DE2614668A1

DE2614668A1 - Verfahren zur herstellung von sterilem, praktisch kristallinem cephalothinnatrium, cephaloridinbetain oder cefazolinnatrium

Info

Publication number: DE2614668A1
Application number: DE19762614668
Authority: DE
Inventors: Michael David Cise
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1975-04-11
Filing date: 1976-04-05
Publication date: 1976-10-21
Also published as: JPS6143356B2; GB1537874A; IL49073A0; NL7603659A; IE42955B1; IE42955L; CA1068680A; US4029655A; BE840280A; IL49073A; FR2306993A1; US4104391A; FR2306993B1; ES446906A1; DE2614668C2; JPS51123813A

Description

26U668

PFENNING - MAAS - SSILER

ΜΞΐ^ο - lem:^· - spoit

EwOO iviO^wiN 40
SCHLEISSHclMSRSTR. 299

X-4429

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von sterilem, praktisch kristallinem Cephalothinnatrium, Cephaloridinbetain oder Cefazolinnatrium

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sterilem, praktisch kristallinem Cephalothinnatrium, Cephaloridinbetain oder Cefazolinnatrium zur parenteralen Verabreichung durch ein Gefriertrocknungsverfahren, bei dem man eine Lösung solcher Cephalosporine zuerst in nicht mehr als 3 Stunden rasch auf zumindest -15 C abkühlt, die dabei erhaltene gefrorene Lösung dann solange auf einer Temperatur von </. 0 C bis -10 C hält, bis die Kernbildung des Cephalosporins im wesentlichen beendet ist, und aus der auf diese Weise erhaltenen gefrorenen Lösung schließlich unter Hochvakuum und mittelmäßiger Wärmezufuhr das Wasser sublimiert. Die Erfindung ermöglicht somit ein verbessertes Verfahren zur Gefriertrocknung von Cephalosporinen, durch das man Cephalosporine in steriler und im wesentlichen kristalliner Form mit guter Lagerungsfähigkeit erhält.

Die Gefriertrocknung stellt ein altes und zur Entfernung eines Lösungsmittels aus einer Lösung oft angewandtes Verfahren dar. Das Verfahren ist zwar aufwendig, teuer und langsam, es

B 0 9 8 L Ά I 1 1 R 9

_₂_ 26H668

ermöglicht jedoch die Entfernung von Lösungsmitteln ohne Zerstörung empfindlicher gelöster Produkte durch Wärme. Antibiotica oder andere Pharmazeutica werden bereits seit drei oder mehr Jahrzehnten durch Gefriertrocknungsverfahren verarbeitet. Normalerweise wird hierzu eine Lösung, aus der man das gelöste Produkt in einem verhältnismäßig lösungsmittelfreien Zustand gewinnen möchte, in den festen Zustand eingefroren, worauf man das Ganze dann einer Umgebung aus Hochvakuum unterzieht und die Temperatur der Umgebung erhöht, wodurch man die zum Sublimieren des Lösungsmittels aus der gefrorenen Lösung erforderliche Wärmemenge erhält. Die Temperatur der Umgebung wird auf unter dem Wert gehalten, der zu einem Schmelzen der gefrorenen Lösung führen würde. In der Praxis wird die Temperatur der Umgebung mit dem Vakuum koordiniert, damit man die höchstzulässige Sublimationsgeschwindxgkeit erhält, und ein Schmelzen der gefrorenen Masse vermeidet.

Als Lösungsmittel wird für Gefriertrocknungsverfahren im allgemeinen Wasser verwendet. Es können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, jedoch nur solche, die im Temperaturbereich, bei dem das Verfahren zweckmäßigerweise betrieben und eine Sublimation unter Vakuum durchgeführt werden kann, fest werden.

Für eine wirksame Durchführung eines Gefriertrocknungsverfahrens muß sich zwar nicht das gesamte Material in Lösung befinden, doch ist die Erfindung auf ein Verfahren gerichtet, bei dem kristallines Material nach einem Gefriertrocknungsverfahren aus einer echten Lösung hergestellt wird. Bei der Gefriertrocknung von Antibiotica oder anderen Pharmazeutica wurde bisher das oben angegebene klassische Verfahren befolgt, d.h. es wurde zuerst eine Lösung hergestellt, diese Lösung dann zu einer festen Form eingefroren, die feste Form unter Vakuum gesetzt, anschliessend Wärme zugeführt und das Lösungsmittel sublimiert. Dieses herkömmliche Verfahren ergibt bei den meisten Cephalosporinen jedoch ein amorphes Material. Dieser Zustand ist nicht

609843/1169

26U668

erwünscht, da das amorphe Pulver im allgemeinen sogar beim Lagern im Kühlschrank nicht stabil ist. Das im wesentlichen weiße amorphe Cephalosporinpulver zersetzt sich rasch zu einem unansehnlichen gelben Material. Die Gelbfärbung tritt langsam auf, und sie wird bei einer Temperatur von 4 ⁰C zwischen 4 und 6 Wochen deutlich sichtbar, wobei das Pulver nach einer Lagerungszeit von 6 Monaten bei der gleichen Temperatur im allgemeinen durch und durch gelb gefärbt ist.

Die Cephalosporine, mit denen sich die Erfindung befaßt, können aus organischen Lösungsmitteln, wie Äthanol, in praktisch kristallinem Zustand gewonnen werden. Diese Kristalle sind genauso stabil wie die Kristalle, die durch das erfindungsgemäße Gefriertrocknungsverfahren hergestellt werden.

Die Gewinnung kristallförmiger Cephalosporine, die sich zur Herstellung steriler Ampullenzubereitungen für eine parenterale Verabreichung verwenden lassen, ist jedoch mit anderen Problemen und Bedingungen verbunden, welche ineffizient, schwierig und kostspielig sind. So gibt es beispielsweise kein wirksames Sterilisationsverfahren für kristalline Cephalosporine, die aus organischen Lösungsmitteln gewonnen worden sind, so daß das gesamte Kristallisationsverfahren in einer aseptischen Umgebung durchgeführt werden muß. Bei den im großen Maßstab ablaufenden und aufwendigen Verfahren, die zur sterilen Kristallisation der Cephalosporine erforderlich sind, gibt es viele Gelegenheiten, zu denen in die Kristalle Fremdstoffe eingeführt werden können, die sich später bei einer rekonstituierten Ampulle des Antibioticums als suspendiertes Material zeigen. Es gibt darüberhinaus auch bis heute noch keine Vorrichtung zur Abfüllung von trockenem Material in Ampullen, mit der sich das in jede Ampulle gehende Material genauso sauber und extakt abmessen läßt wie bei üblichen Flüssigfüllanlagen .

609843/1169

-4- 26U668

Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Gefriertrocknung von Cephalothinnatrium, Cephaloridinbetain und Cefazolinnatrium, das zu für eine parenterale Verabreichung geeigneten sterilen und im wesentlichen kristallinen Cephalosporinen führt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man ein abgemessenes Volumen einer sterilen Lösung bekannter Konzentration eines Cephalosporins in flüssigem Zustand unter sterilen Bedingungen in eine Ampulle abfüllt und aus einer solchen Lösung dann Cephalosporin in Form eines im wesentlichen kristallinen Materials zur parenteralen Verabreichung gewinnt, das lagerstabil ist. Diese bevorzugte Ausführungsform ergibt eine Ampulle mit im wesentlichen kristallinem Cephalosporin, das lagerstabil ist und nach Rekonstitution zur parenteralen Verabreichung praktisch kein fremdes suspendiertes Material enthält.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von sterilem, praktisch kristallinem Cephalothinnatrium, Cephaloridinbetain oder Cefalozolinnatrium zur Rekonstitution für eine parenterale Verabreichung besteht darin, daß man

(a) das Cephalosporin in Wasser löst,

(b) die nach (a) erhaltene Lösung durch einen sterilisierenden Filter filtriert,

(c) das gemäß (b) erhaltene sterile Filtrat innerhalb einer Zeitspanne von nicht mehr als 3 Stunden rasch auf eine Temperatur von unter wenigstens -15 ⁰C abkühlt,

(d) die gemäß (c) erhaltene Zubereitung auf eine Temperatur von <0 °C bis -10 °C. erwärmt,

60984 3/1169

26U668

(e) die Temperatur der nach (d) erhaltenen Zubereitung bis praktisch zur Beendigung der Kernbildung der Kristalle des Cephalosporins auf<0 ⁰C bis -10 °C hält,

(f) den Druck der Umgebung, in der die nach (e) erhaltene Zubereitung aufgehoben wird, auf maximal 1 mm absolut reduziert,

(g) die Temperatur der Umgebung, in der die nach (f) erhaltene Zubereitung aufgehoben wird, unter Vermeidung eines Schmelzens der Zubereitung auf einem Maximum von etwa

50 ⁰C hält und

(h) aus der nach (g) erhaltenen Zubereitung das Wasser sublimiert, bis die hierbei erhaltenen Cephalosporinkristalle einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 6,0 % aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren bedient sich eines Gefriertrocknungsverfahrens, bei dem eine wässrige Zubereitung von Cephalothinnatrium, Cephaloridinbetain oder Cefazolinnatrium einer Temperatur unterzogen wird, durch die sich die Temperatur der Zubereitung innerhalb einer Zeitspanne von nicht mehr als 3 Stunden rasch auf wenigstens -15 C, vorzugsweise etwa -20 C, erniedrigt. Bei dieser Temperatur beginnen sich dendritische Eiskristalle zu bilden, mit denen nur wenig oder überhaupt kein Cephalosporin mitgeschleppt wird. Die Temperatur der Umgebung, in der sich die Cephalosporinzubereitung befindet, wird dann auf

.'0 ⁰C bis -10 °C angehoben. Diese Temperaturerhöhung sorgt für eine Umgebung, die für eine Zunahme der Größe der dendritischen Eiskristalle günstig ist, und es beginnt die Kernbildung der Cephalosporinkristalle.

f: :. 9 ^ L '-', I i 1 G 9

_₆_ 26U668

Nachdem die Temperatur auf ^ O C bis -10 C angehoben worden ist, hält man die Cephalosporinzubereitung 2 bis 48 Stunden auf dieser Temperatur, und während dieser Zeitspanne kristallisiert praktisch das gesamte gelöste Cephalosporin, wobei im wesentlichen das gesamte Wasser der Flüssigkeit zu Eis wird, in dem nur wenig oder überhaupt kein Cephalosporin mitgeschleppt wird. Die zur Kernbildung der verschiedenen Cephalosporine erforderliche Zeit ist unterschiedlich. Zur Kernbildung von Cephalothinnatrium, das in einer Cephalosporinzubreitung enthalten ist, die einer Gefriertrockung unterzogen wird, ist beispielsweise eine 12 bis 24 Stunden lange Behandlung bei einer Temperatur von < O C bis -10 C erforderlich. 12 bis 48 Stunden werden zur Kernbildung des gesamten Cephalosporinbetains aus einer Cephalosporinzubereitung benötigt, während die Kernbildung von Cefazolinnatrium innerhalb von 2 bis 8 Stunden im wesentlichen beendet ist, und zwar jeweils bei einer Temperatur von < 0 C bis -10 °C.

An die eben beschriebenen kritischen Verfahrensstufen schließt sich eine übliche Gefriertrocknungoperation an, durch die das Eis unter Zurücklassen steriler Cephalosporinkrxstalle mit einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 6 % sublimiert. Solche Kristalle verfügen über eine geeignete Lagerstabilität, nämlich eine Lagerstabilität von 3 oder mehr Jahren bei Raumtemperatur, und sie eignen sich zur Rekonstitution für eine parenterale Verabreichung.

Der Kern der Erfindung liegt in der Schaffung von Bedingungen, die zur Bildung dendritischer Eiskristalle anstelle feiner plättchenförmiger oder hexagonaler Kristalle führen und eine solche Bildung begünstigen. Die letztgenannten beiden Kristallstrukturen entstehen im

609843/1169

26U668

allgemeinen durch langsame Abkühlung. Solche Strukturen schleppen das Cephalosporin mit, und beim Gefriertrocknungsverfahren fallen die Cephalosporine nach Sublimieren des Eises daher in amorphem Zustand an.

Zur Herstellung der beim erfindungsgemäßen Verfahren benötigten wässrigen Lösung läßt sich jedes der angegebenen Cephalosporine, die pharmeazeutisch rein sind, verwenden. Cephalosporinkonzentratxonen von 15 bis 40 % (Gewicht/Volumen) sind geeignet. Zur Bildung der dendritischen Eiskristalle, die bei Einhaltung der oben angeführten erfindungsgemäßen Bedingungen entstehen, wird mit den im folgenden genannten Cephalosporinen vorzugsweise unter folgenden Konzentrationen gearbeitet:

Cephalothinnatrium: 15 bis 33 % (Gewicht/Volumen) Cephaloridinbetain: 20 bis 40 % (Gewicht/Volumen) Cefazolinnatrium: 15 bis 40 % (Gewicht/Volumen).

Die wässrigen Lösungen der Cephalosporine lassen sich sterilisieren, indem man solche Lösungen durch dem Fachmann bekannte Sterilfiltriereinrichtungen filtriert und das dabei anfallende Filtrat in einem vorsterilisierten Behälter sammelt. Eine Sterilfiltrierung läßt sich beispielsweise unter Verwendung einer hitzesterilisierten Platten- oder Rahmenfilterpresse, die mit Asbestplatten versehen ist, einer Filtriermembran aus Celluloseacetat oder Cellulosenitrat oder einer Filtrierkerze mit einer Porosität von unter 0,22 ,um erreichen.

Die dendritischen Eiskristalle, deren Bildung ein wesentliches Element der vorliegenden Erfindung ist, erhält man durch rasches Abkühlen der sterilen Cephalosporinzubereitung auf eine Temperatur von wenigstens unter -15 ⁰C. Erfolgt diese Abkühlung innerhalb einer Zeitspanne von 3 Stunden, gerechnet

6098Λ3/1 1^p9

26U668

vom Beginn des Abkühlens an, dann entstehen keine plättchenförmigen oder hexagonalen Kristalle, sondern dendritische Kristalle. Ein Abkühlen der Cephalosporinzubereitung auf eine Temperatur unter -20 C bringt keinen weiteren Vorteil mehr, es ist jedoch wesentlich, daß die gesamte Cephalosporinzubereitung eine Temperatur von wenigstens -15 C hat. Um dies zu erreichen, muß die Temperatur der Umgebung, in der die Cephalosporinzubereitung auf wenigstens -15 C abgekühlt wird, wesentlich niedriger sein als -15 °C, damit sich diese Temperatur innerhalb der angegebenen Zeitspanne von 3 Stunden ergibt. Die tatsächliche Größe des Einzelvolumens der Zubereitung, die auf den Wert von -15 C abgekühlt werden soll, beeinfluß daher die tatsächliche Arbeitstemperatur, der man die Zubereitung aussetzen muß. Stellt das Volumen der Zubereitung in gefrorenem Zustand eine verhältnismäßig große Masse dar, dann braucht man eine Umgebung mit wesentlich niedrigerer Temperatur, um die Temperatur der gesamten gefrorenen Masse auf -15 °C innerhalb der angegebenen 3 Stunden abzusenken, als bei einem verhältnismäßig geringen Einzelvolumen, wie dies beispielsweise für das Volumen einer 20-prozentigen Lösung einer Ampulle gilt, in der man nach Beendigung der beschriebenen Sublimationsoperation eine Menge von 1 g kristallinem Cephalosporin haben möchte.

In der Praxis ordnet man etwa im Mittelpunkt der gefrorenen Masse gelegentlich ein Thermoelement an, um auf diese Weise die Temperatur an diesem Punkt der Masse zu messen. Fällt die Temperatur an diesem Punkt innerhalb von 3 Stunden nicht ausreichend rasch auf -15 C ab, dann kann man zum Erreichen der erforderlichen Temperatur innerhalb der angegebenen Zeit weiter kühlen.

Sobald die Temperatur von -15 ⁰C erreicht ist, hat man auch die für die Entwicklung und Propagierung dendritischer Eiskristalle erforderlichen physikalischen Bedingungen. Bei

609843/1 169

_₉_ 26U668

dieser Temperatur verläuft die Kernbildung der verschiedenen Cephalosporinkristalle mit unterschiedlicher Geschwindigkeit. Die Kernbildung verläuft in jedem Fall jedoch bei niedrigerer Temperatur langsamer. Zur Erhöhung der Kernbildungsgeschwindigkeit wird die Temperatur auf einen Wert angehoben, der zu einem Wachsen der dendritischen Kristalle und einer vernünftigen Kernbildungsgeschwindigkeit der Cephalosporinkristalle beiträgt. Die Temperatur darf jedoch nicht soweit angehoben werden, daß die gefrorene Masse zu schmelzen beginnt. Zur Beendigung der Kristallkernbildung wird daher am besten bei einem Temperaturbereich von ^O ⁰C bis -10 C gearbeitet. Bei den erfindungsgemäß verwendeten Cephalosporinen liegt diese Temperatur insbesondere bei -8 C. Das oben verwendete Symbol <£ bedeutet unter, so daß sich die Angabe <. 0 ⁰C auf eine Temperatur unter 0 C bezieht, und somit auf eine Temperatur, die ausreicht, um die Cephalosporinzubereitung in gefrorenem Zustand zu halten.

Die gefrorene Masse der Cephalosporinzubereitung wird 2 bis 48 Stunden auf einer Temperatur von < 0 ⁰C bis -10 ⁰C, vorzugsweise -8 ⁰C, gehalten. Die Kernbildung der Cephalothinnatriumkristalle aus einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 15 bis 33 % Cephalothin ist praktisch innerhalb einer Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden beendet, wenn man die Masse auf einer Temperatur von < 0 ⁰C bis -10 °C hält. Cephaloridinbetainkristalle sind bei Verwendung einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 20 bis 40 % Cephaloridin praktisch innerhalb von 12 bis 48 Stunden vollständig auskristallisiert, wenn man eine gefrorene Masse einer solchen Zubereitung auf einer Temperatur von <C 0 C bis -10 C hält. Cefazolinnatrium kristallisiert bei einer Temperatur von <_ 0 C bis -10 C wesentlich rascher aus, wobei die Kristallisation aus einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 15 bis 40 % Cephalothinnatrium im wesentlichen innerhalb von 2 bis 8 Stunden beendet ist.

60984 3/1169

_₁₀_ 26U668

Nach im wesentlichen erfolgter Nukleation der Cephalosporinkristalle sublimiert man das Eis von der gefrorenen Masse durch ein herkömmliches Gefriertrocknungsverfahren, wobei man einen Rückstand aus sterilem im wesentlichen kristallinem Cephalosporin erhält.

Die Cephalosporinzubereitung, bei der die Kernbildung der Kristalle im wesentlichen beendet ist, wird dann einer Umgebung ausgesetzt, in der sich der Druck auf ein praktisches Maximum von nicht mehr als 1 mm Quecksilber absolut reduzieren läßt. Der Druck wird vorzugsweise weit stärker herabgesetzt als auf 1 mm absolut. Beste Ergebnisse erhält man unter Arbeiten bei einem Absolutdruck von 0,05 bis 0,2 mm. Dieser letztgenannte Druckbereich läßt sich gewöhnlich ohne weiteres in einem Laborgefriertrockner oder einem technischen Gefriertrockner erreichen, wobei Auslegung, Konstruktion und Arbeitsweise solcher Apparaturen dem Fachmann bekannt sind. Nachdem man den Druck der oben beschriebenen Umgebung auf den Arbeitswert erniedrigt hat, führt man dieser Umgebung Wärme zu. Die Temperatur der Umgebung wird bis auf einen Punkt angehoben, an dem man eine maximale Sublimationsgeschwindigkeit ohne ein Schmelzen der gefrorenen Masse hat. Als allgemeine Regel gilt, daß Temperatur und Druck umgekehrt zueinander in Beziehung stehen. Je wirksamer die Druckerniedrigung ist, um so höher kann die Temperatur beim Sublimierverfahren sein. Allgemein läßt sich sagen, daß sich eine maximale Umgebungstemperatur von 50 C mit einem hochwirksamen Vakuumsystem erreichen läßt, wenn man den absoluten Druck auf 0,05 mm absolut (50 ,um) hält. Die Temperatur darf jedoch auf jeden Fall nur langsam angehoben werden, um eine Überbelastung des Druckreduktionssystems zu vermeiden, durch die es zu einem nicht erwünschten Schmelzen der gefrorenen Masse kommen könnte. Die Temperatur der Umgebung beim Sublimierverfahren sollte vorzugsweise zwischen 20 und 40 C gehalten werden, und zwar bei einem Druck von 0,2 mm absolut oder darunter.

609843/1169

26U668

— I I ~

Das Eis wird solange aus der gefrorenen Masse absublimiert, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Cephalosporinkristalle unter 6 % liegt. Cephalothinnatriumkristalle enthalten kein Wasser, und die Sublimation muß daher solange fortgeführt werden, bis der Feuchtigkeitsgehalt bei unter 1 % liegt. Unter solchen Bedingungen sind die erhaltenen Kristalle mit Sicherheit physikalisch stabil. Cephaloridinbetain kristallisiert mit etwa einem Mol Wasser, und der Endfeuchtigkeitsgehalt solcher Kristalle sollte daher auf unter 3,5 % gehalten werden, was das Hydrationswasser mit einschließt. Cefazolinnatrium kristallisiert als Pentahydrat. Hält man die Kristalle nach völligem Absublimieren des Eises bei 25 bis 30 ⁰C, dann wird das Pentahydrat in das Hemihydrat überführt. Solche Kristalle können bis zu 6 % Feuchtigkeit enthalten.

Die in obiger Weise hergestellten Cephalosporine sind im wesentlichen kristallin. Die physikalischen Eigenschaften von Cephalothinnatrium zeigen beispielsweise eine Kristallinität von 92 bis 98 %, von Cephaloridinbetain eine Kristallinität von praktisch 100 % und von Cefazolinnatrium-hemihydrat eine Kristallinität von über 90 %. In jedem Fall erhält man eine so hohe Kristallinität, daß das Material lagerstabil wird, d.h. sich innerhalb einer Lagerungszeit von bis zu 3 Jahren bei Raumtemperatur nicht mehr gelb färbt und seine mikrobiologische Wirksamkeit nicht mehr verliert. Diese Cephalosporinkristalle lassen sich steril in vorsterilisierte Ampullen in geeigneter Menge abfüllen, und sie können dann für eine parenterale Verabreichung rekunstituiert werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man das oben angegebene und im einzelnen erörterte Verfahren noch verbessert, indem man ein abgemessenes Volumen der sterilen wässrigen Lösung aus der Verfahrensstufe (b) in eine vorsterilisierte Ampulle abfüllt, wobei dieses abgemessene Volumen die Menge an

609843/1169

26U668

Cephalosporin enthält, die man nach dem Gefriertrocknungsverfahren in der Ampulle haben möchte. Die die sterile wässrige Lösung des Cephalosporins enthaltenden Ampullen werden dann in der oben beschriebenen Weise weiter verarbeitet. Die auf diese Weise erhaltene gefriergetrocknete cephalosporinhaltige Ampulle kann dann unter sterilen Bedingungen mit einem Stopfen oder einer Kappe verschlossen werden.

In der Praxis füllt man vorzugsweise ein abgemessenes Volumen einer sterilen wässrigen Lösung unter sterilen Bedingungen in eine vorsterilisierte Ampulle ab, da dies mit wenigstens zwei Vorteilen verbunden ist. Eine Ampulle läßt sich in flüssiger Form mit einer genaueren und exakteren Menge Cephalosporin füllen als mit einer festen Form hiervon (beispielsweise mit Kristallen oder Pulver). Ferner kann man bei der Flüssigabfüllung auch leichter sterile Verfahrensbedingungen einhalten als bei der Trockenabfüllung. Darüberhinaus bereitet die Handhabung von Flüssigkeiten hinsichtlich einer Umweltverschmutzung auch weniger Probleme als die Handhabung von Trockenmaterialien.

Beispiel 1

Cephalothinnatrium (114,0 g) wird in 200 ml eines zur Injektion geeigneten sterilen Wassers gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann auf ein Gesamtvolumen von 500 ml mit Wasser ergänzt. Anschließend filtriert man die so hergestellte Lösung.über einen 0,22 ,um Sterilisierfilter in vorsterilisierte Ampullen, wobei in jede Ampulle jeweils 5 ml Lösung gegeben werden. Die gefüllten Ampullen werden dann 2 Stunden bei einer Temperatur von -25 ⁰C gekühlt, bis alles fest gefroren ist. Anschließend beläßt man die gefüllten Ampullen .16 bis 24 Stunden bei einer

609843/1 1 69

26U668

Temperatur von -7 ⁰C bis die Kristallisation beendet ist. Hierauf setzt man die Ampullen unter Vakuum und erniedrigt dabei den Druck auf unter 100 ,um Quecksilber. Die Temperatur wird dann auf 10 ⁰C angehoben, wobei man die Zubereitung 16 bis 20 Stunden unter vermindertem Druck beläßt, bis das Eis sublimiert ist. Die Temperatur wird dann auf 35 °C erhöht und eine Stunde auf diesem Wert gehalten. Das auf diese Weise als Produkt erhaltene kristalline Cephalothinnatrium hat einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 1 %.

Beispiel 2

40 g Cephaloridinbetain werden in zur Injektion geeigneten sterilem Wasser gelöst, worauf man die erhaltene Lösung auf ein Gesamtvolumen von 200 ml ergänzt. Die Lösung wird anschließend durch einen 0,22 ,um Sterilisierfilter in vorsterilisierte Ampullen filtriert, wobei man jede Ampulle jeweils mit 2,5 ml Lösung füllt. Die gefüllten Ampullen werden anschließend 2 Stunden bis zum völligen Durchfrieren bei einer Temperatur von -25 C gekühlt. Anschließend hält man die gefüllten Ampullen 36 Stunden auf einer Temperatur von -10 C, bis die Kristallisation beendet ist. Hierauf setzt man die Ampullen unter Vakuum und erniedrigt den Druck auf weniger als 100 ,um Quecksilber. Die Zubereitungen werden 6 Stunden unter Vakuum bei einer Temperatur von -10 °C gehalten. Die Temperatur wird dann auf -5 ⁰C angehoben, wobei man die Zubereitungen 15 Stunden auf diesem Wert beläßt. Abschließend erhöht man die Temperatur 2 Stunden auf 40 °C. Das dabei als Produkt erhaltene kristalline Cephaloridinbetain enthält 0,9 bis 1,8 % Feuchtigkeit.

60984 3/1169

_ ₁₄ - 26U668

Beispiel 3

Cef azolinnatrinm (348 g]i löst man in zur Injektion geeignetem sterilem Wasser nnä ergänzt die dabei erhaltene Lösung dann auf ein Gesamtvolumen, von 1200 ml. Die Lösung wird hierauf durch einen 0,22 .vm Sterilisierfilter in vorsterilisierte Ampullen filtriert, wobei In jede Ampulle jeweils 4 ml Lösung gegeben werden. Die abgefüllten Ampullen werden dann 1 bis 2 Stunden bei -30 C gekühlt, bis alles eingefroren ist. Die gefüllten Ampullen werden dann 2 bis 4 Stunden bei -5 C belassen, bis die Kristallisation beendet ist. Im Anschluß daran stellt man das Valznum. an und erniedrigt den Druck auf weniger als 1QQ ,im Hg. Anschließend hebt man die Temperatur auf 10 °C an und beläßt die Zubereitung 12 bis 16 Stunden unter diesen Bedingungen. Hierauf erhöht man die Temperatur auf 35 C und bslsßfc das Ganze 2 bis 4 Stunden unter diesen Bedingungen. Das auf diese Weise als Produkt erhaltene Cefazolinnatrium enthält 2 bis 2,4 % Feuchtigkeit.

609843/1 1 69

Claims

Patentansprüche

ί 1. Verfahren zur Herstellung von sterilem, praktisch kristallinem Cephalothinnatrium, Cephaloridinbetain und Cefalozinnatrium zur Rekonstitution für eine parenterale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) das Cephalosporin in Wasser löst,

(b) die nach (a) erhaltene Lösung durch einen sterilisierenden Filter in einen vorsterilisierten Behälter filtriert,

(c) das gemäß (b) erhaltene sterile Filtrat innerhalb

einer Zeitspanne von nicht mehr als 3 Stunden rasch auf eine
abkühlt,

auf eine Temperatur von unter wenigstens -15 ⁰C

(d) die gemäß (c) erhaltene Zubereitung auf eine Temperatur von -C 0 °C bis -10 ⁰C erwärmt,

(e) die Temperatur der nach (d) erhaltenen Zubereitung

bis praktisch zur Beendigung der Kernbildung der Kristi

hält,

Kristalle des Cephalosporins auf<0 ⁰C bis -10 ⁰C

(f) den Druck der Umgebung, in der die nach (e) erhaltene Zubereitung aufgehoben wird, auf maximal 1 mm absolut reduziert,

(g) die Temperatur der Umgebung, in der die nach (f) erhaltene Zubereitung aufgehoben wird, unter Vermeidung eines Schmelzens der Zubereitung auf einem Maximum von etwa

609843/1169

50 °C hält und

_ ₁₆ _ 26U668

(h) aus der nach (g) erhaltenen Zubereitung das Wasser sublimiert, bis die hierbei erhaltenen Cephalosporinkristalle einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 6,0 aufweisen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Konzentration für Cephalosporin in der wässrigen Lösung von 15 bis 40 % (Gewicht/Volumen) arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Konzentration für Cephalothinnatrium in der wässrigen Lösung von 15 bis 33 % (Gewicht/Volumen) arbeitet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Konzentration für Cephaloridinbetain in der wässrigen Lösung von 20 bis 40 % (Gewicht/Volumen) arbeitet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Konzentration für Cefazolinnatrium in der wässrigen Lösung von 15 bis 40 % (Gewicht/Volumen) arbeitet.
6. · Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Verfahrensstufe (d) bei einer Temperatur von ^ O ⁰C bis -10 ⁰C über eine Zeitspanne von 2 bis 48 Stunden durchführt.

609843/1 169

26U668
7. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 6, dadurch

gekennzeichnet , daß man bei Verwendung einer Cephalothinnatriumzubereitung diese Zubereitung 12 bis 24 Stunden auf einer Temperatur von <C 0 C bis -10 C hält.
8. Verfahren nach Anspruch 1, 4 oder 6, dadurch

gekennzeichnet, daß man bei Verwendung einer Cephaloridinbetainzubereitung diese Zubereitung 12 bis 48 Sti

48 Stunden auf einer Temperatur von <^ 0 ⁰C bis -10 ⁰C
9. Verfahren .nach Anspruch 1,5 oder 6, dadurch gekennzeichnet , daß man bei Verwendung einer Cefazolinnatriumzubereitung diese Zubereitung 2 bis 8 Stunden auf einer Temperatur von < 0 °C bis -10 °C hält.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß man den Druck auf 0,05 bis 0,20 mm Quecksilber absolut (50 bis 200 ,um absolut) erniedrigt und die Temperatur der Umgebung langsam auf 0 bis 40 C erhöht, und dabei einen Absolutdruck von nicht mehr als 0,20 mm Quecksilber einhält, um ein Schmelzen der Cephalosporinzubereitung zu vermeiden.
11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß man als vorsterilisierten Behälter bei der Verfahrensstufe (b) eine vorsterilisierte Ampulle verwendet, und den Rest der Verfahrensstufen (c) bis (h) unter Verwendung der in der Ampulle befindlichen Zubereitung aus Verfahrensstufe (b) durchführt.

609843/1 1 69