DE2637393C2 - Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2637393C2 DE2637393C2 DE2637393A DE2637393A DE2637393C2 DE 2637393 C2 DE2637393 C2 DE 2637393C2 DE 2637393 A DE2637393 A DE 2637393A DE 2637393 A DE2637393 A DE 2637393A DE 2637393 C2 DE2637393 C2 DE 2637393C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- trans
- general formula
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 194
- -1 2-tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 162
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 125
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical class C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC=C1 NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- HBPWQKZOBIRMFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chlorophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 HBPWQKZOBIRMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZGFPDBMANMQJ-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-3-phenoxypropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 SUZGFPDBMANMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKHENCJQIAEBH-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)methanide Chemical compound CS([CH2-])=O QJKHENCJQIAEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITHRLYLAMRNSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 AITHRLYLAMRNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FUYSURODXYOEBD-MGCOHNPYSA-N C1CC[C@H]2CCC[C@]21OC(=O)C Chemical compound C1CC[C@H]2CCC[C@]21OC(=O)C FUYSURODXYOEBD-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 101100272807 Rattus norvegicus Btg2 gene Proteins 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCYHOAJFWVVGK-UHFFFAOYSA-N [Se](Br)Br.C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Se](Br)Br.C1=CC=CC=C1 WMCYHOAJFWVVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002158 anti-implantation Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- QULRDJFRGVHKLN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 QULRDJFRGVHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypobromite Chemical compound Br[Se]C1=CC=CC=C1 LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OS(O)(=O)=O JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDDVBYGLVAHHCD-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CC[N+](CC)(CC)CC DDDVBYGLVAHHCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Es sind verschiedene Prostaglandiüarten bekunnt, die
sich u. a. in der Konstitution und in den SubstEtuenten des acyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise
haben die acyclischen Ringe der Prostaglandine F(PGF), E(PGE) bzw. A(PGA) die folgenden Konstitutionen:
OH
(II)
" Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der
Doppelbindungen) in der oder den Seitenkette(n), die in der 8- und 12-Steilung des alicyclischen Ringes
gebunden sind, weiter unterteilt So haben PGi-Verbindungen
eine trans-Doppelbindung zwischen C13 und
Cj4 (trans-^13) und PG2-Verbindungen haben eine cis-Doppelbindung
zwischen C5 und C6 und eine transDoppelbindung
zwischen Cn und Cu (cis-^i5, trans-
Än). Prostaglandin F1x (PGFiJ und Prostaglandin E1
(PGEi) sind beispielsweise durch die folgenden Konstitutionen V bzw. VI gekennzeichnet
OH
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:
(V)
(Hl)
(IV)
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift
bedeuten, gemäß den allgemein gültigen Nomenklaturregeln, daß die gebundene Gruppierung hinter der
Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ^-Konfiguration, die verdickten Linien
bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ^Konfiguration,
und die Wellenlinie zeigt an, daß die Gruppierung entweder die a- oder die ^-Konfiguration hat.
OH
OH
bzw.
OH
OH
Die Konstitutionen von PGF2ir bzw. PGE2, als Mitglieder
der PG2-Gruppe, entsprechen denen der Formeln V bzw. VI mit einer cis-Doppelbindung zwischen
den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindüngen,
in denen bei Mitgliedern der PGrGruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13-
und 14-Stellung durch Äthylen ersetzt ist, sind als Dihydro-prostaglandine,
beispielsweise Dihydro-prostaglandin-Fie (Dihydro-PGFla) bzw. Dinvdro-prostaglandin-Ει
(Dihydro-PGE,), bekannt.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der
Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann werden die Verbindungen in Uberein-Stimmung
mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandine bezeichnet, und bei Auslassung
von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vorder Vorsilbe »nor« angezeigt.
so Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise stimulieren
sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweiternde und
antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung;
dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung
von Wehen und Aborten bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung
gegen Afteriosklerose und als Diufetika. Es sind fettlösliche
Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im
lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE- und PGA-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung
und können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Außerdem
hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien
Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll.
PGEi hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt
ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Vf.rbindungen besitzen eine stimulierende
Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung
bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt. PGE- und
PGF-Verbindungen können weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel
im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den
Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden.
PGE- und PGA-Verbindungen besitzen gefäßerweiternde und diuretische Wirkungen. Da sie die Gehirndurchblutung
erhöhen, sind PGE-Verbindungen zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefäßerkrankungen
leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an. asthmatischen
Zuständen leidender Patienten wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u. a. neue Produkte aufzufinden,
die die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine oder eine
oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man durch
Ersatz der n-Butylgruppe am Ende der mit der 12-Stellung
des alicyclischen Ringes der Prostaglandine F2a, E2
und A2 verknüpften aliphatischen Gruppe durch eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy-oder Phenylthiogruppe,
durch Einführung einer trans-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung
solcher Prostaglandine und gegebenenfalls durch Ersatz der Carboxylgruppe (-COOH) an der in 8-Stellung solcher
Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe durch eine Hydroxymethyl- (-CH2OH) oder acylierte
Hydroxymethylgruppe neue Prostaglandin-analoge erhält, die die pharmakologischen Eigenschaften der
»natürlich vorkommenden« Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen einen Fortschritt
darstellen, zum Beispiel weisen sie eine erhöhte Wirkungsintensität oder eine verlängerte Wirkungsdauer
auf.
Somit stellt die vorliegende Erfindung die neuen Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel:
(VII)
oder
OH
worin A für eine Gruppierung der oben angegebenen Formel IV oder eine Gruppierung der Formel:
OH
(VIHA)
(VIHB)
OH
steht, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder, eine
Trifluormethylgruppe darstellt, sowie R für eine Gruppe
der Formel -COOR3, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Cyclodextrinclathrate solcher Prostaglandin-analogen sowie, falls R3
für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische (z. B. Natrium-) Salze zur Verfügung. Es versteht sich,
daß die in der allgemeinen Formel VII und später in dieser Patentschrift erscheinden Forrr-iln gezeigten Doppelbindungen
in C2-C3-, C5-C6-biv. C,3-C,4-Stellung
trans, eis bzw. trans sind. R1 steht vorzugsweise für ein
Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe.
Die in den Formeln VII und VIIIA in der a- oder ß-Konfiguration
gezeigten Hydroxylgruppen sind vorzugsweise in ff-Konfiguration an das Kohlenstoffatom
gebunden.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindüngen der allgemeinen Formel VII in der »natürlich vorkommenden« Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, ganz besonders in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindüngen der allgemeinen Formel VII in der »natürlich vorkommenden« Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, ganz besonders in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel VII dargestellten Verbindungen
mindestens drei Chiralitätszentren, welche sich an den als 8 und 12 identifizierten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen
der Gruppe A und an dem eine Hydroxylg'-uppe tragenden C-15-Kohlenstoffatom befinden.
Noch weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn die alicyclische Gruppe A an den Kohlenstoffatomen in 9-
und 11-Stellung Hydroxylgruppen trägt.
Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Alle die Verbindungen
der allgemeinen Formel VII haben jedoch eine solche Konfiguration, daß sich die in den als 8 und 12
identifizierten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten in trans-Stellung zueinander
befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel VII und deren Gemische, in denen
dies·; Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome
in 8- und 12-Stellung gebunden sind und die, wie gezeigt, in 15-Stellung eine Hydroxylgruppe
tragen, als unter den Rahmen der allgemeinen Formel VII fallend zu betrachten.
Gemäß einem Merkmal vorliegender Erfindung lassen sich die Pr jstaglandin-analogen der allgemeinen
Formel VH
OH
VN^O-
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:
(IX)
Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
IO
OR5
(worin Z für
OH
(IX)
OR
OR'
is (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) sind nach einem Verfahren
herstellbar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
20
R5 für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und R6 für ein Wasserstoffatom, eine
2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine
Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben) hydrolysiert, um die Gruppe OR5 sowie, falls R6 für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder
durch mindestens eine Aikyigruppc substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht, die Gruppe OR6 in eine
Hydroxylgruppe umzuwandeln.
Die Gruppen OR5 und OR4 (falls R6 von einem Wasserstoffatom verschieden ist) in den Verbindungen der
allgemeinen Formel IX ('vobei solche Gruppen bevorzugt 2-Tetrahydropyranyl sind) lassen sich durch milde
Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wäßrigen anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, in Hydroxylgruppen überfüh- «
ren. Die milde Hydrolyse läßt sich im Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 600C (vorzugsweise
bei einer Temperatur unterhalb 45°C) mit einem Säuregemisch, z. B. einem Gemisch aus Salzsäure und Tetrahydrofuran oder Methanol, oder einem Gemisch aus so
Essigsäure, Wasser cd Tetrahydrofuran, durchführen. Die Produkte der Formel VII kann man durch Säulenchromatographie über Silikagel reinigen, wobei, falls
das Ausgangsmaterial der Formel LX ein Gemisch aus Verbindungen mit der OR6-Gruppe in 15-Stellung in der
a- und der^-Konfiguration darstellt, diese Arbeisweise
zu einer Trennung der entstandenen 15ff-Hydroxy- und
15^-Hydroxyisomeren der Formel VII führen kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für
(X)
OR
(worin die verschiedenen Symboie die oben angegebene Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R7
R1
NLi
(XD
(worin R7 und R8 je eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen darstellen) umsetzt, wobei man ein Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel:
OLi
Li
(XID
OR5
OR*
OH
60
65
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene
(oder COOLi, falls R3 in der Formel X für ein
Wasserstoffatom steht)
(oder OLL, falls R6 in der Formel X für ein Wasserstoffatom steht)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) erhält, das Lithiumesterenolat
mit Benzolselenenyibromid (d. h. ^SeBr, worin Φ den
Phenylrest darstellt) oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid der Formel
R9SSR9, worin die beiden Symbole R9 für Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt hydrolysiert,
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(XHD
OR5
OR'
(worin Q für -Se*, in dem Φ die oben angegebene
Bedeutung hat, oder eine Gruppe -SR9, in der R9 die oben angegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) erhält, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd
oder Natriumperjodat behandelt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel:
C)H
O = Q
(XIV)
OR5
OR'
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zersetzt, um die in 8-Ste llung
des Cyclopentanrings gebundene Gruppierung
O = Q
'COOR3
in eine trans ^-Gruppierung
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umzuwandeln.
Die Umsetzung zwischen der Prostaglandin-verbindung der allgemeinen Formel X und dem lithiierten
Amin der allgemeinen Formel XI führt man in einem organischen Lösungsmittelmedium dadurch aus, daß
man beispielsweise, wenn R3 für eine Alkylgruppe steht, die Lösung eines Prostaglandin-esters der Formel
X in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur, z. B. bei 78°C,
bzw., wenn R3 in der allgemeinen Formel X für ein Wasserstoffatom steht, in Tetrahydrofuran in
Gegenwart von Hexamethylphosphoramid bei O0C, zur
Lösung eines Amins der Formel XI in Tetrahydrofuran zutropft, wobei man zweckmäßigerweise das Verhältnis
der Moläquivalente der Verbindungen der Formel X bis
XI im Reaktionsgemisch so einstellt, daß man ein Lithiumesterenolat der Formel ΧΠ erhält. Im Fall daß
man einen Prostaglandin-ester als Reaktionspartner einsetzt, rührt man das Reaktionsgemiseh nach Beendigung
der Zugabe der Prostaglandin-lösvmg zur Aminlösung ungefähr 30 Minuten bei derselben Temperatur,
um eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel XII zu erhalten. Im Fall daß man eine Prostaglandinsäure
als Reaktionspartner (R3 steht für ein Wasserstoffatom) einsetzt, rührt man das Reaktionsgemisch
ungefähr 30 Minuten bei Zimmertemperatur, um eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel XII zu
erhalten.
Die Umsetzung zwischen dem Lithiumesterenolat der Formel XII und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid
oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid
ίο erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid,
Diäthyläther, n-Pentan oder n-Hexan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon,
wobei man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran bevorzugt, bei tiefer Temperatur, z. B. -780C, wenn R3 in
Formel XII für eine Alkylgruppe steht, bzw. bei 0°C, wenn R3 in Formel XII für ein Wasserstoffatom steht.
Somit wird die wie oben beschrieben erhaltene Lithiumesterenolatlösung
mit einer Lösung von BenzolseierieiiySbrornid,
Diphcnyldiselenid oder einem Dialkyl-
oder Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur der beiden Lösungen
-780C bzw. 00C beträgt, je nachdem, ob der Reaktionspartner
ein Ester bzw. eine Säure der Formel XII ist. Danach rührt man das Reaktionsgemisch (wenn R3
in Formel XII für eine Alkylgruppe steht) bei -78°C (a) eine Stunde, wenn der Reaktionspartner eine Selenverbindung
ist, oder (b) 30 Minuten, wenn der Reaktionspartner ein Disulfid ist, und anschließend 30 Minuten
bei Normaltemperatur, z. B. 15°C, bzw. (wenn R3 in Formel XIl für ein Wasserstoffatom steht) 1 Stunde und
30 Minuten bei Zimmertemperatur. Mach Zugabe von beispielsweise einer kleinen Menge gesättigter wäßriger
Ammoniumchloridlösung zur Lösung des entstandenen Prostaglandin-zwischenprodukts zwecks dessen
Hydrolyse extrahiert man das Produkt der Formel XIII mit Äthylacetat.
