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DE2634910C3 - Quartare l>Benzylimidazo [1,2-a] pyridiniumsalze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Quartare l>Benzylimidazo [1,2-a] pyridiniumsalze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

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DE2634910C3
DE2634910C3 DE2634910A DE2634910A DE2634910C3 DE 2634910 C3 DE2634910 C3 DE 2634910C3 DE 2634910 A DE2634910 A DE 2634910A DE 2634910 A DE2634910 A DE 2634910A DE 2634910 C3 DE2634910 C3 DE 2634910C3
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quaternary
benzylimidazo
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Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen wiedergegebenen Gegenstände.
Χθ ist vorzugsweise ein Chlor-.Brom- oder Iodion oder das Sulfation. Weitere Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Anionen X® sind das Nitrat-, Phosphat-, Alkanoat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Succinat- und Maleation.
Die erfindungsgemäßen Salze sind parenteral und oral wirksame, den Blutzuckerspiegel herabsetzende Wirkstoffe.
Im Gegensatz zu Insulin, welches üblicherweise subkutan verabreicht wird, sind die meisten zur oralen Behandlung von Diabetes brauchbaren Wirkstoffe die Sulfonylharnstoffe, von denen sich viele auf dem Markt befinden. Ferner werden auch Biguanide entweder allein oder in Kombination mit Sulfonylharnstoifen bei der Behandlung dieser Erkrankung verwendet.
Neuerdings wurde aus BE 7 43 510 und DE-OS 19 64 282 bekannt,daß !-substituierte 3-(2-Pyrimidinyl)-imidazoliumsalze als hypoglycämische Mittel wirksam sind. Aus JA 73 05 899 ist die Herstellung von Pyridiniumpyrazin und seine Verwendung als Mittel zur Erniedrigung des Blutzucker- und freien Fettsäurespiegels bekannt. In Journ. Med. Chem., 15, Seite 1326 (1972) wird über die hypoglycämische Wirksamkeit einer Anzahl von Azolylpyridiniumsalzen berichtet, während aus LJS 38 60 718 die Verwendung von Imidazo-[2,l-b]thiazoliumsalzen als Mittel zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels bekannt ist
2,3,9-Trimethylbenzimidiazo[2,l-b]thiazoIiumjodid wurde gemäß Journ. Am. Chem. Soc 79, Seite 5710 (1957], und Imidazo[2,l-b]thiazolium gemäß Journ. Pharm. Soc. Japan, 57, Seite 1050 (1937) [vgl. C. A. 32, Seite 3398 (1938)] sowie nach Chem. Ben, 88, Seite 1109 (1955) [vgl. C. A. 50, Seite 13 911 (1956)] hergestellt
Aus Dissertation Abstracts, 68—11, 711 ist die Synthese von Imidazo[l,5-a]pyridinmethojodid bekannt, während in Journ. Heterocyclic Chem., 2, Seite 331 (1965) über die Herstellung von
l,2,3-TrimethyIimidazo[l,2-a]pyri-
diniumbromid,
l-Methyl-2-phenylimidazo[l,2-a]pyri-
diniumbromid,
l-Phenyl-2-methylimidazo[l,2-a]piri-
diniumbromid,
l-PhenyIimidazo[l,2-a]pyridiniumperchlorat, l-Methylimidazo[l,2-a]pyridiniumperchlorat, 1 - Benzyl-2-phenyIimidazofj ,2-a]pyridinium-
bromid sowie
l-Benzyl-2-methy!imidazo[l,2-a]pyridiniumbromid
berichtet wird.
Ebenfalls als Antidiabetika brauchbar sind die
bekannten l-Benzyl-2-phenylimidazo[l,2-a]pyridinium- und 1 -Methyl-2-phenylimidazo[l ,2-a]pyridiniumsalze, bei denen das Anion ein pharmazeutisch brauchbares
Die erfindungsgemäßen quartären Salze, welche als hypoglycämische Wirkstoffe bei Säugetieren brauchbar sind, können entweder einzeln oder als Gemische zu therapeutischen Zwecken verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, jedoch werden sie in der Regel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, welcher aufgrund des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird.
Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt:
An nüchtern gehaltenen männlichen Meerschweinchen wurden die hypoglycämische Wirksamkeit und Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Benzylimidazo[1,2-a]pyridiniumchlorid ermittelt und mit denjenigen des im Handel befindlichen Antidiabetikums Phenyläthylbiguanid verglichen; die Ergebnisse, welche in nachfolgender Tabelle zusammengestellt sind, zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung.
Verbindung
1-Benzylimidazo-[l,2-a]pyridiniumchlorid
Phenyläthylbiguanid
(Vergleich)
A B
Minimale
hypoglycäm.
Wirkungsdosis,
i. p.		 LDso, i. ρ
nüchtern
(mg/kg) (mg/kg)
10 30-35
12 18-25
LD50, i.p.,
nach Glukoseverabreichung
(mg/kg)
50-60
30-40
3,3 1,8
5,5 2,9
Das therapeutische Verhältnis ist für die erfindiingsgemäße Verbindung sowohl bei Meerschweinchen, die nüchtern waren, als auch solchen, denen Glukose verabreicht worden war, erheblich günstiger.
Die erfindungsgemäßen quartären Salze können durch Umsetzung eines Benzylhalogenids mit Imidazo[l,2-a]pyridin nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden, wobei X ein Halogenatom bedeutet:
NN
1 1 + C2H5-CH2-X
N^N-CH2-C6H5 X
Diese Umsetzung kann zwischen äquimolaren Mengen der beiden Reagemien entweder in Ab- oder Anwesenheit eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann ein großer Überschuß an dem Halogenid verwendet werden, welches unter diesen Bedingungen sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel dient.
Unter einem reaktionsinerten Lösungsmittel wird ein solches verstanden, das nicht in merklichem Ausmaß mit dem Produkt oder den Reaktionsteilnehmern unter den Reaktionsbedingungen eine Reaktion eingeht. Die für die Auflösung der zu den quartären Verbindungen führenden Reaktionsteilnehmer geeigneten Lösungsmittel können von verschiedener Art sein; Beispiele hierfür sind niedere Alkenole, niedere Alkynitrile, Di-(niedrig-alkyl)-ketone, cyclische Äther und Di-(niedrig-alkyl)-äther sowie flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe. Das für diese Umsetzung bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch; sie hängt von der Temperatur, Konzentration der Reagentien und der diesen eigenen Reaktionsfähigkeit ab. Wenn Wasserdampfbadtemperaturen angewandt werden, erfordert die Vervollständigung der Umsetzung in der Regel lediglich ein Erwärmen über Nacht.
Das Produkt wird durch Abkühlen des Reaktionsgemisches zum Herbeiführen der Kristallisation abgetrennt, oder durch ein anfängliches Einengen des Reaktionsgemisches und nachfolgendes Abkühlen sowie Zugabe eines zweiten Lösungsmittels, um die Kristallisation hervorzurufen. Eine weitere Reinigung des Endproduktes wird durch Verreiben oder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel erleichtert.
Die Bildung der quartären Salze wird vorzugsweise mit einem Benzylhalogenid bewirkt, bei dem X ein Brom, Chlor oder Jodatom ist. Nach der Isolierung dieser Salze kann die Art des Substituenten X verändert werden, indem man zuerst eine wäßrige Lösung des quartären Halogenids mit einem Äquivalent Silberoxid behandelt, das ausgefällte Silberhalogenid abgetrennt und die wäßrige Lösung der quartären Base mit zumindest einem Äquivalent einer entsprechenden Säure HX behandelt.
Ein anderes Salz kann jedoch auch erhalten werden, indem man eine Salzlösung dutch eine Kolonne mit einem basischen lonenaustauscherharz leitet und das Eluat sodann mit einer anderen Säure behandelt.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
l-ßenzylimidazo[l,2-a]pyridiniumbromid A) lmida/.o[1,2-a]pyridin
Ein Gemisch von 47 g 2-Aminopyridin, 120 g einer 45%igcn Chloracctaldehydlösung in Wasser und 50,4 g Natriumbicarbonai in 400 ml wasserfreiem Äthanol und ίο 100 ml Wasser wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 900 ml Wasser behandelt und dreimal mit 700 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl
is eingeengt. Die Destillation ergab 18,8 gdes gewür.chten Ausgangsproduktes als hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 70°C/0,02 τΟΠ\
B) 1 - Benzylimidazof 1,2-a]pyridiniumbromid
1,77 g Imidazo[l,2-a]pyridin in 40 ml Acetonitril wurden mit 3,42 g Λ-Bromtoluol versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, und r> die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert. Umkristallisierung des Rohproduktes aus Acetonitril führte zum reinen Produkt als weißem Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 17 Γ C (Ausbeute: 2,33 g).
J0 Analyse:(CmH ,JN2Br)
Ber.: C 58,2, H 4,5, N 9,7%;
gef.: C 58,1, H 4,5, N 9,7%.
Beispiel 2
Weitere quartäre 1 -Benzylimidazo-[l,2-a]pyridiniumsalze
Eine lonenaustauschersäule mit den Abmessungen von etwa 2,5 χ 61 cm wurde mit einem handelsüblichen quartären Amin-Anionenaustauscher, vernetzt mit Divinylbenzol, in einer 2 normalen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gepackt. Die Kolonne wurde sorgfältig nacheinander mit 3 I 1 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung, 3 I 5 Normaler wäßriger Natriumhydroxid-, 2 I 2,5 normaler wäßriger Natriumhydroxid- und 3 I 5 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Kolonne wurde sodann mit entionisiertem Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer gegenüber pH-Papier neutral waren.
Sulfat
1 g l-Benzylimidazo[1,2-a]pyridiniumbromid, gelöst in Wasser, durch die wie zuvor beschrieben hergestellte Säule geleitet. Sodann wurde «ntionisiertes Wasser durch die Säule so lange geleitet, bis alle Maltionen, die gegenüber pH-Papier basisch waren, gesammelt waren. Diese vereinten basischen Fraktionen (50 ml) wurden mit 170 mg Schwefelsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 680 mg Rückstand mit einem Schmelzpunkt von 257°C erhalten wurden.
IiLT.: C 65,4, 1-15,1, N 10,9%;
gef.: C 65,3, H 5,0, N 10,5"...
5 6
Jodid Tosylat
Nach dem gleichen Verfahren wurden aus 850 mg Nach dem gleichen Verfahren wurden aus 850 mg
Efenzylimidazo[l,2-a]pyridiniumbn_mid 870 mg ent- l-BenzyJimidazo[l,2-a]pyridiniumbromid 850 mg des
rechendes ]odid mit einem Schmelzpunkt von 5 entsprechenden Tosyiats mit einem Schmelzpunkt von
4-136° C erhalten. 156 bis 158° C erhalten.
lalyse: (Ci4Hi3N2J) . Analyse:(C2iH20O3N2S)
Ber.: C 50,0, H 3,9, N 8,3%; Bere.:C 66,3, H 5,3, N 7,4%;
gef.: C 49,9, H 3,9, N 8,1%. io gef.: C 65,9, H 5,3, N 7,4%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Quartäre 1-Benzylimidazo [1,2-a] pyridiniumsalze der allgemeinen Formel
—CH,
worin Χθ ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion ist.
2. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthält.
DE2634910A 1975-09-03 1976-08-03 Quartare l>Benzylimidazo [1,2-a] pyridiniumsalze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung Expired DE2634910C3 (de)

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