DE2752341A1 - BIOLOGICALLY ACTIVE AMIDES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING THEM - Google Patents
BIOLOGICALLY ACTIVE AMIDES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING THEMInfo
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Description
•9·• 9 ·
Anwaltsakte 28 64-1 23. November 1977 Attorney File 28 64-1 November 23, 1977
Be/SchBe / Sch
The Wellcome Foundation Limited London N.W. 1/ Gross-BritannienThe Wellcome Foundation Limited London N.W. 1 / Great Britain
"Biologisch wirksame Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Formulierungen" "Biologically active amides, processes for their preparation and pharmaceutical formulations containing them"
Diese Erfindung betrifft Peptide und ihre Derivate, die Herstellung dieser Verbindungen, Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten und die Herstellung dieser Formulierungen, sowie die Verwendung der Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin. This invention relates to peptides and their derivatives, the manufacture these compounds, formulations which contain these compounds and the preparation of these formulations, and the use of the compounds in human and veterinary medicine.
A 522A 522
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Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung Peptide und ihre Derivate, die Morphin-Agonistaktivität aufweisen. Wie sie allgemein anerkannt und wie die Bezeichnung hier verwendet wird, ist u: '^r einem Morphin-Agonist eine Verbindung zu verstehen, deren biologische Wirksamkeit die des natürlichen Alkaloids nachahmt.In particular, the present invention relates to peptides and their derivatives that exhibit morphine agonist activity. As generally accepted and as the term is used here, u: '^ r a morphine agonist is to be understood as a compound, whose biological effectiveness mimics that of the natural alkaloid.
Die pharmakologischen Eigenschaften und die therapeutischen Verwendungen von Morphin sind in der Literatur beschrieben, siehe beispielsweise "The Phamacological Basis of Therapeutics", Goodman, L.S. und Gilman, A.eds., veröffentlicht von The MacMillan Company, New York, dritte Ausgabe (1965) im besonderen Kapitel 15, Seiten 247 bis 266, und "Martindale: The Extra Phamacopoeia", Blacow, N.W. ed., veröffentlicht von The Pharmaceutical Press, London, 26. Ausgabe (1972), besonders Seiten 1100 bis 1106, auf die hier insgesamt Bezug genommen wird. Es ist ebenso bekannt (siehe Goodman, L.S. u.a., a.a.O., Kapitel 16), daß die wiederholte Verabfolgung von Morphin bei dem Rezipienten eine Abhängigkeit von der Droge oewirken und eine Gewönnur.g an diese bewirkt und daß Entzugssymptome auftreten, wenn die Verabfolgung unterbrochen wird. Es werden demgemäß seit vielen Jahren Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, eine Verbindung zu finden, die das Aktivitätsspektrum von Morphin aufweist, der aber dessen Nachteile fehlen.The pharmacological properties and therapeutic uses of morphine are described in the literature, see, for example, "The Phamacological Basis of Therapeutics", Goodman, L.S. and Gilman, A.eds by The MacMillan Company, New York, Third Edition (1965) in particular Chapter 15, pages 247-266, and "Martindale: The Extra Phamacopoeia ", Blacow, N.W. ed., Published by The Pharmaceutical Press, London, 26th Edition (1972), especially pages 1100-1106, all of which are incorporated herein by reference will. It is also known (see Goodman, L.S. et al., Supra, Chapter 16) that repeated administration of Morphine causes the recipient to become dependent on the drug and only to get used to it and causes withdrawal symptoms to occur if the administration is interrupted. Accordingly, studies have been carried out for many years with the aim of finding a compound that has the spectrum of activity of morphine, which, however, lacks its disadvantages.
Die vorliegende Erfindung schafft neuartige Peptide der allgemeinen Formel (I)The present invention provides novel peptides of the general Formula (I)
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zusammen mit ihren Salzen, Estern, Amiden, N-Alkylamiden und N.N-Dialkylamiden und ihren Säureadditionssalzen, wobei diese Verbindungen Morphin-Ägonistwirksamkeit sowohl bei in vitroals auch in vivo-Untersuchungen aufweisen; wobei in der allgemeinen Formel (I):together with their salts, esters, amides, N-alkylamides and N.N-dialkylamides and their acid addition salts, these Compounds exhibit morphine agonist activity in both in vitro and in vivo studies; where in the general formula (I):
die Reste X und Xr gleich oder verschieden sind und jeder der Rest einer basischen Aminosäure (D oder L), X* ein D- oder L-Rest der allgemeinen Formelthe radicals X and Xr are the same or different and each the residue of a basic amino acid (D or L), X * a D or L residue of the general formula
W1 W R<-(CH2)a. (CH)15-CH-CO-W 1 W R <- (CH 2 ) a . (CH) 15 -CH-CO-
ist, worin R Phenyl oder 1.4-Cyelohexadien-i-yl, a = O, 1 oder 2, b » O oder 1, einer der Reste W und W^ eine -NR*- Gruppe und der andere Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, daß W immer eine -NR*-Gruppe ist, wenn b - O ist, und daß wenn R eine 1.4-Cyclohexadien-i-ylgruppe ist, a immer 1 und b im-. mer O ist, worin R* Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Carboxyalkyl-, Carboxyalkenyl- und/oder Carboxy-where R is phenyl or 1,4-cyelohexadien-i-yl, a = O, 1 or 2, b »O or 1, one of the radicals W and W ^ a -NR * - Group and the other is hydrogen, with the proviso that W is always an -NR * group when b is - O, and that when R is a 1,4-cyclohexadien-i-yl group, a is always 1 and b is im-. mer O, where R * is hydrogen or an alkyl, alkenyl, Alkynyl, carboxyalkyl, carboxyalkenyl and / or carboxy
alkynylgruppe ist, und worin R gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, nämlich Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, N-Alkylamino-, Halogen-, N.N-Dialkylamino- und/oder Benzyloxygruppen, worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, nämlich Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Halogen-, Alkyl-, Nitro-, Trifluormethyl-,is alkynyl, and wherein R is optionally substituted is by one or more groups, namely hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, alkyl, nitro, trifluoromethyl, amino, N-alkylamino, halogen, NN-dialkylamino and / or benzyloxy groups, in which the phenyl ring optionally is substituted by one or more groups, namely hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, halogen, alkyl, nitro, trifluoromethyl,
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2 7 b 2 3 4 12 7 b 2 3 4 1
Amino-, N-Alkylamino- und/oder N.N-Dialkylaminogruppen, X^ ein D-Rest ist, nämlich ein C-Propargylglycyl-, Alanyl-, alpha-Alkylalanyl-, Valyl-, Norvalyl-, Leucyl-, Isoleucyl-, Norleucyl-, Prolyl-, Hydroxyprolyl-, Tryptophyl-, Asparaginyl- und/oder Glutaminylrest ist, worin jeder der Reste gegebenen- Amino, N-alkylamino and / or NN-dialkylamino groups, X ^ is a D radical, namely a C-propargylglycyl, alanyl, alpha-alkylalanyl, valyl, norvalyl, leucyl, isoleucyl, norleucyl -, prolyl, hydroxyprolyl, tryptophyl, asparaginyl and / or glutaminyl radical, in which each of the radicals is given-
falls mit einer Alkylgruppe N-substituiert ist, if it is N-substituted by an alkyl group ,
X^ eine Glycylgruppe oder ein D- oder L-Rest, nämlich ein C-Propargylglycyl-, Alanyl-, alpha-Alkylalanyl-, ß-Alanyl-, X ^ a glycyl group or a D or L radical, namely a C-propargylglycyl, alanyl, alpha-alkylalanyl, ß-alanyl,
Valyl-, Norvalyl-, Leucyl-, Isoleucyl-, Norleucyl-, Prolyl-,Valyl, norvalyl, leucyl, isoleucyl, norleucyl, prolyl,
Hydroxyprolyl-, Tryptophyl-, Asparaginyl- und/oder Glutaminylrest ist und jeder dieser Reste gegebenenfalls N -substituiertHydroxyprolyl, tryptophyl, asparaginyl and / or glutaminyl radical and each of these radicals is optionally N -substituted
ist mit einer Alkylgruppe,is with an alkyl group,
X eine Glycylgruppe, ein D- oder L-Rest, nämlich Methionyl-,X is a glycyl group, a D or L radical, namely methionyl,
Leucyl-, Isoleucyl-, Norleucyl-, Valyl-, Norvalyl-, Prolyl-, Hydroxyprolyl-, Alanyl- und/oder Histidylrest ist, sowie die Werte, wie sie oben für X^ angegeben wurden,Is leucyl, isoleucyl, norleucyl, valyl, norvalyl, prolyl, hydroxyprolyl, alanyl and / or histidyl radical, as well as the Values as given above for X ^,
R Wasserstoff, Aralkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Carboxyalkyl,R hydrogen, aralkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, carboxyalkyl,
Carboxyalkenyl und/oder Carboxyalkynyl ist,Is carboxyalkenyl and / or carboxyalkynyl,
R die Hydroxylgruppe der 1-Carboxylgruppe des C-endständigenR is the hydroxyl group of the 1-carboxyl group of the C-terminal
Aminosäurerests oder eine Gruppe ist, die diese 1-Carboxyl-Amino acid residues or a group that includes these 1-carboxyl
Il ηIl η
gruppe ersetzt, nämlich die Gruppe -CHoOR , worin R Wasserstoff
oder Alkanoyl ist und die 5-Tetrazolylgruppe gegebenenfalls
in 1- oder 2-Stellung mit einer Alkyl- und/oder Benzylgruppe substituiert ist und
jedes m und n, unabhängig voneinander, O und 1 ist,group, namely the group -CHoOR, in which R is hydrogen or alkanoyl and the 5-tetrazolyl group is optionally substituted in the 1- or 2-position with an alkyl and / or benzyl group and
each m and n, independently of one another, is O and 1,
außer die Amide, N-Alkylamide und N.N-Dialkylamide und deren Säureadditionssalze, worin X ein D- oder L-Rest der allgemeinen Formel istexcept for the amides, N-alkylamides and N.N-dialkylamides and their Acid addition salts, in which X is a D or L radical of the general formula
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U Λ CHo.CHJ U Λ CHo.CHJ
*2 NR5 * 2 NR 5
worin R* Wasserstoff oder Alkyl ist.where R * is hydrogen or alkyl.
Die Abkürzungen, die hier für die Aminosäuren und ihre Reste verwendet werden, sind solche, wie sie auf diesem Gebiet üblich
sind und sie sind beispielsweise in Biochemistry, 11,
1726 (1972) zu finden. In der vorausgehenden und nachfolgenden Beschreibung verweisen alle Bezüge auf die L-Aminosäuren und
ihre Reste, außer im Falle von Glycii/ind sofern nicht anders angegeben.The abbreviations that are used here for the amino acids and their residues are those that are customary in this field and they are, for example, in Biochemistry, 11,
1726 (1972). In the preceding and following description, all references to the L-amino acids and their residues refer, except in the case of Glycii / ind, unless otherwise stated.
Unter der Bezeichnung "basische Aminosäure" ist hier eineUnder the term "basic amino acid" here is one
Aminosäure mit zwei basischen Funktionen und einer Carboxyl-Amino acid with two basic functions and a carboxyl
1 gruppe zu verstehen und als Beispiele für die Reste X und X können erwähnt werden Lysyl- (D-und L}, Homoarginyl- (D- und L-), Ornithyl- (D- und L-), Histidyl- (D- und L-), «, If -Diaminobutyryl- (D- und L-) und Arginyl- (D- und L-)-Reste.1 group and as examples of the radicals X and X can be mentioned lysyl- (D- and L}, homoarginyl- (D- and L-), ornithyl- (D- and L-), histidyl- (D- and L-), «, If -diaminobutyryl- (D- and L-) and arginyl (D- and L-) residues.
In der allgemeinen Formel (I) haben die gegebenenfalls vorhandenen Alkylsubstituenten der Reste X und X^ und der Alkylteil der rt-Alkylalanyleinheit für X und X? wünschenswerterweise 1 bis 4 und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. In dem Phenyl- oder 1.4-Cyclohexadien-i-ylring R2 des Restes J/ und in den gegebenenfalls hier vorliegenden Benzyloxysubstituenten können die gegebenenfalls vorliegenden Halogensub-In the general formula (I), the alkyl substituents which may be present in the radicals X and X ^ and the alkyl part of the rt-alkylalanyl unit for X and X? desirably 1 to 4, and preferably 1 or 2 carbon atoms. In the phenyl or 1,4-cyclohexadien-i-yl ring R 2 of the radical J / and in any benzyloxy substituents present here, the halogen sub-
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7 b 2 3 47 b 2 3 4
stLtuenten Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatome und die
gegebenenfalls vorliegenden Alkyl- und/oder Alkoxysubstituenten zusammen mit den Alkylteilen der gegebenenfalls vorliegenden
Alkanoyloxy-, N-Alkylamino- und N.N-Dialkylaminosubstituenten
wünschenswerterweise 1 bis 4 und vorzugsweise 1 oder
2 Kohlenstoffatome aufweisen.stable fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms and the
optionally present alkyl and / or alkoxy substituents together with the alkyl portions of the optionally present alkanoyloxy, N-alkylamino and NN-dialkylamino substituents desirably 1 to 4 and preferably 1 or
Have 2 carbon atoms.
Wenn der Phenyl- oder Cyclohexadien-1-ylring des Restes X^If the phenyl or cyclohexadien-1-yl ring of the radical X ^
1 oder 2 Substituentengruppen aufweist, sind diese Gruppen
wünschenswerterweise in der bzw. den 3- und/oder 4—Stellungen
des Rings angeordnet.Has 1 or 2 substituent groups, these are groups
desirably located in the 3 and / or 4 positions of the ring.
Die Alk.yieinneit für R und für die Gruppe R^ des Restes X*
kann zusammen mit besagtem Teil in der Carboxyalkyleinheit im besonderen 1 bis 4, beispielsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome
aufweisen, wobei aber darauf hinzuweisen ist, daß Gruppen mit beispielsweise 1 bis 10 oder 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ebenso
vorgesehen sind. Die Alkenyl- und Alkynyleinheiten für R
und R^ können zusammen mit besagten Teilen in den entsprechenden
Carboxyalkenyl- und Garboxyalkynyleinheiten im besonderenThe Alk.yieinneit for R and for the group R ^ of the radical X *
can together with said part in the carboxyalkyl unit in particular 1 to 4, for example 1 or 2 carbon atoms
have, but it should be noted that groups with, for example, 1 to 10 or 1 to 20 carbon atoms are also provided. The alkenyl and alkynyl units for R
and R ^ can together with said parts in the corresponding carboxyalkenyl and carboxyalkynyl units in particular
2 bis 4 Kohlenstoffatorae aufweisen, wobei aber darauf hinzuweisen
ist, daß Gruppen mit beispielsweise 2 bis 10 oder 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ebenso in den Bereich der allgemeinen
Formel (I) fallen. Als besondere Werte für die Alkenyl- bzw.
Alkynylgruppen sind Allyl- («, β oder Y) und Propargylgruppen
zu erwähnen.Have 2 to 4 carbon atoms, but it should be pointed out that groups with, for example, 2 to 10 or 2 to 20 carbon atoms also fall within the range of the general
Formula (I) fall. As special values for the alkenyl resp.
Alkynyl groups include allyl («, β or Y) and propargyl groups.
Wenn R eine Aralkylgruppe ist, kann diese beispielsweise eine ßenzylgruppe sein, die gegebenenfalls in dem Phenylring durchIf R is an aralkyl group, this can be, for example, an ßenzyl group which is optionally present in the phenyl ring
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eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, nämlich solchen, wie sie bereits oben im Hinblick auf die gegebenenfalls vor-one or more groups is substituted, namely those as already mentioned above with regard to the optionally available
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liegenden Benzyloxysubstituenten der Gruppe R in dem Rest X^lying benzyloxy substituents of the group R in the radical X ^
angegeben wurden.were specified.
Wenn R^ eine -CHgO« -Gruppe iet, worin R ein Alkanoylrest ist, kann der Alkylteil der Alkanoylgruppe wünschenswerter weise 1 bis 4 und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Wenn R^ 5-Tetrazolyl ist, kann der gegebenenfalls dort vorliegende Alkylsubstituent wünschenswerterweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der gegebenenfalls dort vorliegende Benzylsubstituent als solcher gegebenenfalls in dem Phenylring durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein, nämlich solchen, wie sie im Hinblick auf die gegebenenfalls vor- When R ^ is a -CHgO «group, where R is an alkanoyl radical, the alkyl portion of the alkanoyl group may desirably have 1 to 4, and preferably 1 or 2, carbon atoms. When R ^ is 5-tetrazolyl, the alkyl substituent optionally present there can desirably be 1 to 5 carbon atoms and the optionally present benzyl substituent as such optionally in the phenyl ring by one or more groups, namely those as they are with regard to the optionally before -
p liegenden Benzyloxysubstituenten der Gruppe R in dem Restp benzyloxy substituents of the group R in the remainder
X* beschrieben wurden.X * have been described.
Als Ester der Peptide der allgemeinen Formel (I) sind die Alkylester und die Arylester zu erwähnen. Zu den Alkylestern gehören im besonderen solche, worin die Alkylgruppe 1 bis 4-Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, und t-Butylester, jedoch werden Ester, worin die Alkylgruppe beispielsweise 1 bis 10 oder 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, ebenso eingeschlossen. Zu den Arylestern gehören Phenylester, beispielsweise Halogenphenylester, worin das Halogenatom beispielsweise Chlor wie in p-Chlorphenyl ist.The alkyl esters and the aryl esters are to be mentioned as esters of the peptides of the general formula (I). To the alkyl esters particularly include those in which the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms has, for example the methyl, ethyl, and t-butyl esters, but esters in which the alkyl group for example has 1 to 10 or 1 to 20 carbon atoms, also included. The aryl esters include phenyl esters, for example halophenyl esters in which the halogen atom for example chlorine as in p-chlorophenyl.
In den N-Alkyl- und N.N-Dialkylamiden der Peptide der allgemeinen Formel (I) können die Alkylgruppen im besonderen 1 bisIn the N-alkyl- and N.N-dialkylamides of the peptides of the general Formula (I) can contain the alkyl groups in particular 1 to
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5 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei jedoch darauf hinzuweisen ist, daß Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 10 oder 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ebenso eingeschlossen werden und in den N.N-Dialkylamiden können die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein. Es sollte darauf hingewiesen werden, daß die Amide der Peptide diejenigen beinhalten, die begrifflich nicht nur von Ammoniak, sondern ebenso von heterocyclischen Basen abstammen, wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, d.h. die Pyrrolidinamide bzw. Piperidinamide und Morpholinamide.Have 5 carbon atoms, but should be noted is that alkyl groups having, for example, 1 to 10 or 1 to 20 carbon atoms are also included and in the N.N-dialkylamides can have the same or different alkyl groups be. It should be noted that the amides of the peptides include those that conceptually do not derived only from ammonia, but also from heterocyclic bases, such as pyrrolidine, piperidine and morpholine, i.e. the Pyrrolidinamides or piperidinamides and morpholinamides.
Es kann daher eine Unterklasse der Amide, die N-Alkylamide und N.N-Dialkylamide der Peptide der allgemeinen Formel (i) dargestellt werden durch die allgemeine FormelIt can therefore be a subclass of the amides, the N-alkylamides and N.N-dialkylamides of the peptides of the general formula (i) are represented by the general formula
worin X1, X2, X5, X4, X5, X6, m, η und R die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I) haben und die Reste R^ und R und das Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, zusammen eine Gruppe, nämlich eine Amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N-Alkylamino- und/oder N.N-Dialkylaminogruppe bilden, worin der "Alkyl"-teil in Jedem Falle 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist.wherein X 1 , X 2 , X 5 , X 4 , X 5 , X 6 , m, η and R have the same meanings as in the general formula (I) and the radicals R ^ and R and the nitrogen atom with which they are connected, together form a group, namely an amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, N-alkylamino and / or NN-dialkylamino group, wherein the "alkyl" part in each case has 1 to 20 carbon atoms.
In den Säureadditionssalzen der Peptide der allgemeinen Formel (I) und ihrer Derivate, wie vorausgehend erläutert, beruht die Aktivität auf der Base und die Säure hat geringere Bedeutung, obgleich sie f^ ife^ffWftifQhe Zwecke vorzugsweiseIn the acid addition salts of the peptides of general formula (I) and their derivatives, as discussed previously, the activity though f ^ ^ ife ffWftifQ he purposes is based on the base and the acid has less meaning, preferably
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pharmakologisch und pharmazeutisch für den Rezipienten verträglich ist. Zu Beispielen geeigneter Säuren gehörenpharmacologically and pharmaceutically acceptable for the recipient is. Examples of suitable acids include
(a) Mineralsäuren: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäuren,(a) Mineral acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, Metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acids,
(b) organische Säuren: Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure und Arylsulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure. Die pharmazeutisch und pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind zusammen mit den Salzen, die nicht verträglich sind, (beispielsweise die Salze der Fluorwasserstoff- und Perchiorsäuren) zur Isolierung und Reinigung der Basen geeignet und es sind natürlich die nicht geeigneten Salze gleich wertvoll zur Herstellung von geeigneten Salzen, wie dies dem Fachmann bekannt ist. Peptide und ihre Derivate, die eine Vielzahl von freien Aminogruppen aufweisen, können in Form von Mono- oder Polysäureadditionssalζen oder als gemischte Salze einer Vielzahl von Säuren erhalten werden.(b) organic acids: tartaric acid, acetic acid, citric acid, malic acid, lactic acid, fumaric acid, benzoic acid, glycolic acid, Gluconic acid, gulonic acid, succinic acid and arylsulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid. The pharmaceutical and pharmacologically acceptable acid addition salts are together with the salts, which are not tolerated, (for example the salts of hydrofluoric and perchloric acids) for Isolation and purification of the bases suitable and of course the unsuitable salts are equally valuable for the production of suitable salts, as is known to the person skilled in the art. Peptides and their derivatives that contain a large number of free amino groups have, can in the form of mono- or polyacid addition salts or as mixed salts of a variety of acids.
In gleicher Weise ist in den Salzen der Peptide (die das Peptid als Carboxylatanion zusammen mit einem Kation aufweisen) die Identität des Kations von geringerer Bedeutung, obgleich es für therapeutische Zwecke vorgezogen wird, daß es pharmakologisch und pharmazeutisch für den Rezipienten verträglich ist. Zu Beispielen geeigneter Kationen gehören Natrium und Kalium. In the same way, in the salts of the peptides (which have the peptide as a carboxylate anion together with a cation) the identity of the cation is of lesser importance, although for therapeutic purposes it is preferred that it be pharmacological and is pharmaceutically acceptable for the recipient. Examples of suitable cations include sodium and potassium.
Die Morphin-Agonisteneigenschaften der Peptide der allgemeinen Formel (I) und ihrer Derivate, wie vorausgehend erläutert.The morphine agonist properties of the peptides of the general Formula (I) and its derivatives as explained above.
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./,. /75234 ./ ,. / 75234
itit
weisen die folgenden Eigenschaften auf, die hier nur zur Erläuterung ohne Einschränkung angegeben werden.have the following properties, which are presented here for explanatory purposes only can be specified without restriction.
(A) In vitro;(A) in vitro ;
(1) Inhibierung der neural hervorgerufenen Kontraktionen des isolierten Samenleiters von Mäusen mittels Untersuchungen nach dem Verfahren von Hughes u.a. (Brain Research, 88 (1975) 296) (unter Verwendung von Schwingungen bei 0,1 Hz), wobei die Inhibierung aufgehoben wird mittels dem bekannten narkotischen Antagonisten Naloxon (i-N-Allyl^.e-dihydro-i^·-hydroxynormorphinon). (1) Inhibition of neural contractions of the isolated vas deferens of mice by means of studies according to the method of Hughes et al. (Brain Research, 88 (1975) 296) (using vibrations at 0.1 Hz), the Inhibition is abolished by means of the well-known narcotic antagonist naloxone (i-N-allyl ^ .e-dihydro-i ^. -Hydroxynormorphinone).
(2) Reduktion der elektrisch induzierten Kontraktionen des isolierten IleuqKron Meerschweinchen zur Stimulierung präpariert nach dem Verfahren von Paton (Brit. J. Pharmacol., 12 (1957) 119-127). (Jedes intestinale Segment wurde mittels der Anode aufgespießt und mit 2 bis 3 g Belastung aufgehängt. Stimulusparameter: Frequenz: 0,1 Hz; Dauer: 0,4 Minuten; Spannung (supramaximal) 30 - 40 V; die Kontraktionen wurden isotonisch übertragen).(2) Reduction of the electrically induced contractions of the isolated IleuqKron guinea pigs prepared for stimulation according to the method of Paton (Brit. J. Pharmacol., 12 (1957) 119-127). (Each intestinal segment was exposed to the anode skewered and hung up with 2 to 3 g load. Stimulus parameters: Frequency: 0.1 Hz; Duration: 0.4 minutes; tension (supramaximal) 30-40 V; the contractions became isotonic transfer).
(B) In vivo:(B) In vivo :
(1) Die Verbindungen weisen analgesische Wirksamkeit auf und sie sind beispielsweise bei Mäusen wirksam in dem "Heißplatten-Standardverfahren, sofern man die Untersuchung nach dem Verfahren von Eddy, N.B. u.a. (J. Pharm. Exp. Therap. 107, 385 (1953)) modifiziert, wobei die Verbindungen mittels intrazerebral ventriculärer Injektion verabfolgt wurden, und diese Aktivität durch Naloxon aufgehoben wird.(1) The compounds have analgesic activity and they are effective in, for example, mice in the "standard hot plate method, provided that the investigation is carried out by the method of Eddy, N.B. et al. (J. Pharm. Exp. Therap. 107, 385 (1953)), where the compounds were administered by intracerebral ventricular injection, and these Activity is canceled by naloxone.
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(2) Die Verbindungen weisen Hustenreiz-mildernde Aktivität auf, wenn sie beispielsweise bei Meerschweinchen nach dem Verfahren von Boura u.a. Brit. J. Pharmacol., 39 (1970) 225 untersucht werden.(2) The compounds have cough-relieving activity when they are used, for example, in guinea pigs by the method von Boura et al. Brit. J. Pharmacol., 39 (1970) 225 will.
(3) Die Verbindungen weisen gegen Durchfall wirkende Wirksamkeit auf, und sie sind beispielsweise wirksam bei der Verringerung mittels Rizinussöl herbeigeführter Diarrhöe bei Ratten.(3) The compounds have anti-diarrhea activity, and they are effective in reducing, for example Diarrhea induced by castor oil in rats.
Als Unterklassen der Peptide der allgemeinen Formel (T) und ihrer Derivate können solche Verbindungen erwähnt werden, worinAs subclasses of the peptides of the general formula (T) and of their derivatives, there can be mentioned such compounds, wherein
(1) m und η beide 0 sind,(1) m and η are both 0,
(2) R Wasserstoff,(2) R hydrogen,
(3) X5 L-Tyrosyl,(3) X 5 L-tyrosyl,
(4) X4 J-Alanyl,(4) X 4 J-alanyl,
(5) X5 Glycyl,(5) X 5 glycyl,
(6) X^ L-Phenylalanyl, L-4— Chlorphenylalanyl oder L-4—Nitrophenylalanyl, vorzugsweise L-4~Chlorphenylalanyl und L-4-Nitrophenylalanyl und insbesondere L-4-Nitrophenylalanyl und(6) X ^ L-phenylalanyl, L-4-chlorophenylalanyl or L-4-nitrophenylalanyl, preferably L-4-chlorophenylalanyl and L-4-nitrophenylalanyl and especially L-4-nitrophenylalanyl and
(7) R der Hydroxyteil der 1-Carboxylgruppe des C-endständigen Aminosäurerestes ist.(7) R is the hydroxy portion of the 1-carboxyl group of the C-terminal Is amino acid residue.
Als weitere Unterklasse der Peptide der allgemeinen Formel (I) und ihrer Derivate können Verbindungen der allgemeinen FormelA further subclass of the peptides of the general formula (I) and their derivatives can be compounds of the general formula
H.Tyr.D-Ala.Gly.X6.R1 H.Tyr.D-Ala.Gly.X 6 .R 1
erwähnt werden, worinbe mentioned in which
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X6 L-Phenylalanyl, L-4-Chlorphenylalanyl oder L-4-Nitrophenylalanyl undX 6 L-phenylalanyl, L-4-chlorophenylalanyl or L-4-nitrophenylalanyl and
r'1 der Hydroxylteil der 1-Carboxylgruppe des C-endständigen Aminosäurerestes ist.r ' 1 is the hydroxyl portion of the 1-carboxyl group of the C-terminal amino acid residue.
Bevorzugte Ester dieser Unterklasse sind Alkylester, worin die Alkylgruppe 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4- und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist und bei den bevorzugten N-Alkylamiden und N.N-Dialkylamiden hat die Alkylgruppe bzw. -gruppen 1 bis 5» insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Preferred esters of this subclass are alkyl esters in which the alkyl group is 1 to 10, preferably 1 to 4 and in particular 1 or 2 carbon atoms and the preferred The alkyl group has N-alkylamides and N.N-dialkylamides or groups 1 to 5, in particular 1 or 2 carbon atoms.
Die Peptide der allgemeinen Formel (I) und ihre Derivate, wie vorausgehend erläutert, können nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur geeignet ist. So können sie gebildet werden durch aufeinander folgendes Kuppeln von geeigneten Aminosäuren unter Verwendung entweder klassischer Verfahren der Peptidherstellung oder mittels Festphasenverfahren oder durch die Anfangsherstellung und nachfolgende Kupplung der Peptiduntereinheiten. The peptides of the general formula (I) and their derivatives, as explained above, can be prepared by any method which is suitable for the production of compounds of analogous structure. So they can be formed through one another then coupling appropriate amino acids using either classical methods of peptide preparation or by solid phase methods or by the initial preparation and subsequent coupling of the peptide subunits.
Solche Reaktionen können beispielsweise dadurch bewirkt werden, daß man die Carbonsäuregruppe der zugeführten Aminosäure aktiviert und die nicht der Reaktion unterliegende Amino- und Carbonsäuregruppen schützt. Solche Verfahren sind auf dem Peptidgebiet bekannt. Einzelheiten hinsichtlich geeigneter Aktivierungs- und Schutz- (Maskierungs-)-gruppen und geeigneter Reaktionsbedingungen(sowohl für die Kupplungsreaktionen als auch zur Entfernung der Schutzgruppen) unter Bildung von mini-Such reactions can be brought about, for example, by that the carboxylic acid group of the supplied amino acid is activated and the amino and not subject to the reaction Protects carboxylic acid groups. Such methods are in the peptide field known. Details regarding suitable activation and protection (masking) groups and suitable ones Reaction conditions (both for the coupling reactions and for the removal of the protective groups) with the formation of mini-
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sisi
maler Razemisierung sind in der folgenden Literatur zu finden, auf die insgesamt Bezug genommen wird, wobei diese ausschließlich der Erläuterung dient. Es wird darauf hingewiesen, daß sie weder vollständig ist, noch den Erfindungsbereich einschränkt.painter racemization can be found in the following literature, to which reference is made as a whole, this serving solely for the purpose of explanation. It should be noted that they is neither complete nor limiting of the scope of the invention.
(a) Veröffentlichte Britische Patentanmeldung 1 042 487,
1 048 086 und 1 281 383.(a) Published British Patent Application 1,042,487,
1 048 086 and 1 281 383.
(b) Schröder und Lüebke, "The Peptides" (Academic Press)(b) Schröder and Lüebke, "The Peptides" (Academic Press)
(1965)(1965)
(c) Bellean und Malek, J. Am. Chem. Soc, 90, 165 (1968).(c) Bellean and Malek, J. Am. Chem. Soc, 90, 165 (1968).
(d) Tilak, Tetrahedron Letters, 849 (1970).(d) Tilak, Tetrahedron Letters, 849 (1970).
(e) Beyerman, HeIv. Chim. Acta., 56, 1729 (1973).(e) Beyerman, HeIv. Chim. Acta., 56, 1729 (1973).
(f) Stewart und Young, "Solid Phase Peptide Synthesis" (W.H. Freeman und Co^) (1969)(f) Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis" (W.H. Freeman and Co ^) (1969)
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man Peptide der allgemeinen
Formel (I) und ihre Derivate in Form der freien Base oder als ihreA Säureadditionssalzfoder (im Falle der Peptide
als solche) als deren Salz. Die Säureadditionssalze können in die freien Basen oder Salze anderer Säuren und die Basen können
in die Säureadditionssalze mittels bekannter Verfahren
umgewandelt werden. In gleicher Weise können die Peptide in
deren Salze und die Salze in die Peptide oder zu anderen Salzen nach bekannten Verfahren umgewandelt werden.Depending on the reaction conditions, peptides of the general formula (I) and their derivatives are obtained in the form of the free base or as their acid addition salts or (in the case of the peptides as such) as their salt. The acid addition salts can be converted into the free bases or salts of other acids and the bases can be converted into the acid addition salts by known methods
being transformed. In the same way, the peptides in
their salts and the salts are converted into the peptides or other salts by known methods.
Die Peptide der allgemeinen Formel (I) und ihre Derivate, wie vorausgehend erläutert, und Säureadditonssalze können daher
so hergestellt werden, daß man einen Reaktionspartner (II)The peptides of the general formula (I) and their derivatives, as explained above, and acid addition salts can therefore
be prepared in such a way that a reactant (II)
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aaaa
R - Y1 - OH (II),R - Y 1 - OH (II),
worin Y1 der Rest (X^)1n, wie in Formel (I) erläutert, oder wherein Y 1 is the radical (X ^) 1n , as explained in formula (I), or
eine Teilrestfolge mit dem Rest (X^)n an deren N-endständigen Ende und von hier entsprechend der allgemeinen Formel (I) ist, mit einem Reaktionspartner (III)is a partial residue sequence with the residue (X ^) n at its N-terminal end and from here in accordance with the general formula (I), with a reactant (III)
H-Y2 (III),HY 2 (III),
worin Y2 dem Rest des oben definierten Produkts entspricht, kondensiert und man die Reaktionspartner (II) und (III) gegebenenfalls schützt und/oder aktiviert, sofern und soweit erforderlich, und danach, sofern und soweit erforderlich, einer oder beide Stufen zur Entfernung der Schutzgruppen von dem Produkt und der Umwandlung des Produkts in die Base oder ein Salz oder ein Säureadditionssalz desselben durchführt.wherein Y 2 corresponds to the remainder of the product defined above, condensed and the reactants (II) and (III) optionally protected and / or activated, if and to the extent necessary, and then, if and insofar as necessary, one or both steps to remove the Protecting groups of the product and converting the product to the base or a salt or an acid addition salt thereof.
Es ist darauf hinzuweisen, daß, wie dem Fachmann auf dem Peptidgebiet bekannt, die Arginyl- (D- oder L-) und Homoarginyl-(Har) (D- oder L-)-Reste nicht nur in die Peptidkette in der oben beschriebenen Weise eingebaut werden können, sondern daß sie ebenso in situ in der Gesamtkette oder in einer Untereinheit derselben durch Guanidierung eines Ornithyl- (D- oder L-) bzw. eines Lysyl- (D- oder L-)-Restes unter Verwendung eines Reaktionspartners, wie 1-Guanyl-3.5-dimethylpyrazol, gebildet werden können.It should be noted that, as would be apparent to those skilled in the peptide art known, the arginyl (D or L) and homoarginyl (Har) (D- or L-) residues can not only be incorporated into the peptide chain in the manner described above, but that they also in situ in the entire chain or in a subunit thereof by guanidation of an ornithyl (D- or L-) or a lysyl (D or L -) residue using a Reaction partner, such as 1-guanyl-3,5-dimethylpyrazole, formed can be.
Es ist weiterhin darauf hinzuweisen, daß andere in situ-Umwandlungen der Peptide der allgemeinen Formel (I) und ihrerIt should also be noted that other in situ conversions of the peptides of the general formula (I) and their
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Derivate möglich sind. Es können daher die Amide, N-Alkylamide und N.N-Dialkylamide beispielsweise durch Umsetzung eines Peptidalkylesters, wie des Methylesters mit Ammoniak, einer heterocyclischen Base oder einem Mono- oder Dialkylamin, je nach Eignung, hergestellt werden, Die Peptidester können aus den Peptiden mittels Standardveresterungsverfahren hergestellt und die Ester können in die Peptide mittels Verseifung überführt werden. Die substituierende(n) Hydroxygruppe(n) in der Gruppe R des Restes Ί/ kann in die Alkoxy- oder Benzyloxygruppen unter Verwendung: des geeigneten Diazoalkans, beispielsweise Diazomethan unter Bildung von Methoxygruppen umgewandelt werden. Die substituierende(n) Benzyloxy- und Alkanoyloxygruppe(n) in der Gruppe R des Restes Ί? kann unter Bildung von Hydroxygruppen durch Hydrogenolyse in Methanol entfernt werden, wozu man einen 1O#igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bzw. eine alkalische Hydrolyse verwendet und die Hydroxygruppe bzw. -gruppen können in Alkanoyloxygruppen mittels Standardalkanoylierungsverfahren überführt werden. Alle diese Verfahren sind auf dem Peptidgebiet herkömmlich und es wird auf die oben angegebene Literatur hinsichtlich der Einzelheiten der Reaktionsbedingungen und der geeigneten Verfahren der Anbringung und Entfernung von Schutzgruppen hingewiesen.Derivatives are possible. The amides, N-alkylamides and NN-dialkylamides can therefore be prepared, for example, by reacting a peptide alkyl ester such as the methyl ester with ammonia, a heterocyclic base or a mono- or dialkylamine, depending on suitability. The peptide esters can be prepared from the peptides using standard esterification processes produced and the esters can be converted into the peptides by means of saponification. The substituting hydroxy group (s) in the group R of the radical Ί / can be converted into the alkoxy or benzyloxy groups using: the appropriate diazoalkane, for example diazomethane, with the formation of methoxy groups. The substituting benzyloxy and alkanoyloxy group (s) in the group R of the radical Ί? can be removed with formation of hydroxyl groups by hydrogenolysis in methanol, for which a 10 # palladium-on-charcoal catalyst or alkaline hydrolysis is used and the hydroxyl group or groups can be converted into alkanoyloxy groups using standard alkanoylation processes. All of these methods are conventional in the peptide art and reference is made to the literature cited above for details of reaction conditions and suitable methods of adding and removing protecting groups.
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Wegen ihrer bereits erläuterten Morphin-Agonistenwirksamkeit, die die Peptide der allgemeinen Formel (I) zusammen mit ihren pharmakologischen und pharmazeutisch verträglichen Salzen, Estern, Amiden, N-Alkylamiden und N.N-Dialkylamiden und deren pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen aufweisen, können sie zur Behandlung von Säugern sowohl auf dem Gebiet der Human- als auch Veterinärmedizin für alle Zustände verwendet werden, bei denen ein Mittel mit morphinähnlicher Wirkung angezeigt ist. Zu spezifischen Verwendungsmöglichkeiten, die hier erwähnt werden sollen, gehören beispielsweise:Because of their already explained morphine agonist effectiveness, which the peptides of the general formula (I) together with their pharmacological and pharmaceutically acceptable salts, Esters, amides, N-alkylamides and N.N-dialkylamides and their pharmacologically and pharmaceutically acceptable acid addition salts they can be used in the treatment of mammals in both human and veterinary medicine be used for all conditions in which an agent with a morphine-like effect is indicated. For specific uses, that should be mentioned here include, for example:
(1) Die Linderung von Schmerzen (Analgesia), beispielsweise von Schmerzen, die durch Spasmen der glatten Muskulatur bei Nieren- und Gallenkolik hervorgerufen werden, Schmerzen im Krankheitsendstadium wie Krebs, Schmerzen in der nachoperativen Periode und Schmerzen bei der Entbindung.(1) Relief of pain (analgesia), for example pain caused by smooth muscle spasms Kidney and biliary colic are caused, pain in the End-stage disease such as cancer, pain in the postoperative Period and pain during delivery.
(2) Zur Beruhigung,beispielsweise in der voranästhetischen Medikation, zur Beruhigung, zur Herbeiführung von Schlaf, besonders bei Schlaflosigkeit als Folge von Schmerzen oder Husten, und zur Behebung von Angst im allgemeinen.(2) For reassurance, for example in the pre-aesthetic Medication, to calm down, to induce sleep, especially in the case of insomnia as a result of pain or Cough, and to relieve anxiety in general.
(3) Zur Unterdrückung von Husten.(3) To suppress cough.
(4) Zum Beheben von Atemnot, beispielsweise bei akutem linkseitigen ventriculären Defekt oder Lungenoedem.(4) To relieve shortness of breath, for example in the case of acute left-sided ventricular defect or pulmonary edema.
(5) Zur Herbeiführung von Konstipation, beispielsweise nach Ileostomie oder Kolostomie und zur Behandlung von Diarrhöe und Dysenterie. (5) For inducing constipation, for example after ileostomy or colostomy, and for treating diarrhea and dysentery.
(6) Zur Herbeiführung von Euphorien und zur Behandlung von Depressionen, beispielsweise wenn sie einhergeht mit der Be-(6) The induction of euphoria and the treatment of depression, for example, if it is accompanied with the loading
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asas
freiung von Schmerzen im Krankheitsendstadium wie Krebs.Relief from pain in the end-stage disease such as cancer.
Bei jeder dieser Verwendungsmöglichkeiten wird sich die Menge des erforderlichen Peptide oder dessen Derivats oder Säureadditionssalzes (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet) mit der Verabfolgungsart und mit der Schwere des zur Behandlung vorgesehenen Zustandes ändern und wird letztlich der Umsicht des Arztes oder Tierarztes unterliegen. Im allgemeinen werden jedoch für jede dieser Verwendungszwecke Dosierungen im Bereich von 0,0025/Ug bis 40 mg pro kg Körpergewicht des Säugers, vorzugsweise 0,025/Ug bis 4,0 mg/kg und insbesondere 0,25 bis 400/UgAg liegen (wobei alle Dosierungen in Bezug auf die Peptidbase errechnet sind).Each of these uses will vary the amount of peptide or its derivative or acid addition salt required (hereinafter referred to as active ingredient) with the type of administration and the severity of the treatment the intended condition and will ultimately be subject to the care of the doctor or veterinarian. Generally will however, for each of these uses dosages in the range of 0.0025 / Ug to 40 mg per kg of body weight of the mammal, preferably 0.025 / Ug to 4.0 mg / kg and in particular 0.25 to 400 / UgAg (all dosages are calculated in relation to the peptide base).
Die Wirkstoffe können mittels irgendeiner Verabfolgungsweise, die für die zur Behandlung vorgesehenen Bedingungen geeignet ist, verabfolgt werden, wobei zu geeigneten Verabfolgungsweisen die orale, rektale, nasale, örtliche (buccale), vaginale und parenterale (einschließlich subcutane, intramuskuläre und intravenöse) Behandlung gehören. Es ist klar, daß die bevorzugte Behandlung sich ändern wird mit den Behandlungsbedingungen und daß beispielsweise zur Behebung von Entbindungsschmerzen die Verabfolgung unmittelbar in das Rückenmark vorteilhaft sein kann.The active ingredients can be administered by any route, appropriate for the conditions envisaged for treatment, with appropriate modes of administration oral, rectal, nasal, local (buccal), vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous) treatment. It is clear that the preferred treatment will change with the treatment conditions and that, for example, to relieve pain in delivery, administration directly into the spinal cord can be beneficial.
Obgleich es möglich ist, die Wirkstoffe als Bohchemikalien zu verabfolgen, wird es vorgezogen, sie als pharmazeutische Formulierung darzubieten.Although it is possible to use the active ingredients as boh chemicals too administered, it is preferred to present them as a pharmaceutical formulation.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, sowohl für dieThe formulations of the present invention, both for the
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SGSG
Human- als auch Veterinärmedizin, umfassen einen Wirkstoff, wie oben definiert, mit einem oder mehreren hierfür geeigneten Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Zutaten. Der Träger bzw. die Träger müssen in dem Sinne "geeignet" sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich sind. Wünschenswerte Formulierungen sollten keine Oxidationsmittel und andere Substanzen enthalten, von denen bekannt ist, daß sie mit den Peptiden unverträglich sind.Human as well as veterinary medicine comprise an active ingredient, as defined above, with one or more suitable for this purpose Carriers and, optionally, other therapeutic ingredients. The carrier or carriers must in the sense of "suitable" be that they are compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to the recipient. Desirable Formulations should not contain oxidizing agents and other substances known to be are incompatible with the peptides.
Die Formulierungen sind zur oralen, rektalen, nasalen, örtlichen (bukkalen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subcutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabfolgung geeignet, obwohl der geeigneteste Verabfolgungsweg in Jedem gegebenen Fall beispielsweise von dem Wirkstoff und von den zur Behandlung vorgesehenen Bedingungen abhängen wird. Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Form von Dosierungseinheiten dargeboten werden und sie können nach allen auf dem Gebiet der Pharmazie geeigneten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten die Stufe des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthält. Im allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden einheitlich und innig in Kontakt bringt und daß man dann, soweit notwendig, das Produkt in die gewünschte Formulierungsform bringt.The formulations are for oral, rectal, nasal, topical (buccal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous) administration, although the most suitable route of administration in each given case will depend, for example, on the active substance and on the conditions intended for treatment. the Formulations can expediently be presented in the form of dosage units and they can all on the Process suitable for the field of pharmacy. All procedures include the step of bringing the The active ingredient with the carrier which contains one or more additional ingredients. In general, the formulations prepared by uniformly combining the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both and brought into intimate contact and that, if necessary, the product is then brought into the desired formulation form.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabfolgung geeignet sind, können als getrennte EinheitenThe formulations of the present invention suitable for oral administration can be used as separate units
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wie Kapseln, Kachetten oder Tabletten dargeboten werden, von denen jede eine vorausbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält; sie können weiterhin dargeboten werden als Pulver oder Granulate oder als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht wäßrigen Flüssigkeit oder als eine öl-in-Wasser flüssige Emulsion oder eine Wasser-in-Öl flüssige Emulsion. Der Wirkstoff kann weiterhin als Bolus, Latwerge oder Paste dargeboten werden.such as capsules, cachettes or tablets are presented by each of which contains a predetermined amount of the active ingredient; they can also be presented as powder or granules or as a solution or suspension in an aqueous liquid or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. The active ingredient can also be presented as a bolus, latwerge or paste.
Eine Tablette kann durch Pressen oder Verformen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man in einer geeigneten Vorrichtung den Wirkstoff in einer frei fließenden Form, wie als Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungs- bzw. Streckmittel, oberflächenaktivem oder Dispergiermittel verpreßt. Geformte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man in einer geeigneten Vorrichtung ein Gemisch der pulverisierten Verbindung,angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, verformt.A tablet can be produced by compression or deformation, optionally with one or more additional ingredients will. Compressed tablets can be prepared by adding the active ingredient in a suitable device in a free-flowing form, such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, Inert diluents or extenders, surface-active agents or dispersants. Molded tablets can do this be prepared by placing in a suitable device a mixture of the powdered compound, moistened with an inert liquid diluent.
Formulierungen zur rektalen Verabfolgung können als Suppositorien mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter, dargeboten werden, während eine geeignete Formulierung zur nasalen Verabfolgung Nasentropfen sind, die den Wirkstoff in wäßriger oder öliger Lösung enthalten»Formulations for rectal administration can be presented as suppositories with conventional carriers such as cocoa butter while a suitable formulation for nasal administration are nasal drops that contain the active ingredient in aqueous or contain oily solution »
Zu Formulierungen, die zur örtlichen Verabfolgung im Mund geeignet sind, gehören Pastillen, die den Wirkstoff in einem Ge-Formulations suitable for topical administration in the mouth belong to lozenges that contain the active ingredient in a
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a?a?
schmackbasismateria] , gewöhnlich Saccharose und Akaziengummi oder Tragant, und Pastillen, die den Wirkstoff in einem inerten Basismaterial, wie Gelatine und Glyzerin oder Saccharose und Akaziengummi enthalten.flavor base], usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges that contain the active ingredient in an inert base material, such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia gum included.
Formulierungen, die zur vaginalen Verabfolgung geeignet sind, können in Form von Pessarien, Cremes, Pasten oder Spriihl'orm-i; ie -;i \ '.:. :arrobo-en vercen, die aeben dem Wirkstoff Träger enthalten, die dem Fachmann hinsichtlich ihrer Eignung bekannt sind.Formulations which are suitable for vaginal administration can be in the form of pessaries, creams, pastes or Spriihl'orm-i; ie -; i \ '.:. : arrobo-en vercen, which also contain the active ingredient carriers which are known to the person skilled in the art with regard to their suitability.
Formulierungen zur parenteralen Verabfolgung umfassen zweckmäßigerweise sterile wäßrige Lösungen des Wirkstoffs, wobei die Lösungen vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch sind. Solche Formulierungen können zweckmäßigerweise dadurch hergestellt werden, daß man den festen Wirkstoff in Wasser unter Bildung einer wäßrigen Lösung löst und diese Lösung steril und mit dem Blut des Empfängers isotonisch macht. Die Formulierungen können in Einheits- oder Mehrdosenbehältern, beispielsweise in verschlossenen Ampullen oder Röhrchen dargeboten werden.Formulations for parenteral administration conveniently include sterile aqueous solutions of the active ingredient, which solutions are preferably isotonic with the blood of the recipient are. Such formulations can expediently be prepared by adding the solid active ingredient to water Formation of an aqueous solution dissolves and renders this solution sterile and isotonic with the recipient's blood. The formulations can be presented in unitary or multi-dose containers, for example in sealed ampoules or tubes will.
Formulierungen, die zur nasalen Verabfolgung geeignet sind, worin der Träger ein Feststoff, einschließlich einem groben Pulver mit einer Partikelgröße im Bereich von 20 bis 500 ,um ist, werden in der gleichen Weise wie Schnupftabak eingenommen, d.h. durch schnelle Inhalation durch den Nasenkanal aus einem Behälter, der dicht unter die Nase gehalten wird. Formulations suitable for nasal administration wherein the carrier is a solid, including a coarse powder having a particle size in the range of 20 to 500 µm, are ingested in the same manner as snuff, that is, by rapid inhalation through the nasal passage from one Container that is held close to the nose .
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Es ist darauf hinzuweisen, daß außer den voraus erwähnten Bestandteilen die Formulierungen dieser Erfindung einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile wie Verdünnungsmittel, Streckmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Eindickmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidationsmittel) und dergleichen enthalten können.It should be noted that in addition to those previously mentioned If the formulations of this invention contain one or more additional ingredients such as diluents, Extenders, buffers, flavorings, binders, surface-active agents Agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like may contain.
Sofern die Formulierung für Human- oder Veterinärverwendung in Form von Dosierungseinheiten dargeboten wird, beispielsweise in solchen Formen von Dosierungseinheiten, wie sie oben spezifisch angegeben wurden, enthält jede Einheit zweckmäßigerweise den Wirkstoff (wie oben definiert) in einer Menge im Bereich von 0,i26yUg bis 2 g, vorzugsweise 1,25/Ug bis 200 mg und gegebenenfalls 12,5/Ug bis 20 mg (wobei alle Gewichte in Bezug auf die Peptidbase errechnet sind).If the formulation for human or veterinary use is presented in the form of dosage units, for example in such forms of dosage units as specifically indicated above, each unit expediently contains the active ingredient (as defined above) in an amount in the range from 0.16 μg to 2 g, preferably 1.25 / Ug to 200 mg and optionally 12.5 / Ug to 20 mg (with all weights calculated in relation to the peptide base).
Nach diesen Ausführungen ist darauf hinzuweisen, daß die Gegenstände dieser Erfindung, wie hier beschrieben, in erster Linie und nicht ausschließlich beispielsweise sind:After this, it should be noted that the objects of this invention, as described here, are primarily and not exclusively for example:
(a) Die Peptide der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, sowie ihre Salze, Ester, Amide, N-Alkylamide und N.N-Dialkylamide und deren Säureadditionssalze.(a) The peptides of the general formula (I), as defined above, and their salts, esters, amides, N-alkylamides and N.N-dialkylamides and their acid addition salts.
(b) Verfahren, wie oben beschrieben, zur Herstellung der Peptide der allgemeinen Formel (I) und ihrer Derivate, wie unter (a) oben beschrieben, und deren Säureadditionssalze.(b) Process as described above for the preparation of the peptides of the general formula (I) and their derivatives, as described under (a) described above, and their acid addition salts.
(c) Pharmazeutische Formulierungen, die ein Peptid der allgemeinen Formel (I), ein pharmakologisch und pharmazeutisch ver-(c) Pharmaceutical formulations containing a peptide of the general Formula (I), a pharmacologically and pharmaceutically
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trägliches Salz, Ester, Amid, N-Alkylamid oder N.N-Dialkylamid desselben oder ein pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalze derselben, zusammen mit einem hierfür geeigneten Träger umfassen.wearable salt, ester, amide, N-alkylamide or N.N-dialkylamide the same or a pharmacologically and pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, together with include a suitable carrier.
(d) Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen, wie oben unter (c) definiert.(d) Process for the preparation of the pharmaceutical formulations, as defined under (c) above.
(e) Verfahren zur Behandlung eines Säugers bei Zuständen, bei denen ein Mittel mit morphinähnlicher Wirkung angezeigt ist, wozu man dem Säuger eine behandlungswirksame nicht toxische Menge eines Peptids der allgemeinen Formel (I), ein pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid, N-Alkylamid oder N.N-Dialkylamid desselben oder ein phar makologisch und pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben verabfolgt.(e) Method of treating a mammal for conditions in which an agent having a morphine-like effect is indicated is, for which the mammal is given a treatment-effective, non-toxic amount of a peptide of the general formula (I) pharmacologically and pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, N-alkylamide or N.N-dialkylamide of the same or a phar macologically and pharmaceutically acceptable acid addition salt of the same administered.
(f) Verfahren entsprechend (e) zur Behandlung von Zuständen, wie sie spezifisch vorausgehend unter (1), (2), (3), (4), (5) oder (6) angegeben sind.(f) procedures corresponding to (e) for the treatment of conditions, as specifically given above under (1), (2), (3), (4), (5) or (6).
Die nachfolgenden Beispiele dienen ausschließlich der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.The following examples serve exclusively to illustrate the present invention without restricting the scope of the invention. All temperatures are in 0 C.
Die folgenden Abkürzungen werden nachfolgend verwendetThe following abbreviations are used below
HOBT 1-Hydroxybenzotriazol DGCI Dicyclohexylcarbodiimid DMF DimethylformamidHOBT 1-Hydroxybenzotriazole DGCI dicyclohexylcarbodiimide DMF dimethylformamide
80982 1/1 03780982 1/1 037
Die Peptide wurden mittels DünnschichtChromatographie auf Merck-Silikagelplatten mittels der folgenden Lösungsmittelsysterne geprüft:The peptides were recorded by means of thin layer chromatography Merck silica gel plates using the following solvent systems checked:
1 Methyläthylketon1 methyl ethyl ketone
2 n-Butanol:Essigsäure:Wasser (3:1:1)2 n-butanol: acetic acid: water (3: 1: 1)
3 Chloroform:Methanol:32#iger Essigsäure (120:90:40)3 chloroform: methanol: 32 # acetic acid (120: 90: 40)
4 Chloroform:Methanol:32#igem Ammoniak (120:90:40)4 chloroform: methanol: 32 # ammonia (120: 90: 40)
5 n-ButanolEssigsäure:Äthylacetat:Wasser (1:1:1:1)5 n-butanol, acetic acid: ethyl acetate: water (1: 1: 1: 1)
6 Chloroform:Methanol (8:1)6 chloroform: methanol (8: 1)
7 Chloroform:Methanol:32#iger Essigsäure (120:90:5)7 chloroform: methanol: 32 # acetic acid (120: 90: 5)
8 Chloroform:Methanol:32#igem Ammoniak (120:90:5)8 chloroform: methanol: 32 # ammonia (120: 90: 5)
Die optischen Drehungen wurden auf einem Bendix NPL automatischem Polarimeter bestimmt.The optical rotations were determined on a Bendix NPL automatic polarimeter.
Die Aminosäurezusammensetzungen der Peptidhydrolysate (6N.HC1 bei 110° während 24 Stunden in evakuierten verschlossenen Röhren) wurden mittels einem Beckman-Spinco Modell 12OC Aminosäureanalysierer oder mit einem Rank Chromostak Aminosäureanalysierer bestimmt.The amino acid compositions of the peptide hydrolysates (6N.HC1 at 110 ° for 24 hours in evacuated closed tubes) were determined using a Beckman-Spinco Model 12OC amino acid analyzer or determined with a Rank Chromostak amino acid analyzer.
Es wurden die nachfolgenden allgemeinen Verfahren für die Herstellung der Peptide verwendet.The following general methods of manufacture were used of the peptides used.
a) Die Kupplungen wurden in DMP durchgeführt undmittels DCCI ausgemittelt.a) The couplings were carried out in DMP and averaged out using DCCI.
b) Die Aminosäureester.Hydrochloride wurden in die freien Ester mittels Zugabe einer tertiären Base, entweder von Triethylamin oder N-Methylmorpholin umgewandelt.b) The amino acid esters.hydrochlorides were converted into the free Ester by adding a tertiary base, either triethylamine or converted to N-methylmorpholine.
c) HOBT wurde bei der Kupplungsstufe zugegeben, wenn die Fragmentkondensation ein Peptid mit einer optisch aktiven Carboxy-endständigen Aminosäure betraf.c) HOBT was added at the coupling step when the fragment condensation was a peptide with an optically active Carboxy-terminated amino acid concerned.
d) Die Kupplungen ließ man 24· Stunden in einem kalten Raum bei + 40G ablaufen.d) The couplings were allowed to take place in a cold room at + 40 G for 24 hours.
e) Nach dem Kuppeln wurde die Reinigung durch Waschen mit Säure und Base bewirkt, um die nicht umgewandelten Reaktionspartner zu entfernen. e) After coupling, cleaning was effected by washing with acid and base to remove the unconverted reactants.
f) Die alkalischen Verseifungen wurden in wäßrigem Methanol mit einem Autotitrator bei pH 11,5 bis 12,0 mit N.NaOH durchgeführt.f) The alkaline saponifications were carried out in aqueous methanol with an autotitrator at pH 11.5 to 12.0 with N.NaOH.
g) Benzyloxycarbonylschutzgruppen wurden durch Hydrogenolyse in Methanol/Essigsäure mit 10$ Palladium auf Holzkohle entfernt. g) Benzyloxycarbonyl protective groups were removed by hydrogenolysis in methanol / acetic acid with 10 $ palladium on charcoal.
h) Die erhaltenen Acetatsalze aus der vorausgehenden Hydrogenolyse wurden in die entsprechenden Hydrochloride durch Zugabe von methanolischem Chlorwasserstoff umgewandelt.h) The acetate salts obtained from the previous hydrogenolysis were converted into the corresponding hydrochlorides by adding methanolic hydrogen chloride.
i) Die Benzylschutzgruppen wurden durch Hydrogenolyse in Methanol mit 10# Palladium auf Holzkohle entfernt.i) The benzyl protecting groups were removed by hydrogenolysis in methanol with 10 # palladium on charcoal.
Ö) Tertiäre Butyl- und tertiäre Butyloxycarbonylschutzgruppen wurden mittels N Chlorwasserstoff in Fssigsäure in Go^en-Ö) Tertiary butyl and tertiary butyloxycarbonyl protective groups were converted into Go ^ en-
809821/1037809821/1037
v-v'C von Anise 1, das als iianswer wirkt, entlernt. Die Spaltung ließ man 60 bis 90 Minuten ablaufen.v-v'C unlearned from Anise 1, who acts as an iianswer. The split allowed to run for 60 to 90 minutes.
Lie Endpeptide wurden als Hydrochloride isoliert und aus der wäßrigen Lösung lyophilisiert.Lie end peptides were isolated as hydrochlorides and lyophilized from the aqueous solution.
H. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OHH. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OH
Diese Verbindung wurde nach dem in Tabelle I angegebenen Schema hergestellt. Das Produkt, als Hydrochloridadditionssalz, hatte die folgenden Charakterisierungswerte nach Lyophilisieren aus der wäßrigen Lösung:This compound was prepared according to the scheme given in Table I. The product, as a hydrochloride addition salt, had the following characterization values after lyophilization from the aqueous solution:
Rf: 0,412; 0,664; O,238 Rf: 0.41 2; 0.66 4 ; O, 23 8
Z~cx_7jp ' + 64»6° ( C = 0,5 in Methanol).Z ~ cx_7jp ' + 64 » 6 ° (C = 0.5 in methanol).
H. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OMeH. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OMe
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 1 durch Umsetzung mit methanolischem Chlorwasserstoff hergestellt. Der Ester, wie das Hydrochloridadditionssalz, hatte die folgenden charakterisierenden Werte nach Lyophilisierung aus der wäßrigen Lösung:This compound was prepared from the product of Example 1 by reaction with methanolic hydrogen chloride. The ester, like the hydrochloride addition salt, had the following characterizing values after lyophilization from the aqueous solution:
Rf: O,572; O,883; O,635 Rf: 0.57 2 ; O.88 3 ; O, 63 5
<fcX__7jp : + 57,2° (C « 0,5 in Methanol)<fcX__7jp: + 57.2 ° (C «0.5 in methanol)
Das gleiche Produkt, mit ähnlichen Charakterisierungswerten, erhielt man aus der Behandlung des Produkts von Stufe 5 in Tabelle I in der folgenden Weise:The same product, with similar characterization values, was obtained from treating the product of stage 5 in the table I in the following way:
809821/1037809821/1037
31»31 »
BzI
I
BOC. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OMeBzI
I.
BOC. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OMe
I 10# Pd/C H2
BOC. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OMeI 10 # Pd / CH 2
BOC. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OMe
I N-HC1/H0ÄC
H. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OMeI N-HC1 / H0ÄC
H. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. OMe
80982 1/103780982 1/1037
COPYCOPY
H.TyrH.Tyr
D.AlaD.Ala .GIy-.GIy-
-Phe.OH-Phe.OH
BOC. D-Al a.OHBOC. D-Al a.OH
BOC-D-Al a·BOC-D-Al a
BzI BOC-Ty r. OHBzI BOC-Ty r. OH
Bzl BOC-Tyr.Bzl BOC-Tyr.
H.Gly.OMeH.Gly.OMe
HOBT/DCCI Kupplung GIy.OMe ·HOBT / DCCI coupling GIy.OMe
BzI BOC-Tyr-BzI BOC-Tyr-
BzI BOC.Tyr.BzI BOC.Tyr.
fzlfzl
BOC.Tyr-BOC.Tyr- BOC.Tyr-H.TyrBOC.Tyr-H.Tyr
φ Ν.HCl/HOAc . D-AIa — GIy.OMe φ Ν.HCl / HOAc. D-AIa - GIy.OMe
.D-AIa.D-AIa
JY.NaOH/MeOH D-AIaJY.NaOH / MeOH D-AIa
D-AIaD-AIa
D-AIaD-AIa
D-AIaD-AIa
D-AIaD-AIa
GIy.OMeGIy.OMe
.GIy.OH H.Phe.OMe.GIy.OH H.Phe.OMe
GIy-GIy-
GIy.GIy.
GIy-GIy-
Phe.OMePhe.OMe
© I ^.NaOH/HeOH© I ^ .NaOH / HeOH
>I> I.
. Phe.OH 1ΟΪ Pd/C Phe.OH. Phe.OH 1ΟΪ Pd / C Phe.OH
<g>! JJ. HCl /HOAc GIy Phe.OH<g>! JJ. HCl / HOAc GIy Phe.OH
809821 / 1037809821/1037 COPYCOPY
Die folgenden Peptide wurden mit den entsprechend nachfolgend angegebenen charakterisierenden Werte nach Standardverfahren in der Peptidchemie analog den vorausgehenden Beispielen hergestellt. G-Endständige Derivate sind entsprechend der Konvention angegeben, d.h.:The following peptides were determined according to standard methods with the characterizing values given below produced in peptide chemistry analogously to the preceding examples. G-terminal derivatives are according to convention specified, i.e .:
-OMe : Methylester -Oheptyl(n) : n-Heptylester -NHEt : Äthylamid-OMe: methyl ester -Oheptyl (n): n-heptyl ester -NHEt: ethylamide
809821/1037809821/1037
Beispiel Verbindung Rf C0Od5 <in Methanol)Example compound Rf C 0 Od 5 < in methanol)
3 H. Tyr. J)-AIa. G1y· £-phe. OH3 H. Tyr. J) -AIa. G1 y £ - p he. OH
4 H. Tyr. D-AIa. GIy. Phe(4Cl). OH 0.4l' +55.9° (c « 0.3)4 H. Tyr. D-AIa. GIy. Phe (4Cl). OH 0.4l '+ 55.9 ° (c «0.3)
5 H. Tyr. .D-AIa. JO-AIa* Phe.OH HCl5 H. Tyr. .D-AIa. JO-AIa * Phe.OH HCl
6 H. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. Oheptyl(n) HCl 0.65* + 46.1° (c = 0.2) oo6 H. Tyr. D-AIa. GIy. Phe. Oheptyl (n) HCl 0.65 * + 46.1 ° (c = 0.2) oo
7 H. Tyr. D-AIa. GIy. PheUNOg) .0Me HCL Ο.6θ7; O.5*8 + 59Λ° (c = 0."3)7 H. Tyr. D-AIa. GIy. PheUNOg) .0Me HCL Ο.6θ 7 ; O.5 * 8 + 59Λ ° (c = 0. "3)
8 H. Tyr. D-AIa. GIy. PheUNOg). NHEt HCl Ο.532? Ο.687; O.6l8 + 36.9° (c = 0.5) ^ 8 H. Tyr. D-AIa. GIy. PheUNOg). NHEt HCl Ο.53 2 ? Ο.68 7 ; O.6l 8 + 36.9 ° (c = 0.5) ^
9 H. Tyr. D-AIa. GIy. PheUN02).0H HCl Ο.432; Ο.497ϊ Ο.558 +66.3° (c = 0.5)9 H. Tyr. D-AIa. GIy. PheUN0 2 ) .0H HCl Ο.43 2 ; Ο.49 7 ϊ Ο.55 8 + 66.3 ° (c = 0.5)
cn κ; cocn κ; co
Die Peptide der vorausgehenden Beispiele wurden hinsichtlich der folgenden Aktivitäten nach pharmakologischen Standardverfahren untersucht.The peptides of the preceding examples were tested according to standard pharmacological methods for the following activities examined.
(A) Analgesia bei Mäusen bei der Heiß-Plattenuntersuchung (hot plate test) (Modifizierung des Verfahrens von Eddy, N.B. u.a., J. Pharm. Exp. Therap. (1953) 107, 385, wobei das Peptid durch intracerebralventriculäre Injektion verabfolgt wird).(A) Analgesia in mice on hot plate examination (hot plate test) (Modification of the method of Eddy, N.B. et al., J. Pharm. Exp. Therap. (1953) 107, 385, the peptide administered by intracerebral ventricular injection).
(B) Wirksamkeit gegen Diarrhöe bei Ratten. Bei diesem Versuch wurden die Ratten 24 Stunden hungern lassen, dann das Peptid subcutan verabfolgt und 15 Minuten später wurden 1 ml Rizinussöl pro Ratte oral verabfolgt.(B) Efficacy against diarrhea in rats. In this experiment the rats were starved for 24 hours, then the peptide administered subcutaneously and 15 minutes later 1 ml of castor oil administered orally per rat.
Aus den erhaltenen Werten wurden die entsprechenden ED,-Q-Werte errechnet (d.h. die Dosis, die erforderlich ist, um die geeignete Wirkung bei 50$ der Tiere hervorzurufen), ausgedrückt als Gewicht Peptidbase pro Maus/Ratte.The corresponding ED, -Q values were derived from the values obtained calculated (i.e. the dose required to produce the appropriate effect in 50% of the animals) expressed as Weight of peptide base per mouse / rat.
BeispielPeptide from
example
(Mäuse: Heiß Platten)
ED1-Q i.e.v.
Cug/Maus)Analgesia
(Mice: hot plates)
ED 1 -Q iev
Cug / mouse)
(Ratten)
ED50 s.c.
(mg/kg)Antidiarrhea
(Rats)
ED 50 sc
(mg / kg)
80982 1/10371.0
80982 1/1037
A) Tablettenformulierung (20 ms/Tablette) A) tablet formulation (20 ms / tablet)
Verbindung der Formel (I) 20 mgCompound of formula (I) 20 mg
Lactose ?6mgLactose? 6mg
Maisstärke · 10 mgCorn starch 10 mg
Gelatine 2 mgGelatin 2 mg
Magnesiumstearat 2 mgMagnesium stearate 2 mg
Man mischt die Verbindung der allgemeinen Formel (I), Lactose und Maisstärke, granuliert das Gemisch mit einer Lösung der Gelatine, die in Wasser gelöst ist. Man trocknet die Granulate, gibt das Magnesiumstearat zu und preßt unter Bildung von Tabletten; 110 mg pro Tablette.The compound of the general formula (I), lactose and corn starch are mixed, the mixture is granulated with a solution of the Gelatin dissolved in water. The granules are dried, the magnesium stearate is added and pressed to form Tablets; 110 mg per tablet.
B) Suppositorien (5 mg/Produkt) B) suppositories (5 mg / product)
Verbindung der allgemeinen Formel (I) 250 mgCompound of general formula (I) 250 mg
SuppositorienbasisSuppository base
(Massa Esterinum C) auf 100 g(Massa Esterinum C) to 100 g
Man schmilzt das Suppositorienbasismaterial bei 40°C, gibt allmählich die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form eines feinen Pulvers zu und mischt bis zur Homogenität. Man gießt dann in geeignete Formen (2 g pro Form) und läßt absitzen. The suppository base material is melted at 40 ° C gradually adding the compound of the general formula (I) in the form of a fine powder and mixing until homogeneous. Man then pour into suitable molds (2 g per mold) and allow to settle.
Massa Esterinum C ist ein im Handel erhältliches Suppositorienbasismaterial und besteht aus einem Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten Pflanzenfettsäuren. Es wird von Henkel International, Düsseldorf, auf den Markt gebracht.Massa Esterinum C is a commercially available suppository base material and consists of a mixture of mono-, di- and triglycerides of saturated vegetable fatty acids. It is from Henkel International, Düsseldorf, launched.
809821/1037809821/1037
koko
C) Pessar (5 mg/Produkt) C) pessary (5 mg / product)
Verbindung der allgemeinenConnection of general
Formel (I) 5 mgFormula (I) 5 mg
Lactose 400 mgLactose 400 mg
Povidone 5 mgPovidone 5 mg
Magnesiumstearat 5 mgMagnesium stearate 5 mg
Man mischt die Verbindung der Formel (I) und Lactose, granuliert das Gemisch mit einer Lösung von Povidone in 50# wäßrigem Äthanol, trocknet die Granulate und gibt Magnesiumstearat zu. Man verpreßt mittels geeignet geformter Stempel 415 mg pro Pessar.The compound of formula (I) and lactose are mixed, the mixture is granulated with a solution of povidone in 50 # aqueous Ethanol, dries the granules and adds magnesium stearate. It is pressed using a suitably shaped punch 415 mg per pessary.
D) Gefriergetrocknete Injektion 100 mg/Ampulle D) Freeze-dried injection 100 mg / ampoule
Verbindung der allgemeinenConnection of general
Formel (I) 100 mgFormula (I) 100 mg
Wasser für Injektionen auf 2,0 mlWater for injections to 2.0 ml
Man löst die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Wasser für Injektionen, sterilisiert die Lösung, wozu man diese durch ein Membranfilter, 0,2/um Porengröße, leitet, sammelt das FiI-trat in einem sterilen Behälter und füllt in sterile Glasampullen, 2 ml/Ampulle, unter aseptischen Bedingungen ab und führt eine Gefriertrocknung durch. Man schließt die Ampullen mit sterilen Kautschukverschlüssen, die mit einem Aluminiumverschluß gesichert werden.The compound of general formula (I) is dissolved in water for injections, the solution is sterilized, for which purpose it is through a membrane filter, 0.2 µm pore size, passes, collects the filtrate in a sterile container and fill into sterile glass ampoules, 2 ml / ampoule, under aseptic conditions and performs freeze-drying. The ampoules are closed with sterile rubber closures and those with an aluminum closure secured.
Das Injektionsmaterial wird vor der Verabfolgung durch Zugabe eines geeigneten Volumens Injektionswasser oder durch Zugabe von steriler Kochsalzlösung wieder hergestellt.The injection material is before administration by adding a suitable volume of injection water or by adding restored by sterile saline.
80982 1/103780982 1/1037
In den vorausgehenden Beispielen ist das Gewicht der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in jedem Falle in Bezug auf die Peptidbase errechnet.In the previous examples is the weight of the compound of the general formula (I) calculated in each case in relation to the peptide base.
-Patentansprüche-809821/1037 -Patent claims- 809821/1037
Claims (1)
jedes m und n, unabhängig voneinander, O und 1 ist,R is the hydroxyl group of the 1-carboxyl group of the C-terminal amino acid residue or a group which replaces this 1-carboxyl group, namely a -CHoOR group, in which R is hydrogen or alkanoyl and a 5-tetrazolyl group, which is optionally in 1- or 2- Position is substituted with an alkyl and / or benzyl group and
each m and n, independently of one another, is O and 1,
Säureadditionssalz derselben, dadurch gekennzeichnet , daß m und η beide 0 sind.2. peptide or derivative thereof according to claim 1, or a
Acid addition salt thereof, characterized in that m and η are both 0.
ist.5. Peptic, or L'erivat thereof according to one of the preceding claims, or an acid addition salt thereof, characterized in that X is D-alanyl
is.
Gruppe L-Phenylalanyl, L-4—Chlorphenylalanyl und L-4-Nitrophenylalanyl ist.7. peptide or derivative thereof according to one of the preceding claims, or an acid addition salt thereof, characterized in that X ^ from the
Group is L-phenylalanyl, L-4-chlorophenylalanyl and L-4-nitrophenylalanyl.
Säureadditionssalz derselben, dadurch gekennzeichnet , daß es die allgemeine Formel9. peptide or derivative thereof according to claim 1, or a
Acid addition salt thereof, characterized in that it has the general formula
oder ein Säureadditionssalz derselben.H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.OH
or an acid addition salt thereof.
Peptid oder dessen Derivat oder deren Säureadditionssalz in einer Menge von 0,125/Ug bis 2 g, errechnet auf die Peptidbase, enthalt.indicates that each dosage unit the
Contains peptide or its derivative or its acid addition salt in an amount of 0.125 / Ug to 2 g, calculated on the peptide base.
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Legal Events
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---|---|---|---|
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