Gewünschtenfalls kann man die intermediären Ester der allgemeinen Formel XIII, worin RJ für eine Alkylgruppe
steht, durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in entsprechende Säuren der allgemeinen Formel
XIII, d. h. R3 steht für ein Wasserstoffatom, umwandeln. Die Hydrolyse der Ester unter alkalischen Bedingungen
kann mit der wäßrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonats
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder eines
Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. Β. Methanol, durchgeführt werden.
Ist das Produkt der Formel XIII eine Verbindung,
Ist das Produkt der Formel XIII eine Verbindung,
so worin Q für -Se0 steht, wobei θ die obenangegebene
Bedeutung hat, behandelt man das Produkt dann mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in einem
Gemisch aus Äthylacetat und Tetriihydrofuran oder Methanol bei einer Temperatur von 300C oder darunter,
bzw. mit 5 MoläquivalentenNatriumperjodat in Gegenwart
eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, und Wasser bei einer Temperatur unterhalb 200C, vorzugsweise
für etwa 24 Stunden, um eine Verbindung der Formel XIV, worin O=Q- für -Se(O)O steht, zu bilden,
und einstündiges Rühren des Reaklionsgemischs bei einer Temperatur von 25°C bis 300C führt zur Zersetzung
der Verbindung zu einem trans-j42-Prostaglandinanalog
der allgemeinen Formel LX, welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt
und gewünschtenfalls durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden kann.
Ist das Produkt der Formel XDI eine Verbindung, worin Q für eine -SR9-Gruppe steht, wobei R9 die
obenangegebene Bedeutung hat, behandelt man das Produkt mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat
in der gleichen Weise wie oben für ein Produkt der Formel XIII, worin Q für Phenylseleno steht, beschrieben,
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhält, worin Q für eine Gruppe -SR9 steht, wobei
R9 die obenangegebene Bedeutung hat, und welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.
Ist die Verbindung der Formel XIV derart, daß Q für
eine Alkylthiogruppe SR9" steht, wobei R9' für eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, löst man die Verbindung in Toluol und rührt die Lösung,
vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und
24 Stunden bei einer Temperatur von 100° bis 1200C, um die Verbindung zu einem trans-^2-Prostaglandinanalog
der allgemeinen Formel IX zu zersetzen. Ist die
OH
Verbindung der allgemeinen Formel XIV derart, daß Q für die Phenylthio^iuppe steht, löst man die Verbindung
in Tetrachlorkohlenstoff und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge
Calciumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 500C, um die
Verbindung zu einem trans-^l2-Prostaglandin-analog
der allgemeinen Formel IX zu zersetzen.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII
läßt sich durch die unten in Tafel A-, worin R6' für eine
2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe
steht die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergeben.
laiei Λ OH
OR
OR5
OH
OH
OR5
OH
Die Ausgangstoffe der allgemeinen Formel X, worin R5 und R6 je für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine
1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe
und R3 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgmppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, kann man aus den entsprechenden
Säuren der allgemeinen Formel:
OH
(XA)
OR5
60
65
OR«
(worin R6' für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine
1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte
2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die anderen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) durch
Veresterung herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) der entsprechenden Diazoalkanverbindung,
z. B. Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, bei einer Temperatur von -10°
bis 25°C und vorzugsweise O0C, (ii) dem entprechenden
Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden
Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines
Prvaloylhalogenids oder Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids
(vgl. britische Patente Nm. 13 62 956 und 13 64 125 der Anmelderin).
Verbindungen der allgemeinen Formel XA, worin die
verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, kann man durch Umsetzung eines Bicyclooktanderivats
der allgemeinen Formel:
OH
OR5
OR
zugt wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd aufgeführt,
weil die Phosphoranwendung in anderen Lösungsmitteln, ζ. Β. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich
ist und weil in der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereospezifisch gebildet werden muß. Für
einen besseren Erfolg der Wittig-Reaktion -und mehr als
(XV) raei Moläquivalente der Phosphoranverbindung pro
Mol des Bicyclo-oktanreaktionspartners erforderlich. Die Umsetzung findet im allgemeinen bei einer Temperatur
von 10°-40°C, vorzugsweise bei 2O°-3O°C, statt
und ist gewöhnlich bei Laboratoriumstemperatur nach etwa 30 Minuten bis vier Stunden beendet. Das saure
Produkt der Formel XA kann nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und
durch Säulenchromatographie über Silikagel weiter gereinigt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin die Gruppe OR5 die α-Konfiguration besitzt und die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) mit (4-Carboxybutyliden)triphenylphosphoran
der Formel
03P=CH-(CH2)3-COOH
(worin θ die obenangegebene Bedeutung hat) herstellen.
Die Umsetzung zwischen dem Bicyclo-oktan der
allgemeinen ir'ormei Xv und (4-Carboxybutyiiden)iri- ai haben (uiiieu in Formel XVA abgebildc
phenylpho-sporan [durch Umsetzung von Natrium- nach der unten in Tafel B schematisch wiedergegebenen methylsulfinylmethylid mit(4-Carboxybutyl)triphenyl- Reaktionsfolge aus 2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-antiphosphoniumbromid erhalten] erfolgt unter den zur acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan herstellen (E. J. Corey Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewen- u. a., J. Amer. Chem. Soc, 91,5675 [1969] und ibid., 92,
phenylpho-sporan [durch Umsetzung von Natrium- nach der unten in Tafel B schematisch wiedergegebenen methylsulfinylmethylid mit(4-Carboxybutyl)triphenyl- Reaktionsfolge aus 2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-antiphosphoniumbromid erhalten] erfolgt unter den zur acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan herstellen (E. J. Corey Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewen- u. a., J. Amer. Chem. Soc, 91,5675 [1969] und ibid., 92,
397 [1970] sowie französische Patentanmeldung Nr. 72/
15 314 [Veröffentlichung Nr. 21 34 673]):
O
O
O p. : J
deten Bedingungen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur. Bevor-
Tafel B
(R10O)2PCH2CCH2-O
worin R10 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ac für die Acetylgruppe (-COCH3) steht
und die verschiedenen übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung eiaer Verbindung der allgemeinen
Formel XVI mit einem Dialkylphosphonat der aligemeinen Formel XVII wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyätnan, suspendiert und das Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XVII dazugibt. Um stereoselektiv die trans-Enonverbindung der allgemeinen
Formel XVIII zu bilden, kann man das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats dann bei 200C
bis 45°C ein bis fünf Stunden lang mit der Verbindung der allgemeinen Formel XVI umsetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIX lassen sich dadurch herstellen, daß man die Oxogruppe in der
an den Bicyclo-oktanring einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII gebundenen Seitenkette zu einer
Hydroxylgruppe reduziert. Zweckmäßigerweise wird die Reduktion (1) mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z. B. Methanol, bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei -300C bis -600C, oder (2) mit Zinkborhydrid in einem
geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethox}zthan, bei einer Temperatur von -100C
bis 100C durchgeführt. Das so erhaltene Produkt ist ein
Isomerengemisch, in dem die Hydroxylgruppe die a- bzw. jS-Konfiguration besitzt. Gewünschtenfalls kann
man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch Säulenchromatographie über Silikagel von
dem Isomer mit der Hydroxylgruppe injJ-Konfiguration
trennen. Die getrennten Isomeren können in den hier beschriebenen Arbeitsweisen verwendet werden, um
Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VII, worin die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die a- bzw.ß-Konfiguration besitzt, zu erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX kann man durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen
Formel XIX unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise mittels wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol, herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXl lassen sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure, herstellen.
dadurch hergestellt werden, daß man die Oxogruppe ir
einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit Dii
sobutylaluminiumhydrid in Toluol etwa 15 Minuter
lang bei -60°C zu einer Hydroxylgruppe reduziert.
Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XVn kann man so herstellen, daß man eine n-Butyllithiumlösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. η-Hexan, n-Pentan oder Diätnyläther, bei
to einer Temperatur unterhalb 50°C mit einer Lösung eines Dialkyl-methylphosphonats der allgemeinen Formel:
(XXII)
(worin R10 die oben angegebene Bedeutung hat), z. B.
Dimethylmethylphosphonal oder Diäthyl-methylphosphonat, umsetzt, das Reaktionsgemisch anschließend
bei einer Temperatur unterhalb -500C tropfenweise mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
R11OCCH2-O
R1
(XXIID
(worin R1 die obenangegebene Bedeutung hat und R"
für eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl oder Äthyl, steht) in
Tetrahydrofuran versetzt und 1,5 Stunden unter -500C und danach 18 Stunden bei 0°C rührt, wobei man das
erwünschte Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XVII erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, z. B. Äthyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat, sind nach
an sich bekannten Methoden herstellbar.
Eine Methode zur Herstellung der Bicyclo-oktanverbindungen der allgemeinen Formel XV, worin die
Gruppe OR5 die ^-Konfiguration besitzt und die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben (unten in der allgemeinen Formel XVB abgebil
det), unter Anwendung bekannter Arbeitsweisen läßt
sich durch die unten in Tafel C (vgl. Tetrahedron Letters, 3265-3272, 1972) schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergeben:
TafelC Veretherung
OAc
alkalische Hydrolyse
Tosylierung
OAc
OH
OTs
Hydrolyse
OH
(XXVIID
Veretherung
Reduktion
worin R12 Pur die Formyl- oder Acetylgruppe und Ts für
die Tosylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben. Die verschiedenen
Umsetzungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden ausführen. Verbindungen der allgemeinen
Formel XXVII können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI mit Tetraäthylammoniumformiat
oder Tetraäthylammoniumacetat hergestellt werden.
Wenn erwünscht, kann man ein racemisches Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX durch Säulenchromatographie
(vgl. Tetrahedron Letters, 3269-
3272) in das Isomer mit der Hydroxylgruppe in ^Konfiguration und das Isomer mit der Hydroxylgruppe iaß-Konfiguratiop. trennen. Diese Isomeren der allgemeinen Formel XIX kann man in den zuvor beschriebenen
Verfahrensweisen verwenden, um Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel VH, worin die an das
Kohlenstoffatom in 15-Steilung gebundene Hydroxylgruppe die gewünschte a- bzw.jS-Konfiguration besitzt,'
zu erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R3io
für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R5
für eine 2-TetrahydrofuranyIgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropy-
ranylgruppe und R* für ein Wasserststoffatom steht und
die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
(XB)
Verbindungen der allgemeinen Formel XXX sind durch Reduktion zwecks Umwandlung der 15-Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe aus einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
OR"
(XXXD
OR5 O
25
30
(worin die verschiedenen Syubole die oben angegebene Bedeutung haben) lassen sich C jrch Hydrolyse
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben) herstellbar. Die Reduktion kann auf die zuvor für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVHI zu jenen der allgemeinen Formel XIX genannte Weise erfolgen. Das so erhaltene
Produkt der Formel XXX stellt ein Isomerengemisch mit der Hydroxylgruppe in 15-Stellung in a- bzw. ß-Konfiguration dar. Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch
Säulenchromatograpbk? des Gemisches über Silikagel
von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in jS-Konfiguration abtrennen. Die getrennten Isomeren kann man in
den hier beschriebenen Verfahrensweisen verwenden, um Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VII,
worin die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die a- bzw.ß-Konfiguration besitzt, zu erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben, sind aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OR"
40
γνγ^ο
OH
R1 (XXX)
OR13
(XXXII)
OR5
worin R13 für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R14 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, unter alkalischen Bedingungen herstellen. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen
läßt sich (1) mit einer wäßrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonate in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren
Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bewirken, wobei
man eine Verbindung der allgemeinen Formel XB, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht, erhält, oder
auch (2) mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise absolutem Methanol, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XB, worin R3 für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, erhält.
so (worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben) durch Wittig-Reaktion mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel XVII, worindie verschiedenen Symbole die
obenangegebene Bedeutung haben, erhältlich, wobei
man vorzugsweise dieselben wie oben für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
mit jenen der allgemeinen Formel XVII genannten .Reaktionsbedingungen anwendet.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als
Ausgangsstoffe verwendeten; Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII, worin die verschiedenen Symbole die öbenangegebsTie Bedeutung haben und die
Gruppe OR5 die α-Konfiguration besitzt (unten in der allgemeinen Formel XXXIIA abgebildet), sind ihrer
seits nach an sich bekannten Methoden aus Verbindun
gen der allgemeinen Formel XXXIII durch die unten in Tafel D schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge
herstellbar:
Talfell D
OH
/V/'\=/xn/v COOR"
yVOH
OR5
(XXXUD
OH
OR5
(XXXIV)
OR»
OR5
(XXXV)
ORU
OR
(XXXVI)
OR13
COOR14
OR5
CHO
(XXXIIA)
worin R5, R13 und R14 die obenangegebene Bedeutung
haben und R13 vorzugsweise eine Acetylgruppe darstellt.
Verbindungen der Formel XXXIV kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXIII mit
Trimethylchlorsilan in einem inerten organischer. Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart
eine Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei tiefer Temperatur, z. D bei -300C bis 0°C, herstellen.
Verbindungen der Formel XXXV sind durch Umsetzung ein^s Trimethylsilyläthers der Formel XXXIV mit
dem entsprechenden Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur,
z. B. O0C bis 300C, herstellbar. Verbindungen der Formel
XXXVl kann man durch Behandlung einer Verbindung der Formel XXXV nach zur Abspaltung einer Trimethylsilylgruppe
an sich bekannten Methoden, beispielsweise einer Säurebehandlung, herstellen; vorzugsweise
verwendet man keine starke Säure, um die Gefahr einer Abspaltung der Gruppe R5 auszuschließen.
Die Verbindungen der Formel XXXVl lassen sich unter milden, neutralen Bedingungen, beispielsweise
5 mit Chromtrioxyd/Pyridinkomplex oder Jones-Reagenz
und bei mäßig niedriger Temperatur, in Verbindungen der Formel XXXIIA umwandeln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII sind ihrerseits nach der in der japanischen Patentver-
ξιι öffentlichung Nr. 49-102 646 beschriebenen Methode,
welche durch die unten in Tafel E, worin die verschiedenen Symbole die obe.iangegebene Bedeutung haben,
Lchfc.natisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergegeben
werden kann, aus den bekannten Verbindungen der
: j Formel XXXVII unten (die racemische Form der Verbindung
der Formel XXXVII ist in J. Amer. Chem. Soc. 91,5675 [1969] und die Verbindung der Formel XXXVII
in natürlich vorkommender Konfiguration in J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 [1970] beschrieben) herstellbar.
23
OH
OAc
(XXXVII)
Tafel E
24 0
OH
OH
(XXXVIII)
rf
OAc
OH
(XXXIX)
rf
OR5
OAc
(XL)
OH
OH
V\OH OR5
(XLII)
(xxxm)
Verbindungen der Formel XXXVIII können durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen aus Verbindungen der Formel XXXVII hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumhydroxyd in
Methanol. Verbindungen der Formel XXXIX sind durch Acetylierung von Verbindungen der Formel
XYXVIII unter milden Bedingungen erhältlich und durcn Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwar*, eines Konden- to
sationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen der Formel XL überführbar. Verbindungen der Formel XLl kann man durch etwa 15 Minuten lange Reduktion von Verbindungen der Formel XL mit Diisobulylaluminiumhydrid in Toluol bei -600C herstellen. Zuvor
aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxyd bereitetes Dimsylanion wird zur Bildung von (4-Carboxybutylirten}trinheny!nhQ$nhnran mit (4-Carhnxyhiityl)trinhenylphosphoniumbromid umgesetzt. Diese Verbindung
versetzt man mit einer Verbindung der Formel XLI und läßt das Gemisch in Dimethylsulfoxyd 2 Stunden bei
Zimmertemperatur reagieren, was eine Verbindung der Formel XLII liefert. Anschließend verestert man die
Säuren der Formel XLII zu Verbindungen der Formel XXXIlI, unter Anwendung der zuvor genannten
Methode zur Veresterung von Verbindungen der Formel XA zu Verbindungen der Formel X, worin R3 für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. Die bei den oben beschriebenen Arbeitsweisen als
Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII, worin die verschiedene Symbole die obenangegebene Bedeutung und die Gruppe
OR5 die /-Konfiguration besitzt, lassen sich ihrerseits
nach den in Tafeln D und E abgebildeten Reaktionsfolgen herstellen, jedoch unter Ersatz der Verbindungen
der Formel XXXVII durch Verbindungen der Formel:
O-
CHO
(XLIII)
OAc
worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat.
Eine Methode zur Herstellung der Bicyclo-oktanausgangsstoffe der Formel XLIII, worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat, unter Anwendung bekannter
Verfahren Hißt sich durch die unten in Tafel F schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergeben (vgl. E. J.
Corey und Shiro Terashima, Tetrahedron Letters, Nr. 2, S. 111-113. 1972):
Tafel F
VVX
OH
(XLIV)
OTs
(XLV)
OAc
(XLVI)
OH
(XLIII)
worin Ac und Ts die obenangegebene Bedeutung haben. Die verschiedenen oben in Tafel F abgebildeten
Reaktionen iassen sich nach an sich bekannten Methoden ausführen. Verbindungen der Formel XLVI kann
man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XLV mit Tetraäthylammomiumacetat herstellen.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel VtI, worin A für eine Gruppierung der
Formel VIDA, B für ein Sauerstoffatom und R für eine
Gruppe -COOR3, worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen Symbole die
obenangegebene Bedeutung haben (vgl. Formel VIIC),
durch die in Tafel A
(X - XIII - IX - VIIC)
abgebildete Reaktionsfolge herstellen, jedoch unter Ersatz der Verbindungen der allgemeinen Formel X
durch Verbindungen der allgemeinen Formel:
OR"
(XLVID
OR15
IO
15
OR1S
worin R15 für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder
durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII können durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure, aus Verbindungen der allgemeinen Formel X hergestellt werden.
Das folgende Reaktionsschema G, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben,
zeigt schematisch, wie man, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln XV und XXX und unter
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel X als Zwischenprodukte, Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII erhalten kann. Verbindungen
der allgemeinen Formel XLVII lassen sich wie oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel X in
Verbindungen der Formel IX beschrieben in Verbindungen der Formel XLVIIA überführen. Die in dem
Reaktionsschema durch Pfeile angezeigte Umwandlung von einer Verbindung in eine andere läßt sich durch die
auf der Hand liegende Anwendung der zuvor speziell beschriebenen Methoden bewirken.
Tafel G
OH
/<\==/\/vCOOH
OR5
OR'
(XV)
wahlweise Veresterung
(XA)
OH
OR"
ORU
alkalische Hydrolyse
OR"
\Wo-^R1
OR15
(XLVHA)
29 30
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindui. ι kann man Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
sowie Verbindungen der allgemeinen Formel:
=/* ν/""COOR3
(XLIX)
OR
OR1
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene bekannten Verbindungen der Formel L (E. J. Corey
Bedeutung haben) auf einem neuen Syntheseweg, der u. a., J. Org.Chem.,37,2921 [1972] bzw. aus der Verbin-
durch die unten in Tafel I schematisch dargestellte ι i dung der allgemeinen Formel XLIII herstellen:
Reaktionsfolge wiedergegeben werden kann, aus den
Reaktionsfolge wiedergegeben werden kann, aus den
TafiM I
OH
falls die Gruppe OR5 die ar-Konfiguration besitzt
0CH2<i>
(L)
OH
falls die Gruppe ORS die ^-Konfiguration
besitzt
OH in vier Stufen (vgl. Tafel E)
COOR14
OR5
(LD
31
OR5
OH
(VIIK)
OR3
0RS
(XLIX)
worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der Formel XLIA, worin die Gruppe OR2 die α-Konfiguration besitzt, sind aus Verbindungen
der allgemeinen Formel L durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, beispielsweise Palladiumkohle,
Palladiummohr oder Platindioxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem niederen AlkanoL, z. B. Methanol oder
Äthanol, bei Laboratoriumstemperatur und Normaldruck herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIA, worin
die Gruppe OR5 die jS-Konfiguration besitzt, lassen sich
aus der Verbindung der allgemeinen Formel XLHI durch die in Tafel E für die Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel XLI aus der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII dargestellte Reaktionsfolge
herstellen, jedoch unter Ersatz der Verbindung der Formel XXXVH durch eine Verbindung der
allgemeinen Formel XLIH.
Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XLIA zu Verbindungen der allgemeinen Formel
XLIIA erfolgt wie zuvor für die Umwandlung von
Verbindungen der allgemeinen Formel XLI zu XLII beschrieben.
Die Säuren der Formel XLIIA kann man nach bekannten Methoden, wie zuvor für die Veresterung
von Verbindungen der Formel XLII zu Verbindungen der Formel XXXIII beschrieben, zu Verbindungen der
Formel XXXIIIA verestern.
Verbindungen der Formel LI lassen sich durch Acetylierung
von Verbindungen der Formel XLIIA bzw. XXXIIIA unter milden Bedingungen herstellen und
durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran-oder
Äthylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure,
in Verbindungen der Formel LII umwandeln.
Verbindungen der Formel LIII kann man durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel LII unter alkalischen
Bedingungen herstellen. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen läßt sich (1) mit einer wäßrigen
Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit
Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
bewirken, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LIII, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht,
erhält, oder auch (2) mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise absolutem Methanol, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LIII, worin R3
für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, erhält.
Verbindungen der Formel LIV sind aus Verbindungen der Formel LIII durch Anwendung der zuvor für die
Umwandlung von Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel XIII beschriebenen Arbeitsweisen
herstellbar.
Verbindungen der Formel LV sind aus Verbindungen der Formel LIV durch Anwendung der zuvor für die
Umwandlung von Verbindungen der Formel XIII in Verbindungen der Formel IXA beschriebenen Arbeitsweisen
herstellbar.
Verbindungen der Formel LVI können aus Verbindungen der Formel LV durch Oxydation unter milden,
neutralen Bedingungen, z. B. mit Collins-Reagenz (Chromtrioxyd/Pyridinkomplex) in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Methylenchlorid, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa
100C oder mit Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimid bei
0°C bis -300C hergestellt werden.
Verbindungen der Formel LVII lassen sich aus Verbindungen
der Formel LVI durch Umsetzung mit einem Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel:
O O
(R10O)2PCH2CCh2-O
R1
(LLX)
R2
worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, herstellen.
Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel LIX kann man nach der zuvor für die Herstellung von Dialkylphosphonaten
der allgemeinen Formel XVII beschriebenen Arbeitsweise herstellen, jedoch unter
Ersatz der Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΙΠ durch Eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(LX)
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel LX sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel LVI mit einem Dialkylphosphonat der allgemeinen
Formel LIX führt man vorzugsweise so aus, daß man Natriumhydrid in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, suspendiert und das Dialkylphosphonat der
allgemeinen Formel LIX dazugibt. Zur stereoselektiven Bildung der trans-Enonverbindung der allgemeinen
Formel LVII kann man anschließend das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats bei 200C bis
45°C eins bis fünf Stunden lang mit der Verbindung der allgemeinen Formel LVI umsetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII sind durch Reduktion der Oxogruppe in Verbindungen der
Formel LVII zur Hydroxylgruppe herstellbar. Zweckmäßigerweise wird die Reduktion mit überschüssigem
Natriumborhydrid in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, bei tiefes Temperatur, vorzugsweise
bei -300C bis -60°C, oder mit Zinkborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel,
z. B. 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von - 100C bis 100C durchgeführt. Das so erhaltene Produkt
ist ein Isomerengemisch, in dem die Hydroxylgruppe die a- bzw.^-Konfiguration besitzt. Gewünschtenfalls
kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch Säulenchromatographie des
Gemisches über Silikagel von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in ^-Konfiguration trennen.
Verbindungen der Formel YIIK kann man durch Anwendung der zuvor für die Hydrolyse von Verbindungen
der Formel IX zu Prostaglandin-analogen der Formel VIIA beschriebenen Arbeitsweise aus Verbindungen
der Formel LVIII oder XLIX herstellen.
Verbindungen der Formel XLIX sind durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel Ll in Verbindungen der Formel LII beschriebenen Arbeitsweise aus Verbindungen der For-
mel LVIII herstellbar.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel
VII, worin A, und R1 die obenangegebene Bedeutung haben und R für eine Gruppe -COOR3, wobei R3
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgnippe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen darstellt, steht, durch Veresterung
der entsprechenden Säuren der Formel ΥΠ, worin R3 für
ein Wasssrstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden her, beispielsweise durch Umsetzung mit (i)
dem entsprechenden Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, bei einer
Temperatur von -10° bis 25°C und vorzugsweise O0C, (ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von
Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines
gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder Arylsulfonyl-
oder Alkylsulfonvlhalogenids (vgl. britische Patente Nrn. 13 62 956 ursd 13 64 125 der Anmelderin).
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der aligemeinen
Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR3, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, steht, nach an sich
bekannten Methoden in nicht-toxische Salze überführen.
Unter dem Begriff »nicht-toxische. Salze«, wie in dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren
Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus
sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der '.'erbindungen der allgemeinen Formel
VII nicht durch jenen Kationn zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise
sind die Salze wasserlöslich. Gec-ignet- Salze sind unter
anderem Alkali-, z. B. Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche
(d. h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind
wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des
Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden
sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylfcruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt,
abgeleitete Amine.
Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe
COOR3, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, steht, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer
Mengen einer Säure der allgemeinen Formel VII mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkalihydroxyd
oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen.
Dabei können die Salze durcii Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend
unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten der Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel VII kann man das Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert
das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem
Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den
Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser
variieren. Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70°C nicht
übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate kann man a-, ß- oder y-Cyclodextrine oder
deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre
ίο Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der
Prostaglandin-analogen zu erhöhen.
Als weitere Merkmale schließt die vorliegende Erfindung ebenfalls die bisher unbekannten Verbindungen
der allgemeinen Formeln XLIX und LVIII sowie die oben beschriebenen Methoden für deren Herstellung
ein.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel Vn sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R für
eine Gruppe COOR3, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt,
steht, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen
pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion,
eine abtreibende und luteolytische Wirkung sowie eine Antiimplantationswirkung, und sind zur Schwangerschaftsunterbrechung
lind Weheneinleituag in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen,
zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Brunststadiums, der Schwangerschaftsverhütung
und der Reguäisrung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen wertvoll. Beispielsweise
erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei subkutaner Verabreichung am 3., 4. und
5. Tag der Trächtigkeit mit 16-(3-Trifluormethyl-
phenoxy) -17,18,19,20-tetranor-trans-2l 2-PG F2a-methylester,
16 - Phenoxy -17,18,19,20 - tetranor - trans - A2-PGF21
- methylester und 16 - (3 - Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-^2-PGF2„-methylester,
in einer täglichen Dosis von 50,10 and 20 μ-fe/kg Körpergewicht
des Tieres an der trächtigen weiblichen Ratte eine Hemmung der Implantation; (ii) bei intraperitonealer
Verabreichung am 17. Tag der Trächtigkeit mit 16-(3-Trifluormethylphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-trans-^l2-PGF2a-methylester,
16-Phenoxy-17,18,19,20 - tetranor -
trans - A2-?GFla - methylester bzw. 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-J2-PGF2a-methylester
in einer täglichen Dosis von 10,2 bzw. 5,0 μg/kg Körpergewicht
des Tieres an der trächtigen weiblichen Ratte eine Abtreibungswirkung; (iii) bei Prüfungen auf eine
luteolytische Wirkung (Man hysterektomiert die Ratte am 5. Tag der Trächtigkeit [Tag des O-Spermanachweises],
verabreicht die Testverbindung subkutan, beginnend am 2. Tag nach der Hysterektomie, beobachtet die
Lutealperiode mittels Vaginalabstrichprüfungen und verabreicht die Verbindung jeden Tag, bis der erste
Geschlechtszyklus beginnt. Die Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn der erste Geschlechtszyklus
innerhalb 5 Tagen beginnt.) eine 60%ige luteolytische Wirkung mit 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-
6Q 17,18,19,20 - tetranor - trans - Δ1 - PGF2a- methylester,
16 -Phenoxy -17,18,19,20- tetranor- trans- Δ1· PGF2,-methylester
bzw. 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-.42-PGF2a-methylester
in einer täglichen Dosis von 0,2,0,1 bzw. 0,5 μg/kg Körpergewicht des Tieres
sowie (iv) an der trächtigen weiblichen Ratte bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit
mit 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
- trans - Δ1 - PGF2a - methylester, 16 - Phenoxy -
17,18,19,20-tetranor-trans-2i2-PGF2,r-methylester und
16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-2i2-PGF2<r-methylester
in einer Dosis von 50, 2—5 und 2 μ&/1^ Körpergewicht des Tieres eine Stimulierung der
Uteruskontraktion. Die Prostaglandin-Verbindungen vorliegender Erfindung sowie deren Cyclodextrinclathrate
und nichttoxischft Salze weisen, im Vergleich
zu ihren Wirksamkeiten im Hinblick auf die zuvor beschriebenen wertvollen Eigenschaften, verhältnismäßig
geringe Wirksamkeiten bei der Einleitung von Durchfall auf. Beispielsweise beträgt die bei peroraler
Verabreichung zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse erforderliche Dosis von 16-(3-Tnfluormethylphenoxy)-17,18,19,20
- tetranor - trans - A2 -PGF2(r-methylester,
16-Phenoxy- 17,18,19,20-tetranortrans-2l2-PGF2a-methylester
und 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,i9,20-tetranor-trans-2l2-PGF2e-methylester
1-5, 0,47 bzw. 0,62 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der neueii Prostaglandin-analogen
der vorliegenden Erfindung. Dabei r,tehen >/IR«,
»NMR« bzw. »DSC« für »Infrarotabsorptionsspektrum«, »kemmagnetisches Resonanzspektrum« bzw.
»Dünnschichtchromatographie«. Bei Angabe von Lösungsmittelverhältnissen in chromatographischen
Trennungen sind dies Volumenverhältnisse.
1.1. Methyl-9ff,15a-dihydroxy-l lff-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18, ^^O-tetranorprosta-cis-S.trans-D-dienoat
Man löst 481 mg gemäß DE-OS 25 00 451 hergestelltes Methyl - 9a - acetoxy -11 a- (2 - tetrahydropyranyloxy)-15ahydroxy
-16 - (3 - trifluormethylphenoxy) 17,18,19,20
- tetranorprosta - eis - 5,trans -13 - dienoat in 3,18 ml Methanol und rührt 2,5 Stunden bei 400C mit
137 mg Kaliumcarbonat. Dann neutralisiert man das Reaktionsfsmisch mit 1,69 ml 1 η-Salzsäure, verdünnt
mit Äthylacetat, wäscht die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 447 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 : 1); Rf = 0,2; IR (flüssiger Film): v; 3400, 2940, 2740, 1600,1500 und
980 cm"1;
NMR (CCl4-Lösung): δ; 7,7-6,9 (4 H, m), 6,1-5,55
(2 H, m) und 5,55-5.0 (2 H, m).
1.2. Methyl-2-phenylseleno-9a, 15ff-dihydroxy-
11 cr-(2-tetruhydropyranyloxy)-16-(3-trifluor-
methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-
5,trans-13-dienoat
Man kühlt die Lösung von 0,391 ml Diisopropylamin in 7 ml Tetrahydrofuran auf -78°C, versetzt tropfenweise
mit 2,08 ml l,35m-n-ButyllithiumIösung in
η-Hexan und rührt 15 Minuten bei -78°C, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Man versetzt die
Lithiumdiisopropylaminlösung bei -78°C tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten mit 447 mg gemäß Beispiel
1.1. hergestelltem Methyl-9ff,15<r-dihydroxy-llff-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-trif!uormethylphenoxy)-17,18,19,20
- tetranorprosta - cis-5,trans -13 - dienoat in 3 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei derselben
Temperatur. Das Reaktionsgemiscb wird bei -78°C tropfenweise mit der Lösung von 920 mg Diphenyldiselenid
in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt und 1 Stunde weitergerührt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in
wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äthylacetat, wäscl:t den Extrakt mit Wasser, 1 n-Salzsäure,
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
ίο durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Äthylacetat (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 219 mg der Titelverbindung mit folgendem
physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf = 0,3.
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf = 0,3.
1.3. Methyl-9ar,15ff-dihydroxy-l 1 ar-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-
njej^O-tetranorprosta-trans^cis-
5,trans-13-trien«at
Man löst 219 mg gemäß Beispiel 1.2. hergestelltes Methyl - 2 - phenylseleno - 9ff,15ff-dihydroxy -1! a- (2 tetrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-
17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat in
8 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran(l: l)und rührt 40 Minuten bei 300C mit0,191 ml
30%igem Wasserstoffperoxyd. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, wäscht mit wäßriger
Natriumcarbonatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt
bei vermindertem Druck ein, wobei man 198 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf= 0,18; IR (flüssiger Film): ν; 3400,2440,1730,1660,1600,1500
und 980 cm"1;
NMR (CCI4-Lösung): δ; 7,6-6,3 (5H, m) und 6,2-5,0
(5 H, m).
1.4. Methyl-9fl,l 1 a,15a-trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-l
7,18,19,20-tetranorprosia-trans-
2,cis-5,trans-13-trienoat [bzw. 16-f3-Trifl.uormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-
^2-DGF2o-methylester]
Man rührt die Lösung von 198 mg gemäß Beispiel 1.3. hergestelltem Methyl-9u-,15ir,-dihydroxy-l 1 a-(2-tetrahydropyranyloxy)
- 16 - (3 - trifluormethylphenoxy) n.lS.^O-tetranorprosta-trans^cis-S.trans-n-trienoat
in 5 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 400C mit 2 mi ; η-Salzsäure. Dann gießt man das Reaktionsgemisch
in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
Ub" Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (1 : 1) als EluiermitteS, wobei
6ö man 64 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure
= 10 : 2 : 1); Rf= 0,21;
IR (nüssiger Film): v; 3350,2900,1720,1660,1600,1500 und 980 cm"1;
IR (nüssiger Film): v; 3350,2900,1720,1660,1600,1500 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): <5; 7,50-7,08 (4H, m), 6,42 (1 H,
dt), 5,80 (1H, d), 5,77-5,60 (2H, m), 5,60-5,20 (2H, m)
und 4,65-4,35(1 H, m).
2.1. Methyl-9a,15ff-dihydroxy-l 1 er-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-l
7,18,19,20-tetra-
norprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man löst 701 mg gemäß DE-OS 25 00 451 hergestelltes
Methyl-9 c-acetoxy-11 cr-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoat
in 8 ml Methanol und rührt eine Stunde bei 500C mit 200 ml Kaliumcarbonat. Dann neutralisiert
man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, verdünnt mit Äthylacetat, wäscht die Lösung mit Wasser,
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt
bei vermindertem Druck, wobei man 655 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 1 :1): Rf = 0.38:
IR (nüssiger Film): v; 3450,' 2940, 2860, 1730, 1595J 1580,1485, 1425,1240,1165, 1125,1065,1030 und 965
cm"1;
NMR (CDClj-Lösung): <5; 7,65-6,60 (5H, m), 5,90-5,56
(2 H, m), 5,56-5,20 (2 H, m), 4,95-4,30 (2 H, m) und
4,30-3,20 (9H, m).
2.2. Methyl-9 α, 11 or, 15 a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-
5 ,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 647 mg gemäß Beispiel 2.1. hergestelltem Methyl-9ur,15e-dihydroxy-lle-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-i3-dienoai
in i0 ml Methylenchlorid mit 3 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,4 ml 2,3-Dihydropyran,
rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur und neutralisiert dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (6 : 1) als Eluiermittel, wobei
man 735 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 1:1); Rf= 0,65; IR (flüssiger Film): v; 2940, 2865, 1740, 1600, 1585,
1495,1450,1435,1355,1245,1200,1130,1075,1020 und
980 cm"1;
NMR (CCI<-Lösung): δ; 7,50-6,45 (5H, m), 5,90-5,05
(4H, m), 4,95-4,20 (4H, m) und 4,20-2,95 (13H, m).
2.3. Methyl-2-pLenylseleno-9e,l 1
tetrahydropyranyloxy)-l 6-phenoxy-17,18, ^,lO-tetranorprosta-cis^trans-O-dienoat
Man kühlt die Lösung von 0,27 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran auf-78°C, versetzt tropfenweise
mit 1,2 mi l,4m-n-ButyilitbJumlösung in η-Hexan und
rührt 15 Minuten bei -78°C, wobei man Lithhnndiisopropylamid
erhält. Man versetzt die Lithiumdiisopropylamidlösung
bei -78°C tropfenweise mit 723 mg gemäß Beispiel 22. hergestelltem Methyl-9 Λ,ΙΙβ,15 etris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-c!s-5,trans-13-dienoat
in 10 ml Tetrahydiofuran und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur.
Das Reaktionsgemisch wird bei —78°C tropfenweise
mit der Lösung von 530 mg Diphenyidiselenid in S mi Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten bei -78^C
und weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann säuert man das Reaktionsgemisch mit
verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, wäßriger Natnumbicarbonatlösung
und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
s und reinigt den Rückstand durch Saulenchromatographie über SUikagel unter Verwendung von Benzol/
Äthylacetat (9:1) als Eluiermittel, wobei man 665 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
ίο DSC(Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 3 :1); Rf=0,63;
IR (flüssiger Film): v; 2950, 2880, 1740, 1602, 1590, 1495, 1438, 1355, 1250, 1200, 1135, 1075, 1020 und
980 cm"1;
NMR (CCl4-Lösung): <J; 7,80-6,60 (1OH, m), 6,00-5,03 (4H, m), 5,03-4,32 (4H, m) und 4,32-3,05 (13H, m).
NMR (CCl4-Lösung): <J; 7,80-6,60 (1OH, m), 6,00-5,03 (4H, m), 5,03-4,32 (4H, m) und 4,32-3,05 (13H, m).
2.4. Methyl-9a, 11 <r,15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-
2,cis-5,trans-i3-trienoat
Man löst 665 mg gemäß Beispiel 2.3. hergestelltes Methyl -2 - phenylseleno-9 a,\ 1 α, 15 α· tris(2 -tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacis-5
,trans-13-dienoat in 10 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (3 : 2) und rührt die Lösung
eine Stunde bei 3O0C mit 0,7 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd.
Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Äthyl? se tat, wäscht mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromato-Kraphie über Silicagel unter Verwendung von Benzol/
Athylacetat (9 : 1) als Eluiermittel, wobei man 392 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 3:1); Rf = 0,58; IR (flüssiger Film): v; 2940, 2860, 1725, 1650, 1600,
1585, 1490, 1435, 1325, 1245, 1200, 1130, 1075, 1030,
1020 und 980 cm"1;
NMR (CCU-Löiung): <5; 7,75-6,50 (6H, m), 6,20-5,15
NMR (CCU-Löiung): <5; 7,75-6,50 (6H, m), 6,20-5,15
to (5H, m), 5,10-4,40 (4H, m), 4,40-3,18 (13H, m) und
3,18-2,75 (2H, m).
2.5. Methyl-9ff,l le,15ur-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19^0-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-
13-trienoat [bzw. lo-Phenoxy-n.lS.^O-tetranor-trans-.42-PGF2l,-methyIester
Man löst 390 mg gemäß Beispiel 2.4. hergestelltes Methyl -9 β, 11 β, 15 α- tris(2 - tetrahydropyranyloxy) -16-
so phenoxy-n.ie.W^O-tetranorprosia-trans^.cis-S.trar■■;-13-trienoat
in einem Gemisch aus 0,5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 65%igcr wäßriger Essigsäure und rührt eine
Stunde bei 6G0C. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch
mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/äthylacetat (2 : 3) als Eluiermittel, wobei man 171 mg der Titerverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Äthylacetat); Rf = 0,30;
IR (flüssiger Film): v, 3400, 3020, 2940, 1725, 1655, 1600, 1590, 1495, 1435, 1335, 1280, 1250, 1175, 1080,
DSC (Laufmittel Äthylacetat); Rf = 0,30;
IR (flüssiger Film): v, 3400, 3020, 2940, 1725, 1655, 1600, 1590, 1495, 1435, 1335, 1280, 1250, 1175, 1080,
1045 und 975 cm"1;
NMR (CDOj-Lösuag): δ; 7,45-6,66 (6H, m),
5,96-5,20 (5H, m), 4,63-4,35 (IH, m), 4,25-3,78 (4H,
m), 3,69 (3H, s) und 2,95 (2H, t).
3.1. Methyl-9ar,15«r-dihydroxy-lla-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
norprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2.1. beschrieben erhält man 776 mg der Titelverbindung aus
843 rag wie unten beschrieben hergestelltem Methyl- 9 a - acetoxy - lie - (2 - tetrahydropyranyloxy) - 15a -hydroxy
-16 - (3 - chlorphenoxy) -17,18,) 9,20 - tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und 250 mg Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol. Die Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf = 0,28; IR (flüssiger Film): v; 3450, 2950, 2870, 1740, 1600, 1580, 1480,1435,1250,1135, 1075,1030 und 975 an'1; NMR (CCU-Lösung): δ; 7,45-6,50 (4H, m), 5,90-5,50 (2H, m), 5,50-5,05 (2H, m), 4,95-4,20 (2H, m), 4,20-3,10 (9H, m) und 2,90 (2H, s).
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf = 0,28; IR (flüssiger Film): v; 3450, 2950, 2870, 1740, 1600, 1580, 1480,1435,1250,1135, 1075,1030 und 975 an'1; NMR (CCU-Lösung): δ; 7,45-6,50 (4H, m), 5,90-5,50 (2H, m), 5,50-5,05 (2H, m), 4,95-4,20 (2H, m), 4,20-3,10 (9H, m) und 2,90 (2H, s).
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Methyl-9e-acetoxy-l 1 a-(2-tetrahydropyranyloxy)
- 15<r - hydroxy - 16 - (3 - chlorphenoxy) n.ie.^^O-tetranorprosta-cis-S.trans-n-dienoat
wird wie folgt hergestellt:
Man tropft 25,6 g 3-ChlorphenoI zu einer aus 4 g
Natrium und 150 ml Äthanol bereiteten Natriumäthoxydlösung. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur
versetzt man tropfenweise bei Zimmertemperatur mit 16 g Äthylbromacetat und erhitzt das Reaktionsgemisch
eine Stunde am Rückfluß. Dann engt man bei vermindertem Druck ein. verdünnt den Rückstand mit
Äthylacetat, wäscht mit 1 η-Natronlauge, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 9,2 g Äthyl-(3-chlorphenoxy)-acetat mit folgendem
physikalischen Kennwert erhält:
NMR (CCi4-LOsUUg): <5; 7,3-6,5 (4 K, m), 4,50 (2 K, s), 4,19 (2H, q) und 1,26 (3H, t).
NMR (CCi4-LOsUUg): <5; 7,3-6,5 (4 K, m), 4,50 (2 K, s), 4,19 (2H, q) und 1,26 (3H, t).
Man löst 16 g Dimethyl-methylphosphonat in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und tropft dann 100 ml
l,3m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan dazu, wobei
man die Temperatur auf-6O0C hält. Nach 15 Minuten
Rühren werden 11,9 g wie oben beschrieben erhaltenes Äthyl-(3-chlorphenoxy)acetat in 60 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran zur Lösung gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -7O0C und danach
Übernacht bei 4°C, säuert mit Essigsäure auf pH 4 an, engt bei vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand
mit Diäthyläther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Vakuumdestillation, wobei man 12,0 g Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)propylphosphonat
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Siedepunkt: 175° bis 180°C/0,l bis 0,05 Torr;
NMR (CCl4-Lösung): J; 7,35-6,5 (4H, m), 4,70 (2H, s), 3,72 (6H, d) und 3,18 (2H, d).
Siedepunkt: 175° bis 180°C/0,l bis 0,05 Torr;
NMR (CCl4-Lösung): J; 7,35-6,5 (4H, m), 4,70 (2H, s), 3,72 (6H, d) und 3,18 (2H, d).
Man suspendiert 1,03 g 63%iges Natriumhydrid in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension
unter Rühren bei 300C unter Stickstoff mit 8,76 g wie oben beschrieben hergestelltem Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)propylphosphonat
in 40 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 20 Minuten.
Man gibt 4,16 g gemäß DE-OS 25 00 451 hergestelltes Ie- Acetoxy - 2 a- (6 - rnethoxy carbonylhex - eis - 2 - eny!) 3,0-fonnyl-4
a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan in
40 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 1,5 Stunden bei 30°C. eine Stunde bei 45°C und 2 Stunden bei 6OX.
Dann säuert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure an, versetzt mit Silikagel, filtriert, engt das Filtrat bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Ver-Wendung
von Benzol/Äthylacetatgemischen (20 : 1, 15:1,10:1 und 8 :1) als Eluiermittel, wobei man 2,94 g
Mcthyl-9 a-acetoxy-11 ar-(2-tetrahydropyranyloxy)-15 oxo-lo-Q-chlorphenoxy^-n.lS.^O-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoat
mit folgenden physikalischen
ίο Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf = 0,78;
IR (flüssiger Film): v; 3000, 2930, 2850, 1740, 1695, 1625, 1600, 1585, 1480, 1250, 1050, 980, 780 und
700 cm"1;
NMR (CDCl3-LoSUiIg): <5; 7,45-6,4 (6H, m), 5,7-5,25
(2H, m), 5,25-5,0 (IH, m), 4,80 (2H, s), 4,75-4,4 (IH,
m), 3,70 (3H, s) und 2,10 (3H, s).
Man versetzt die Lösung von 2,87 g wie oben beschrieben hergestelltem Methyi^a-acetoxy-i ia-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 - oxo -16 - (3 - chlorphenoxy) 17,18,19,20-tetranorprosta-cis-S.trans-13-dienoat
in 50 ml eines Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran (1 : 1) vorsichtig mit 760 mg Natriumborhydrid,
wobei man die Temperatur bei -40° bis -45°C hält.
Nach 10 Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt.
Den Rückstand verdünnt man mit Äthylacetat, wäscht mit wäßriger Natriumbiacarbonatlösung, Wasser
und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat
(3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,05 g Methyl-9«-
acetoxy -Wa-(I- tetrahydropyranyloxy) -15 ar- hydroxy 16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-
5,trans-13-dienoat sowie 1,16 g von dessen 15j8-Hydroxyisomör
erhält.
Die 15ff-Hydroxyverbindung weist folgende physikalische
Kennwerte auf:
DSC(LaufmittelBenzol/Äthylacetat = 2:1);Rf = 0,3°;
(15>Hydroxy isomer: Rf = 0,45);
IR (flüssiger Film): v; 3430. 2925, 2850, 1740, 1600, 1585, 980, 780 und 700 cm"';
NMR (CDClj-Lösung): <5; 7,4-6,7 (4H, m), 5,95-5,65 (2H, m), 5,65-5,3 (2H, m), 5,3-4.9 (IH, m), 4,9-4,4 (2H, m), 4,0 (2H, d), 3,72 (3H, s) und 2,10 (3H, s).
IR (flüssiger Film): v; 3430. 2925, 2850, 1740, 1600, 1585, 980, 780 und 700 cm"';
NMR (CDClj-Lösung): <5; 7,4-6,7 (4H, m), 5,95-5,65 (2H, m), 5,65-5,3 (2H, m), 5,3-4.9 (IH, m), 4,9-4,4 (2H, m), 4,0 (2H, d), 3,72 (3H, s) und 2,10 (3H, s).
3.2. Methyl-9ar,lla,15e-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
norprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2.2. beschrieben erhält man 1063 mg rohe Titelverbindung
aus 776 mg gemäß Beispiel 3.1. hergestelltem Methyl-9a,15a-dihydroxy-llar-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-chlorphenoxyi-njlS.^^O-tetranorprosta-cis-Sjtrans-13-dienoat.
Man reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von
Benzol/Äthylacetat (9 : 1) als Eluiermittel, wobei man 937 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufrnittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf = 0,52;
IR (flüssiger Film): v; 2950, 2870, 1740, 1600, 1580, 148Q1 1450, 1440, 1355, 1255, 1200. 1160. 1135. 1080,
1035, 1025 und 980 cm"1;
NMR (CCU-Lösung): δ; 7,45-6,50 (4H, m), 5,95-5,10
(4H, m), 5,00-4,30 (4H, m) und 4,30-3,05 (13 H, m).
3.3. Methyl-2-phenylseleno-9al 1 a,15ir-tris(2-tetra-
hydropyranyloxy)-16-{3-chlorphenoxy)-n.lS.li^O-tetranorprosta-cis-S.trans-U-dienoat
Man kühlt die Lösung von 0,45 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran auf -78°C, versetzt tropfenweise
mit 2 ml l,4m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und
rührt 15 Minuten t ei -780C, wobei man Lithiumdiisopropylamid
erhält. Man versetzt die Lithiumdiisopropylamidlösung bei -78°C tropfenweise mit 937 mg
gemäß Beispiel 3.2. hergestelltem Methyl-9ar.il α, 15 α-tris(2
- tetrahydropyranyloxy) -16 - (3 - chlorphenoxy) 17,18,19,20
- tetranorprosta - eis - 5,trans -13 - dienoat in
7 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei -780C
tropfenweise mit der Lösung von 900 mg Diphenyldiselenid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten
bei -78°C sowie weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann säuert man mit verdünnter Salzsäure
an, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (9 : 1) als
Eluiermittel, wobei man 736 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 3 :1); Rf = 0,57; IR (flüssiger Film): v; 3070, 2950, 2870, 1735, 1597, 1580, 1475, 1435, 1350, 1245, 1200, 1155, 1130, 1070, 1020 und 980 cm"1;
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 3 :1); Rf = 0,57; IR (flüssiger Film): v; 3070, 2950, 2870, 1735, 1597, 1580, 1475, 1435, 1350, 1245, 1200, 1155, 1130, 1070, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CCLrLösung): <5; 7,72-6,45 (9H, m), 6,00-5,02
(4H, m), 5,02-4,28 (4H, m) und 4,28-3,00 (13H, m).
3.4. Methyl-9a,l 1 a,15ar-tris(2-tetrahydropyranyl-
oxy)-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
norprosta-trans^cis-i.trans-O-trienoat
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2.4. beschrieben erhält man 510 mg der Titelverbindung aus
736 mg gemäß Beispiel 3.3. hergestelltem Methyl-2-phenylseleno - 9a,l 1 a,\5a - tris(2 - tetrahydropyranyloxy)-
16-(3 -chlorphenoxy)- IV, 18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoat.
Die Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 3:1); Rf= 0,50; IR (flüssiger Film): v; 2960, 2880, 1730, 1655, 1595, 1580, 1480, 1435, 1325, 1280, 1200, 1160, 1135, 1080, 1035, 1025 und 985 cm"1;
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 3:1); Rf= 0,50; IR (flüssiger Film): v; 2960, 2880, 1730, 1655, 1595, 1580, 1480, 1435, 1325, 1280, 1200, 1160, 1135, 1080, 1035, 1025 und 985 cm"1;
NMR (CCU-Lösung): <5; 7,40-6,50 (5H, m), 6,00-5,10
(5H, m), 4,93-4,30 (4H, m), 4,30-3,10 (13H, m) und
3,10-2,70 (2H, m).
3.5. Methyl-9a,lla,15tf-trihydroxy-16-<3-chlor-
p henoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-
5,trans-13-trienoat [bzw. 16-(3-Chlorphenoxy)-
17,18,19,20-tetranor-trans-.42-PGF2a-methylester]
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2.5. beschrieben erhält man 230 mg der Titelverbindung aus
510 mg gemäß Beispiel 3.4. hergestelltem Methyl-9 a, 11 α, 15 a- tris(2 - tetrahydropyranyloxy) -16 - (3 - chlorphenoxy)
-17,18,19,20 - tetranorprosta - trans - 2,cis 5,trans-13-trienoat
in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 65%iger wäßriger Essigsäure. Die
Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf:
DSC (Laufinittel Äthylacetat): Rf = 0,32;
IR (flüssiger Film): r, 3400, 3030, 2940, 1720, 1655, 1600, 1580, I-f80, 1435, 1335, 1290, 1175, 1040 und
IR (flüssiger Film): r, 3400, 3030, 2940, 1720, 1655, 1600, 1580, I-f80, 1435, 1335, 1290, 1175, 1040 und
975 cm"1;
NMR (CDClj-Lösung): <5; 7,40-6,60 (5H, m), 5,97-5,20
(5H, m), 4,64-4,33 (IH, m), 4,30-3,79 (4H, m),
3,69 (3H, s) und 2,95 (2H, t).
4.1. 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-
3j3-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-
cyclopentan-lar-ol
Man hydriert 40 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-benzyloxymethyl
- 7 - anti - (2 - tetrahydropyranyloxy) - eis - bicyclo[3,3,0]oktan
(gemäß J. Org. Chem., 37, 2921 [1972] hergestellt) eine Stunde bei Zimmertemperatur und
1 Atmosphäre in 800 ml 14 g 5%ige Palladiumkohle enthaltendem Methanol. Nach Beendigung der Umsetzung
filtriert man den Katalysator ab und engt das FiI-trat bei vermindertem Druck ein, wobei man 39,4 g
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxyi-cis-bicycloß.S.OJoktan
als farbloses Öl mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Äthylacetat); Rf = 0,25;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 2940-2860, 1465-1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1140, 1120, 1075 und
IR (flüssiger Film): v; 3400, 2940-2860, 1465-1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1140, 1120, 1075 und
1020 cm"1.
2ff-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3./?-hydroxymethyl-4ff-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
wird gemäß der DE-OS 25 00 451 aus wie oben beschrieben hergestelltem 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicycIo[3,3,0]oktan
hergestellt.
2ar-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3jß-hydroxymethyl-4e-(2-tetrahydroxypyranyloxy)cyclopentan-laol
wird gemäß der DE-OS 25 00 451 aus wie oben beschrieben hergestelltem 2 β - (6 - Carboxyhex - eis - 2 enyl)-3jJ-hydroxymethyl-4ff-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1
e-o! hergestellt.
4.2. 2 a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-
3jS-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-
cyclopentan-1 a-ol
Man löst 12 g gemäß Beispiel 4.1. hergestelltes 2 a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3^-hydroxymethyl-4
a - (2 - tetrahydropyranyloxy)cyclopentan -1 a - öl in
einem Gemisch aus 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 19 ml wasserfreiem Pyridin und tropft bei -20°
bis -300C die Lösung von 3,2 g Acetylchlorid in 40 ml Methylenchlorid im Verlauf einer Stunde dazu. Man
rührt das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei -300C, gibt
so dann nacheinander 10 ml Methanol und 40 g Natriumbisulfatmonohydrat
dazu, filtriert den gelben Niederschlag ab und engt das Filtrat bei vermindertem Druck
ein, wobei man 15 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf = 0,46;
IR (flüssiger Film): v; 3500, 2950, 2850, 1740, 1440, 1370, 1250 und 1150 cm"1;
NMR (CDClj-Lösung): δ; 5,70-5,23 (2H, m),
4,85-4,56(lH,m),4,40-3,34(7H,m),3,65(3H,s), und
2,05 (3H, s).
4.3. la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-
2flT-(6rmethoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3j5-acet-
oxymethyl-cyclopentan
Maa löst 15 g gemäß Beispiel 4.2. hergestelltes 2aAß-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3/-acetoxymethyI-4a
- (2 - tetrahydropyranyloxy)cyclopentan -1 ar - öl in
100 ml Methylenchlorid, welches 81 mg p-Toluolsulfon-
säure und 5,0 g 2,3-Dihydropyran enthält. Man rührt das
R.eaktion:gemisch 10 Minuten bei Zimmertemperatur,
stumpft dann mit 10 ml Pyridin ab, verdünnt mit Äthylacetat, wäscht mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei
man 17 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf= 0,67; IR (flüssiger Film): v; 2950, 2850, 1740, 1440, 1380,
1250, 1220, 1140 und 1030 cm".
4.4. l.:,4ar-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-
2ar-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-
3jS-hydroxymethyl-cyclopentan
Man verrührt 17 g gemäß Beispiel 4.3. hergestelltes le,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-ris-2-enyl)-3/?-acetoxymethyl-cyclopentan
30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 7,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 120 ml wasserfreiem Methanol.
Anschließend säuert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure an, verdünnt mit Äthylacetat, wäscht mit
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Athylacctat (2:1) als Eluiermittel,
wobei man 12 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf = 0,38; NMR (CCU-Lösung): δ; 5,59-5,15 (2H, m), 4,83-4,45 (2H, m), 4,33-2,90 (9H, m) und 3,65 (3H, s).
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf = 0,38; NMR (CCU-Lösung): δ; 5,59-5,15 (2H, m), 4,83-4,45 (2H, m), 4,33-2,90 (9H, m) und 3,65 (3H, s).
4.5. 1 e,4e-Bis(2-teirahydropyranyloxy)-
2a-(6-phenylseleno-6-methoxy-carbonylhex-cis-
2-enyl)-3j8-hydroxymethyl-cyclopentan
Man kühlt die Lösung von 1,57 ml Diisopropylamin in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran auf -78°C, versetzt
tropfenweise mit 9,6 ml l,15m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt 20 Minuten bei -78°C, wobei man
Lithiumdiisopropylamid erhält. Man versetzt die Lithiumdiisopropylamidlösung bei -78°C tropfenweise
im Verlauf von 20 Minuten mit 2 g gemäß Beispiel 4.4. hergestelltem 1 ar,4 α-B i s(2-tetrahydropyranyloxy)-2 a-(6-methoxy-carbonylhex-cis-2-enyl)-3.j8-hydroxymethyl-cyclopentan
in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Das
Reaktionsgemisch wird bei -78°C tropfenweise mit der Lösung von 2,84 g Diphenyldiselenid in 10 ml Tetrahydrofuran
versetzt und 40 Minuten bei -78°C sowie 20 Minuten bei 00C weitergerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch
in wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit wäßriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol (1 : 4) als
Eluiermittel, wobei man 2,11 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Äthylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,35; IR (flüssiger Film): v, 3450,1735,1580,1440,1140,1030 und 760 cm"1;
DSC (Laufmittel Äthylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,35; IR (flüssiger Film): v, 3450,1735,1580,1440,1140,1030 und 760 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): ö; 7,75-7,10 (5H, m),
5,70-5,05 (2H, m), 4,85-4,40 (2H, m) und 3,62 (3H. s).
4.6. 1 a,4e-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2e-(6-methoxycarbonyl-hexa-cis-2,trans-5-dienyl)-3j8-hydroxymethyl-cyclopentan
Man löst 1,24 g gemäß Beispiel 4.5. l'.ergesielltss
1 a,4a - Bis(2 - tetrahydropyranyloxy) - 2a - (6 - phenylseleno-6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3^-hydroxymethyl-cyclopentan
in 20 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (3 :2) und rührt eine Stunde
ίο bei Zimmertemperatur mit 1 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Äthylaceut/
Benzol (1 : 4) als Eluiermittel, wobei man 610 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC(Laufmittel Äthylacetat/Benzol =1:2); Rf= 0,25; IR (nüssiger Film): v; 3450, 1735, 1660. 1440 und
1030 cnT1;
NMR (CDCij-Lösung): δ; 6,96 (IH, dt), 5,82 (IH, d),
5,80-5,20 (2H, m), 4,85-4,45 (2 H, m), 3,62 (3 H, s) und
3,15-2,80 (2H,m).
4.7. 1 ff,4ff-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonyl-hexa-cis-2,trans-
5-dienyl)-3j?-formyl-cyclopentan
Man gibt 1,2 ml Dimethylsulfid bei -200C zu einer
Suspension von 910 mg N-Chlorsuccinimid in 30 ml trockenem Toluol und rührt das Reaktionsgemisch
1,5 Stunden. Man versetzt mit der Lösung von 600 mg gemäß Beispiel 4.6. hergestelltem la,4ar-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)
- 2σ - (6 - methoxycarbonylhexa - eis 2,trans-5
-dienyl)-3ß-hydroxymethyl-cyclopentan in
IC —.1 T„l..„l .,^A -.'.K^ ^ Cl.mjan Kq! -IiW Mo/-h
I *> 1111 IUIUUI UIlU IUtIIl i. bJlUllUCll O\*i *.\s ^*. 1.MU1!
Zugabe einer Lösung von 1,7 ml Triäthylamin in 2,4 ml
trockenem n-Pentan rühi; man das Reaktionsgemische
10 Minuten bei Zimmertemperatur, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit wäßriger Oxalsäurelösung,
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesk-msulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol (1:6) als Eluiermittel, wobei man 425 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Äthylacetat/Benzol = 1 :2); Rf = 0,62;
so IR (flüssiger Film): v; 1725, 1660, 1440, 1280 und 1030 cm"1;
NMR (CDClj-Lösung): <$; 9,82-9,68 (IH, m).
7,22-6,78 (IH, m), 5,83 (IH, d), 5,65-5,30 (2H, m),
4,75-4,50 (2H, m), 3,72 (3 H, s) und 3,10-2,80 (2H, m).
4.8. Methyl-9ff,llff-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-lS-oxo-lo-phenoxy-nje^^O-tetranorprostatrans-2,cis-5,trans-13-trienoat
Man suspendiert 72 mg 63%iges Natriumhydrid in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt die
Suspension unter Stickstoff bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 515 mg gemäß Beispiel 3.1. hergestelltem
Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten. Man gibt
410 mg gemäß Beispiel 4.7. hergestelltes la,4£r-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)
- 2a- (6 - methoxycarbonylhexa cis-2,trans-5-dienyl)-3j8-formyl-cyclopentan
in 2 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 3 Stunden bei 400C.
47 48
an, gibt Süikagel dazu, filtriert, engt das Filtrat bei ver-
physikalischen Kennwerten erhält: Verfährt man wie in Beispielen 4.8, 4.9 und 4.10
DSC(LaufmirtelBenzol/Äthylacetat = 2:l);Rf=0,68; beschrieben, jedoch unter Verwendung von gemäß
IR (flüssiger Film): v; 1720,1660,1630,1590,1440 und Beispiel 3.1. hergestelltem Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlor-1030 cm"1; io phenoxy>propylphosphonat anstelle des Dimethyl-2-
NMR (CDCl3-LoSUiIg):*); 7,55-6,30 (8 H, m), 5,80 (IH, oxo-3-phenoxypropylphosphonats in Beispiel 4.8., so
d), 5,70-520 (2H, m), 4,80-4,45 (4H, m) und 3,72 erhält man die Titelverbindung mit folgenden physika-(3 H, s). lischen Kennwerten:
4.9. Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)- i5 xyisomer: Rf = 0,38);
lS^hydroxy-lö-phenoxy-n.lS.^^O-tetranor- IR (flüssiger Film): v; 3400, 3030, 2940, 1720, 1655,
prosta-trans^cis-S.trans-D-trienoat 1600, 1580, 1480, 1435, 1335, 1290, 1175, 1040 und
975 cm"1;
Man versetzt die Lösung von 278 mg gemäß Beispiel NMR (CDC^-Lösung): δ; 7,40-6,60 (5 H, m),
4.8. hergestelltem Methyl-9<r.lle-bis(2-tetrahydropyr- 20 5.97-5,20 (5H, mV 4,64-4,33 (IH, m), 4,30-3,79
anyloxy)-lj-oxo-16-phenoxy-17,18,19^0-tetranor- (4H, m), 3,69 (3H, s) und 2,95 (2H, t).
prosta - trans - 2,cis - 5,trans -13 - trienoat in 5 ml
wobei man die Temperatur bei -400C hält Nach w ,. , o ,, 1C . .. . ,, ,, „ .n
30 Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure neutrali- 25 Methyl-9a,lla lSa-tnhydroxy-lö^-tnfluor-
siert und bei vermindertem Druck eingeengt. Man ver- methylphenoxyHJ.ie.l^O-tetranorprosta-trans-
dünnt den Rückstand mit Äthylacetat, wäscht mit wäß- 2' ^fT vfi"^ /o ^' ^3"™110'-
riger Natriumbicarbonatlösurg und wäßriger Kochsalz- methyipheaox^-n.lS.l^^O-tetrancr-trans-
lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei Δ -«J^-meinyiester
vermindertem Druck ein, wobei man 279 mg der Titel- 30 Verfährt man wie in Beispielen 4.8, 4.9 und 4.10
verbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten beschrieben, jedoch unter Verwendung von gemäß der
erhält: DEOS 25 00451 hergestelltem Ditnethyl-2-oxo-3-(3-
und 0,48; Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonats in Bei-
1030 cm; den physikalischen Kennwerten:
6,10-5,25(5H,m),4,80-4,50(3H,m)und3,72(3H,s). xyisomer: Rf = 0,30);
IR (flüssiger Film): v; 3350,2900,1720,1660,1600,1500
4.10. Methyl^a.lla.lSflT-trihydroxy-lo-phenoxy- 40 und 980cm"1;
n.lS.^O-tetranorprosta-trans^cis-S.trans- NMR (CDCIj-Lösung): δ; 7,50-7,08 (4 H, m), 6,42 (1H,
13-trienoat [bzw. lö-Phenoxy-n^e.W^O-tetra- dt), 5,80 (1H,d), 5,77-5,60 (2H, m), 5,60-5,20 (2H, m)
nor-trans-2l2-PGF2(,-methylester} und 4,65-4,35 (IH, m).
4.9. hergestelltem Methyl-9e,lla-bis(2-tetrahydropyr- n , .. .. . „ .. .. ,- . . . . . .
anyloxy)-15i-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19io-tetra- 7^1; Meth£*ai «-b.s(2-tetrahydropyranyloxy)-
norprosta-transicisi.trans-n-trienoat in 5 ml Tetra- 15-oxo-16-(3-chlorphenoxy)-17, 8, 9,20-tetra-
hydrofuran 3 Stunden bei Zimmertemperatur mit 1,5 norprosta-trans^cis-S.trans-B-tnenoat
ml 1 η-Salzsäure. Man gießt das Reaktionsgemisch in so Verfahrt man wie in Beispiel 4.8. beschrieben, jedoch
Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylmit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und phosphonats durch 585 mg gemäß Beispiel 3.1. herwäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsul- gestelltes, in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöstes
fat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)propylphosphonat
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel 55 und unter Verwendung einer Suspension von 54 mg
unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (1 : 2) als 63%igem Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahy-Eluiermittel, wobei man 74 mg der Titelverbindung und drofuran sowie der Lösung von 390 mg gemäß Beispiel
66 mg von deren 15^-Hydroxyisomer erhält. Die Titel- 4.7. hergestelltem la,4<r-Bis(2-tetrahydropyranyIoxy)·
verbindung weist folgende physikalische Kennwerte 2a-(6-methoxycarbonylhexa-cis-2,trans-5-dienyl)-3Jflauf: 60 formylcyclopentan in S ml trockenem Tetrahydrofuran,
DSC (Laul'mittel Äthylacetat); Rf = 0,30; so erhält man 420 mg der Titelverbindung mit folgen-(15
>Hydroxyisomer: Rf = 0,36); den physikalischen Konnwerten:
IR (flüssiger Film): v; 3400, 3020, 2940, 1725, 1655, DSC(LaufmittelBenzDl/Äthylacetat = 2 : l);Flf-0,60;
1600, 1590, 1495, 1435, 1335, 1280, 1250, 1175, 1080, IR (flüssiger Film): v; 3020, 2950, 28'.0, 1730,
1045 und 975 cm"1; 65 1700-1680, 1655, 1620, 1595, 1580, 1475, 1435, 1035,
NMR (CDCb-Lösung): <5; 7,45-6,66 (6H, m), 1020 und 980 cm"1;
5,96-5,20 (5H, m), 4,63-4,35 (IH, m), 4,25-3,78 NMR(CCU-Lösung):d;7,4-5,1 (1OH,m),4,7-4,4(4H,
(4H, m), 3,69 (3H, s) und 2,95 (2H, t). m) und 3,6 (3H, s).
12. Methyl-9 α,ΙΙ e-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-
lSf-hydroxy-lö-Q-clüorphenoxyHT.lS.l^O-tetra-
noiprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
Verfahrt man wie in Beispiel 4.9. beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9 α, 11 ff-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans^jCis-Sjtrans-lS-trienoats
durch 420 mg gemäß Beispiel 7.1. hergestelltes, in 15 ml Methanol gelöstes Methyl - 9 α,Ι1 c-bis(2-tetrahydropyranyloxy) -15 - oxolo-Q-chlorphenoxy^n.iejW^O-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
und unter Verwendung von 110 mg Natriumborhydrid, so erhält man 270 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf = 0,36
und 0,42;
IR (flüssiger FUm): v; 3600-3100, 2950, 2870, 1725, 1650, 1595, 1580, 1435, 1030-1020 und 980 cm"1;
NMR (CDClj-Lösung): ö; 7,3-6,6 (5K, m), 6,05-5,1 (5H, m), 4,8-4,4 (2H, m) und 3,66 (3H, s).
NMR (CDClj-Lösung): ö; 7,3-6,6 (5K, m), 6,05-5,1 (5H, m), 4,8-4,4 (2H, m) und 3,66 (3H, s).
7.3. Methyl-9ar,lla,15tf-trihydroxy-16-(3-chlor-
phenoxy)-17,18,19^0-tetranorprosta-trans-2,cis-
5,trans-13-trienoat [bzw. 16-(3-Chlorphenoxy-
17,18,19^0-tetranor-trans-J42-PGF2<,-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 2.5. beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9ar,lla,15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)
-16 - phenoxy- 17,18,19,20-tetranorprostatrans^cis-S^rans-n-trienoats
durch 270 mg gemäß Beispiel 7.2. hergestelltes, in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 65%iger wäßriger Essigsäure
gelöstes Methyl-9a,l 1 a-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15i-hydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19^0-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat,
so erhält man 80 mg der Titelverbindung sowie 40 mg von deren 15./?-
Hydroxyisomer. Die Titelverbindung weist die gleichen physikalischen Kennwerte wie jene des Produkts aus
Beispiel 3.5. auf.
8.1. Methyl-9 flr,15a-dihydroxy-l 1 cr-(2-tetrahydro-
pyrany loxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
norprosta-cis-5 ,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 2.1. beschriebenjedoch unter Ersatz des MethyI-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)
- 15«- hydroxy -16 - phenoxy-17,18,19,20 tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 379 mg wie unten beschrieben hergestelltes, in 4 ml Methanol gelöstes Methyl-9<r-acetoxy-l 1 ar-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und unter Verwendung von 145 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 303 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen
Kennwert:
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1); Rf = 0,32.
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Methyl - 9 a - acetoxy -11 a - (2 - tetrahydropyranyloxy)
- 15 a - hydroxy -16 - (4 - chlorphenoxy) 17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
wird wie folgt hergestellt.
(1) Dimethyl-2-oxo-3-(4-chlorphenoxy)propyI-phosphonat
Verfährt man wie in Beispiel 2.1. beschriebenjedoch unter Ersatz des Äthyl-phenoxyacetats durch 10 g gemäß
Beispiel6, 187 hergestelltes, in 60 ml Tetrahydrofuran gelöstes Äthyl-{4-chlorphenoxy)acetat und unter
Verwendung einer Lösung von 11,9 g Dimethyl-methylphosphonat
in 67 ml Tetrahydrofuran sowie 63 ml einer l,5m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan, so erhält man
12 g Dimethyl-2-oxo-3-(4-chlorphenoxy)propylphosphonat mit folgenden physikalischen Kennwerten:
Siedepunkt = 15O°-180°C/0,O6 Torr;
NMR(CDC13-Lösung): δ; 7,35-6,70 (4H, m),4,68 (2H,
Siedepunkt = 15O°-180°C/0,O6 Torr;
NMR(CDC13-Lösung): δ; 7,35-6,70 (4H, m),4,68 (2H,
ίο s), 3,70 (6H, d) und 3,15 (2H, d).
(2) Methyl-9 ar-acetoxy-11 «-(2-tetrahydropyranyl-
ncrprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 2.1. beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-3-phePCiypropyl·
phosphonats durch 11,125 g wie oben beschrieben hergestelltes,
in 25 ml Tetrahydrofuran gelöstes Dimethyl-2-oxo-3-(4-chlorphenoxy)-propylphosphonat
und unter
a Verwendung einer Suspension von 960 mg 63%igera
Natriumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 5,0 g gemäß Beispiel 1.1. hergestelltem
la-Acetoxy-2e-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3j8-formyl-4
a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan, so
erhält man 433 g Methyl-9 a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)
- 15 - oxo - 16 - (4 - chlorphenoxy) -
folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf = 0,66; IR (flüssiger Film): ν; 3400, 2940, 2850, 1735, 1700, 1625, 1600, 1595,1495, 1440 und 1380 cm"1;
NMR (CDClj-Lösung): <5; 7,50-6,30 (6H, m), 5,50-4,90 (3 H, m), 4,75-4,35 (3 H, m) und 4,30-3,00 (6H, m).
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf = 0,66; IR (flüssiger Film): ν; 3400, 2940, 2850, 1735, 1700, 1625, 1600, 1595,1495, 1440 und 1380 cm"1;
NMR (CDClj-Lösung): <5; 7,50-6,30 (6H, m), 5,50-4,90 (3 H, m), 4,75-4,35 (3 H, m) und 4,30-3,00 (6H, m).
(3) Methyl-9 a-acetoxy-11 a-(2-tetrahydropyranyl-
oxy)-15ar-hydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranoΓpΓosta-cis-5,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 2.1. beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methjl^a-acetoxy-l 1 a-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 4,53 g wie oben beschrieben hergestelltes, in einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16-
(4 - chlorphenoxy) - 17,18,19,20 - tetranorprosta - eis 5,trans-l
3-dienoat und unter Verwendung von 915 mg Natriumborhydrid, so erhält man 1,1 5 Methyl-9 a-acetoxy-1
1 a-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-
13-dienoat, 1,55 g von dessen ISjS-Hydroxyisomer sowie
1,2 g eines Gemisches davon. Die Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf = 0,40, (15^-Hydroxyisomer, Rf = 0,50);
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2:1); Rf = 0,40, (15^-Hydroxyisomer, Rf = 0,50);
IR (flüssiger Film): ν; 3430, 2940, 2850, 1740, 1600, 1585, 1495, 1440, 1380 und 1255 cm"1;
NMR (CDClj-Lösung): <J; 7,40-6,80 (4 H, m), 5,90-4,92 (5H, m) und 4,80-2,80 (1OH, m).
NMR (CDClj-Lösung): <J; 7,40-6,80 (4 H, m), 5,90-4,92 (5H, m) und 4,80-2,80 (1OH, m).
8.2. Methyl-9α,11 a,15a-tris(2-tetrahydropyranyl-
oxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,i9,20-tetranor-
prosta-cis-5,trans-l 3-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 2.2. beschriebenjedoch unter Ersatz des Methyl-9a,15a-dihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)
-16 - phenoxy-17,18,19,20 - tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 303 mg gemäß Beispiel 8.1. hergestelltes, in 5 ml Methylenchlorid
gelöstes Methyl-9 a,l5 a-dihydroxy-I1 a-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,lS,19,20-tetranor-
prosta-cis-5,trans-13-dienoat und unter Verwendung
von 20 mg p-Toluolsulfonsäure sowie 0^27 ml 2,3-Dihydropyran,
so erhält man 350 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19 :1);
Rf =0,73;
IR (flüssiger Film): ν; 2950, 2850, 1740, 1685, 1600,
1580, 1490, 1355,1250,1030 und 980 cm"1;
NMR (CCU-Lösung): δ; 7,5-6,6 (4H, m), 6,0-5,0 (4H,
m) und 5,0-3,0 (17H, m).
10
8.3. Methyl-2-phenylseleno-9flT,llff,15e-tris-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-n^S.^O-tetranorprosta-cis-S.trans-lS-dienoat
15
Verfährt man wie in Beispiel 2.3. beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9e,llavl5<i-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dieneats
durch 142 mg gemäß Beispiel 8.2. hergestelltes, in 1,5 mi Tetrahydrofuran gelöstes
Methyl-9e,lle,15ff-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(4
- chlorphenoxy) - 17,18,19,20 - tetranorprosta - eis 5,trans-13-dienoat
und unter Verwendung einer Lösung von 0,066 ml Diisopropylamin in 1,5 ml Tetrahydrofuran,
0,27 ml l,4m-n-Butyllithiumlösung in n-Hexan sowie einer Lösung von 150 mg Diphenyldiselenid in 2
ml Tetrahydrofuran, so erhält man 102 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 4:1); Rf = 0,57; NMR (CCU-Lösuni'): δ; 8,0-64 (9H, m), 6,0-5,0 (4H, m) und 5,0-3,0 (17H,.m).
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 4:1); Rf = 0,57; NMR (CCU-Lösuni'): δ; 8,0-64 (9H, m), 6,0-5,0 (4H, m) und 5,0-3,0 (17H,.m).
8.4. Methyl-9ff,l 1 ir,15a-tris<2-tetrahydropyranyl-
oxy)-l 6-(4-chlorphenoxy)-l 7,18,19,_0-tetranor-
prosta-trans^.cis-S.trans-O-trienoat
35
Verfährt man wie in Beispiel 2.4. beschrieben, jedoch unter Ersatz des MethyW-phenylseleno^a.llff.lSfftris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 176 mg gemäß Beispiel 8.3. hergestelltes, in 5 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1)
gelöstes Methyl - 2 - phenylseleno - 9 a, 11 a, 15 a- tris(2 tetrahydropyranyl
oxy) - 16 - (4 - chlorphenoxy) n.lS.^^O-tetranorprosta-cis-S.trans-lS-dienoat
und unter Verwendung von 0,15 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd, so erhält man 136 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufir.ittcl Benzol/Äthylacetat = 4:1); Rf = 0,47; NMR (CCl4-Lösung): δ; 7,45-6,5 (5H, m), 6,1-5,0 so (5H, m) und 5,0-3,1 (17H, m).
DSC (Laufir.ittcl Benzol/Äthylacetat = 4:1); Rf = 0,47; NMR (CCl4-Lösung): δ; 7,45-6,5 (5H, m), 6,1-5,0 so (5H, m) und 5,0-3,1 (17H, m).
8.5. Methyl-9e,lla,15e-trihydroxy-16-(4-chlor-
phenoxy)-l 7,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-
5,trans-13-trienoat [bzw. 16-(4-Chlorphenoxy)-
17,18,19,20-tetranor-trans-^2-PGF2<,-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 4.10 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9 ar.ll ar-bis(2-tctrahydropyranyloxy)-15
i- hydroxy -16 -phenoxy-17,18,19,20 tetranorprgsta-trans-2,gis-5,trans-13-trienoats
durch φο 136 mg gemäß Beispiel 8.4. hergestelltes, in einem
Gemisch aus 4,5 ml Tetrahydrofuran und 2,1 ml InSalzsäure gelöstes Methyl-9 or, 11 a, 15 e-tris(2-tetrahydropyranyloxyHo-^-chlorphenoxyj-n.ie^^O-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat,
so erhält man 59 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten:
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essig-
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essig-
55 säure = 10 : 2 : 1); Rf =0,22;
IR (flüssiger Film): ν; 3360, 3010, 2925, 1715, 1650,
1595,1485, 1165 und 970 cm"1;
NMR (CDOj-Lösung): <$; 7,58-6,42 (5H, m),
6,04-5,05 (5H, m), 4,75-4,30 (IH, m), 4,30-3,53
(7H, m) und 3,53-2,74 (3H, m).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin
pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein pharmakoiogisch wirksames Prostaglandinanalog
der allgemeinen Formel VTI, oder ein Cyclodextrin-clathrat
davon oder, falls R für eine Gruppe COOR3 steht, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, ein nichttoxisches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger oder Überzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden solche neuartigen Verbindungen
üblicherweise peroral, rektal, vaginal oder parenteral
verabreicht
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare
Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird einer oder mehrere der Wirkstoffe
mit mindestens einem inerten Streckmittel wie CaI-ciumearbonat,
Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können
ebenfalls in üblicherweise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise
Gleitmittel wie Magnesiurnstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen
pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe and Elixiere, welche die auf diesem
Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten.
Außer den inerten Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe,
wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe und Konservierungsmittel
enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen ebenfalls
Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die
einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte
Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Beispiele nicht-wäßriger Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen
können außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel
enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln
in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in
Form steriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder
einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man
variieren, vorausgesetzt daß sich ein als Dosis für die
erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten
zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen mindestens
0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale
Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die
verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der
Dauer der Behandlung ab.
Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,05 und 500 μg bei peroraler, intravaginaler,
intrauteriner, intravenöser, intramuskulärer und extraovulärer Verabreichung zur Schwangerschaftsunterbrechung
und Weheneinleitung, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit sowie zur Konzeptionsverhütung
und menstrualen Steuerung. Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen
und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,01 und 50 mg/Tier bei intramuskulärer,
subkutaner, intrauteriner, intravaginaler und intravenöser Verabreichung zur Kontrolle und zeitlichen Abstimmung
des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit und zur Abtreibungs- und Weheneinleitung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
l^ methylester (2 mg) wird in Äthanol (10 ml) aufgelöst,
mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, bei 300C
während 90 Minuten getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh)
getrieben. Man gibt Aerosol (mikrofeines Siliciumdioxyd; 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver
maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranrr ·trans-42-PGF2<rmethylester
erhält, weicher nach der-; Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.
Claims (8)
1. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel
[A?J
(ΥΠ)
OH
worin A für eine Gruppierung der Formel:
OH
(VIIIA)
IO
15
20
steht, R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
eine Trifluormethylgruppe steht, sowie R für eine Gruppe der Formel -COOR3, in der R3 ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
wobei die in C2-C3-, C5-C6- bzw. CI3-Ci4-Stellung
gezeigten Doppelbindungen trans, eis bzw. trans sind, und Cyclodextrinclathrate solcher Prostaglandinanalogen
sowie, falls R3 in der Gruppe -COOR3 für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische
Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen
Formel:
(IX)
Ks
30
35
(VIIA) -to
worin A, R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen
Formel
45
50
55
60
65
R5 für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und R6 für ein Wasserstoffatom,
eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder
durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe
steht sowie R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
hydrolysiert, um die Gruppe OR5 sowie, falls R6 für
eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe
steht, die Gruppe OR6 in eine Hydroxylgruppe umzuwandeln.
3. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen
nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:
OH
/X=ZXZ^COOR3
(VIIK)
OH
worin R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, entsprechen, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln:
OR5
/X=ZX^COOR3
R'
(!VIII)
R1 (XLIX)
OR5
OR5
worin R5 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung sowie R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, hydrolysiert, um die Gruppe OR5 in eine Hydroxylgruppe umzuwandeln.
4. Methyl-9flr,ll<r,15a-trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat.
5. Methyl-9ff,l 1 a.lSar-trihydroxy-lo-phenöxy-
trienoat.
6. Methyl-9ar,l 1 a,15ar-trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)
-17,18,19,20 - tetranorprosta - trans - 2,cis 5,trans-13-trienoat.
7. Methyl-9a,l 1 ur,15a-trihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)
-17,18,19,20 - tetranorprosta - trans - 2,cis -
5,trans-13-trienoat
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil
mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 sowie 7 oder sin Cyclodextrinclathrat
davon oder, falls R in der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel VII für eine
Gruppe COOR3 steht, in der R3 ein Wasserstoffatom
darstellt, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel
enthalten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB34688/75A GB1521747A (en) | 1975-08-20 | 1975-08-20 | Prostaglandin analogues |
| GB4346475 | 1975-10-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2637393A1 DE2637393A1 (de) | 1977-02-24 |
| DE2637393C2 true DE2637393C2 (de) | 1984-03-29 |
Family
ID=26262398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2637393A Expired DE2637393C2 (de) | 1975-08-20 | 1976-08-19 | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4065632A (de) |
| JP (1) | JPS5825669B2 (de) |
| AU (1) | AU501896B2 (de) |
| CA (1) | CA1091663A (de) |
| CH (1) | CH613950A5 (de) |
| DE (1) | DE2637393C2 (de) |
| DK (2) | DK370576A (de) |
| FR (1) | FR2321277A1 (de) |
| HK (1) | HK7081A (de) |
| IE (1) | IE44161B1 (de) |
| LU (1) | LU75622A1 (de) |
| NL (1) | NL7609134A (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092349A (en) * | 1976-11-10 | 1978-05-30 | Pfizer Inc. | 11-Desoxy-15-thiaprostaglandins |
| US4148804A (en) * | 1978-01-11 | 1979-04-10 | Pfizer Inc. | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl) 11-desoxy-15-thiaprostaglandins |
-
1976
- 1976-08-12 US US05/713,941 patent/US4065632A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-17 DK DK370576A patent/DK370576A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-08-17 AU AU16913/76A patent/AU501896B2/en not_active Expired
- 1976-08-17 IE IE1815/76A patent/IE44161B1/en unknown
- 1976-08-17 CA CA259,219A patent/CA1091663A/en not_active Expired
- 1976-08-17 NL NL7609134A patent/NL7609134A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-19 CH CH1057876A patent/CH613950A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-19 FR FR7625179A patent/FR2321277A1/fr active Granted
- 1976-08-19 JP JP51098219A patent/JPS5825669B2/ja not_active Expired
- 1976-08-19 LU LU75622A patent/LU75622A1/xx unknown
- 1976-08-19 DE DE2637393A patent/DE2637393C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-03-05 HK HK70/81A patent/HK7081A/xx unknown
-
1989
- 1989-10-06 DK DK494289A patent/DK494289D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK7081A (en) | 1981-03-13 |
| CA1091663A (en) | 1980-12-16 |
| DK370576A (da) | 1977-02-21 |
| FR2321277B1 (de) | 1981-03-20 |
| DE2637393A1 (de) | 1977-02-24 |
| AU1691376A (en) | 1978-02-23 |
| JPS5225745A (en) | 1977-02-25 |
| LU75622A1 (de) | 1977-04-21 |
| IE44161B1 (en) | 1981-08-26 |
| IE44161L (en) | 1977-02-20 |
| JPS5825669B2 (ja) | 1983-05-28 |
| CH613950A5 (de) | 1979-10-31 |
| NL7609134A (nl) | 1977-02-22 |
| DK494289A (da) | 1989-10-06 |
| US4065632A (en) | 1977-12-27 |
| AU501896B2 (en) | 1979-07-05 |
| DK494289D0 (da) | 1989-10-06 |
| FR2321277A1 (fr) | 1977-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH637376A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostansaeurederivate. | |
| EP0198829B1 (de) | 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2605584A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| DE2517771A1 (de) | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2734791A1 (de) | Neue prostaglandin-i tief 2 -derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2840032C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2641823A1 (de) | Neue prostaglandin-analoga | |
| DE2807178A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| DE2631894C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2505519A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2729960A1 (de) | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2515770C2 (de) | Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2460285A1 (de) | Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2637393C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2830478C2 (de) | Prostaglandin-Analoge | |
| DE2500451A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2825440C2 (de) | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE3116386C2 (de) | Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2709804C2 (de) | Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2634866A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| DE2736446A1 (de) | Neue prostaglandin-analoge | |
| DE2629834A1 (de) | Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2440919A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2700021C2 (de) | ||
| DE2548006A1 (de) | Prostaglandin-analoge |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |