DE2610211A1

DE2610211A1 - Topical antiinflammatory 1,2,4-triazine derivs - 3-chloro-5,6-bis (4-substd phenyl)-1,2,4-triazines

Info

Publication number: DE2610211A1
Application number: DE19762610211
Authority: DE
Inventors: William Bryant Lacefield
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-03-11
Filing date: 1976-03-11
Publication date: 1977-09-22

Abstract

New triazine derivs. of formula (I), and, when they are basic, their pharmaceutically acceptable acid addn. salts, (R2 and R3 are each halo, 1-3C alkyl, 1-3C alkoxy or di(1-3C alkyl)amino), are prepd. by corresp. 3-hydroxy cpds. by halogenation. (I) are topical antiinflammatories.

Description

3-Chlor-5,6-diaryl-l,2,4-triazine, Ver- 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazine, ver

fahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft 3-Chlor-5,6-diaryl-i,2,4-triazine, bei denen es sich um topisch aktive antiinflammatorische bzw. gegen Entzündungszustände wirkende Mittel handelt, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende, antiinflammatorische Mittel. proceed to their manufacture and medicines containing them The invention relates to 3-chloro-5,6-diaryl-i, 2,4-triazines, which are topical active anti-inflammatory or anti-inflammatory agents, a process for their preparation and containing these compounds as active ingredients, anti-inflammatory agents.

Die Entzündung ist eine im wesentlichen schützende und normale Reaktion gegen Erkrankungen oder Verletzungen, wenngleich die Ätiologie und die Pathogenese vieler Entzündungszustände ungeklärt sind. Im allgemeinen werden antiinflammatorische Mittel überwiegend zur Bekämpfung der Symptome der Entzündung angewandt. Bei einer solchen Symptomtherapie stellen die topisch anzuwendenden, antiinflcmatorischen Mittel besondere Probleme. Die Entzündungszustände, die eine topische Anwendung eines antiinflammatorischen Mittels erfordern, werden fast ausschließlich mit Steroiden behandelt. Topisch aufgebrachte Steroide können jedoch eine erhebliche systemische Toxizität entwickeln. Somit besteht ein Bedürfnis für topisch aktive antiinflammatorische Mittel mit größerer Sicherheit und besserer Verträglichkeit.Inflammation is an essentially protective and normal response against illnesses or injuries, albeit the etiology and the pathogenesis of many inflammatory conditions remains unexplained. Generally will anti-inflammatory agents mainly used to combat the symptoms of inflammation applied. With such symptom therapy, the topically applied, anti-inflammatory agents have particular problems. The inflammatory conditions, the one topical application of an anti-inflammatory agent will be almost exclusively treated with steroids. Topically applied steroids, however, can be a significant one develop systemic toxicity. Thus, there is a need for topically active ones anti-inflammatory agents with greater safety and better tolerability.

3-Chlor-triazin, das in den 5- und 6-Stellungen unsubstituierte Phenylgruppen aufweist, ist bekannt. Der einzige Anwendungszweck, der für diese bekannte Verbindung angegeben ist, ist der Einsatz der Verbindung als antibakterielles Mittel. Es findet sich in dem Stand der Technik kein Hinweis darauf, daß das Mittel gegen Entzündungszustände wirken könnte.3-chloro-triazine, the unsubstituted phenyl groups in the 5- and 6-positions has is known. The only use for this known compound indicated is the use of the compound as an antibacterial agent. It finds there is no indication in the prior art that the anti-inflammatory agent could work.

Gegenstand der Erfindung sind daher 3-Chlor-5,6-diaryl-1,2,5-triazin-Verbindungen, die topisch wirksame antiinflammatorische Mittel darstellen.The invention therefore relates to 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,5-triazine compounds, which are topically effective anti-inflammatory agents.

