pyran-carbaldehyd.
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Wird in diesem Verfahren ein Aldehyd mit einem optisch aktiven Zentrum verwendet, kann jede enantiomere Form getrennt oder auch das Racemat eingesetzt werden. Bei der Durchführung des Verfahrens mag es von Vorteil sein, bei Aldehyden, die Aminogruppen besitzen, diese Aminogruppen mit geeigneten Schutzgruppen wie z.B. Acetamido oder Phthalimido zu versehen und diese Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abzuspalten. Es kann auch von Vorteil sein. Hydroxylgruppen in den Aldehyden zu schützen, dies ist jedoch im allgemeinen nicht nötig.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, ein Acetal oder Halbacetal des Aldehyds, z.B. eines der o.g. Aldehyde zu verwenden, dieses mit einer Säure in situ in den Aldehyd zu überführen und anschließend mit dem 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol (z.B. Sisomicin) als Base und/oder auch unter zusätzlicher Verwendung einer anorganischen oder organischen Base die Reaktionslösung auf den gewünschten pH-Wert einzustellen. Ein bevorzugtes Verfahren zur überwiegenden Herstellung von Derivaten, die nur an einem Stickstoffatom den Rest V tragen, wird ausgeführt, indem man die Lösung eines 4,6-Di-(aminoglycosyl-1,3-diaminocyclitols (z.B. Sisomicin) in einem protischen Lösungsmittel herstellt, den gewünschten pH wie oben beschrieben gegebenenfalls durch Säure oder Base einstellt, mindestens ein Äquivalent und vorzugsweise einen Überschuß des Aldehyds (z.B. Furfurol, Methoxy acetaldehyd, Äthoxyacetaldehyd oder 3-Methoxypropanal) zugibt und kurz danach (ca. 5-15 Min.) mit etwa einem Moläquivalent des Reduktionsmittels, vorzugsweise einem Borhydrid wie z.B. Dimethylaminoboran oder Natriumcyanoborhydrid versetzt. Oft ist die Reaktion nach 30 Minuten beendet. Es kann aber auch von Vorteil sein, die Lösung noch einige Zeit auf höhere Temperatur zu erwärmen, um, wie oben beschrieben, eine bessere Ausbeute an der gewünschten Verbindung zu erhalten.
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59. 271216°
Das Ende der Reaktion kann z.B. durch einen dünnschichtchromatographischen Test ermittelt werden.
Die Auftrennung und Isolierung der gewünschten Komponenten erfolgt wie oben beschrieben nach Standardmethoden, vorzugsweise durch Chromatographie an Gelen oder Ionenaustauschern. Sollen bei dem bevorzugten Verfahren die am Stickstoff mehrfach substituierten Derivate der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole erhalten werden, so verfährt man wie oben beschrieben, setzt aber z.B. gemäß Beispiel 10 dem gewünschten Substitutionsgrad entsprechend mehr Aldehyd und Reduktionsmittel zu. Für die an zwei Stickstoffatomen durch den Rest V substituierten Derivate gibt man also zwei Äquivalente und vorzugsweise einen größeren Überschuß des Aldehyds (z.B. Furfurol, Methoxyacetaldehyd, Äthoxyacetaldehyd oder 3-Methoxypropanol) zu und kurz danach (5-15 Min.) etwa zwei Moläquivalente des Reduktionsmittels. Es besteht auch die Möglichkeit, an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch geeignete Reste geschützte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole als Ausgangsverbindungen zu verwenden, die nach Einführung des Restes V und Entfernung der Schutzgruppen nach Standardmethoden die gewünschten Derivate liefern.
Günstig und leicht zugänglich sind hierfür die 4,6-Diaminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole mit einer Schutzgruppe an den beiden reaktiven Aminogruppen in 6'- und 1-Stellung (z.B. e'-N-Butoxycarbonyl-sisomicin und 1-N-Butoxycarbonylsisomicin). Diese Derivate liefern nach Entfernen der Schutzgruppe gute Ausbeuten an Monoderivaten, der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole die den Rest V nicht am Stickstoffatom in der Stellung 1 oder 6' tragen. Für die Herstellung der oben beschriebenen Devivate sind auch die 1,6'-Di-N-geschützten Derivate geeignet (z.B. 1,6·-Di-N-Butoxycarbonyl-sisomicin).
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• 30- 271216°
Die Ausgangsverbindungen mit Aminoschutzgruppen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Der Ausdruck "Schutzgruppe" bezieht sich auf Gruppen, die die Aminogruppen gegen chemische Reaktionen abschirmen und die nach vollendeter Reaktion wieder leicht entfernt werden können. Beispiele von Aminoschutzgruppen sind Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl, 2,4-Dinitrophenyl; Acylgruppen wie Acetyl, Propionyl und Benzoyl; Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und 2-Jodaethoxycarbonyl; und Arylalkoxycarbonylgruppen wie Carbobenzyloxy und 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppen.
Beim Einführen der Aminoschutzgruppen wird diese gewöhnlich in der Form des Säureimidazolderivates, des Säureazides oder des aktiven Esters wie Äthylthioltrifluoracetat, N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid oder p-Nitrophenyltrichloräthylcarbonat eingesetzt. Die Schutzgruppe stammt daher von einer Verbindung der Formel A-B, worin A die Schutzgruppe wird, wie beispielsweise der Säureteil eines aktiven Esters, und B eine Gruppe, die bei der Reaktion leicht abgespalten wird (z.B. Imidazolin), darstellt.
Das oben beschriebene Verfahren kann auch in der Weise durch geführt werden, daß man zunächst eine Schiffsche Base herstellt und diese danach reduziert. Das Verfahren zur Herstellung von an einem oder mehreren Stickstoffen substituierten Derivaten der oben genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole, worin der Substituent
- CH - R^- Y -^R1 (V)
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und R, R1 und Y die obige Bedeutung haben, ist dadurch gekenn zeichnet, daß die N,C-Doppelbindung in einem
-N=CH- S-XrR1-
substituierten Derivat eines der genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole, worin alle NH_-Gruppen und die NHCHj-Gruppen geschützt sein können, reduziert wird, gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt werden und das gewünschte Derivat als solches oder nach überführung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz isoliert wird.
Die neuen, an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch den Rest
(V)
substituierten Derivate der oben genannten 4,6-Di-(aminogIycosy1)-1,S-di-aminocyclitole, besonders der durch Formel II wiedergegebenen Verbindungen können auch nach einem Verfahren erhalten werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch einen Rest IV
-C-E-Y-R1 (IV)
in dem R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, substituiertes Derivat eines der oben genannten 4,6-Di-(aminoglycosy1)-1,3-diaminocyclitole, worin auch eine oder mehrere Aminogruppen geschützt sein können, mit einem Wasserstoff enthaltenden Amld-Reduktionsmittel reagieren läßt, gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt und das Derivat als solches oder sein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz isoliert.
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•3a·
Das Verfahren wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, worin die Ausgangsverbindungen und das Reduktionsmittel löslich sind, durchgeführt, wobei es günstig sein kann, wenn die Schutzgruppen so gewählt sind, daß sie die Löslichkeit der Ausgangsverbindung in dem inerten organischen Lösungsmittel günstig beeinflussen.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind z.B. Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw.
Bevorzugte Reduktionsmittel sind Aluminiumhydride und Borhydride wie Lithium-aluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran, Di-isoamylboran und 9-Borabicyclo/3.3.1 Jnonan.
Im allgemeinen wird bevorzugt Diboran als Reduktionsmittel verwendet, besitzt jedoch die Ausgangsverbindung eine Doppelbindung wie bei den N-Acylsisomicinen, N-Acylverdamicinen und N-Acyl-Antibiotikum 66-40 B, N-Acyl-Antibiotikum 66-40 D und N-Antibiotikum G-52-Derivaten, verwendet man bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid.
Besitzt die Acy!seitenkette in dem substituierten 4,6-Di-(Aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol ein optisch aktives Zentrum, kann jedes Stereoisomere einzeln oder ein Gemisch davon zur Reduktion eingesetzt werden, und man erhält das entsprechende Diastereoisomere oder ein Gemisch davon.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Amiden, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von durch den Rest
-CH2-R-Y-R1
substituierten
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4,6-Di- (aminoglycosyD-1,3-diaminocyclitolen nützlich sind und gleichzeitig antibakterielle Aktivität mit breitem Spektrum aufweisen.
Das Verfahren zur Herstellung von an einem oder mehreren Stickstoffatomen substituierten Derivaten der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole Tobramycin, der Kanamycine, Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1, Gentamicin C1 , Gentamicin C2, Gentamicin C , Gentamicin C2b, Gentamicin X_, Sisomicin, Verdamicin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum 66-40 B, Antibiotikum 66-40 D, Antibiotikum JI-20 A, Antibiotikum JI-20 B, Antibiotikum G-52 sowie deren 5-Epi, 5-Epi-Amino-5-desoxy und 5-Epi-azido-5-desoxy-Derivaten, Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6, worin der Substituent
-C-R-Y-R1 (IV)
worin R, Y, R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalzen, ist dadurch gekennzeichnet, daß eines der genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl) -1 ,3-diaminocyclitole, das auch Schutzgruppen enthalten kann, mit einer Säure der allgemeinen Formel VII
HO-C-R-Y-R1 (VII)
0
in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und worin eine vorhandene Amino- und/oder Hydroxygruppe geschützt sein kann, in Gegenwart eines Carbodiimides, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder mit einem reaktiven Derivat der Säure, das auch in situ erzeugt werden kann, umgesetzt wird und das gewünschte Derivat als solches oder als
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3 V
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz isoliert wird. Die Isolierung erfolgt nach Standardmethoden, vorzugsweise chromatographisch. Im allgemeinen wird es bevorzugt, reaktive Derivate der Säure VII als Acylierungsmittel zu verwenden. Reaktive Derivate der Säure umfassen z.B. Ester, Azide, Imidazolderivate, Anhydride und Chloride.
Den für die Umsetzung günstigen pH ermittelt man z.B. im Dünnschichtchromatogramm.
Zur Herstellung der an mehreren Stickstoffen substituierten Derivate setzt man entsprechend dem gewünschten Substitutionsgrad mehrere Äquivalente des Acylierungsmittels zu.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der an einem oder mehreren Stickstoffatomen durch den Rest V substituierten Derivate der oben genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole besteht darin, daß man die 4,6-Di-(aminoglycosyl) -1 , 3-diaminocyclitole als Ausgangsverbindungen mit reaktiven Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel VIII
Z-CH2-R-Y-R1
worin Z eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, wie z.B. Halogen, -OSO3H oder Di-alkylanilin usw. und R , R1 und Y wie oben definiert sind.
Die Aminogruppen der 4,6-Di-(amino-glycosyl)-1 ,3-diaminocyclitole können bei diesem Verfahren frei oder aktiviert sein. Beispiele für eine Aktivierungsgruppe ist Trifluormethylsulfonyl.
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3S-
Sollen nach diesem Verfahren die an mehreren Stickstoffen substituierten Verbindungen hergestellt werden, gibt man entsprechend dem gewünschten Substitutionsgrad mehrere Äquivalente des Alkylierungsmittels zu.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
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Beispiel 1 A
1-N-/2-(2-Äthoxy-äthoxyl7 äthylsisomicin 3"-N-/2-(2-Äthoxy-äthoxy)7 äthylsisomicin 3-H-/J-(2-Äthoxy-äthoxy)7 äthylsisomicin
2 '-N-£2-(2-Äthoxy-äthoxy)_7 äthylsisomicin
3 g 2-(2-Äthoxy-äthoxy) acetaldehyddimethylacetal gelöst
in 50 ml Methanol werden mit 50 ml Wasser und 1 ml 96 %iger Schwefelsäure versetzt. Man erwärmt kurz auf Rückflußtemperatur (5 Min.)/ kühlt mit einem Eisbad ab und gibt 3,35 g Sisomicin-Base in 80 ml Wasser/Methanol (5:3) gelöst zu. Wenn nötig, wird mit wenig weiterer Sisomicin-Base auf pH 5 eingestellt. Man rührt die Lösung 30 Min. bei Raumtemperatur, setzt 470 mg Natriumcyanoborhydrid zu und rührt weitere 30 Min. bei Raumtemperatur. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschließend 30 Min. auf Rückflußtemperatur erwärmt und die Reaktionslösung danach im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Verdampfungsrückstand enthält die gewünschten Verbindungen des Beispiels in Form ihrer Schwefelsäureadditionssalze. Man löst den Rückstand in einem Gemisch aus Methanol und 25 % wäßriger Ammoniumhydroxidlösung auf, filtriert von dem dabei ausgefallenen Salzniederschlag ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dieser Arbeitsgang wird so oft wiederholt, bis sich der Rückstand in ca. 20 ml Methanol klar auflösen läßt.
Die Verbindungen dieses Beispiels werden durch Chromatographie an 225 g Kieselgel aufgetrennt, wobei man zuerst mit einem Chloroform/Methanol (3:1)-Gemisch und danach mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol/25 % wäßrigem Ammoniumhydroxid (15:5:1) eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen von
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10 ml aufgefangen und die im Dünnschichtchromatogramm als gleich erkannten reinen Fraktionen werden vereinigt. Die erste Fraktion liefert 0,21 g 1-N£2-(2-Äthoxy-äthoxyi7äthylsisomicin, die zweite Fraktion liefert 82 mg 3"-N-/2-(2-Äthoxy-äthoxyl7 äthylsisomicin, die dritte Fraktion ergab 82 mg 3-N-/2-(2-Äthoxy-äthoxyjy äthylsisomicin und aus Fraktion 4 erhält man 195 mg 21 -H&- (2-Äthoxy-äthoxy)7äthylsisomicin. Die Kenndaten der Verbindungen liefern die Tabellen 1/2, 3 und 4.
Anstelle von Schwefelsäure kann zur Verseifung des Acetals gemäß Beipiel 1 A auch eine andere Säure mit gutem Erfolg verwendet werden, wie z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure.
Bei der Arbeitsweise nach Beispiel 1 A werden vergleichbare Ausbeuten erhalten, wenn Natriumcyanborhydrid durch ein anderes Reduktionsmittel des Hydrid-Donor-Typs, wie z.B. Natriumborhydrid, Dimethylaminoboran, Morpholinoboran oder Tetrabutylamntoniumcyanoborhydrid ersetzt wird.
Zum Auflösen des Verdampfungsrückstandes bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 A kann auch jede andere organische oder anorganische Base mit Erfolg verwendet werden. Vergleichbare Ausbeuten wurden z.B. mit den in Beispiel 2 C beispielhaft genannten Basen erhalten.
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Anstelle von Methanol können bei einer Arbeitsweise analog Beispiel 1 A auch andere Lösungsmittel verwendet werden. Günstige Ergebnisse werden z.B. mit Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Glykolmonomethyläther erhalten.
Beispiel 2 A 6·-N-(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicin
3,24 g 2-Äthoxy-acetaldehyd-diäthylacetal in 50 ml Methanol gelöst wurden mit 1,3 ml konz. Schwefelsäure in 50 ml Wasser versetzt und kurz zum Rückfluß erhitzt (5 Min.). Man kühlt die Lösung mit einem Eisbad ab, neutralisiert mit Triethylamin und setzt 4,5 g Sisomicin Base zu. Es wird zuerst 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,63 g Natriumcyanoborhydrid versetzt und weitere 30 Min. bei Raumtemperatur belassen.
Man dampft in Vakuum zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, der 6'-N-(2-Äthoxy-äthyl)sisomicin enthält. Die Verbindung wird durch Chromatographie an 225 g Kieselgel gereinigt, wobei analog Beispiel 1 A eluiert wurde.
Die für das 6'-N-(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicin ermittelten Kenndaten gibt Tabelle 5.
Anstelle von Schwefelsäure kann zur Verseifung des Acetals gemäß Beispiel 2 A auch eine andere Säure verwendet werden, wie z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, was den Reaktionsablauf nicht wesentlich beeinträchtigt.
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Zur Neutralisation kann bei der Arbeitsweise analog Beispiel 2 Ά jede andere anorganische oder organische Base verwendet werden, wie z.B. Alkali- und Erdalkali-hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine oder heterocyclische Basen. Ein basischer Ionenaustauscher kann ebenfalls mit Erfolg verwendet werden. Vergleichbare Ausbeuten werden z.B. mit Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid, Calciumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium-, und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin, Triäthylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin erhalten.
Bei der Vorgehensweise nach Beispiel 2 A werden vergleichbare Ausbeuten erhalten, wenn Natriumcyanoborhydrid durch
ein anderes Reduktionsmittel gemäß Beispiel 1 C ersetzt wird.
Beispiel 3 A 1-N-(2,2-Dimethy1-2-methoxy-äthyl)-
sisomicin
Zu 50 g Sisomicin-Sulfat gelöst in 1,5 ltr. Hasser/Methanol (3:2) werden 11,2 g 2,2-Dimethy1-2-methoxy-acetaldehyd in 150 ml Methanol gegeben. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur werden 4,6 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und 45 Min. auf Rückflußtemperatur erwärmt. Im Vakuum dampft man auf ca. 50 ml ein, stellt mit 25 proz. wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH 9 ein und gibt 200 ml Methanol zu. Es wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Verdampfungs-
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4θ·
rückstand befinden.
Die Auftrennung der Verbindungen erfolgt durch Chromatographie an einer Säule aus 1 kg Kieselgel. Hierzu wird zuerst mit Chloroform/Methanol-Gemisch (4:1) und anschließend mit Chloroform/Methanol/25 proz. wäßrigem Ammoniumhydroxid (15:10:2) eluiert. Durch Dünnschichtchromatographie als identisch ermittelte Fraktionen werden vereinigt. Man erhielt 5,4 g 1-N-(2,2-Dimethyl-2-methoxy-äthyl)-sisomicin. Die Kenndaten der Verbindung liefert Tabelle 1.
Anstelle des Sisomicin-Sulfates kann mit Vorteil auch jedes andere Säure-Additionssalz der Sisomicin-Base verwendet werden, wie z.B. das Säure-Additionssalz der Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure.
Für die Verwendung anderer Reduktionsmittel gilt das für Beispiel 1 C Gesagte für Beispiel 3 A analog.
Beispiel 4 A
1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin 3-N(2-Methoxy-äthy1)-sisomicin 3"-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin 2'-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin
Eine Lösung von 50 g Sisomicin-Sulfat, in 1,5 ltr. Wasser/ Methanol (3:2) stellt man mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 7 ein, fügt 5,3 g Methoxyacetaldehyd zu und rührt 30 Min. bei Raumtemperatur. Danach versetzt man mit 4,6 g Natrium-
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cyanoborhydrid, rührt 30 Min. bei Raum- und 45 Min. bei Rückfluß temper a tür. Man dampft im Vakkum auf ca. 50 ml ein, stellt mit 25 proz. wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH 9 ein, gibt 2OO ml Methanol zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand enthält die Verbindungen dieses Beispiels.
Sie werden durch Chromatographie an einer Säule aus 1 kg Kieselgel getrennt. Die Säule wird zuerst mit Methanol und anschließend mit Chloroform/Methanol/25 proz. wäßrigem Ammoniumhydroxid (5:5:1) eluiert, durch Dünnschichtchromatographie als gleich erkannte Fraktionen werden vereinigt. Man erhielt aus Fraktion 1 5,4 g 1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin, aus Fraktion 2 O,3 g 3"-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin, aus Fraktion 3 0,32 g 3-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin und aus Fraktion 4 0,9 g 2'-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin. Die Kenndaten der Verbindung liefern die Tabellen 1, 3, und 4.
Für die Verwendung anderer Sisomicin-Säureadditionssalze in Beispiel 4 gilt das in Beispiel 3 B Gesagte analog.
Für die Verwendung anderer Reduktionsmittel gilt das für Beispiel 1 C Gesagte analog.
Über die Verwendbarkeit anderer Basen zur Neutralisation gilt das unter Beispiel 2C Gesagte analog.
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Beispiel 5 A
- (n-Propoxy-äthylJ7-sisomicin 3-N/7- (n-Propoxy-äthylJT-sisomicin 2' -N/2- (n-Propoxy-äthyl)_7sisomicin
6,92 g Sisomicin-Sulfat in 200 ml Methanol/Wasser (3:2) gelöst werden mit 2n Schwefelsäure auf pH 5 eingestellt und mit 1,02 g n-Propoxy-acetaldehyd versetzt. Man rührt 30 Min. bei Raumtemperatur, setzt 0,63 g Natriumcyanoborhydrid zu und rührt zuerst 30 Min. bei Raumtemperatur, anschließend 15 Min. bei Rückflußtemperatur. Die erkaltete Lösung wird mit einem basischen Ionenaustauscherharz (z.B. Amberlite IRA 410 0H-Form) neutralisiert, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand enthält die erfindungsgemäßen Verbindungen dieses Beispiels. Zur Auftrennung der Verbindungen wird an einer Kieselgelsäule aus 450 g Kieselgel Chromatographiert.
Identische Fraktionen werden vereinigt und man erhält 540 mg 1-N/2-(n-Propoxy)-äthyljsisomicin, 200 mg 3-N£2-(n-Propoxy)-äthyI7sisomicin und 600 mg 2'-N/J-(n-Propoxy)äthy !^sisomicin. Die für die Verbindungen ermittelten Kenndaten geben die Tabellen 1,2 und 4 an.
Für die Verwendung anderer Säureadditionssalze des Sisomicins gilt das im Beispiel 3 B Ausgeführte analog.
Für die Verwendung anderer Reduktionsmittel bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 5 gilt das in Beispiel 1 C Gesagte analog.
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über die Verwendbarkeit anderer Basen bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 5 gilt das in Beispiel 2C Gesagte analog.
Beispiel 6 A
1-N-(3-Methoxy-propyl)-sisomicin 3-N-(3-Methoxy-propyl)-sisomicin 3"-N-(3-Methoxy-propyl)-sisomicin 2'-N-(3-Methoxy-propyl)-sisomicin
In die Lösung von 2,7 g 3-Methoxy-propionaldehyd-dimethylacetal in 50 ml Methanol wird 1 ml 96 proz. Schwefelsäure in 5O ml Wasser gegeben. Man erwärmt kurz (5 Min.) auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Raumtemperatur ab und neutralisiert mit 2 η wäßrigem Natriumhydroxid. Dieser Lösung setzt man 6,92 g Sisomicin-Sulfat in 200 ml Methanol/Wasser (3,2) zu, wobei man den pH der Lösung voher durch Zusatz von wäßrigem Natriumhydroxid auf 7 einstellt, rührt 30 Min. bei Raumtemperatur, gibt 0,63 g Natriumcyanoborhydrid zu, rührt weitere 30 Min. bei Raumtemperatur und anschließend 30 Min. bei Rückflußtemperatur.
Die erkaltete Lösung wird mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert und im Vakuum eingedampft.
Der Verdampfungsrückstand enthält die Verbindungen dieses Beispiels. Sie werden getrennt, indem man analog der Arbeitsweise von Beispiel 1 chromatographiert. Die Kenndaten der Verbindung liefern die Tabellen 1, 2, 3 und 4.
Für die Verwendung anderer Sisomicin-Säureadditionssalze in Beispiel 6 gilt das in Beispiel 3 B Gesagte analog.
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Die Verwendung anderer Reduktionsmittel in Beispiel 6 A kann analog Beispiel 1 C geschehen.
Bei der Neutralisation kann auch analog Beispiel 2C vorgegangen werden.
Beispiel 7 6'-N-(2-Äthoxy-acetyl)-sisomicin
4,47 g Sisomicin-Base in 200 ml Methanol werden mit 1,87 g N-ßthoxy-acetyl)-succinimid versetzt und 24 h gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, der 6'-N-(2-Äthoxy-acetyl)-sisomicin enthält. Zur Reinigung wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die Verbindung hatte folgende R -Werte: Chloroform/Methanol/25 proz. wäßr. Anunoniumhydoxid
(15:10:2) : 0,54 (Fluorescein: u,J4j ( 2: 2:1) : 0,79 (Fluorescein: 0,60) ( 5: 5:1) : 0,54 (Fluorescein: 0,57)
Beispiel 8 6'-N(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicin
Zu einer Suspension von 1 g 6'-N-(2-Äthoxy-acetyl)-sisomicin in 2OO ml Tetrahydofuran tropft man bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre so lange Hexamethyl-disilazan zu, bis eine klare Lösung erhalten wird und versetzt mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid. Die Lösung wird bei Rückflußtemperatur 3 h gehalten, mit Wasser tropfenweise versetzt bis kein Schäumen mehr eintritt und anschließend mit 0,2 η Salzsäure
Le A 17 785 - 34 -
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auf pH 2 eingestellt, kurz (5 Min.) auf Rückflußtemperatur erwärmt und neutralisiert. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach ein Rückstand erhalten wird, der 6'-N-(2-Äthoxy-äthyl)sisomicin enthält.
Die Reinigung der Verbindung wurde analog Beispiel 1 A an einer Kieselgelsäule vorgenommen, die Kenndaten gibt Tabelle 5.
Beispiel 9
Säureadditionssalze:
A. Sulfatsalze (Schwefelsäureadditionssalze):
5.0 g 1-N(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicin werden in 25 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 4,5 unter Verwendung von 1n Schwefelsäure eingestellt. Dann wird unter starkem Rühren in etwa 3OO ml Methanol gegossen, das Rühren etwa 10 bis 20 Min. lang fortgesetzt und abgefiltert. Der Niederschlag wird mit Methanol gewaschen und bei etwa 60 C im Vakuum getrocknet, wobei 1-N(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicinsulfat erhalten wird. In der gleichen Weise können die Sulfatsalze der Verbindungen aller Beispiele hergestellt werden.
B. Hydrochloridsalze:
5,O g 1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin werden in 25 ml Wasser gelöst. Dann wird mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Durch Lyophilisieren erhält man 1-N(2-Methoxyäthyl) sisomicin-hydrochlorid.
In ähnlicher Weise können die Hydrochloridsalze aller Verbindungen der Beispiele hergestellt werden.
Beispiel 10
6'-N(2-Äthoxyaeetyl)-sisomicin
4,5 g (0,01 Mol) Sisomicin-Base in 100 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden bei Raumtemperatur mit 1,84 g (0,015 Mol)
Le A 17 785 - 35 -
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U-
Äthoxy-acetylchlorid zugesetzt, 2 Std. bei Rückflußtemperatur gekocht und anschließend nach 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man dampfte i.Vak. zur Trockne ein und erhielt die Verbindung dieses Beispiels in Verdampfungsrückstand. Die reine Verbindung erhielt man durch Chromatographie des Verdampfungsrückstandes an einer Säule aus 22O g Kieselgel, wobei zuerst mit 2.5 1 Chloroform/Methanol/Wasser. Ammoniumhydroxid(2 5 %) Gemisch (20:3:0,5) und danach mit 3 1 der Zusammensetzung 15:5:1 eluiert wurde. Im Dünnschichtchromatogramm als gleich erkannte Fraktionen wurden vereinigt, wonach man 375 mg 1-N-(2-ÄthoxyacetyD-sisoanicin erhielt.
Die nachfolgenden Tabellen geben einige der ermittelten Kenndaten wichtiger Verbindungen der Erfindung an, wobei es sich um Derivate des Sisomicins, die durch den Rest
substitiert sind, handelt. Die Bestimmung der Rf-Werte wurden zusammen mit dem Vergleichsfarbstoff Fluorescin vorgenommen. Im System 3 wird zusätzlich als Vergleichsfarbstoff Methylrot an 2. Stelle angegeben. Die Bestimmung wurde auf Kieselgel-Fertigplatten ausgeführt. Es wurden Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254 der Fa. Merck Darmstadt, Bundesrep. Deutschland, Art Nr. 5715 verwendet.
Als Laufmittel wurden verwendet:
System 1 : Chloroform/Methanol/25 proz. wäßr. Ammoniumhydroxid (15 : 10 : 2)
System 2 : Chloroform/Methanol/25 proz. wäßr. Ammoniumhydroxid (5:5:1)
System 3 : Butanol/Aceton/25 proz. wäßr. Ammoniumhydroxid (5:4:1)
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Bei den Massenspektren wurden nur die charakteristischen
Peaks angegeben.
Summenformel und Molekulargewicht wurden berechnet, bzw.
aus dem Massenspektrum entnommen.
Den Tabellen liegt die Formel II des Sisomicins zugrunde.
Die Derivate sind Verbindungen, in denen ein Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom durch den Substituenten
-x -
ersetzt ist, der in den Tabellen der besseren übersieht halber zusammengefaßt als R" aufgeführt wird.
Formel von Sisomicin
H3
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- 37 -
809839/0116
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VO
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49,
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160,
376, 416,
160
277, 389, 404,
127
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390,
130
277, 516,
375,
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Le A 17 785
- 38 -
809839/01 16
Tabelle! (R" an N-D (Fortsetzung
3 ltd·. R" Sutmenformel (MOi- Rf-Warte System 1 (0,29) System 2 (0,52) System 3 (0,07
0,44)
Massenspektrun
Nr. -(CH2J2-O- (CH2) 2-
OCH3
gew.) 0,39 (0,29) 0,46 (0,52) 0,15 (0,07
0,44)
550, 549, 406, 293,
256, 160, 130
12 Fj
-(CHj)2-O-CH-CH2-
OCH3
C24H47N5°9 (549) 0,45 (0,29) 0,52 (0,63) 0,20 (0,08
0,41)
563, 420, 307, 256,
160, 130
13 -(CH2J2-O-(CH2) 2-
OC2H5
C25H49N5O9 (563) 0,48 (0,30) 0,58 (0,54) 0,27 (0,08
0,44)
563, 446, 420, 405,
387, 307, 256, 160,
127
I 14 -αί2-ς> C25H49N5°9 (563) 0,39 (0,30) 0,37 (0,54) 0,20 (0,08
0,44)
527, 510, 401, 384,
271, 160
I 15 -CH2-C0Xq13 C24H41N5O8 (527) 0,43 (0,38) 0,41 (0,54) 0,24 (0,08
0,44)
541, 524, 285, 160,
95,
16 "CH2-^Cl C25H43N5°8 (541) 0,41 (0,30) 0,40 (0,54) 0,23 (0,08
0,44)
561, 435, 418, 400,
360, 318, 305, 160
17 C24H40ClN5O8 (561) 0,40 0,40 0,25 607, 605, 590, 588,
464, 462, 351, 349,
323, 321, 161, 160,
159
18 C24H4OBrN5°8 (606)
T a b e 1 R" 1 e 1 (R" an N-D (MoI- (Farteetzung) System 1 System (O1 2 System 3 Massenspektrum 621,
175,
367,
160
365,
gew.) 0,39 (0,26) 0,38 (0,
(0
54) 0,27 (0,08
0,44)
550,
391,
450,
311,
424,
256,
If de. (622) Rf-Werte 0,49 (0,29)
0,44 (0,29)
0,42
0,59
(0 63)
,66)
0,31 (0,08
0,41)
0,26(0,09
0,46)
623,
177,
Nr. -CK2-CH2-S-CH3 (567)
(521)
0,52 (0,29) 0,66 (0 ,66) 0,35 (0,09
0,46)
567,
409,
160
19 -CH2-CH2-S-C2H5 (535) 0,35 (0,28) 0,46 ,63) 0,23 (0,09
0,45)
20
21
-C-CH9CCH,
Il ^ ■*
0
(519)
22
23
Sunrnenformel
C24H40BrN5O7S
C27H45N5°8
C22H43N5°7S
C23H45N5°7S
C22H41N5O9
Rf-Werte in Klammern: (Fluorescein, Methylrot)
β) r-l f-l
CM
ro τ-νο σ>
CM CM
ro O ro ^
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277
ro
29
293
307
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Le A 17 785
- 41 -
809839/01 16
OO O CD OO CJ CO
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Tabelle
(R" an N-3)
(Fortsetzung)
lfde.
Nr.
R" Surmenformel (MoI-
gew.)
Rf-Werte System 1 Sys ten 2 System 3 Massenspektxun
11
12
13
-CH2-CH2-S-CH3
HaI2HSi2-S-C2H5
-CHS2-O-CH3
O
C22H43N5°7S (521)
^A-W (535)
C22H41N5°9 <519)
0,33 (0,29)
0,36 (0,29)
0,27 (0,28)
0,44 (0,66)
0,49 (0,66]
0,44 (0,63;
0,17 (0,09
0,48
0,20 (0,09
0,48
0,19 (0,09
0,45
Rf-Werte in Klammem (Fluorescein, Methylrot)
Or
to
-J
cn ο
Tabelle 3 (R" an N-3")
lfde. R" Suunenfoxxnel (MoI- Rf-Werte System 1 (0,34) System 2 (0,51) System 3 (0,08
0,42)
Massenspektxun
Nr. gew.) 0,48 (0,34) 0,49 (0,51) 0,27 (0,08
0,45)
533, 516, 390, 375,
334, 246, 191
1 -CH2-CH2-OC4H9(I) C24H47N5°8 (533) 0,48 (0,34) 0,51 (0,51) 0,24 (0,08
0,43
547, 530, 404, 334,
260, 191
2 -CH2-CH2-OC4H9 (η) C25H49N5°8 (547) 0,49 (0,29) 0,51 (0,52) 0,34 (0,07
0,44)
547, 530, 404, 334,
260, 191
3 -(CH2)2-0-(CH2J2-
OCH3
C25H49N5°8 (547) 0,31 (0,29) 0,39 (0,63) 0,21 (0,08
0,41)
549, 532, 406, 334,
262, 191
4 - (CH2 )2-0-(CH2J2-
OC2H5
C24H47N5O9 (549) 0,38 (0,29) 0,48 (0,52) 0,29 (0,07
0,44)
563, 546, 420, 334,
276, 191
5 OCH3 C25H49N5°9 (563) 0,32 (0,29) 0,39 (0,63) 0,23 (0,08
0,41)
563, 388, 276, 191
6 C25H49N5°9 (563) 0,38 (0,29) 0,31 (0,52) 0,31 (0,07
0,42)
567, 550, 424, 334,
280, 191
7 -CH2-CH2-CH2-OCH3 C27H45N5°8 (567) 0,31 (0,28)
(0,28)
0,35 (0,56)
(0,56)
0,19 (0,05
0,37)
(0,05
0,37)
519, 502, 232, 191,
163
8 -CH2-CH2-OCH3
-CH2-C-OCH3
C23V5 0B (519) 0,37
0,31
0,50
0,45
0,19
0,14
505, 488, 473, 362,
256, 218, 191, 163,
127
9
10
C24H47N5°8 (505)
(533)
Tabelle 3 (R" an N-3")
(Fortsetzimg)
Ifde. R" Suimenfornel (Mol Sys tent 1 Rf-Wer te Sys tan 2 66 System 3 ,09
,48
Massenspektrun
Nr. -CH2-CH2-S-CSi3 gew.) 0,33 (0, 0,47 (O, 0,35 (O
O
11 C22H43N5O7S (521) 29)
Rf-Werte in Klartmern: (Fluorescein, Methylrot)
CS CS
OO
η cn
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- 45 -
808839/0116
Tabelle
(R" an N-21)
(Fortsetzung)
lfdc.
Nr.
R" SumtsnfonnDl (MoI-
gew.)
Rf-Worte System 1 Sys tun 2 System 3 Massenspektrun
11
12
-Oi2-Oi2-S-OI3
-CH2-Oi2-SKI2H5
C22H43N5°7S (521)
SAi^S0T8 (535)
0,27 (0,29)
0,24 (0,29)
0,35 (0,66
0,32 (0,66
0,17 (0,09
0,48)
0,18 (0,09
0,48)
Rf-Werte in Klammern: (Fluorescein, Methylrot)
T a b e 1 1 e
(R" an N-61 )
lfde. R" Smrnenfoonel (Mol Rf-Werte System 1 (0,34) System 2 System 3 (0,08
0,45)
Massenspektnm 328, 304, 199,
160
Nr. -Oi2-Ol2-OC2H5 gew.) 0,34 (0,34)
(0,34)
0,34 (0,51) 0,11 (0,08
0,42)
(0,08
0,45)
304, 227, 191,
1 -CH2-CH2-OC3H7(I)
-0I2-CH2-OC4H9(I)
C23H45N5°8 (519) 0,37
0,40
(0,28) 0,37 (0,51)
0,40 (0,51)
0,15
0,08
(0,09
0,45)
519,
191,
2
3
-C-CH2K)C2H5
O
C24H47N5°8
C25H49N5°8
(533)
(547)
0,43 0,60 (0,63) 0,31 547,
160
4 C23H43N5O9 (533)
Rf-Werte in Klammern: (Fluorescein, Methylrot)
• 5«·
Die Erfindung umfaßt Arzneimittel, die zumindest ein neues N-substituiertes Derivat eines der genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)1,3-diaminocyclitole und einen pharmazeutischen geeigneten Trägerstoff enthalten. Ebenso umfaßt von der Erfindung wird eine Methode zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Lebewesen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Lebewesen eine nicht giftige, antibakteriell wirksame Dosis eines N-substituierten Derivates von einem der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1, Gentamicin C1
ι ι la
Gentamicin C,, Gentamicin C_ , Gentamicin C-. , Gentamicin X-, Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum 66-40 B, Antibiotikum 66-40 D, Antibiotikum JI-20 A, Antibiotikum JI-20 B, Antibiotikum G-52 sowie deren 5 Epi~/ S-Epi'-S-amino-S-desoxyT 5-Epi-5-azido-5-desoxy-Derivaten und vom Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6, worin der Substituent
- X - R^- Y - R.
enthalten ist und X, R, R- und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser N-substituierten Derivate verabreicht.
Die Verbindungen der Erfindung sind antibakterielle Mittel mit breitem WirkungsSpektrum und sind gegen viele Organismen, insbesonders gram-negative, Bakterien wirksam, die gegen die N-unsubstituierten Antibiotika resistent sind. Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit anderen Antibiotika verwendet werden, um das Wachstum von Bakterien zu verhindern oder deren Zahl zu vermindern. Die Verbindungen können beispielsweise zum Desinfizieren von Laboratoriumsgeräten, von zahnärztlichen oder medizinischen Ausrüstungs-
Le A 17 785 - 48 -
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gegenständen, die ctuarcn Staphylococcus atireus oder andere Bakterien kontaminiert sind» verwendet werden. Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung gegen gramnegative Bakterien läßt sie besonders nützlich erscheinen im der Bekämpfung vom Infektionen, die durch gram-negative Organismen;* z.B. Proteus und Pseudamatias Arten, verursacht werden.
Die tJ-sufastituiertem Derivate der 4,6-Oi-tamiLaaglycosyl)-11,Ir-diamiitocycliteile» z.B. T-»(2—Äth«my-ctthyl);-sisomicin können auch veterinärmedizinisch eingesetzt werden, besonders im der Behandlung vom Mastitis in Rindvieh und von durch Salmonellen verursachter Diarrhöe in Haustieren, wie Hund und Katze.
Im allgemeinen hängjt die zu verabreichende Dosis der Verbindungen der Erfindung vom Älter und Gewicht des Lebewesens, von. der Yerabreichungsart, vom Typ und von. der Schwere der bakteriellen. Infektion, ab. Die Dosierung der Derivate der 4e6-Di-(aminoglycosy!I)-TÄ3-diaminocyclitole ist gewöhnlich der Dosierung der N-unsubstituierten Verbindungen ähnlich.
Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden. Sie können auch topisch verabreicht werden in der Form von Salben, Cremen oder Lotionen. Pharmazeutische Trägerstoffe für diese Formulierungen umfassen Wasser, öle, Fette, Polyester und Polyole.
Zur oralen Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung können Tabletten, Kapseln oder Elixiere Anwendung finden, die Verbindungen können aber auch dem Tierfutter zugemischt werden. Die orale Verabreichung ist besonders günstig im Falle von Infektionen im Gastrointestinaltrakt, die Diarrhöe verursachen.
Le Λ TT 785 - 49 -
80 9 8 3.9/0 1 16
Im allgemeinen enthalten topische Präparationen ca. 0,1 bis ca. 3,0 g der Verbindungen der Erfindung pro 100 g Salbe, Creme oder Lotion. Die topische Verabreichung erfolgt ca. 2 bis 5 mal am Tag.
Die antibakteriellen Mittel der Erfindung können in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung an Ohren und Augen oder zur parenteralen Verabreichung in Form intramuskulärer Injektionen vorliegen. Injektionslösungen oder -suspensionen werden gewöhnlich so verabreicht, daß ca. 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht in 2 bis 4 Dosen pro Tag in den infizierten Organismus gelangen. Die genaue Dosis hängt vom Zustand der Infektionen, der Empfänglichkeit des infizierenden Organismus und von den individuellen Charakteristika des zu Behandelnden ab.
Die folgenden Beispiele illustrieren pharmazeutische Zusammensetzungen :
Le A 17 785 - 50 -
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Formulierung 1
Tablette 10 mg Tab. mg 25 mg Tab. mg 1OO mg Tab. mg
1-U£2-(n-Propoxy)- mg mg mg
äthyi7-sisomicin 10,5O+ mg 26,25+ mg 105.0O+ mg
Lactose 197,50 mg 171,25 mg 126,00 mg
Maisstärke 25,00 mg 25,OO mg 35,OO mg
Polyvinylpyrrolidon 7,50 7,50 7,50
Magnesiumstearat 2,50 2,50 3,50
5 % iger Überschuß
Herstellung
Es wird eine Aufschlämmung aus 1-N-^2-(n-Propoxy)-äthyl7siso" micin, Lactose und Polyvinylpyrrolidon hergestellt und diese sprühgetrocknet. Man gibt die Maisstärke und das Magnesiumstearat zu, mischt und verpresst zu Tabletten.
Formulierung 2
Salbe
1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin 1,O g
Methylparaben U.S.P. 0,5 g Propylparaben U.S.P. 0,1g Petrolatum auf 1OOO g Herstellung
(1) Man schmilzt das Petrolatum;
(2) Man mischt 1-N(2-Methoxy-äthyl)-sisomicin, Methylparaben und Propylparaben mit ca. 10 % des geschmolzenen Petrolatum;
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(3) Gibt das Gemisch in eine Kolloidmühle;
(4) Gibt das restliche Petrolatum unter Rühren zu und kühlt bis es halbfest wird. Das Produkt wird in geeignete Behälter abgefüllt.
Formulierung 3 Injektionslösung
1-N(2-Äthoxy-äthyl)-sisomicinsulfat Methylparaben, U.S.P. Propylparaben, U.S.P. Natriumbisulfit, U.S.P. Dinatriumäthylendiamintetraacetat-dihydrat Wasser, U.S.P. q.s.
Per 2,0 ml Viole Per 50 Liter
84,0 mg 2100.0 gm
3,6 mg 90,0 gm
0,4 mg 10,0 gm
6,4 mg 160,0 gm
0,2 mg 5,0 gm
2,0 mg 50,0 Liter
+ 5 %iger Überschuß
Herstellung eines 50 Liter Ansatzes
Man gibt ungefähr 35 Liter Wasser für Injektionszwecke in ein geeignetes Gefäß aus rostfreiem Stahl und erhitzt auf ca. 70 C. Man setzt das Methylparaben und Propylparaben dem heißen Wasser zu und löst unter Rühren auf. Nach dem Auflösen kühlt man auf ca. 25-3O°C ab und spült die Lösung wenigstens 10 Minuten mit Stickstoff. Die folgenden Operationen werden unter Stickstoff durchgeführt. Man fügt das Dinatrium-EDTA unter Natriumbisulfit der Lösung zu und löst danach 1-N(2-Äthoxy-äthyl)sisomicin Sulfat auf. Das Volumen wird auf 50 Liter gebracht und die Lösunq bis zur Homogenität gerührt.
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Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen und unter Anwendung eines Filters, das Bakterien zurückhält, filtriert und das FiItrat in einem Tank aufgenommen.
Das Filtrat wird aseptisch in sterile, pyrogenfreie Violen gefüllt und verschlossen.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    R einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bezeichnet;
    R1 für einen gegebenenfalls substituierten
    Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, der über eine Methylengruppe mit Y verbunden sein kann, steht, oder -RzXjz^-λ zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms, einen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, bilden.
    2. Derivate gemäß Anspruch 1, bei denen R einen Alkylenrest mit 1-6 C-Atomen bezeichnet, der durch Alkyl mit 1-8 C-Atomen, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Amino
    Le A 17 785 - 54 -
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    3 271216α
    Hydroxy, R'-O-, R'-S-, R'-NH-, (R1I2-N-, R1-CO-NH- oder (R1CO)2-N- substituiert sein kann, wobei R1 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet, Alkenyl mit 2-8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-10 C-Atomen, Cycloalkylalkyl, vorzugsweise Cycloalkylmethyl oder -äthyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, Aralkyl, vorzugsweise Benzyl, den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der über eine Methylengruppe mit dem Alkylenrest verbunden ist, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Diacylamino, mit je 1-4 C-Atomen in den Alkyl- oder Acylgruppen, substituiert sein kann.
    3. Derivate gemäß Anspruch 2, bei denen R einen Methylen, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexamethylenrest bezeichnet, der durch Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise durch Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen, substituiert sein kann.
    4. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, bei denen
    R1 einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 2-8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, einen Cycloalkylmethyl, einen Cycloalkyläthylrest mit je 3-10 C-Atomen im Ring, einen Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylrest oder einen 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest der über eine Methylenbrücke mit Y verbunden sein kann bezeichnet, wobei die genannten Reste durch Hydroxy, Amino, Mercapto, Halogen, Nitro, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkyl-, Dialkyl-, Acyl-, Diacylamino mit je 1-4 C-Atomen in den Alkyl- oder Acylgruppen substituiert sein können.
    5. Derivate gemäß Anspruch 4, bei denen
    R- einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bezeichnet, der durch Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl,
    Le A 17 785 - 55 -
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    Cycloalkyläthyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylteil, Phenyl, Benzyl, Furyl, Furylmethyl, Pyranyl, Pyranylmethyl, Thienyl, Thieny!methyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrofurylmethyl oder Pyridyl, substituiert sein kann.
    6. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, bei denen -R-Y^Jl zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms, einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Rest bezeichnen, der 1 bis 3 weitere Substituenten aus der Reihe Chlor, Brom, Cj-C^Alkyl, C1-C4-AIkOXy, OH, SH, Cj-C^Alkylthio, NH2, Cj-C^Monoalkylamino, C1-C4-Dialkylamino tragen kann.
    7. Derivate gemäß Anspruch 6, bei denen -R-Y-^R1 zusammen einen Furyl-, Tetrahydrofuryl, Chlorfuryl, Bromfuryl, Methylfuryl-, Pyranyl-, Morpholinyl-, Thienyl-, Chlorthienyl-, Bromthienyl- oder Methylthi enyl-Rest bezeichnen.
    8. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, die 1,2 oder 3 Substituenten
    enthalten.
    9. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, die sich von eines Antibiotikum aus der Gruppe Gentamicin B, B1, C1, C1 , C2' C2a' C2bf X2' A*1*1**10**1«1111 JI-2O A, JI-2O B, G-418 sowie deren 5-Epi~, 5-Epi-amino-S-desoxy- und 5-Epia2ido~5-desoxy-Derivaten, ableiten.
    10. Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, die sich von einen Antibiotikum aus der Gruppe Verdamicin, Antibiotikum
    Le A 17 785 - 56 -
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    G 52, Antibiotika» 66-4Ο Β und 66-4O D ableiten.
    11. Sisoeicinderivate gemäB den Ansprüchen 1 bis 8.
    12. Siscnicinderivate geuäS Anspruch 11 der Formel III
    H-C-HH-Z
    HH-Z
    HH-Z
    CIII)
    in der Z
    for Wasserstoff oder den Rest
    steht, in di
    für -CH2- oder -CO- steht O oder s bezeichnet,
    einen Methylen, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexaaethylenrest, der durch Alkylreste ■it 1-4 C-Atomen substituiert sein kann; bezeichnet,
    einen Alkylrest mit 1-4 C-Atoeen, der durch Alkoxy ait 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Cycloalkyl-, Cycloalky !methyl-, Cycloalkyläthylrest mit 3 bis 6 C-Atoeen la Ring, einen Phenyl-, Benzyl-, Furyl-,
    Le A 17 785
    - 57 -
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    Furylmethyl-, Pyranyl-, Pyranylmethyl-, Thienyl-,
    Thienylmethyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurylmethyl-
    oder Pyridylrest bezeichnet oder
    -R-Y-jt.. zusammen einen Furyl, Tetrahydrofuryl-, Chlorfuryl-, Bromfuryl-, Methylfuryl-, Pyranyl- oder Morpholinylrest
    bilden.
    13. Sisomicinderivate gemäß Anspruch 12, die einen Rest I
    - X - R- Y-^R1 (D
    enthalten, in dem
    X für -CH2- oder -CO- steht,
    R eine Methylen-, Äthylen- oder Trimethylen-
    gruppe, die durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
    Y O oder S bezeichnet,
    R1 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das durch
    Methoxy oder Äthoxy substituiert sein kann, oder Phenyl steht oder -R^Y-R., zusammen
    einen Furyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Brom-furyl-(2) oder einen Thienyl-(2), 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Brom-thienyl-(2)-Rest bilden.
    14. 1 -N-Zj-Methoxy-äthy^-sisomicin
    15. 1-N-Z2-Äthoxyäthyl7-sisomicin
    16. 1-N-/2-(2-Methylthio)propyl?-sisomicin
    17. 3--N-Z2-(n-Butoxy)äthylJ-sisomicin
    18. 1-N-Z2- (i-Propoxy) äthy ^-sisomicin
    19. 1-N-£2-(2,2-Dimethy1-2-methoxy)-äthy^-sisomicin
    20. 1-h-£2-Htsthoxyacety !/-sisomicin
    21. 6'-N-Z3-Äthoxyacety37-sisomicin
    22. 1-N-/?-Methylthioactyl7-sisomicin
    23. Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der
    Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis Le A 17 785 - 58 -
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    24. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, der Kanamycine, der Gentamicine A, B, B1, C1, C1a, C2, C2a, C2b, X2, der Antibiotika G-418, 66-40 B, 66-40 D, JI-20 A, JI-20 B und G-52 sowie deren 5-Epi-, 5-Epi- amino-5<iesoxy- und 5-Epiazido-5-desoxy-Derivate und der Mutamicine 1,2,4,5 und 6, die an mindestens einem N-Atom einen Substituenten I
    -X-R^-Y-R1 (I)
    tragen, bei dem
    X ein Brückenglied CH2 oder CO ist;
    Y Sauerstoff oder Schwefel und
    R einen gegebenenfalls substituierten
    Alkylenrest bezeichnet,
    R1 für einen gegebenenfalls substituierten
    Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest steht, der über eine Methylengruppe mit Y verbunden sein kann, -R^ Y-Jt1 zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß
    eines weiteren Heteroatoms, einen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, bilden,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika, mit einer Säure der allgemeinen Formel VII
    Le A 17 7 85 - 59 -
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    HO-C-R-Y-R1 (VII)
    in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Carbodiimide umsetzt und das entstandene Acy!derivat als solches oder als pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz isoliert oder es gegebenenfalls durch Reduktion in an sich bekannter Weise in das Derivat mit äem Substituenten
    -CH2 -R^-Y -^R1 (I)
    überführt und dieses als solches oder als pharmazeutisch verwendbares £äditionssalz isoliert
    25. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika, das Amino- oder Hydroxyschutzgruppen enthalten kann, mit einem reaktiven Derivat der Säure der Formel VII
    HO-C-Rfc-Y-^R1 (VII) O
    in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere einem Ester, Azid, Imidazolderivat, Anhydrid oder Chlorid umsetzt, das entstandene Acylderivat als solches oder als pharmazeutisch verwendbares Additionssalz isoliert oder es gegebenenfalls durch Reduktion in das Derivat mit dem Substituenten
    - CH2 - R^- Yj-^R1 (I)
    in an sich bekannter Weise überführt und dieses als solches oder als pharmazeutisch verwendbares Additionssalz isoliert.
    Le A 17 785 -6O-
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    26. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, der Kanamycine, der Gentamicine A, B, B1, C1, Cla, C2, C2a, C2b, X2, der Antibiotika G-418, 66-40 B, 66-4O D, JI-20 A, JI-20 B und G-52 sowie deren 5-Epi-,5-Epi-amino-5-desoxy- und 5-Epiazido-5-desoxy-Derivate und der Mutamicine 1,2,4,5 und 6, die an mindestens einem N-Atom einen Substituenten I
    -X-R-Y-R, (D
    tragen, bei dem
    X ein Brückenglied CH2 ist,
    Y Sauerstoff oder Schwefel und
    R einen gegebenenfalls substituierten
    Alkylenrest bezeichnet;
    R1 für einen gegebenenfalls substituierten
    Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenfalls substituierten Arylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, der über eine Methylengruppe mit Y verbunden sein kann, oder
    -R-Y-R1 zusammen, gegebenenfalls unter Einschluß
    eines weiteren Heteroatoms, einen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, bilden,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika mit einem Aldehyd der Formel
    OHC - R - Y - R, (VI)
    Le A 17 785 - 61 -
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    in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor —Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Derivat als solches oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzes isoliert.
    27. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halbacetal oder Acetal des Aldehyds einsetzt und aus diesem mit einer Säure in situ den Aldehyd erzeugt.
    28. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, bei denen X eine Methylengruppierung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika mit einem Aldehyd der Formel VI
    OHC - R^- Y -^R1 (VI)
    in der R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese reduziert und das entstandene Derivat als solches oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzes isoliert.
    . Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, bei denen X eine Methylengruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eines der genannten Antibiotika mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel VIII
    Z - CH2 - R— Y -^R1 (VIII)
    in der Z eine leicht abspaltbare Gruppe, vorzugsweise Halogen oder -OSO3H bedeutet und R, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das erhaltene Derivat als solches oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzes isoliert.
    Le A 17 785 - 62 -
    809839/0116
    ■ 40-
    30. Verfahren gemäß den Ansprüchen 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man Antibiotika mit geschützten Amino- und/oder Hydroxyfunktionen einsetzt und die Schutzgruppen vor der Isolierung der Derivate entfernt.
    31. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 20.
    32. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Derivate von Antibiotika gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Le A 17 785 - 63 -
    809839/0116
DE19772712160 1977-03-19 1977-03-19 Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE2712160A1 (de)

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JP3001278A JPS53116349A (en) 1977-03-19 1978-03-17 Nnsubstituted compound * its method of its production and drug containing it
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282350A (en) * 1977-08-05 1981-08-04 Schering Corporation Selective 3"-N-acylation of 1,3"-di-N-unprotected-poly-N-protected-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols
JPS5461151A (en) * 1977-10-25 1979-05-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
DE2832268A1 (de) * 1978-07-22 1980-01-31 Bayer Ag Pseudotrisaccharide
DE2936120A1 (de) * 1978-09-14 1980-03-27 Sandoz Ag Neue aminoglykoside, deren herstellung und deren verwendung als antimikrobielle mittel
DE2924659A1 (de) * 1979-06-19 1981-01-22 Bayer Ag Pseudotrisaccharide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US4493831A (en) * 1982-10-25 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoglycoside derivatives
NZ217918A (en) * 1985-10-15 1990-11-27 Schering Corp Conversion of sisomicin to netilmicin by 1-n-ethylation of a selectively blocked sisomicin
US5268168A (en) * 1990-02-19 1993-12-07 Sakai Engineering Co., Ltd. Antibacterial and deodorant processing agent and processing method using same
JP2717894B2 (ja) * 1990-10-11 1998-02-25 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JP2811268B2 (ja) * 1992-10-16 1998-10-15 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の安定液、リンス液及びそれを用いた処理方法
CN101868472B (zh) 2007-11-21 2013-05-29 尔察祯有限公司 抗菌性氨基糖苷类似物
WO2010132765A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132768A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of sisomicin
WO2010132760A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of tobramycin
WO2010132759A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of dibekacin
WO2010132757A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US9238670B2 (en) * 2013-03-15 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Aminoglycoside antibiotics with reduced ototoxicity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920628A (en) * 1972-10-24 1975-11-18 Schering Corp 2{41 -Deoxyaminoglycosides and 2{41 -epi-amino-3{41 -desamino derivatives thereof, methods for their manufacture and novel intermediates useful therein
FR2232326B1 (de) * 1973-06-05 1977-11-10 Pfizer
US4002742A (en) * 1974-03-19 1977-01-11 Schering Corporation 1-N-alkyl-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their manufacture, methods for their use as antibacterial agents, and compositions useful therefor
US4002608A (en) * 1975-11-04 1977-01-11 Schering Corporation 1-N-alkyl-aminoglycoside-XK-88 derivatives and methods for their manufacture
US4062947A (en) * 1975-11-04 1977-12-13 Schering Corporation Di-N-alkylaminoglycosides, methods for their manufacture and novel intermediates useful therein, method for their use as antibacterial agents and pharmaceutical compositions useful therefor
US4085208A (en) * 1976-06-21 1978-04-18 Schering Corporation Process for preparing 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols and novel 1-epimers and 1-N-alkyl derivatives produced thereby; methods for the use of the 1-epimer derivatives as antibacterial agents and compositions useful therefor

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