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DE2625259C2 - - Google Patents

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DE2625259C2
DE2625259C2 DE2625259A DE2625259A DE2625259C2 DE 2625259 C2 DE2625259 C2 DE 2625259C2 DE 2625259 A DE2625259 A DE 2625259A DE 2625259 A DE2625259 A DE 2625259A DE 2625259 C2 DE2625259 C2 DE 2625259C2
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DE
Germany
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ether
oxo
methyl
compound
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DE2625259A
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Michael Caldwell N.J. Us Rosenberger
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Oxoverbindungen, cyclische Oxoverbindungen, welche als Ausgangssubstanzen für die Synthese von Carotinoiden, verwendbar sind und ein Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin der Formel
und Di-nor-canthaxanthin der Formel
Canthaxanthin und Di-nor-canthaxanthin sind wertvolle Lebensmittelfarbstoffe.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von cyclischen Oxoverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und n 0 oder 1 ist,
mit Hilfe einer Grignardreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in denen Y ein Alkalimetall oder eine Gruppe -MgX, in der X Halogen ist, bezeichnet und R₁ Hydroxy oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
in denen R₁ und n die oben gegebene Bedeutung haben,
umsetzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IIIA oder IIIB kann in an sich bekannter Weise mit Hilfe der in der Carotinoidchemie üblichen Kettenverlängerungsreaktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der n 0 oder 1 ist,
überführt werden.
Die Ätherschutzgruppe R₁ umfaßt den Tetrahydropyranyläther und niedere Alkylderivate, insbesondere den 4-Methyl-5,6- dihydro-2H-pyranyläther. Weitere mögliche Äthergruppen R₁ sind Arylmethyläther, wie der Benzyl-, Benzylhydryl- und Trityl-äther, sowie α-nieder-Alkoxy-nieder-alkyl-äther, wie der Methoxymethyläther oder Methoxyäthylähter. Bevorzugte Äthergruppen sind der tert.-Butyl-, Benzyl- und die α-nieder- Alkoxy-nieder-alkyl-äther.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IIA und IIB gelingt indessen auch, wenn letztere als Alkohole vorliegen.
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IIIA und IIIB in die cyclischen Oxoverbindungen der allgemeinen Formel IX kann z. B. in der Weise durchgeführt werden, daß man gegebenenfalls einen erhaltenen Äther der Formel IIIA oder IIIB zu den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formeln IIIA oder IIIB hydrolysiert, diese - gegebenenfalls nach Hydrieren der dreifach umgesättigten Bindung zur zweifach ungesättigten Bindung - zu einem Halogenid der allgemeinen Formel
in der X Halogen darstellt, n 0 oder 1 ist und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung bezeichnet,
halogeniert, dieses in ein Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
in der X Halogen und Z Aryl oder niederes Alkyl bedeuten, n 0 oder 1 ist, und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet,
überführt und dieses mit Hilfe einer Wittigreaktion mit 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1,8-dial [C₁₀-Trien-dialdehyd] oder mit 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-1,8-dial [C₁₀-Dienin-dialdehyd] kondensiert und die erhaltene, gegebenenfalls dreifach ungesättigte cyclische Oxoverbindung der allgemeinen Formel
in der n 0 oder 1 ist,
erforderlichenfalls partiell zu der entsprechenden cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel IX hydriert.
Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage.
Die genannten niederen Alkylreste umfassen gesättigte, unverzweigte, wie verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl.
Die genannten niederen Alkoxyreste stellen gleichfalls unverzweigte wie verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen dar, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy.
Die Arylgruppe Z ist ein mononuklearer, aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. Phenyl, Tolyl, unsubstituiert oder substituiert in einer oder mehreren Stellungen durch Halogen, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; oder ein polynuklearer Arylrest, wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere der vorstehend genannten Gruppen. Unsubstituierte und substituierte mononukleare Gruppen - von diesen insbesondere Phenyl - nehmen eine Vorzugstellung ein.
Von den mit Y bezeichneten Alkalimetallen kommen Natrium, Kalium und Lithium in Frage.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R₁ und n die oben gegebene Bedeutung haben,
falls erforderlich hydrolysiert, danach zu einem Alkohol der allgemeinen Formel
in der n 0 oder 1 ist,
reduziert, den Alkohol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der X Halogen bedeutet und n 0 oder 1 ist,
halogeniert, das Halogenid in ein Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
in der X Halogen bedeutet, Z Aryl oder niederes Alkyl darstellt und n 0 oder 1 ist,
umwandelt und diese mit Hilfe einer Wittigreaktion mit einem Dialdehyd der Formel
zu einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel
in der n 0 oder 1 ist,
kondensiert.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R₁ Hydroxy oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt,
falls erforderlich hydrolysiert, danach zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der X Halogen bedeutet,
halogeniert, das Halogenid in ein Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
in der X Halogen bedeutet und Z Aryl oder niederes Alkyl darstellt,
umwandelt und dieses mit Hilfe einer Grignardreaktion mit einem Dialdehyd der Formel
zu einer cyclischen Oxoverbindung der Formel
umsetzt und diese partiell zu der Verbindung der Formel
hydriert.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
kann z. B. aus Isobuttersäuremethylester und Äthylvinylketon gemäß folgenden Schema hergestellt werden:
Die Verbindung der allgemeinen Formel X wird mit Hilfe der Michaeladdition mit der Verbindung der Formel XI zu der Verbindung der allgemeinen Formel XII umgesetzt. Man führt diese Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Alkalimetallamids, wie Alkalimetall-nieder- alkylamid aus. Bevorzugte Amide sind Natriumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid. Die Umsetzung wird gemeinhin in einem der üblichen inerten Lösungsmittel durchgeführt, von denen Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran bevorzugt sind. Das Alkalimetall-Alkylamid kann im Reaktionsmedium durch Zugabe eines Alkalimetall-alkyls oder -phenyls und eines Alkylamins gebildet werden. Dabei können die gemeinhin gebräuchlichen Alkylamine und Alkalimetall-niederalkyl- oder phenyl- Verbindungen, wie Äthylamin, n-Butylamin und Diisopropylamin einerseits und n-Butyllithium und n-Phenylnatrium andererseits verwendet werden.
Die Reaktion kann in einem zwischen -120 und -60°C liegenden Temperaturbereich durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII wird über das Zwischenprodukt XIII in Ia umgewandelt. Die Verbindung der allgemeinen Formel XII wird dabei mit einem Alkalimetallhydrid, z. B. mit Natriumhydrid behandelt, und zwar im allgemeinen in einem der üblichen inerten Lösungsmittel, von denen Diäthyläther und Tetrahydrofuran bevorzugt sind. Die Reaktion wird gemeinhin unter Rückflußbedingungen ausgeführt. Die Temperatur liegt dabei, je nach den verwendeten Lösungsmittel, zwischen 35 und 80°C.
Die erhaltene Verbindung der Formel XIII wird durch Veräthern in Ia umgewandelt. Hierfür kommen alle gebräuchlichen Verätherungsmethoden in Frage. Im allgemeinen setzt man die Verbindung der Formel XIII mit einem niederen Alkanol mit 3-8 Kohlenstoffatomen um, weil dabei bevorzugt nur die gewünschte der zwei Oxogruppen veräthert wird.
Die Reaktion wird gemeinhin in Gegenwart eines der üblichen sauren Katalysatoren, von denen die p-Toluolsulfonsäure sowie saure Ionenaustauscher bevorzugt sind, durchgeführt. Das dabei frei werdende Wasser kann auf üblichem Wege, z. B. durch azeotrope Destillation mit Hilfe eines Azeotropbildners wie Benzol, Toluol, Xylol oder auch andere aromatische Kohlenwasserstoffe, abgetrennt werden. Die azeotrope Destillation wird bei der Rückflußtemperatur des azeotropen Gemisches durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
ist z. B. gemäß folgendem Schema erhältlich:
Die Verbindung der Formel XIV kann, wie vorstehend bei der Umwandlung der Verbindung der Formel XIII in Ia beschrieben, in XV umgewandelt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV wird durch Behandeln mit einem Methylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetall- alkylamids zu Ib methyliert. Von den gebräuchlichen Alkalimetall-niederalkylamiden ist insbesondere das Diisopropyllithiumamid bevorzugt. Bei dieser Reaktion werden 2 mol Methylhalogenid mit 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel XV umgesetzt, und zwar in Gegenwart eines der üblichen inerten organischen Lösungsmittel, von denen Dialkyläther, Tetrahydrofuran bevorzugt sind. Die Methylierung wird in einem zwischen -80 und +50°C liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 und +40°C, durchgeführt.
Die Kondensationskomponenten der allgemeinen Formel
können z. B. ausgehend von 1-Pentol oder 3-Pentol der Formeln
gemäß folgendem Schema erhalten werden:
Die Verbindung der Formel XVIA beispielsweise läßt sich in üblicher Weise durch Veräthern der Hydroxygruppe in XVIIA umwandeln. Eine bevorzugte Äthergruppe ist die α-nieder-Alkoxy- nieder-Alkyl-Gruppe, welche durch Umsetzen des Alkohols der Formel XVIA mit einem Vinyläther der allgemeinen Formel
in der R₄ und R₅ niederes Alkyl bedeuten,
in die Verbindung der Formel XVIA unter Bildung der Verbindung XVIIA eingeführt werden kann.
Die Verätherung wird in Gegenwart eines der üblichen sauren Katalysatoren, von denen starke organische Säuren, wie die p-Toluolsulfonsäure, starke anorganische Mineralsäuren, wie die Schwefelsäure, Salzsäure, bevorzugt sind, durchgeführt. Temperatur und Druck sind dabei nicht kritisch. Die Verätherung kann sowohl bei Raumtemperatur und Normaldruck als auch bei höherer oder tieferer Temperatur durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XVIIA kann mit Hilfe der üblicherweise für die Herstellung eines Grignardsalzes oder einer Alkalimetallverbindung verwendbaren Methoden in IIA umgewandelt werden. Ein Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel IIA kann z. B. dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel XVIIA mit einer Alkalimetall-niederalkyl-Verbindung, wie z. B. n-Butyllithium, in einem ätherischen Lösungsmittel in einem zwischen -80 und -20°C liegenden Temperaturbereich umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIA zu IIIA wird unter den bei Grignardreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, von denen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran u. a. bevorzugt sind. Auch andere Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sind als Lösungsmittel geeignet. Die Reaktion ist sowohl bei Raumtemperatur und Normaldruck als auch bei höherer oder tieferer Temperatur durchführbar, d. h. in einem zwischen -50 und +50°C liegenden Temperaturbereich.
Stellt R₁ in der Verbindung der allgemeinen Formel IIIA eine Äthergruppe dar, so kann diese auf üblichem Wege durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe umgewandelt werden. Der Äther der allgemeinen Formel IIIA wird dabei bevorzugt in wässerigem Medium mit einer wässerigen anorganischen Säure, z. B. mit wässeriger Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure behandelt. Temperatur und Druck sind hierbei nicht kritisch. Die Hydrolyse kann z. B. bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden.
Die Umwandlung des erhaltenen Alkohols der allgemeinen Formel IIIA in die cyclische Oxoverbindung der Formel IX kann wie folgt erfolgen:
Der Alkohol der allgemeinen Formel IIIA wird zunächst in üblicher Weise mit Hilfe eines selektiv wirkenden Hydrierkatalysators z. B. mit Hilfe eines Palladium-Blei-Katalysators in Gegenwart von Chinolin gemäß Helvetica Chim. Acta 35 (1952) 446, partiell zu dem Alkohol der allgemeinen Formel IVb hydriert, und darauf über das Halogenid Vb in das Phosphoniumsalz VIb, in dem alle Doppelbindungen all-trans-Konfiguration haben, umgewandelt.
Der erhaltene Alkohol der allgemeinen Formel IVb wird durch Behandeln mit einem der üblichen Halogenierungsmittel, z. B. Phosphortribromid, Triphenylphosphindibromid und Thionylchlorid, unter den üblichen Bedingungen in das Halogenid der allgemeinen Formel Vb umgewandelt.
Das erhaltene Halogenid der allgemeinen Formel Vb wird danach mit einem Phosphin zu dem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel VIb umgesetzt. Das Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel VIb ist auch aus dem Alkohol der allgemeinen Formel IVb durch Umsetzen mit einem Säureadditionssalz eines Phosphins zugänglich. Hierbei werden die für die Bildung von Phosphoniumsalzen üblicherweise angewendeten Bedingung eingehalten.
Das Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel VIb wird anschließend mit dem Dialdehyd der Formel
mit Hilfe einer Wittigreaktion zu der cyclischen Oxoverbindung der Formel IX umgesetzt. Diese Umsetzung wird mit Hilfe der Wittigreaktion durchgeführt, wobei 2 mol Phosphoniumsalz VIb und 1 mol Dialdehyd VIIa umgesetzt werden.
Hat das oben eingesetzte 1-Pentol der Formel XVIA trans-Konfiguration, so bleibt die trans-Konfiguration der Doppelbindung über alle Stufen bis zur cyclischen Oxoverbindung der Formel IX erhalten.
Hat das oben eingesetzte 1-Pentol der Formel XVIA cis- Konfiguration, so bleibt die cis-Konfiguration der Doppelbindung ebenfalls über alle Umwandlungsstufen erhalten. Die cyclische Oxoverbindung der Formel IX enthält in diesem Falle cis-Doppelbindungen. Sie kann in üblicher Weise, z. B. durch einfaches Erhitzen in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel in die entsprechende all-trans-Verbindung umgewandelt werden.
Die Umwandlung eines erhaltenen Alkohols der allgemeinen Formel IIIBb in die cyclische Oxoverbindung der Formel IXa kann wie folgt durchgeführt werden:
Der Alkohol der allgemeinen Formel IIIBb wird, wie vorstehend bei der Halogenierung des Alkohols der allgemeinen Formel IVb zu dem Halogenid Vb beschrieben, in das Halogenid der allgemeinen Formel Vaa umgewandelt, welches in der gleichen Weise, wie oben bei der Umwandlung des Halogenids Vb zum Phosphoniumsalz VIb ausgeführt, in das Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel VIaa übergeführt wird. Das erhaltene Phosphoniumsalz wird anschließend mit Hilfe einer Wittigreaktion mit dem Dialdehyd der Formel
zu der cyclischen Oxoverbindung der Formel VIIIb kondensiert, welche analog der beschriebenen Umwandlung des dreifach ungesättigten Alkohols IIIA in den zweifach ungesättigten Alkohol IVb, partiell zu der cyclischen Oxoverbindung der Formel IXa hydriert wird.
Die oben erwähnte Verbindung der allgemeinen Formel IIIBb in der R₁ Hydroxy ist, d. h. der Alkohol der Formel
eine wichtige Zwischenverbindung für die Synthese der cyclischen Oxoverbindungen der Formel VIIIb und IXa, ist desweiteren aus 2,6,6-Trimethyl-cyclohex-2-en-1-on über folgende Stufen erhältlich:
Die Ausgangssubstanz der Formel XVIII wird unter den Bedingungen der Grignardreaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel IIB zu dem Carbinol der allgemeinen Formel XIX kondensiert, welches durch Behandeln mit einer niederen Alkancarbonsäure, vorzugsweise durch Behandeln mit Essigsäure in die Verbindung der allgemeinen Formel XX umgewandelt wird. Temperatur und Druck sind hierbei nicht kritisch. Die Reaktion ist sowohl bei Raumtemperatur und Normaldruck als auch bei höherer oder tieferer Temperatur durchführbar, das heißt in einem zwischen 10 und 70°C liegenden Temperaturbereich.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XX wird durch basische Hydrolyse in die Verbindung der allgemeinen Formel XXI umgewandelt. Hierzu eignen sich die üblicherweise verwendeten Methoden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wässerigen Medium mit einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt. Auch hier sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Die Hydrolyse ist bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei höherer oder tieferer Temperatur durchführbar.
Die erhaltene Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel XXI wird anschließend mit Hilfe von Chromtrioxyd oder Mangandioxyd unter den üblicherweise bei dieser Oxidation einzuhaltenden Bedingungen zur Oxoverbindung der allgemeinen Formel IIIBb oxydiert. Stellt R₁ in IIIBb eine Äthergruppe dar, so kann diese in üblicher Weise unter Bildung des Alkohols IIIBbb hydrolysiert werden.
Der in den folgenden Beispielen aufgeführte Äther ist Diäthyläther; die konzentrierte wässerige Salzsäure bezeichnet eine 10 oder mehr molare Chlorwasserstoffsäure; der verwendete Lindlarkatalysator wird gemäß Organic Synthesis Collective Volume 5 (1973) Seiten 880-893 aus Palladiumchlorid, Calciumcarbonat und Bleiacetat hergestellt.
Beispiel 1 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-2-en-1-yl)-3-methyl- penta-2-trans-en-4-in-1-ol
18,6 g 1-Äthoxy-1-(3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-1-oxy)- äthan werden in 100 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei -60°C mit 52,5 ml einer 2,2molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und danach 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare, fahlgelbe Lösung wird bei -10°C in 21 g 2,6,6- Trimethyl-3-isobutyloxy-cyclohex-2-en-1-on, gelöst in 50 ml Äther, eingetragen und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine wässerige Kochsalzlösung eingetragen und mit Äther extrahiert. Der aus dem Ätherextrakt isolierte 5-(2,6,6-Trimethyl-3-isobutoxy- cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-1-ol wird in 140 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 75 ml einer 5gew.-%igen Schwefelsäure versetzt und nach 6-8 Stunden unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird in eine wässerige Kochsalzlösung eingetragen, mit Äther extrahiert und aufgearbeitet. Das erhaltene 5-(2,6,6- Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-2-trans-en- 4-in-1-ol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Wasser 1 : 1 bei 102-105°C.
Beispiel 1a 2,2-Dimethyl-5-oxo-heptansäuremethylester
224 ml einer 2,2molaren Lösung von n-Butyllithium in 300 ml Tetrahydrofuran wird bei -60°C mit 52 g Diisopropylamin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt, danach auf -72°C gekühlt, nach Zugabe von 50 g Isobuttersäuremethylester 90 Minuten bei -70°C gerührt, danach innerhalb 10 Minuten mit 42 g Äthylvinylketon in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt und zunächst 90 Minuten bei -60°C und danach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird darauf in eine wässerige Kochsalzlösung und wässerige Essigsäure [pH des Gemisches ca. 9] eingetragen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird über eine Füllkörperkolonne rektifiziert. Der reine 2,2-Dimethyl-5-oxo-heptansäuremethylester siedet bei 65-66°C.
Beispiel 1b 2,6,6-Trimethyl-cyclohexan-1,3-dion
15,4 g einer 57gew.-%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl wird mit Hexan gewaschen, mit 350 ml Äther verdünnt und nach Zugabe von 62 g 2,2-Dimethyl-5-oxo-heptansäuremethylester und, um die Reaktion zu initiieren, 0,5 ml Methanol 3 Stunden unter Rückflußbedingungen zum Sieden erhitzt. Das zu einer pastösen Masse erstarrende Reaktionsgemisch wird mit Eis/ Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Schichten werden mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird verworfen. Die wässerige Phase wird durch Zugabe einer 6molaren eiskalten wässerigen Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und danach mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebende 2,6,6-Trimethyl-cyclohexan-1,3-dion schmilzt nach Waschen mit eiskaltem Isopropyläther bei 115-116°C.
Beispiel 1c 2,6,6-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclohex-2-en-1-on
43,6 g 2,6,6-Trimethyl-cyclohexan-1,3-dion werden in ein Gemisch von 250 ml Benzol, 50 ml Isobutanol und 500 mg p-Toluol- sulfonsäure eingetragen und 3 Stunde in einem Wasserseparator unter Rückflußbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur gekühlt, mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung und einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über eine Füllkörperkolonne rektifiziert. Das 2,6,6-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclohex-2-en-1-on siedet bei 104-107°C.
Beispiel 1A 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-2-trans,4-trans-dien-1-ol
4,6 g 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3- methyl-penta-2-trans-en-4-in-1-ol werden in 80 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 1,2 g Kaliumcarbonat und 700 mg Lindlar-Katalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 616 ml Wasserstoff nach 3 Stunden abgebrochen. Das vom Katalysator abgetrennte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, welcher neben der Ausgangs- und Endverbindung auch noch überhydrierte Verbindungen enthält, wird an 400 g Kieselgel [Elutionsmittel: Äther/Hexan 75 : 25] chromatographiert. Man erhält auf diese Weise reines 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo- cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-2-trans,4-trans-dien-1-ol.
Beispiel 1B 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid
3,2 g 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3- methyl-penta-2-trans,4-trans-dien-1-ol werden in 25 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei -60°C mit 2,5 ml Phosphortribromid in 10 ml Äther versetzt, innerhalb 5 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, vorsichtig mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. 3,5 g des nach Eindampfen des Ätherextraktes zurückbleibenden 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)- 3-methyl-penta-2,4-dien-1-bromids werden in 15 ml Benzol gelöst.
Die Lösung wird mit 3,5 g Triphenylphosphin in 10 ml Benzol versetzt, unter Rückflußbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt und mit 50 ml Äther verdünnt. Das nach Abtrennen der überstehenden Flüssigkeit zurückbleibende 5-(2,6,6-Trimethyl- 3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-2,4-dien-1-triphenyl- phosphoniumbromid ist nach dem Trocknen eine glasige Masse.
Beispiel 1C Canthaxanthin
5,3 g des erhaltenen, rohen 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo- cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumsa-lzes werden in 40 ml Methylenchlorid, welches 650 mg 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1,8-dial enthält, gelöst. Die Lösung wird mit Natriumethylat [hergestellt aus 285 mg Natrium und 3 ml Methanol] versetzt und 1 Stunde bei -10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit einer wässerigen Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel adsorbiert. Das Canthaxanthin wird mit Essigsäureäthylester/Benzol 10 : 90 und 20 : 80 eluiert. Das erhaltene Canthaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 205-207°C.
Die Mutterlauge wird nach Zugabe von 25 ml Wasser 16 Stunden unter Rückflußbedingungen zum Sieden erhitzt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene Canthaxanthin schmilzt bei 205-208°C. Eine aus der 2. Mutterlauge in gleicher Weise erhaltene weitere Canthaxanthin- Fraktion schmilzt bei 199-202°C.
Beispiel 2 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-1-en-4-in-3-ol
38 g 1-Äthoxy-1-(3-methyl-penta-1-en-4-in-3-oxy)-äthan werden in 200 ml Äther gelöst. Die Lösung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 103 ml einer 2,2molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und nach Zugabe von 35,9 g 2,6,6-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclohex-2-en-1-on in 100 ml Äther, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter verarbeitet. Das rohe Addukt wird in 150 ml Essigsäure 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo- cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-1-en-4-in-3-ol siedet bei 150-165°C/4 Pa.
Beispiel 2A 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-2-en-4-in-1-triphenylphosphoniumbromid
450 mg 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3- methyl-penta-1-en-4-in-3-ol werden in 15 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei 0°C mit 550 mg Phosphortribromid und 2 ml Äther versetzt und nach Zugabe von 1 Tropfen Pyridin 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und einer 10gew.-%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende cis/trans-5- (2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-2- en-4-in-1-bromid wird in 0,5 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 600 mg Triphenylphosphin in 1,5 ml Essigsäureäthylester vermischt. Das Gemisch wird kurz auf 35°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und nach 3 Stunden mit Äther verdünnt. Das ausfallende 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en- 1-yl)-3-methyl-penta-2-en-4-in-1-triphenylphosphoniumbromid wird wie folgt weiter verarbeitet:
Beispiel 2B 1,18-Bis-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)- 3,7,12,16-tetramethyl-octadeca-3,5,7,11,13,15-hexaen-1,9,17-triin
612 mg 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3- methyl-penta-2-en-4-in-1-triphenylphosphoniumbromid werden mit 81 mg 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-1,8-dial in 5 ml Methanol vermischt. Das Gemisch wird bei 0°C mit einer Lösung von 60 mg Natriummethylat in 1 ml Methanol versetzt, 20 Minuten gerührt und danach mit einem Gemisch von Hexan und einer wässerigen Kochsalzlösung extrahiert. Das nach Abdampfen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck zurückbleibende 1,18- Bis-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3,7,12,16- tetramethyl-octadeca-3,5,7,11,13,15-hexaen-1,9,17,triin und 13-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-2,7,11-trimethyl- trideca-2,6,8,10-tetraen-4,12-diin-1-al wird an 35 g Kieselgel chromatographiert. Bei der Elution mit Äther/Hexan 20 : 80 wird zunächst der Aldehyd isoliert. Die weitere Elution mit Äther/Hexan 30 : 40 liefert das gewünschte 1,18-Bis-(2,6,6- trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3,7,12,16-tetramethyl- octadeca-3,5,7,11,13,15-hexaen-1,9,17-triin. Fp. 95-100°C.
Beispiel 3 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-2-trans-en-4-in-1-ol
36,8 g 2,5,5-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-1-on werden in ca. 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird bei -70°C unter Inertgas mit 31,5 g 1-Äthoxy-1-(3- methyl-penta-2-trans-en-4-in-1-oxy)-äthan und 137 ml einer 1,6molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Der sich abscheidende Dialkyläther wird in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Äther verdünnt.
Die Ätherphase wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 100 ml 2n Schwefelsäure in einem Inertgas 90 Minuten gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1-en-1-yl)-3-methyl-penta- 2-trans-en-4-in-1-ol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 66-68°C.
Beispiel 3a 2,5,5-Trimethyl-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-1-on
390 ml Tetrahydrofuran werden unter Inertgas auf -70°C gekühlt und mit 326 ml einer 2,3molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 84 g Diisopropylamin versetzt. Die Lösung wird 20 Minuten bei -70°C gerührt, danach auf 0° erwärmt. 55 g 2-Methyl-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-1-on in Tetrahydrofuran werden mit dem vorstehend erhaltenen Lithiumdiisopropylamid und Methyljodid gemäß folgenden Mengenverhältnis zur Reaktion gebracht:
Zunächst wird bei -70°C die Base, danach das Methyljodid mit dem 2-Methyl-3-isobutoxy-cyclopent-2-en-1-ol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird vor der nächsten Zugabe von Lithiumisopropylamid und Methyljodid jedesmal auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten gerührt. Nach beendeter Eintragung wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und mit wässeriger Kochsalzlösung gewaschen. Der Ätherextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zunächst ohne Kolonne destilliert, danach über eine Füllkörperkolonne rektifiziert, wobei die mono- und tri-alkylierten Nebenprodukte von dem gewünschten 2,5,5-Trimethyl-3-isobutoxy- cyclopent-2-en-1-on abgetrennt werden.
Beispiel 3A 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-2-trans,4-cis-dien-1-ol
50 ml Essigsäureäthylester, 3,0 g Lindlar-Katalysator, 5,0 g Kaliumcarbonat und 0,009 ml Chinolin werden mit Wasserstoff begast und so lange gerührt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Mit dem vorbereiteten Katalysator werden 4,4 g 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-2-trans-en-4-in-1-ol unter Normalbedingungen bis zur Aufnahme von 1,01 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Das nach der Aufarbeitung erhaltene rohe 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo- cyclopent-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-2-trans,4-cis-dien-1-ol enthält etwa noch 5% Ausgangsprodukt und etwa 10% überhydriertes Material.
Beispiel 3B 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1-en-1-yl)-3-methyl-1- triphenylphosphoniumbromid
1,64 g 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1-en-1-yl)-3- methyl-penta-2-trans,4-cis-dien-1-ol werden unter Inertgas in 15 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird bei -60°C langsam mit 3,6 ml einer Lösung von 2 ml Phosphortribromid in 20 ml Äther versetzt, 45 Minuten gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äther verdünnt und vorsichtig in Wasser eingetragen. Die Ätherschicht wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Benzol verdünnt. Die nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende Lösung von 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1-en-1-yl)- 3-methyl-penta-2,4-dien-1-bromid in Benzol wird mit 1,95 g Triphenylphosphin in 20 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückflußbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt und mit wasserfreiem Äther verdünnt. Das ausfallende 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1-en-1-yl)-3- methyl-penta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid wird, wie folgt weiter verarbeitet:
Beispiel 3C 2,2′-Di-nor-canthaxanthin
1,3 g 5-(2,5,5-Trimethyl-3-oxo-cyclopent-1-en-1-yl)-3- methyl-penta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Inertgas mit 126 mg 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1,8-dial versetzt, auf -10°C gekühlt und nach Zugabe von 2,38 Mmol Natriummethylat 40 Minuten bei -10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, 16 Stunden unter Rückflußbedingungen zum Sieden erhitzt und durch Adsorption an 140 g Kieselgel [Elutionsmittel: Äther/Hexan] gereinigt. Das isolierte 2,2′-Di-nor-canthaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren bei -70°C aus Methanol bei 296-299°C.
Beispiel 4 1-Äthoxy-1-(3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-1-oxy)-äthan
35 ml Äthylvinyläther werden nach Zugabe von 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat bei 5°C tropfenweise mit 20 g frisch destilliertem 3-Methyl-penta-2-trans-en-4-in-1-ol versetzt. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt und destilliert. Das übergehende 1-Äthoxy-1-(3-methyl-penta-2-trans-en-4-in-1-oxy)-äthan siedet bei 44-45°C.
Beispiel 4A
Setzt man gemäß Beispiel 4 Äthylvinyläther mit 3-Methyl-penta-1-en-4-yn-3-ol um, so erhält man 1-Äthoxy-1- (3-methyl-penta-1-en-4-in-3-oxy)-äthan.
Beispiel 4B 1-Äthoxy-1-[5-(2,6,6-trimethyl-1-hydroxy-cyclohex-2-en-1- yl)-3-methyl-penta-1-en-4-in-3-oxy]-äthan
3,4 g 1-Äthoxy-1-(3-methyl-penta-1-en-4-in-3-oxy)-äthan werden in 30 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei -60°C mit 10,6 ml einer 1,9molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C erwärmt, 5 Minuten gerührt, danach bei -20°C mit 2,28 g 2,6,6-Trimethyl-cyclohex-2-en-1-on in 5 ml Äther versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 10 ml Essigsäure 16 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach in eine wässerige Kochsalzlösung eingetragen und mit Äther extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende 1-Äthoxy-1-[5-(2,6,6-trimethyl-1-hydroxy-cyclohex-2-en-1-yl)-3- methyl-penta-1-en-4-in-3-oxy]-äthan wird wie folgt weiter verarbeitet:
Beispiel 4C 5-(2,6,6-Trimethyl-3-acetoxy-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-1-en-4-in-3-ol
9,5 g 1-Äthoxy-1-[5-(2,6,6-trimethyl-1-hydroxy-cyclohex-2- en-1-yl)-3-methyl-penta-1-en-4-in-3-oxy]-äthan werden in 40 ml Essigsäure 90 Minuten auf 55°C erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgenommen und durch Adsorption an 400 g Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Äther 4 : 1 und 3 : 1] gereinigt. Das erhaltene 5-(2,6,6-Trimethyl-3-acetoxy-cyclohex-1-en-1-yl)- 3-methyl-penta-1-en-4-in-3-ol siedet bei 165°C/12 Pa.
Beispiel 4D 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl- penta-1-en-4-in-3-ol
4,1 g 5-(2,6,6-Trimethyl-3-acetoxy-cyclohex-1-en-1-yl)-3- methyl-penta-1-en-4-in-3-ol werden in 15 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzt, nach 3 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und mit Ähter extrahiert. Das nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel zurückbleibende 5-(2,6,6-Trimethyl-3-hydroxy- cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-1-en-4-in-3-ol (3,4 g) wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird bei 10°C mit einem Gemisch von 3 g Chromtrioxyd, 6 g Pyridin und 100 ml Methylenchlorid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Äther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte, durch die Ausgangsverbindung verunreinigte 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)-3-methyl-penta-1- en-4-in-3-ol wird durch Adsorption an 150 g Kieselgel [Elutionsmittel: Äther/Hexan 30 : 40] gereinigt. Die reine Verbindung siedet bei 160-165°C/1,33 Pa.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Oxoverbindungen der allgemeinen Formel worin R₁ Hydroxy oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe und n 0 oder 1 ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und n 0 oder 1 darstellt,
in einer Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen Y ein Alkalimetall oder eine Gruppe -MgX mit X = Halogen ist, und R₁ die oben genannte Bedeutung hat,
umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthin oder Di-nor-canthaxanthin der Formel in der n 1 oder 0 ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) einen Alkohol der allgemeinen Formel IIIA oder IIIB - gegebenenfalls nach Hydrolyse eines Äthers der allgemeinen Formel IIIA oder IIIB und gegebenenfalls nach Hydrieren der dreifach ungesättigten Bindung zur zweifach ungesättigten Bindung - halogeniert,
  • b)  das erhaltene Halogenid der allgemeinen Formel in der X Halogen darstellt, n die obengenannte Bedeutung hat und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet,
    in ein Phosphoniumsalz überführt,
  • c) das erhaltene Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel in der Z Aryl oder niederes Alkyl bedeutet, X, n und die punktierte Linie die obengenannten Bedeutungen haben,
    mit Hilfe einer Wittigreaktion mit 2,7-Dimethyl-octa- 2,4,6-trien-1,8-dial (C₁₀-Trien-dialdehyd) oder mit 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-1,8-dial (C₁₀-Dienin-dialdehyd) kondensiert und die erhaltene, cyclische Oxoverbindung der allgemeinen Formel in der n und die punktierte Linie die obengenannte Bedeutung haben,
    erforderlichenfalls partiell zu Canthaxanthin bzw. Di-nor-canthaxanthin hydriert.
3. Cyclische Oxoverbindungen der allgemeinen Formel in der R₂ Hydroxy, eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe oder Halogen darstellt.
4. 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)- 3-methyl-penta-2-en-4-in-1-bromid.
5. 5-(2,6,6-Trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-en-1-yl)- 3-methyl-penta-1-en-4-in-3-ol der Formel
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