Insbesondere betrifft die Erfindung 3-Chlor-5,6-diaryl-1,2,4-triazine der allgemeinen Formel I in der R2 und R3 unabhängig voneinander Halogenatome, C1-C3-Alkylgruppen, C1-C3-Alkoxygruppen und Di (C1 -C3-alkyl) -aminogruppen bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der basischen Vertreter dieser Verbindungsgruppe.In particular, the invention relates to 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines of the general formula I in which R2 and R3 independently of one another denote halogen atoms, C1-C3-alkyl groups, C1-C3-alkoxy groups and di (C1-C3-alkyl) -amino groups, as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic representatives of this compound group.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 3-Chlor-5,6-diaryl-1,2,4-triazine der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 3-Hydroxy-triazin-Verbindung der allgemeinen Formel II in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.The invention also relates to a process for the preparation of the 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines of the general formula I, in which R2 and R3 have the meanings given above, which is characterized in that one a 3-hydroxy-triazine compound of the general formula II in which R2 and R3 have the meanings given above, is reacted with a halogenating agent.

Die Erfindung betrifft ferner antiinflammatorische Zubereitungen oder Mittel, die neben einem inerten Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff als wirksamen Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.The invention also relates to anti-inflammatory preparations or Means, in addition to an inert carrier material, binder and / or auxiliary contain as an active ingredient a compound of general formula I, in of R2 and R3 have the meanings given above.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nützliche, topisch wirksame antiinflammatorische Mittel für Warmblütler, wie Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Hunde, Affen und Menschen.The compounds of general formula I are useful topically effective anti-inflammatory agents for warm-blooded animals such as guinea pigs, mice, Rats, dogs, monkeys and humans.

Der oben agewandte Ausdruck "C1-C3-Alkoxygruppe" schließt die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die Propoxygruppe und die Isopropoxygruppe ein. Der Ausdruck "C1-C3-Alkylgruppe" steht für die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe und die Isopropylgruppe.The expression "C1-C3-alkoxy group" used above includes the methoxy group, the ethoxy group, the propoxy group and the isopropoxy group. The term "C1-C3 alkyl group" stands for the methyl group, the ethyl group, the propyl group and the isopropyl group.

Der Begriff Halogenatome umfaßt Fluor-,Brom-, Chlor- und Jod-Atome.The term halogen atoms includes fluorine, bromine, chlorine and iodine atoms.

Beispiele für Triazinverbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen: 3-Chlor-5,6-bisf4-fluorphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, 4,5-bis(4-bromphenyl)-3-chlor-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-jodphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-äthylphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-propylphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-isopropylphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-äthoxyphenyl)-1 r 2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-propoxyphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-isopropoxyphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-dimethylaminophenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-diäthylaminophenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-dipropylaminophenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5,6-bis(4-diisopropylaminophenyl)-1,2,4-triazin, 6-(4-Bromphenyl)-3-chlor-5-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-6-(4-propylphenyl)-1,2,4-triazin, 5-(4-Bromphenyl)-3-chlor-6-(4-isopropoxyphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5-(4-dipropylaminophenyl)-6-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-6-(4-äthylphenyl)-5-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-5-(4-isopropoxyphenyl)-6-(4-methyl-phenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-6-(4-dimSthylaminophenyl)-5-(4-isopropylphenyl)-1,2, 4-triazin, 3-Chlor-5-(4-äthoxyphenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Chlor-6- (4-diisopropylaminophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazin, 3-Chlor-6-(4-diäthylaminophenyl)-5-(4-dimethylaminophenyl)-1,2,4-triazin sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der basischen Triazine.Examples of triazine compounds of the general formula I are the following compounds: 3-chloro-5,6-bisf4-fluorophenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazine, 4,5-bis (4-bromophenyl) -3-chloro-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-iodophenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-methylphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-ethylphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-propylphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-isopropylphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-ethoxyphenyl) -1 r 2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-propoxyphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-isopropoxyphenyl) -1,2,4 -triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-dimethylaminophenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-diethylaminophenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-dipropylaminophenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-diisopropylaminophenyl) -1,2,4-triazine, 6- (4-bromophenyl) -3-chloro-5- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5- (4-chlorophenyl) -6- (4-propylphenyl) -1, 2,4-triazine, 5- (4-bromophenyl) -3-chloro-6- (4-isopropoxyphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5- (4-dipropylaminophenyl) -6- (4-fluorophenyl) -1, 2,4-triazine, 3-chloro-6- (4-ethylphenyl) -5- (4-methylphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5- (4-isopropoxyphenyl) -6- (4-methylphenyl) - 1,2,4-triazine, 3-chloro-6- (4-dimSthylaminophenyl) -5- (4-isopropylphenyl) -1.2, 4-triazine, 3-chloro-5- (4-ethoxyphenyl) -6- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-6- (4-diisopropylaminophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-6- (4-diethylaminophenyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) -1,2,4-triazine and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic triazines.

Die bevorzugten Triazine sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 C1-C3-Alkoxygruppen bedeuten und noch bevorzugter jene, in denen R2 und R3 gleich sind, wobei die Verbindungen am bevorzugtesten sind, in denen die Gruppen R2 und R3 Methoxygruppen darstellen.The preferred triazines are the compounds of the general formula I, in which R2 and R3 are C1-C3-alkoxy groups and more preferably those in which R2 and R3 are the same, with the most preferred compounds in which the Groups R2 and R3 represent methoxy groups.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man unter Anwendung einer Vielzahl von Verfahrensweisen, die dem Fachmann bekannt sind. Die einzusetzenden Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte werden ebenfalls in üblicher Weise bereitet. Die Herstellung von 5,6-Diaryl-1,2,4-triazinen ist ganz allgemein von J.G.Erickson in "The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 10, Interscience Publishers, Incorporated, New York, N.Y., 1956, Kapitel II, Seiten 44 bis 84, beschrieben worden.The compounds of general formula I are obtained using a variety of procedures known to those skilled in the art. The ones to be used Starting materials and intermediates are also prepared in a conventional manner. The preparation of 5,6-diaryl-1,2,4-triazines is generally described by J.G. Erickson in "The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 10, Interscience Publishers, Incorporated, New York, N.Y., 1956, Chapter II, pages 44 to 84.

Die 3-Chlor-5,6-diaryl-12,4-triazine erhält man ohne weiteres durch Umsetzen des entsprechenden 3-Hydroxytriazins mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, wobei Phosphoroxychlorid bevorzugt ist. Die 3-Hydroxy-5'6-diaryl-1,2,4-triazine kann man ihrerseits durch Kondensieren eines geeigneten Benzils mit Semicarbazid bereiten.The 3-chloro-5,6-diaryl-12,4-triazines are readily obtained by Reacting the corresponding 3-hydroxytriazine with a suitable halogenating agent, such as phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride, phosphorus oxychloride being preferred is. The 3-hydroxy-5'6-diaryl-1,2,4-triazines you can for your part by condensing a suitable benzil with semicarbazide.

Die notwendigen Benzile erhält man durch Oxidation der entsprechenden Benzoine mit Kupfersulfat in Pyridin (vgl.The necessary benzils are obtained by oxidation of the corresponding ones Benzoine with copper sulfate in pyridine (cf.

H.T.Clarke und E.E.Driger, Org.Synthesis, Coll. Vol. I (1941) 87). Die Benzoine erhält man durch Kondensation von aromatischen Aldehyden mit Cyanidionen, wozu auf W.S.Ide und J.S.Buck, Org.Reactions, 4 (1948) 269 verwiesen sei.H.T. Clarke and E.E.Driger, Org.Synthesis, Coll. Vol. I (1941) 87). The benzoins are obtained by condensation of aromatic aldehydes with cyanide ions, for which reference is made to W.S.Ide and J.S.Buck, Org.Reactions, 4 (1948) 269.

Gewisse der hierin beschriebenen 3-Chlor-5,6-diaryl-1,2,4-triazine sind so basisch, daß sie Säureadditionssalze bilden, insbesondere wenn das Triazin an den Phenylringen eine oder mehrere Dialkylaminogruppen aufweist. Die "pharmazeutisch verträglichen" Säureadditionssalze sind dem Fachmann bekannt und werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man eine stöchiometrische Menge einer geeigneten Säure mit einem basischen Triazin in einem Lösungsmittel für beide Materialien umsetzt. Diese Salze sollten für Warmblütler nicht wesentlich toxischer sein als die Triazine.Certain of the 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines described herein are so basic that they form acid addition salts, especially when the triazine has one or more dialkylamino groups on the phenyl rings. The "pharmaceutical Compatible "acid addition salts are known to the person skilled in the art and are generally used prepared by adding a stoichiometric amount of a suitable acid with a basic triazine in a solvent for both materials. These salts should not be significantly more toxic to warm-blooded animals than the triazines.

Obwohl die Auswahl der salzbildenden Säure nicht kritisch ist, kann in gewissen Fällen eine besondere Säure zu einem Salz führen, das besondere Vorteile besitzt, wie eine gute Löslichkeit oder eine gute Kristallisierbarkeit. Repräsentative und geeignete Säuren schließen unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein.Although the selection of the salt-forming acid is not critical, it can In certain cases a particular acid can lead to a salt that has particular advantages has good solubility or good crystallizability. Representative and suitable acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.

Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Entzündungszuständen von warmblütigen Säugern bei topischer Verabreichung geeignet.As already mentioned, the compounds are of the general formula I for the treatment of inflammatory conditions in warm-blooded mammals when applied topically Suitable for administration.

Zur Bestimmung der antiinflammatorischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde eine abgeänderte Variante der Methode von Winder angewandt (vgl. C.V. Winder et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 116 (1958), 261). 18 bis 24 Stunden vor der Behandlung mit ultracviolettem Licht werden Albino-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht pon 225 bis. 300 g am Rücken rasiert und chemisch enthaart (Nair. # Lotion Hair Remover, Carter Products, N.Y., N.Y.,). Die Tiere, die in Vierer-Gruppen eingesetzt und am Ohr mit Identifizierungsmarkierungen versehen sind, werden in der Weise behandelt, daß man auf einer Flache der Hant von etwa 12 cmZ eine Lösung der zu der untersuchenden Verbindung in Form einer Lösung in 0,1 cm³ äthanol aufbringt. Die Kontrollbehandlung besteht darin, daß man lediglich das Arzneimittelträgermaterial, das heißt das Äthanol, dazu verwendet, eine Gruppe von 4 Tieren - zu behandeln. Dann werden Gruppen von jeweils 4 Tieren mit unterschiedlichen Dosierungen behandelt, um Dosis-Wirkungs-Abhängigkeiten zu ermitteln. Es werden eine statistische Reihenfolge und die blinde Verabreichung der Terstverbindungen angewandt, wobei die Identifizierung des Wirkstoffs erst dann erfolgt, nachdem sämtliche Tiere bewertet worden sind. Unmittelbar vor dem Aufbringen des Wirkstoffs werden die Tiere in Gruppen von jeweils 4 mit hochintensivem ultraviolettem Licht während einer bestimmten Zeitdauer (üblicherweise 4 bis 7 Sekunden) behandelt. Die Ultraviolettlichtquelle, eine Hanovia-Lampe (Kroymayer-Modell 19) wird in Kontakt mit der Haut des Rückens des Tieres angeordnet. An der Lampenlinse wird ein selbstklebender Verstärkungsring, wie er zur Verstärkung von Aktenkochungen verrendet wird, befestigt, um einen unbelichteten Kontrasbereich zur Bewertung des Erythems zu schafen. Eine Stunde nach der Bestrahlung und daraufhin in halbstündigen Intervallen während weiterer 1 1/2 Stunden wird der Grad des hervorgerufenen Erythems bewertet, wozu ein willkurliches Bewerungssystem angewandt wird, das auf dem Grad des Kontrastes und der gebildeten Rötung basiert. Antiinflammatorische Mittel verzögern die Entwicklung des Erythems und zeigen im allgemeinen ihre größte Wirkung während der anfänglichen Bewertungsdauern. Die Bewertungsziffern, die zu den Stunden 1,0, 1,5, 2,0 bzw. 2,5 ermittelt wurden, werden daher unter Anwendung der Faktoren 4, 3, 2 bzw. 1 gewichtet. Das Erythem wird wie folgt bewertet: Erythem-Bewertungssystem Bewertung Aussehen des belichteten Bereiches 0 keine Rötung und kein Kontrast t geringe Rotung mit schwach verstärktem Rand 2 geringe bis mäßige Rötung und deutlichem Rand 3 deutliche Rötung mit deutlichem kreisförmigem Rand Es wird die Gesamtbewertung einer jeden behandelten Gruppe von 4 Meerschweinchen-im Vergleich zu den.Kontrolltieren ermittelt und es wird die prozentuale Inhibierung wie folgt errechnet: Bewertung der Kontrolltiere - Bewertung der behandelten Tiere Prozentuale Inhibierung = x 100 Bewertung der Kontrolltiere Man erhält eine Dosis-Wirkungs-Kurve durch Auftragen der Dosis gegen die durchschnittliche prozentuale Inhibierung einer jeden Gruppe von 4 behandelten Meerschweinchen. Die Dosis 50% (ED50) in µg pro 12 cm² (µg/12 cm²), die bei der entsprechenden Verbindung eine inhibierung des gebildeten Eythems um 50g verursacht, wird durch Extrapolation ermittelt. Im allgemeinen ergeben die 3-Chlor-triazine der allgemeinen Formel 1 bei Dosierungen von weniger als 103 po/12 cm2 mindestens eine Inhibierung um 20%. Beispielsweise ergibt 3-Chlor-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-2 triazin bei einer Dosis von 10 zig/12 cm2 eine Inhibierung um 46%.To determine the anti-inflammatory effect of the invention Compounds of general formula I was a modified variant the method of Winder applied (cf. C.V. Winder et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 116: 261 (1958)). 18 to 24 hours before treatment with ultra violet light albino guinea pigs of both sexes weighing pon 225 bis. 300 g on the back shaved and chemically depilated (Nair. # Lotion Hair Remover, Carter Products, N.Y., N.Y.,). The animals used in groups of four and attached to the ear Identification markings are provided, are treated in such a way that one on a surface of the hand of about 12 cmZ a solution of the to be examined Compound in the form of a solution in 0.1 cm³ of ethanol. The control treatment consists in the fact that only the drug carrier material, i.e. the ethanol, used to treat a group of 4 animals. Then groups of 4 animals each treated with different doses in order to establish dose-response dependencies to investigate. There will be a statistical order and the blind administration of the Terstverbindungen applied, the identification of the active ingredient only then occurs after all animals have been rated. Immediately before application of the active ingredient, the animals in groups of 4 with high-intensity ultraviolet Treated light for a period of time (usually 4 to 7 seconds). The ultraviolet light source, a Hanovia lamp (Kroymayer model 19) is in contact arranged with the skin of the animal's back. A self-adhesive will be attached to the lamp lens Reinforcement ring, as it is used to reinforce files, attached, to create an unexposed contrasting area to evaluate the erythema. One One hour after the irradiation and then at half-hour intervals during others The degree of erythema caused is assessed for 1 1/2 hours, including an arbitrary one Scoring system is applied based on the degree of contrast and education Redness based. Anti-inflammatory agents delay the development of erythema and generally show their greatest effect during the initial evaluation periods. The evaluation numbers that were determined for the hours 1.0, 1.5, 2.0 or 2.5, are therefore weighted using factors 4, 3, 2 and 1, respectively. The erythema is rated as follows: Erythema Rating System Rating Appearance of the exposed Area 0 no reddening and no contrast t slight reddening with weakly intensified Edge 2 slight to moderate reddening and distinct edge 3 significant reddening with distinct circular border It will be the overall rating of each treated group of 4 guinea pigs compared to the control animals and the percentage Inhibition calculated as follows: rating of control animals - rating of treated Animals Percentage inhibition = x 100 evaluation of the control animals Dose-response curve by plotting the dose against the average percentage Inhibition of each group of 4 treated guinea pigs. The dose 50% (ED50) in µg per 12 cm² (µg / 12 cm²), which is a inhibition of the formed eythema by 50g is determined by extrapolation. In general, the 3-chloro-triazines of the general formula 1 result in doses of less than 103 po / 12 cm2 at least 20% inhibition. For example, 3-chloro-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-2 triazine gives in one Dose of 10 zig / 12 cm2 results in an inhibition of 46%.

Die'Toxizität von repräsentativen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als diejenige Dosis (LD50) in mg/kg des Tierkörpergewichts (mg/kg) ermittelt wird, die für 50% der oral behandelten Mäuse tödlich ist, liegt typischerweise oberhalb 1000 mg/kg und in einigen Fällen sogar oberhalb 1500 mg/kg.The toxicity of representative compounds of the general formula I, which is determined as the dose (LD50) in mg / kg of the animal body weight (mg / kg) which is fatal to 50% of orally treated mice is typically above 1000 mg / kg and in some cases even above 1500 mg / kg.

Bei der Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als antiinflammatorische Mittel wird ein (oder mehrere) antiinflammatorisches 3-Chlor-triazin topisch in einer Menge bei warmblütigen Säugern angewandt, die dazu ausreicht, daß sich eine Auftragsmenge von mindestens etwa 1 zig/12 cm2 ergibt, wobei die Verabreichung erforderlichenfalls periodisch wiederholt werden kann. Wegen der relativ geringen Toxizität der 3-Chlor-triazine wird die maximale Auftragsmenge nur durch die ästhetische Seite der Auftragungsart begrenzt.When using the compounds of general formula I as anti-inflammatory Agent is one (or more) anti-inflammatory 3-chloro-triazine topically in applied in warm-blooded mammals in an amount sufficient to cause a Applied amount of at least about 1 zig / 12 cm2, with administration if necessary can be repeated periodically. Because of the relatively low toxicity of 3-chlorotriazines the maximum application quantity is only determined by the aesthetic side of the application type limited.

In der Praxis müssen die Triazine normalerweise jedoch kaum in einer Dosis von mehr als etwa 103 fig/12 cm2 angewandt werden, obwohl man gewünschtenfalls auch Mengen von 105 µg/12 cm² oder mehr anwenden kann.In practice, however, the triazines rarely need in one Doses of more than about 103 fig / 12 cm2 can be applied, although one can if desired can also use amounts of 105 µg / 12 cm² or more.

Die topische Verabreichung der antiinflammatorischen Verbindungen kann unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen erfolgen. Für diese Verabreichung kann man Aerosole, Cremes, Emulsionen, Lotionen, Lösungen oder Salben verwenden.Topical administration of the anti-inflammatory compounds can be done using procedures known per se. For this administration you can use aerosols, creams, emulsions, lotions, solutions or ointments.

In jedem Fall werden die Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Hilfsstoffen verwendet, die für die besondere Auftragsweise geeignet sind Beispielsweise kann man Salben und Lösungen für die topische Auftragung unter Anwendung irgendwelcher pharmazeutisch verträglicher Trägermaterialien herstellen, wie Äthanol, tierische und pflanzliche Öle, Wachsmischungen, feste und flüssige Kohlenwasserstoffe oder Glykole. So kann eine typische Salbenzusammensetzung pro Gramm der Zusammensetzung die folgenden Bestandteile enthalten: mg 3-Chlor-traizin 0,1-100 Polyäthylenglykol 300 (N.F.) 450-700 Polyäthylenglykol 4000 (U.S.P.) 300-450 Die Konzentration des antiinflammatorischen 3-Chlortriazins in der letztendlich bereiteten topischen Auftragungsform ist nicht kritisch. Im allgemeinen kann sich diese Konzentration von etwa 0,001 % bis etwa 50% (Gewicht/Gewicht oder Gewicht/Volumen) oder mehr erstrecken.In any case, the compounds are used in combination with an or several auxiliaries are used that are suitable for the particular application For example, one can apply ointments and solutions for topical application any pharmaceutically acceptable carrier materials produce, such as ethanol, animal and vegetable oils, wax mixtures, solid and liquid Hydrocarbons or glycols. So a typical ointment composition per Grams of the composition contain the following ingredients: mg of 3-chloro-traizin 0.1-100 polyethylene glycol 300 (N.F.) 450-700 polyethylene glycol 4000 (U.S.P.) 300-450 The concentration of the anti-inflammatory 3-chlorotriazine in the final prepared topical application form is not critical. In general, can this concentration from about 0.001% to about 50% (weight / weight or weight / volume) or extend more.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und insbesondere der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.The following examples serve to further illustrate the invention and in particular the preparation of the compounds of general formula 1.

Beispiel 1 Herstellung von 3-Chlor-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin A) 3-Hydroxy-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin Man erhitzt 540 g (2 Mol) Anisil (4,4'-Dimethoxybenzil), 222 g (2 Mol) Semicarbazid-hydrochlorid, 180 g ( 2,2 Mol) Natriumacetat und 2,5 1 Essigsäure über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Die abgekühlte Reaktionsmischung gießt man in 5 1 Wasser. Das rohe, feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert.Example 1 Preparation of 3-chloro-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine A) 3-Hydroxy-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine 540 g (2 mol) of anisil are heated (4,4'-dimethoxybenzil), 222 g (2 mol) semicarbazide hydrochloride, 180 g (2.2 mol) Sodium acetate and 2.5 1 acetic acid to reflux overnight. The cooled The reaction mixture is poured into 5 l of water. The crude, solid product is filtered off, washed with water and recrystallized from acetic acid.

Man erhält 434 g 3-Hydroxy-5,6-bis (4-inethoxyphenyl) -1,2,4-triazin, das bei etwa 272"C bis 2740C schmilzt, Analyse: C1 7H1 5N303 C H N ber.: 66,01 4,89 13,58 % gef.: 65,92 5,04 13,66 % B) 3-Chlor-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin Man erhitzt 10 g 3-Hydroxy-5, 6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazin und 50 ml Phosphoroxychlorid während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gießt man die abgekühlte Mischung auf zerstoßenes Eis und extrahiert die erhaltene Mischung mit Äther. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit 2%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach man den Rückstand mit Äther aufnimmt, filtriert und das Filtrat unter Bildung von 9,0 g 3-Chlor-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin eindampft, das bei etwa 1300C bis 1320C schmilzt.434 g of 3-hydroxy-5,6-bis (4-ynethoxyphenyl) -1,2,4-triazine are obtained, that melts at around 272 "C to 2740C, Analysis: C1 7H1 5N303 C HN calc .: 66.01 4.89 13.58% found: 65.92 5.04 13.66% B) 3-chloro-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4- triazine 10 g of 3-hydroxy-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine and 50 ml of phosphorus oxychloride are heated reflux for 1.5 hours. Then the cooled mixture is poured onto crushed ice and extract the resulting mixture with ether. The extract it is washed successively with 2% sodium hydroxide solution and water until neutral the washing water. The ether extract is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated, after which the residue is taken up in ether, filtered and the Evaporate the filtrate to give 9.0 g of 3-chloro-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine, which melts at around 1300C to 1320C.

Analyse: C1 7H1 4ClN302 C H Cl N ber.: 62,30 4,31 10,82 12,82 % gef.: 62t50 4,48 10,53 12,99 % Beispiel 2 Herstellung von 3-Chlor-5,6-bis (4-fluorphenyl)-1,2 ,4-triazin A) 5,6-Bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-1,2,4-triazin Man erhitzt eine Mischung aus 23,3 g 4,4'--Difluorbenzil, 12,1 g Semicarbazid-hydrochlorid, 8,8 g Natriumacetat und 200 ml Essigsäure über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 200 ml Wasser, isoliert den ausgefällten Feststoff durch Filtration und kristallisiert ihn aus 90%igem (Volumen/Volumen) Äthanol um, so daß man 13,6 g 5,6-Bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-1,2,4-triazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 262 bis -2660C erhält.Analysis: C1 7H1 4ClN302 C H Cl N calc .: 62.30 4.31 10.82 12.82% found: 62t50 4.48 10.53 12.99% Example 2 Preparation of 3-chloro-5,6-bis (4-fluorophenyl) -1.2 , 4-triazine A) 5,6-bis (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-1,2,4-triazine A mixture is heated from 23.3 g of 4,4'-difluorobenzil, 12.1 g of semicarbazide hydrochloride, 8.8 g of sodium acetate and 200 ml of acetic acid to reflux overnight. The reaction mixture is then diluted with 200 ml of water, isolates the precipitated solid by filtration and recrystallized it from 90% (volume / volume) ethanol, so that 13.6 g 5,6-bis (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-1,2,4-triazine having a melting point of about 262 to -2660C.

Analyse: C15HgF2N30 C H N ber.: 63,16 3,18 14,73 % gef.: 63,37 3,35 14,52 % B) 3-Chlor-5,6-bis(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazin Man erhitzt eine Mischung aus 7,1 g 5,6-Bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-1,2,4-triazin und 50 ml Phosphoroxychlorid während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gießt man die Reaktionslösung in Wasser und extrahiert die erhaltene Mischung mit Diäthyläther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.Analysis: C15HgF2N30 C H N calc .: 63.16 3.18 14.73% found: 63.37 3.35 14.52% B) 3-chloro-5,6-bis (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazine A mixture is heated from 7.1 g of 5,6-bis (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-1,2,4-triazine and 50 ml of phosphorus oxychloride reflux for 2 hours. Then the reaction solution is poured into Water and extracted the mixture obtained with diethyl ether. The ether extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.

Dann destilliert man den Äther unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthylacetat um, wobei man 2,1 g 3-Chlor-5,6-bis(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 1850C bis 1920C.The ether is then distilled off under reduced pressure and crystallized the solid residue from ethyl acetate to give 2.1 g of 3-chloro-5,6-bis (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazine with a melting point of about 1850C to 1920C.

erhält.receives.

Beispiel 3 Herstellung von 3-Chlor-5,6-bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin A) 5,6-Bis (4-chlorphenyl) -3-hydroxy-1 , 2,4-triazin Man erhitzt eine Mischung aus 55,8 g 4,4'-Dichlorbenzil, 24,5 g Semicarbazid-hydrochlord, 18,1 g Natriumacetat und 400 ml Essigsäure über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser und isoliert den ausgefallenen Feststoff durch Filtration.Example 3 Preparation of 3-chloro-5,6-bis (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazine A) 5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-1, 2,4-triazine A mixture is heated from 55.8 g of 4,4'-dichlorobenzil, 24.5 g of semicarbazide hydrochloride, 18.1 g of sodium acetate and 400 ml of acetic acid to reflux overnight. The reaction mixture is then diluted with 300 ml of water and the precipitated solid is isolated by filtration.

Man nimmt den Feststoff mit Äthanol auf und kühlt die erhaltene Lösung ab. Der auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert, wonach man das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eindampft und den festen Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4,7 g 5,6-Bis(4-chlorphenyl)-3-hydroxy-1,2,4-triazin mit einem Schmelzpunkt von 2370C bis 2400C erhält.The solid is taken up in ethanol and the solution obtained is cooled away. The solid that has crystallized out is filtered off, after which the filtrate is under evaporated to dryness under reduced pressure and the solid residue three times from ethanol recrystallized, 4.7 g of 5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-1,2,4-triazine with a melting point of 2370C to 2400C.

Analyse: C15HgC12N30 C H N ber.: 56,63 2,85 13,21 % gef.: 56,49 2,80 12,94 % B) 3-Chlor-5,6-bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 5,6-Bis(4-chlorphenyl)-3-hydroxy-1,2,4-triazin und 10 ml Phosphoroxychlorid zum Sieden am Rückfluß, bis die Reaktionsmischung dunkel zu werden beginnt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in Diäthyläther gelöst. Beim Abkühlen der Ätherlösung scheidet sich ein Feststoff aus, der durch sein kernmagnetisches Resonanzspektrum als 3-Chlor-5,6-bis (4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin identifiziert wird. Schmelzpunkt = 1620C bis 1660C.Analysis: C15HgC12N30 C H N calc .: 56.63 2.85 13.21% found: 56.49 2.80 12.94% B) 3-chloro-5,6-bis (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazine A mixture is heated from 1 g of 5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-1,2,4-triazine and 10 ml of phosphorus oxychloride to reflux until the reaction mixture begins to darken. the The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure. That any remaining oil is dissolved in diethyl ether. When the ethereal solution cools down, it separates a solid that, through its nuclear magnetic resonance spectrum, is called 3-chloro-5,6-bis (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazine is identified. Melting point = 1620C to 1660C.

Claims

Claims 1. 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazine compounds of the general formula I. in which R2 and R3 are independently halogen atoms, C1-C3-alkyl groups, C1-C3-alkoxy groups and di (C1-C3-alkyl) -amino groups, as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic representatives of these compounds.

2. 3-chloro-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine.

3. 3-chloro-5,6-bis (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazine.

4. 3-chloro-5,6-bis (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazine.

5. A process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a 3-hydroxy-triazine compound of the general formula II in which R2 and R3 have the meanings given in claim 1, reacted with a halogenating agent.

6. Anti-inflammatory agents that are not indicated Note that it consists of a 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazine compound of the general Formula I according to claim 1 as active ingredient and an inert carrier material, binder and / or excipient.

7. Means according to claim 4, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t that the active ingredient is 3-chloro-5,6-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis (4-fluorophenyl) -1, 2,4-triazine and / or 3-chloro-5,6-bis (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazine.