DE2760330C2

DE2760330C2 -

Info

Publication number: DE2760330C2
Application number: DE2760330A
Authority: DE
Inventors: Joseph M. Echegaray Edo. De Mexiko Mx Muchowski; Arthur F. Los Altos Calif. Us Kluge
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1976-07-14
Filing date: 1977-07-13
Publication date: 1989-06-15
Also published as: FR2375234A1; YU172177A; NO147564B; FI772153A; ES460706A1; DK151886B; IT1117313B; DE2731678C2; JPS6254109B2; FR2358406B1; CA1102809A; FI63406B; FI63406C; IL52493A0; AU513384B2; FR2358406A1; YU40816B; NL186318B; SU695558A3; NZ184610A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,2-Dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuren und deren Derivate.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Ver bindungen der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Besonders bevorzugt ist die Verbindung, in der R² Isopropyl ist. Erfindungsgemäß werden diese Verbindungen hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, decarboxyliert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel X sind wich tige Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

und der einzelnen (l)-Säure-Isomeren sowie der pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze dieser Säuren, wobei in der obigen Formel R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹ das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chloratom, das Fluoratom oder das Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R¹ sich in der o-, m- oder p-Stellung der Aroylgruppe befindet.

Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (A) bzw. deren (l)-Säure-Isomeren besitzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und sind daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Säugetieren und Mensch. Sie sind auch hervorragende Muskel relaxantien.

Die Bezeichnung "pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Ester und Salze", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf "Alkylester", die sich von geradkettigen oder verzweigten, 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffen ableiten, während sich die "Salze" von pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen anorgani schen und organischen Basen ableiten.

Typische Alkylestergruppen sind beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.- Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.

Sich von anorganischen Basen ableitende Salze umfassen z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Cal cium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Alumi nium-, Ferri- und Mangansalze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesium salze. Sich von pharmazeutisch zulässigen, organischen, nicht toxischen Basen ableitende Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich der in der Natur vorkommenden sub stituierten Amine, Cycloaminen und basischen Ionenaustausch harzen, wie z. B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Aethanolamin, 2-Dimethylamino äthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexyl amin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrab amin, Cholin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin, Methyl glucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugt sind organische, nicht toxische Basen, wie Isopropylamin, Di äthylamin, Aethanolamin, Piperidin, Tromethamin, Dicyclo hexylamin, Cholin und Koffein.

Die Verbindungen der Formel (A) und (XI), wie sie nachstehend offenbart werden, bestehen in Form von optischen Isomeren oder Enantiomorphen, d. h. in Form von (dl)-Mischun gen.

Sollen diese Verbindungen wegen ihrer physiolo gischen Wirkung, z. B. ihrer entzündungshemmenden, analge tischen oder antipyretischen Wirkung, d. h. als Arzneien Verwendung finden, so wird man eine bevorzugte Untergruppe bei den Verbindungen der Formel (A), den entsprechenden (l)- Säure-Isomeren davon und deren Estern und pharmazeutisch zulässigen Salzen finden.

Eine weitere Untergruppierung für als Arzneimit tel zu verwendende Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (A) und die (l)-Säure-Isomeren der Formel (A) und deren Ester und deren pharmazeutisch zulässigen Salze, in welchen R und R¹ jeweils Wasserstoffatome bedeuten.

Das (d)-Säure-Isomer der Formel (A) und dessen Ester und pharmazeutisch zulässigen Salze sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von (dl)-Säuren der Formel (A).

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der For mel X lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen und in Verbindungen der Formel (A) umwandeln:

worin R und R¹ die obigen Bedeutungen haben und R² einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Aethyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, bedeutet.

Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens in der Praxis wird man für die Herstellung der Verbindung der Formel IV, worin R das Wasserstoffatom bedeutet, äqui molekulare Mengen Aethanolamin der Formel I und 1,3-Aceto nedicarbonsäuredimethylester der Formel II bei einer Tem peratur von ungefähr 0°C bis ungefähr Zimmertemperatur um setzen, um auf diese Weise ohne weiteres zu einer Lösung des Vinylamins der Formel III zu gelangen, das man hierauf vorzugsweise in situ in einem geeigneten inerten organi schen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2- Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd bei einer Tempera tur von ungefähr 40°C bis ungefähr 100°C während einer Zeit dauer von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 16 Stunden be handelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan usw. Bei den be vorzugten Ausführungsarten erfolgt die Umsetzung in Aceto nitrillösung bei Rückflußtemperatur während ungefähr 1 Stunde. Die als Reaktionsmittel verwendeten Verbindungen, d. h. 2-Bromacetalde hyd und 2-Chloracetaldehyd, sind bekannte Verbindungen. Sie können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäure-dihydrat erhalten werden.

Um die Verbindungen der Formel IV, worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bedeutet, herzu stellen, wird ein wäßriges Gemisch von Aethanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester der For mel II mit einer Verbindung der folgenden Formel:

worin X Brom oder Chlor bedeutet und R³ einen niederen Al kylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bei ungefähr 40 bis ungefähr 100°C während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 16 Stunden behandelt. Bevorzugte Verbindungen hierfür sind 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon und 1-Brom- 2-hexanon. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von ungefähr -10°C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 1 Stunde bis un gefähr 6 Stunden. Die Verbindungen der Formel:

sind bekannt.

Die Veresterung einer Verbindung der Formel IV mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder dergl., erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie z. B. Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 10 Mi nuten bis ungefähr 2 Stunden, wobei man zu einem entspre chenden Mesylat der Formel V gelangt, welches dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rück flußtemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 10 Stunden in ein entsprechendes N-(2-Jod- äthyl)-pyrrol übergeführt wird.

Nach der Umsetzung der Jodmethylverbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, er hält man einen 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7- dicarbonsäuredimethylester sowie in 6-Stellung alkylsub stituierte Derivate davon der Formel VII. Diese Cyclisierung erfolgt in einer inerten Atmosphäre, d. h. in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 15°C bis ungefähr 40°C während einer Zeitdauer von ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 4 Stunden. Beste Resultate erzielt man, wenn man die Umsetzung bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten durchführt, sofern der Rest R das Wasserstoffatom darstellt.

Andererseits kann man die Verbindungen der Formel VII auch durch direkte Cyclisierung eines Mesylats der Formel V mittels Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei einer Temperatur von ungefähr -10°C bis ungefähr Zim mertemperatur während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 2 Stunden erhalten.

Die basische Hydrolyse einer Verbindung der For mel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetall carbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natrium carbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wäßrigen, nied rigen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rück flußtemperatur während ungefähr 4 Stunden bis ungefähr 24 Stunden führt zu einer freien Disäure der Formel VIII, d. h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbon säure und 6-Alkylderivaten davon. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wäßrigem, methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflußtemperatur während ungefähr 10 Stunden.

Die Carbonsäuregruppen an der C-1-Stellung in einer Ver bindung der Formel VIII wird hierauf durch Behandeln mit einem niede ren aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Aethanol, Isopro panol oder n-Butanol, in Gegenwart von Chlorwasser stoff selektiv verestert, wobei man einen 1,2-Dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-7-carbonsäure-1-carbonsäurealkyl ester der Formel IX erhält. Die Umsetzung erfolgt bei ei ner Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 50°C während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 4 Stunden.

Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbin dungen der Formel IX zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel X, welche die Schlüsselzwischenprodukte im Verfah ren für die Herstellung der Verbindungen der Formel (A) darstellen, erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IX auf eine erhöhte Temperatur von ungefähr 230°C bis ungefähr 280°C während genügend langer Zeitdauer, um eine vollständige Umsetzung zu bewirken. Der Verlauf der Reaktion kann auf Grund des Ausmaßes der Entwicklung von Kohlendioxyd und durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ungefähr 45 bis ungefähr 90 Minuten beendet ist. Die Reaktionsprodukte, nämlich die 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylester und die 6-Alkylderi vate davon, welche der Formel X entsprechen, können durch chromatograpische Methoden gereinigt werden. Andererseits kann man insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Mengen Verbindungen der Formel IX das Reaktionsprodukt der Formel X direkt aus dem Reaktionsgefäß durch Destillation gewinnen.

Die Kondensation einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel X mit einem Amid der folgenden Formel:

worin R¹ die obige Bedeutung hat, führt zu entsprechenden 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon säurealkylestern der Formel XI. Diese Umsetzung erfolgt in einem inerten, organischen, aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflußtem peratur während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 175 Stunden in einer inerten Atmosphäre, worauf man in Gegenwart von Natriumacetat während ungefähr 2 bis ungefähr 10 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anstelle von Phosphor oxychlorid kann man andererseits auch andere Säurechloride, z. B. Phosgen oder Oxalylchlorid, einsetzen.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die se Kondensation durch Zugabe einer Lösung einer Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem zu vor unter Rückfluß erhitzten Gemisch von 1,1 bis 5 Moläqui valenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphor oxychlorids im gleichen Lösungsmittel, wobei man das so er haltene Reaktionsgemisch während ungefähr 6 bis ungefähr 72 Stunden in einer Argonatmosphäre unter Rückfluß zum Sie den erhitzt und anschließend mit ungefähr 3 bis ungefähr 10 Moläquivalenten Natriumacetat versetzt. Anschließend wird nochmals während ungefähr 4 bis ungefähr 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Adequate Lösungsmittel für diese Umsetzung sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ferner Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.

Beispiele von geeigneten N,N-Dimethylarylamiden, welche man verwenden kann, sind:
N,N-Dimethyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-toluamid,
N,N-Dimethyl-m-toluamid,
N,N-Dimethyl-p-toluamid,
N,N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-propyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-butyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-methoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-methoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-äthoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-isopropoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-fluor-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-brom-benzamid und
N,N-Dimethyl-p-brom-benzamid.

Diese Amide sind bekannte, im Handel zugängliche Verbindungen. Sie können in üblicher Weise aus den entspre chenden Säuren, d. h. durch Überführung in die Säurechlo ride und durch anschließende Behandlung mit Dimethylamin, erhalten werden.

Nach der alkalischen Hydrolyse der Alkylestergrup pe in einer Verbindung der Formel XI erhält man die entspre chende freie Säure der Formel A. Diese Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kalium hydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem wäßrigen, niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur während ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 2 Stunden und dies in ei ner inerten Atmosphäre. Gemäß den bevorzugten Ausführungs formen erfolgt diese Hydrolyse mittels wäßrigem, metha nolischem Kaliumcarbonat bei Rückflußtemperatur während ungefähr 30 Minuten.

Die Verbindungen der Formel A können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung der entsprechenden, ein zelnen Isomeren davon aufgespalten werden.

Die (l)-Säure-Isomeren und (d)-Säure-Isomeren der Verbindungen der Formel A können dadurch erhalten werden, daß man die bekannte Technik der Hochdruck-Flüssig keitschromatographie (HPLC) an den diastereoisomeren α- Phenyläthylestern der Verbindungen der Formel A anwendet und hierauf mittels einer Säure die Aufspaltung bewirkt. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel A, worin R und R¹ jeweils Wasserstoffatome bedeuten, gemäß dem folgenden Diagramm weiterbehandeln:

Die freien Säuren der Formel A können in andere Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in an sich bekann ter Weise, z. B. durch Behandeln mit (a) dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer starken Mineralsäure, (b) mit einem ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegenwart von Lithium carbonat, übergeführt werden. Die (l)-Säure-Isomeren können nach den Methoden gemäß (b) und (c) in die entsprechenden Alkylester übergeführt werden.

Die Salzderivate der Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon werden erhalten, indem man diese freien Säuren mit einer geeigneten Menge einer phar mazeutisch zulässigen Base behandelt. Geeignete pharmazeu tisch zulässige Basen sind z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magne siumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Mangan hydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Tri äthylamin, Tripropylamin, Aethanolamin, 2-Dimethylamino äthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Aethylpiperidin und Polyamin harze. Die Umsetzung erfolgt in Wasser allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, orga nischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C und vorzugsweise bei Zimmertempera tur. Typische, inerte, mit Wasser mischbare, organische Lö sungsmittel sind Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis der Verbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren da von, bezogen auf die verwendete Base, wird so ausgewählt, daß je nach verwendetem Salz das richtige Verhältnis vor handen ist. Um beispielsweise die Calciumsalze oder Magne siumsalze der Verbindungen der Formel A oder der (l)-Säure- Isomeren davon herzustellen, kann man die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure mit mindestens ½ Moläquivalent pharmazeutisch zulässiger Base behandeln, um ein neutrales Salz zu erhalten. Sollen die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel A oder die (l)-Säure-Isomeren davon hergestellt werden, so verwendet man mindestens ¹/₃ Mol äquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base, sofern man ein neutrales Salz zu erhalten wünscht.

Gemäß der bevorzugten Ausführungsform kann man die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon dadurch herstellen, daß man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze da von mit mindestens ½ Moläquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in einer wäßrigen Lösung allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren or ganischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20°C bis ungefähr 100°C behandelt. Vorzugsweise kann man die Aluminiumsalze solcher Verbindungen dadurch herstellen, daß man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens ¹/₃ Moläquivalent eines Aluminiumalkoxyds, z. B. Aluminium triäthoxyd oder Aluminiumtripropoxyd, in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Benzol, Xylol oder Cyclohexan, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20°C und ungefähr 115°C behandelt. Ähnliche Maß nahmen kann man ergreifen, um Salze von anorganischen Ba sen herzustellen, welche für eine leichte Umsetzung nicht ausreichend löslich sind.

Selbstverständlich läßt sich die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe irgendwelcher geeigneter Trenn- und Reinigungsverfahren, wie z. B. Extraktion, Filtrieren, Verdampfen, Destillieren, Auskristallisierenlassen, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) oder durch Kombination dieser Maßnahmen durchführen. Geeignete Trenn- und Isoliermethoden finden sich in den nachstehend wiedergegebenen Beispielen. Man kann aber natür lich auch andere äquivalente Trenn- und Isoliermethoden anwenden.

Obwohl die (d)-Säure-Isomeren nicht als Arznei mittel als solche verwendet werden, so lassen sie sich im merhin gewünschtenfalls in die entsprechenden, pharmazeu tisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon überfüh ren, indem man sich der Methoden für die Überführung von (l)- Säure-Isomeren in die entsprechenden pharmazeutisch zuläs sigen, nicht toxischen Ester und Salze davon bedient.

Die Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure- Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon sind wertvolle entzündungs hemmende Mittel, analgetische Mittel, Agglutinationshemm stoffe, Fibrinolytika und Muskelrelaxantien. Diese Verbin dungen lassen sich sowohl prophylaktisch als auch therapeu tisch anwenden.

Die diese Verbindungen enthaltenden Präparate sind wertvoll für die Behandlung und die Heilung von Ent zündungen, wie z. B. Entzündungen der Skelettmuskeln, der Gelenke und anderer Gewebe, beispielsweise bei der Behand lung von Entzündungen solcher Art, wie z. B. Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenfraktur, posttrau matischen Bedingungen und Gicht. In jenen Fällen, in denen die obigen Zustände Schmerzen und Fiebrigkeit, gepaart mit Entzündungen, mit sich bringen, sind die Verbindungen zur Behebung dieser Zustände sowie der Entzündungen äußerst wertvoll.

Die Verbindungen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren und deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Ester und Salze, wie sie oben beschrieben worden sind, sind auch Relaxantien für die Uterusmuskulatur und daher wertvoll als Mittel, welche die Schwangerschaft sowohl zugunsten der Mutter und/oder des Fötus bis zum Endstadium der Schwanger schaft günstig beeinflussen.

Insbesondere werden die Verbindungen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zuläs sigen, nicht toxischen Ester und Salze davon als Mittel für das Verzögern des Einsetzens oder für das Hinausschieben der Wehen verwendet. In jedem Falle werden die Mittel als pro phylaktische Mittel eingesetzt, weil eine solche Verabrei chung das Einsetzen von Wehen verhindert. Die Verabreichung ist bei der Behandlung von Frauen mit einer Anamnese von Spontanabortus, Fehlgeburten oder Frühgeburtmöglich keit, d. h. Entbindung vor Ablauf der gesamten Tragzeit, besonders wertvoll. Eine solche Verabreichung ist auch wert voll in jenen Fällen, in denen klinische Indikationen vor handen sind, wonach die Schwangerschaft vorzeitig zu Ende gehen sollte, so daß eine derartige Verabreichung für die Mutter und/oder den Fötus besonders vorteilhaft sein könnte.

Was die Tiere anbelangt, kann man diese Behandlung auch zum Synchronisieren der Geburt einer Gruppe von trächtigen Tieren oder zum Steuern solcher Geburten hinsicht lich der gewünschten Zeit und/oder Stelle, wo solche Geburten mit größerer Leichtigkeit durchgeführt werden können, Ver wendung finden.

Im vorliegenden Zusammenhang soll die Bedeu tung "Verschiebung der Wehen" jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche verursacht wird durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel A, von (l)-Säure-Isomeren da von und pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Estern und Salzen davon nach Beginn der Uterusmuskelkontrak tionen. Der Zustand des Patienten, einschließlich der Dauer innerhalb der Gestationsperiode, in welcher die Kon traktionen begonnen haben, das Ausmaß der Kontraktionen und die Dauer der Kontraktionen werden die durch die Verab reichung der Verbindungen erzielten Resultate beeinflussen. So kann die Wirkung beispielsweise darin bestehen, daß man die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen (wobei der tatsächliche Wehenakt "verlängerbar" wird) verkürzen oder die Kontraktionen überhaupt unterbrechen kann. In jedem Fall wird eine Verlängerung der Gestationsperiode bewirkt, obwohl je nach den Bedingungen des Patienten die Wirkung entweder sehr schwach oder unter gewissen Umständen etwas größer sein kann. Eine solche Verabreichung kann zur Ver hinderung eines spontanen Abortus führen, die Geburt für die Mutter leichter und/oder weniger schmerzhaft gestalten oder aber dazu führen, daß die Geburt in einem geeigneteren Zeit punkt und/oder an einem geeigneteren Ort durchgeführt werden kann.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorlie gende Erfindung. Die Abkürzung t. l. c., sofern sie hier vor kommt, bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, während sämtliche Mischverhältnisse bezüglich von Flüssigkeiten Volu menverhältnisse darstellen. Wenn nötig, werden die Bei spiele wiederholt, um weiteres Material für die nachfolgen den Beispiele zu liefern. Wo nichts anderes ausgesagt wird, erfolgen die Umsetzungen bei Zimmertemperatur, d. h. bei Tem peraturen im Bereich von 20 bis 30°C.

Beispiel 1

Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk aufweist und mit einem mit Calcium chlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird direkt (über eine der äußeren Öffnungen) mit einer Zu fuhrleitung und einem kurzen Wasserkondensator mit der Acetalpyrolysevorrichtung verbunden. Diese letztere besteht aus einem 100 ml Rundkolben, welcher zuvor mit 15,6 g Oxalsäure-dihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyd-di äthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat, wie dies be schrieben worden ist durch P. Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944), beschickt worden ist, wobei auf die ser Vorrichtung eine Vigreux-Kolonne, welche ein Thermometer aufweist, aufgesetzt ist, die mit dem vorge nannten Kondenser verbunden ist.

Der Dreihalskolben wird mit 3,36 g Aethanolamin, in einem Eisbad auf 0 bis 10°C gekühlt, beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton- dicarboxylat behandelt. Dabei bildet sich spontan Methyl- 3-carboxymethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und 100 ml trockenes Acetonitril hinzugegeben. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wird in ein Ölbad gebracht und die Temperatur des letzteren auf 150 bis 160°C steigen gelassen. Die ge bildete Bromacetaldehydlösung wird direkt in die magne tisch gerührte Lösung des Vinylamins III destilliert (Siedepunkt 80 bis 83°C/580 mm). Sobald die Destillations temperatur auf weniger als 80°C gefallen ist, wird die Pyrolysevorrichtung entfernt und durch einen mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr ausgerüsteten Rückflußkondenser ersetzt. Die Lösung wird hierauf während 1 Stunde bei Rückflußtemperatur erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und hierauf der Rückstand mit 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel versetzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und einer mit 200 g Kieselgel beschickten Kolonne, welche Hexan enthält, zugeführt. Die Kolonne wird hierauf mit einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) (500 ml) und einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungs verhältnis 1 : 1; 9×500 ml) eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und Dimethyl- 1,3-acetondicarboxylat; die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2- acetat (IV, R=H), welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aether und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54°C aufweist.

Beispiel 2

In eine Lösung von 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxy äthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 35 ml trockenem Dichlormethan, gekühlt auf -10°C, werden 2,65 ml Triäthylamin eingerührt, worauf man tropfenweise 1,46 ml Methansulfonylchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von -10°C bis -5°C hinzugibt. Der Ablauf der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (Mischungsverhältnis 90 : 10) beobachtet. Sobald die Reaktion als beendet angesehen werden kann (30 Minuten nach beendeter Zugabe des Methansulfonylchlorids), gibt man langsam 10 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Auskristallisierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan erhält man 4,75 g (77,7%) Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V,R = H), Smp. 99 bis 101°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)- 3-carbomethoxypyrrol-2-acetat und 1,83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird während 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser trituriert. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97%) Methyl-N-(2-jodäthyl)- 3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), Smp. 137 bis 138°C erhält.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3- carbomethoxypyrrol-2-acetat in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml Aethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrate werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 4 : 1) als Eluiermittel erhält man 500 mg (80%) Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII, R = H), Smp. 70 bis 71°C.

Eine Lösung von 1,80 g Dimethyl-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch anschließend während 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die entstandene Lösung wird mit 6n-Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,51 g (95%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure (VIII, R = H), Smp. 220°C (Zersetzung) erhältlich.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, gekühlt in einem Eisbad, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von weniger als 50°C gesättigt. Das Eisbad wird hierauf entfernt und das Reaktionsgemisch während 1½ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann versetzt man den Rückstand mit 10 ml Benzol. Die Lösung wird hierauf einmal mehr im Vakuum eingedampft, wobei man dieses Verfahren insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (96%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure (IX, R = H, R² = iC₃H₇), welche nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methanol und Aethylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 145°C aufweist.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von Methanol, Aethanol, Propanol und n-Butanol anstelle von Isopropanol die folgenden Verbindungen:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat-7-dicarbonsäure,
Aethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat-7-dicarbonsäure,
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat-7-dicarbonsäure und
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat-7-dicarbonsäure.

Beispiel 6

1,054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure werden in einem trockenen Rundhalskolben mit einem Fassungsvermögen von 10 ml auf 240 bis 250°C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsbehälter abdestilliert wird. Auf diese Weise erhält man 745 mg (87%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R² = iC₃H₇), blaßgelbes Öl mit folgenden chemikalischen Konstanten:

U.V. g 215 nm (ε = 6020);
I.R.: ν 1725 cm^-1;
N.M.R.: δ 1,22 (d, J = Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H) 6,43-6,53 ppm. (m, 1H).

Beispiel 7

Ein 100 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Kondenser, einem Stickstoffeinlaßrohr und einem Gaseinlaßrohr ausgerüstet ist, wird mit 5,0 g Isopropyl- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff ausgespült und anschließend die Stickstoffzufuhr gestoppt. Die Vorrichtung wird dann in ein auf 270°C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Umsetzung aufgrund der Kohlendioxydentwicklung (Gaseinführstutzen) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure (Mischungsverhältnis 90 : 10 : 1) als Entwicklerlösungsmittel beobachtet. Nach 45 Minuten ist die Umsetzung praktisch beendet. Nach 1 Stunde wird der Behälter aus dem Ölbad entnommen und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben eingetragen, welcher mit 500 ml Aceton versehen wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mittels einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 70 : 30) und einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 50 : 50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R² = iC₃H₇), ein Öl, dessen physikalische Konstanten mit jenen gemäß Beispiel 6 identisch sind.

Beispiel 8

Beim Arbeiten gemäß den in den Beispielen 6 oder 7 beschriebenen Methoden lassen sich die gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen überführen in:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat,
Aethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat und
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat.

Nach der Kondensation dieser Verbindung mit N,N-Dimethyl-p-toluamid gemäß der Methode von Beispiel 8 gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
Methyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carboxylat,
Aethyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carboxylat,
Propyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carboxylat und
Butyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carboxylat.

Beispiel 9A

Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird mit 3,36 g Aethanolamin beschickt, in einem Eisbad auf 0 bis 10°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt, wobei man spontan Methyl- 3-carbomethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III) erhält. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch mit 80 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und hierauf während 2 Stunden unter Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel werden dem Rückstand hinzugegeben. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und oben in eine Kolonne von 200 g Kieselgel in Hexan eingeführt, wobei man die Säule mit einer Mischung von Hexan und Aethylacetat eluiert. Die mit der Mischung von Hexan und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 1 : 1 eluierten Fraktionen liefern Methyl-N- (2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-pyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 9B

Eine Lösung von 6 ml Aethanolamin in 5 ml Wasser wird mit 1,74 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird rasch auf -10°C gekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren von 1,67 ml 1-Bromaceton behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch auf eine 40°C nicht übersteigende Temperatur hält. Nach beendeter Zugabe wird das dunkle Reaktionsgemisch während weiteren 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in eine Mischung von Salzsäure und Eis, welche mit festem Natriumchlorid gesättigt ist, gegossen und anschließend dreimal mit jeweils 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes über 30 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 70 : 30 als Eluiermittel liefert 890 mg kristallines Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3- carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei 78°C schmilzt und die folgende Analysenwerte liefert:

Berechnet für C₁₂H₁₇NO₅:
C = 56,45; H = 6,71.
Gefunden:
C = 56,41; H = 6,73.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung einer stöchiometrischen äquivalenten Menge von 1-Brom-2- butanon, 1-Brom-2-pentanon und 1-Brom-2-hexanon anstelle von 1-Bromaceton:
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4- äthylpyrrol-2-acetat,
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4- propylpyrrol-2-acetat und
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4- butylpyrrol-2-acetat.

Beispiel 10

Arbeitet man nach den Methoden gemäß den Beispielen 2, 3, 4, 5 und 7, so wird Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)- 3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV, R = CH₃) nacheinander in
Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4- methylpyrrol-2-acetat,
Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,
Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat,
1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1,7-dicarbonsäure,
Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure und
Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = CH₃, R² = iC₃H₇) übergeführt.

Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung von
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4- äthylpyrrol-2-acetat,
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4- propylpyrrol-2-acetat und Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3- carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat anstelle von
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy- 4-methylpyrrol-2-acetat,
so erhält man als Endprodukt das
Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-,
Isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat bzw.
Isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carboxylat

Beispiel 11

710 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit wasserfreiem Hexan in einer Stickstoffatmosphäre gewaschen und hierauf in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf -5°C gekühlt und mit 4,5 g Methyl-N-(2-mesyloxy methyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei -5°C bis 0°C rührt. Hierauf wird das Gemisch in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aether zum Auskristallisieren gebracht, wobei man Dimethyl-1,2- dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII, R = H) erhält, das mit dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 12

Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einer für trockenen Stickstoff geeignete Einlaß- und Auslaßdüse, einem magnetischen Rührstab und einem Trichter mit Druckausgleich, welcher 10,08 g Aethanol enthält, versehen ist, wird tropfenweise unter Rühren mit 26,1 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat innerhalb von 30 Minuten beschickt, wobei die Temperatur auf weniger als 30°C hält. Das dabei gebildete Methyl-3-carbomethoxymethyl-3- (2′-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III) wird mit 20 ml Acetonitril und Chloracetaldehyd, welches zuvor durch Erhitzen einer Mischung von 27,4 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal mit 46,8 g Oxalsäure-dihydrat bei 150 bis 160°C erhalten wurde, innerhalb von 2 Minuten unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 bis 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf man die Reaktion als beendet betrachten kann, wie dies durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Aceton und Chloroform (Mischungsverhältnis 10 : 90) als Eluiermittel festgestellt werden kann. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 250 ml Benzol und 250 ml Heptan versetzt und hierauf unter vermindertem Druck destilliert. Der nach dem Destillieren erhaltene, ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Suspension mit 20 g Kieselgel versetzt. Das Methylenchloridgemisch wird in eine 200 g Kieselgel und als Eluiermittel eine Mischung von Aethylacetat (Mischungsverhältnis 20 : 80) enthaltende Säule gegossen. Die Säule wird zuerst mit 6 Liter einer Mischung von Aethylacetat und Hexan (Mischungsverhältnis 20 : 80) und hierauf mit 4 Liter einer Mischung von Aethylacetat und Hexan (50 : 50) eluiert. Jene mit der Mischung von Aethylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis 50 : 50 eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man 12,8 g eines Öls erhält, das mit 20 ml Petroläther (30°C bis 60°C) trituriert wird. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Auf diese Weise erhält man 11,89 g (32,9% der Theorie) Methyl-N-ß2′-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H) vom Schmelzpunkt 51 bis 54°C. Es handelt sich um das gleiche Produkt, wie es gemäß Beispiel 1 erhalten wird.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R² für Isopropyl steht, nämlich Isopropyl- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, decarboxyliert wird.