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DE2601207C3 - Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen

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Publication number
DE2601207C3
DE2601207C3 DE2601207A DE2601207A DE2601207C3 DE 2601207 C3 DE2601207 C3 DE 2601207C3 DE 2601207 A DE2601207 A DE 2601207A DE 2601207 A DE2601207 A DE 2601207A DE 2601207 C3 DE2601207 C3 DE 2601207C3
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DE
Germany
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phospholipid
dispersion
aqueous
water
drug
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Application number
DE2601207A
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English (en)
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DE2601207B2 (de
DE2601207A1 (de
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Saburo Kyoto Matsuda
Hiroshi Neyagawa Miura
Takashi Ohsawa
Akira Takatsuki Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication of DE2601207B2 publication Critical patent/DE2601207B2/de
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen durch Einschließen von Arzneimitteln in die Liposomenstruktur eines Phospholipids.
In W. A. Ritschel, Angewandte Biopharmazie, 1973, Seiten 282—288 ist ein Verfahren zur Solubilisierung eines wasserunlöslichen oder in Wasser kaum löslichen Arzneimittels mittels eines als Lösungsvermittlers dienenden oberflächenaktiven Mittels, das Assoziationskolloide (Micellen) bildet, beschrieben. Die Micellen des oberflächenaktiven Mittels haben jedoch den Nachteil, daß sie beim Verdünnen der Suspension zusammenbrechen oder in Einzelmoleküle dispergiert werden, wenn Jeren Konzentration die kritische Micellenkonzentration CMC unterschreitet, da die Micellen nur oberhalb der kritischen Konzentration CMC beständig sind.
Aus Biochim. Biophys. Acta, 150, Seiten 655—665 (1968) und 152, Seiten 174—185 (1968) ist ein Verfahren zum Einschließen einer organischen Verbindung in Kügelchen oder Teilchen eines Phospholipids bekannt. Beispielsweise wird Glukose in die Liposomstruktur eines Phospholipids in der Weise eingebracht, daß das Phospholipid in Chloroform aufgelöst wird, worauf das Chloroform von der Lösung unter vermindertem Druck unter Bildung eines Films aus dem Phospholipid auf der Wand eines Behälters entfernt, eine wäßrige Glukoselösung dem Behälter zugesetzt und dann das Phospholipid in die Glukoselösung unter Rühren mittels eines Vortex-Mischers (Wirbelmischers) dispergiert wird.
Dieses Verfahren ist jedoch insofern nachteilig, als das verwendete Chloroform in unvermeidbarer Weise in den flüssigen Kügelchen eingeschlossen wird, wobei es praktisch unmöglich ist, das eingeschlossene Chloroform aus dem Phospholipid zu entfernen. Dieses Verfahren ist auch insofern nachteilig, als die hergestellte wäßrige Lipiddispersion unter Erhitzen vor der Verwendung als pharmazeutische Zubereitung für Injektionszwecke sterilisiert werden muß. Die Sterilisation hat in unvermeidbarer Weise ein Zusammenbrechen der Liposomstruktur zur Folge. Ferner schwankt die Größe der Lipidkügelchen der wäßrigen Lipiddispersion innerhalb eines breiten Bereiches von einigen Millimetern bis zu einigen 100 A.
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit einem gesteuerten oder kontinuierlichen Arzneimittelabgabevermögen, bei der das Arzneimittel über eine längere Zeitspanne entsprechend einem im voraus ausgewählten Abgabemuster abgegeben wird. Das Arzneimittel soll in Phospholipid-Kügelchen mit im wesentlichen gleichmäßigen Durchmesser von weniger als 5,0 μ eingeschlossen sein. Die flüssige pharmazeutische Zubereitung soll unter aseptischen Bedingungen in einfacher Weise und ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels herstellbar sein.
Die Aufgabe wird durch ein Verfahren der eingangs angegebenen Art gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phospholipid in Wasser dispergim, der gleichmäßigen wäßrigen Phospholipid-Dispersion mit
ίο Lipidkügelchen eines Durchmessers von weniger als 5 μ ein wasserlösliches Arzneimittel zusetzt, die wäßrige Dispersion einfriert und anschließend die gefrorene Dispersion auftaut
Geeignete Beispiele für Phospholipide, die erfin-Gungsgemäß eingesetzt werden können, sind Eigelb-Phospholipide, Sojabohnen-Phospholipide, Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin und/oder Dipalmitoyllecithin. Die verwendete Menge des Phospholipids liegt vorzugsweise bei 0,001 bis 0,2 g, insbesondere bei 0,005 bis 0,08 g pro ml Wasser.
Die wäßrige Phospholipid-Dispersion kann leicht hergestellt werden. Beispielsweise wird das Phospholipid zu Wasser zugegeben, worauf die Mischung mit einer Homogenisierungseinrichtung behandelt wird, um das Phospholipid gleichmäßig in Wasser zu dispergieren. Die wäßrige Phospholipid-Dispersion kann auch in der Weise hergestellt werden, daß das Phospholipid zu Wasser zugesetzt wird, worauf die Mischung mit einem
jo Homomischer gerührt wird, um das Phospholipid in Wasser grob zu dispergieren, worauf die Mischung mit einer Homogenisierungseinrichtung behandelt wird. Erfindungsgemäß kann eine herkömmliche Homogenisierungseinrichtung eingesetzt werden. Beispielsweise
ι, kann man erfindungsgemäB Vorrichtungen verwenden, bei deren Verwendung die Dispergierung dadurch erfolgt, daß die zu dispergicrende Mischung durch eine kleine Öffnung unter hohem Druck gepreßt wird. Geeignete Beispiele für derartige Vu.richtungen werden in »Emulsions: Theory and Practice«, Seiten 227-230 (1957), veröffentlicht von der Reinhold Publishing Corp., New York, USA beschrieben. Um Lipidkügelchen oder -teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 5,0 μ zu erzeugen, ist es vorzuziehen, die
a; vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Stufe unter einem Druck von mehr als 200 kg/cm2, insbesondere 350 bis 550 kg/cm-', durchzuführen. Wahlweise kann die wäßrige erfindungssemäßc Phospholipid-Dispersion dadurch hergestellt werden, daß das Phospholipid zu
•,ο Wasser zugesetzt wird, worauf die Mischung mit einer Ultraschallemulgiereinrichtung behandelt wird. Eine herkömmliche Ullraschallemulgiereinrichtung kann für diesen Zweck verwendet werden. Geeignete Beispiele für Ultraschallemulgiereinrichtungen werden in »Emul-
» sions: Theroy and Practice«, Seiten 234—238 (1957), veröffentlicht von der Rcinhold Publishing Corp., New York, USA beschrieben. Die geeignete Größe der Lipidkügelchen oder -teilchen in der wäßrigen Phospholipid-Dispersion beträgt weniger als 5.0 μ im
Mi Durchmesser. Die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene wäßrige Phospholipid-Dispersion kann gegebenenfalls durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,1 bis 5,0 μ und insbesondere von 0,22 bis 0,8 μ filtriert werden.
b', Dann wird ein Arzneimittel der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Phospholipid-Dispersion zugesetzt oder darin aufgelöst. Diese Stufe kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Beispiels-
weise kann sie in der Weise durchgeführt werden, daß entweder das wasserlösliche Arzneimittel direkt der wäßrigen Phospholipid-Dispersion unter Rühren zugesetzt wird, oder daß dem Arzneimittel Wasser zugesetzt wird, worauf die Lösung mit der wäßrigen Phospholipid-Dispersion vermischt wird. Bei dem wasserlöslichen Arzneimittel kann es sich z. B. um ein sympathikomimetisches Mittel handeln, beispielsweise
Amphetarnidsulfat,
Epinephrinhydrochlorid oder
Ephedrinhydrochlorid,
ferner um ein krampflösendes Mittel, wie
Hyosthiamin, Atropin,
Skopolaminhydrobromid und
Di-(2-Thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-
3-piperidyliden)-methanmethylbromid),
ein bronchienerweiterndes Mittel, z. B.
1- i -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinoiinhydrochlorid)
(Tretochinolhydrochlorid) oder
Isoproterenolhydrochlorid,
um ein vasodilatatorisches Mittel, z. B.
a-3-Acetoxy-cis-2r3-dihydro-5-[2-(dimethyi-
aminoäthyl)-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzo-
diazepin-4(5H)-on-Hydrochlorid]
(Dilthiazemhydrochlorid) oder
Dipyridamol,
um ein hämostatisches Mittel, z. B.
Natrium-l-methyl-S-semicarbazon-e-oxo-
2,3,5,6-tetrahydroindol-3-sulfonat),
(Carbazochrom-Natriumsulfat),
um ein Vitamin, z. B.
N,N'-|dithiobis[2-(2-butyroyläthyl)-
1 -methyl-vinylen]|-bis |N-[4-amino-
2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-fomiamid)
(Bisbutylthiomin),
um ein Hormon, z. B.
Insulin,
oder um ein Antibiotikum, z. B.
Aminobenzy !penicillin,
Λ-Phenoxypropylpenicillin oder
a-Carboxybenzylpenicillin.
Die Menge des Arzneimitteis, die der wäßrigen Phospholipid-Dispersion zugesetzt wird kann in Abhängigkeit vom eingesetzten Arzneimittel und der Art der Verabreichung innerhalb eines breiten Bereiches schwanken. Im allgemeinen werden 0,01 bis 1,0 g. insbesondere 0,04 bis 0,3 g pro Gramm des Phospholipids eingesetzt.
Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion, welche das Phospholipid und das Arzneimittel enthält, wird dann vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als —5°C, z. B. —5 bis —400C, insbesondere — 10 bis —300C eingefroren, wobei das Arzneimittel in den Lipidkügelchen des Phospholipids eingeschlossen oder eingekapselt wird. Die Menge des in den Phospholipidkügelchen einzuschließenden oder einzukapselnden Arzneimittels läßt sich in einfacher Weise durch Veränderung des Mengenverhältnisses des Phospholipids zu dem Arzneimittel steuern, d. h. daß die Menge des einzuschließenden Arzneimittels durch Erhöhen des Mengenverhältnisses des Phospholipids zu dem Arzneimittel und umgekehrt gesteigert werden kann.
Die erfindungsgel'tiäße hergestellte wäßrige Dispersion wird durch Auflauen oder Verflüssigen der obigen gefrorenen PhosphOlipicr-Dispersion erhalten, indem man die Dispersioh vorzugsweise bei 5 bis 400C, insbesondere ungefähr 15 bis 25°C stehen läßt Die wäßrige Suspension, die auf diese Weise erhalte;! worden ist, besteht aus feinverteilien Kügelchen des Phospholipids, dem in den Lipidkügelchen eingeschlos-
--, senen Arzneimittel und Wasser. Die Lipidkügelchen in der wäßrigen Suspension weisen vorzugsweise einen im wesentlichen gleichmäßigen Durchmesser von 0,1 bis 2,0 μ auf.
Erforderlichenfalls kann das in den Phospholipidkü-
iü gelchen eingeschlossene Arzneimittel (das Arzneimitiel-enthaltende Phospholipid) von der flüssigen Zubereitung in herkömmlicher Weise abgetrennt werden, beispielsweise durch Abzentrifugieren.
Wie aus den nachfolgenden Versuchen hervorgeht, nimmt mit zunehmender Menge des eingeschlossenen Arzneimittels seine Abgabegeschwindigkeit ab. Darüber hinaus läßt sich die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus der wäßrigen Suspension des in den Lipidkügeh-hen eingeschlossenen Arzneimittels leicht dadurch steuern, daß die Menge de^ Arzneimittels, das der durch Dispergieren des Phospholip.ds in Wasser erhaltenen Dispersion zugesetzt wird, verändert wird. Wird die erfindungsgemäß hergestellte Zubereitung in den Magen-Darm-Trakt, in Muskeln, Blutgefäße oder
r> andere Gewebe eingebracht, dann wird das Arzneimittel konstant während einer Zeitspanne von nur 30 Minuten bis zu 40 Stunden oder darüber je nach einem im voraus ausgewählten Freigabemuster an derartige Gewebe abgegeben. Die erfindungsgemäß hergestellte
i'i flüssige pharmazeutische Zubereitung mit gesteuertem oder kontinuierlichem Arzneimittelabgabevermögen ist insbesondere für die Injektion oder orale Verabreichung geeignet. Erforderlichenfalls können andere Verabreichungsformen, z. B. Suppositorien dadurch
π hergestellt werden, daß das eingeschlossene Arzneimittel von der erfindungsgemäß hergestellten wäßrigen Suspension abgetrennt und mit geeigneten Trägern, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln oder Verstreckungsmitteln vermischt wird. Da das zum Einkapseln des
i" Arzneimittels verwendete Phospholipid in allen Fällen die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels verzögert, können die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise als pharmazeutische Zubereitungen mit
ι") kontinuierlichem Abgabevermögen eingesetzt werden. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Unter den Begriff »Wasser«, wie er im Zusammenhang mit den nachfolgenden Versuchen und Beispielen beschrieben wird, ist »destilliertes Wasser für
ι» Injektionszwecke« zu verstehen, das den Standards der 18. Auflage der U. S. Pharmacopoeia entspricht.
Versuche
(I) Wasser wird zu 100.60 oder 20 g Eigelb-Phospho-" >"> lipiden (einer Mischung aus 63% (Gewichl/Gewicht) Phosphatidylcholin, 23% (Gewicht/Gewicht) Phosphatidyläthanolamin und 8% (Gewicht/Gewicht) Sphyngomyelin) unter Einstellung des Gesamtvolumens auf 1 I zugesetzt. Die Mischung wird mit einem Homomischer wi gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung unter einem Druck von 400 kg/cm' während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei werden die Eigelb-Phospholipide gleichmäßig in Wasser dispergiert. Die iuf diese Weise erhaltene wäßrige h', Phospholipid-Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. 20 g Dilthiazemhydrochlorid und 18 g Natriumchlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf
1 1 eingestellt wird. Die Dilthiazemlösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. 850 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Dilthiazemlösung vermischt, worauf bei 115°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert wird. (Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wird nachfolgend als Probe Nr. I', 2' oder 3' bezeichnet.) Dann wird die wäßrige Dispersion (d. h. die Probe Nr. Γ, 2' oder 3') bei -200C über Nacht in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Die gefrorene Dispersion wird dann in der Weise aufgetaut, daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt. Eine wäßrige Suspension von Dilthiazemhydrochlorid, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird nachfolgend als Probe Nr. 1,2 oder 3 bezeichnet.
Zu Vergleichszwecken wird eine Suspension von Dilthiazemhvdrochlorid. das in Lipidkügelchen eingeschlossen ist, nach der Methode hergestellt, wie sie in »Biochemistry«, 8. 4149—4158 (1969) beschrieben wird.
Dies bedeutet, daß 20 g Eigelb-Phospholipide in 10 ml Chloroform aufgelöst werden. Die Lösung wird in einen Kolben mit rundem Boden gegeben und unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei bildet sich ein Film aus Eigelb-Phospholipiden an der Wand des Kolbens. Der Kolben wird dann in einen Exsikkator zur Entfernung des Chloroforms eingebracht. 4 g Dilthiazemhydrochlorid werden in 40 ml Wasser aufgelöst, worauf die Lösung in den Kolben gegossen wird. Der
in Kolben wird dann unter Drehen so lange geschüttelt, bis der Film aus den Eigelb-Phospholipiden nicht mehr an der Wand des Kolbens festzustellen ist. Eine wäßrige Suspension von Dilthiazemhydrochlorid. das in den Phospholipidkiigelchen eingeschlossen ist, wird erhal-
ii ten. Diese Suspension wird nachfolgend als Probe Nr. 4 bezeichnet.
Die Größe der Kügelchen oder Teilchen aus Eieelb-Phosphoüpiden ieder der vorstehend erhaltenen Suspensionen wird mikroskopisch ermittelt. Die Ergeb-
2" nisse gehen aus der Tabelle I hervor.
Tabelle I Menge an liigelh-
l'hospholipideii. die
in der l'rnbe enthal
ten isl		 Grolle der l.ipid-
kügelchen
Probe
Nr.		 (Gewicht/Volumen "■■) (·/. im Durchmesser)
5
3
1		 0,1- 2.0
0.1- 0.8
0,1- 1.5
0.5-50
1
2
3
4
(2) Die wäßrige Dispersion (d.h. die Probe Nr. Γ, 2' oder 3') der wäßrigen Suspension (d. h. der Probe Nr. 1, 2 oder 3), die gemäß Absatz (1) erhalten worden ist, wird zur Entfernung der Phospholipidkiigelchen zentrifuüberstehenden Lösung wird durch UV-Absorption ermittelt, worauf die Menge an Dilthiazemhydrochlorid, die in den Kügelchen aus Eigelb-Phospholipiden eingeschlossen ist. daraus berechnet wird. Die Ergebnis
giert. Die Menge des Dilthiazemhydrochlorids in der 4» se gehen aus der Tabelle Il hervor.
ι aDelle n
Probe Menge an Eigelh- Menge an Dilthiazem.
Nr. Phospholipiden. die das in den flüssigen
in der Probe Kügelchen eingeschlos
enthalten isl sen ist/Menge an Dil
thiazem. das in der
Probe enthalten ist
(Gewicht/ (Gewicht/Gewicht %)
Volumen %(
2'
3'
2
3
(3) 2 ml der wäßrigen Suspension (Probe Nr. 1,2 oder 3), die gemäß Absatz (1) erhalten worden ist, werden bei 30° C durch eine Zellophanmembran gegen 28 ml einer physiologischen Kochsalzlösung dialysiert Die Menge an Düthiazemhydrochlorid in dem Dialysat wird in 5 2
76 41 20
Intervallen durch UV-Absorption bestimmt Die Freigabegeschwindigkeit des eingeschlossenen Dilthiazemhydrochlorids aus Eigelb-Phospholipiden wird anhand folgender Formel berechnet:
■[■
Menge an Dilthiazemhydrochlorid. das in das Dialysat abgegeben wird Menge an Dilthiazemhydrochlorid. das in der Probe enthalten ist (beispielsweise Probe Nr. 1. 2 oder
Eine physiologische Kochsalzlösung, die 10 mg/ml Dilthiazemhydrochlorid enthält, wird als Vergleichsmaterial verwendet. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III sowie Fig. 1 hervor.
Tabelle III Abgabegeschwindigkeit des Nr. 2 Nr. eingeschlossenen DiI-
Zeil, thiazemhydrochlorids ("/·) Il 34
Std. Proben 20 66
Nr. I 28 75 3 Vergleich
4 35 79 70
I 7 CIl Ol 95
2 10 64 84 99
3 13 68 85 KH)
4 2(i 69 86 1/ t/t
1 Irt/
/, 31 70 87 HX)
IO 42 71 - 100
14 51 100
18 58 100
22 61 100
26
(4) I ml der wäßrigen Suspension (Probe Nr. I, 2 oder 3), die gemäß Absatz (I) erhalten worden ist, wird an Hunde (Spürhunde) intramuskulär verabreicht. Die Dilthiazemhydrochlorid-Konzentrationen im Blut werden im Verlaufe der Zeit bestimmt. Zu vergleichszwekken wird I ml einer wäßrigen isotonischen Lösung, die 10 mg/ml Dilthiazemhydrochlorid enthält, an Hunde (Spürhunde) in der vorstehend beschriebenen Weise verabreicht. Die Ergebnisse .gehen aus der Tabelle IV und der Fig. 2 hervor.
Tabelle IV Dilthiazemhydrochlorid-Konzentrationen im Blut il) Nr. 2 Nr. 3 Vergleich
Zeit (10 ViT 67 152 254
spanne 98 142 125
Verabrei l'roben 99 120 36
chung. Nr. I 97 89 24
Stunden 28 76 62 10
2 56 44 16 0
4 60 39 0 -
6 55 26 - -
8 56 0 - -
10 57 - - -
12 52 _ _ —
14 48
16 53
18 42
20 12
24
Wie aus der Tabelle hervorgeht, ermöglichen die Arzneimittel-er.thaltenden Phospholipide gemäß vorliegender Erfindung eine kontinuierliche Freigabe des Arzneimittels während einer Zeitspanne von bis zu ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden.
Beispiel 1
Wasser wird zu 60 g Eigelb-Phosphoüpiden zugesetzt, wobei ein Gesamtvolumen von IpI eingestellt wird Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgierein richtung unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei wird eine wäßrige Phospholipid-Dispersion erhalten. 10 g Tretochinolhydrochlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. 950 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 950 ml der Tretochinollösung vermischt. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wird bei -2O0C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in
ίο einem Gefrierschrank stehen gelassen. Dann läßt man die gefrorene Dispersion in der Weise auftauen, daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt. Eine wäßrige Suspension von Tretochinolhydrochlorid, das in den Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird
i) dabei erhalten. Die Größe der Kügelchen aus Eigelb-Phospholipiden in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 2,0 μ im Durchmesser.
Be i s ρ i e 1 2
Wasser wird zu 100 g Eigelb-Phospholipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung
r. unter einem Druck von 300 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei erhält man eine wäßrige Phospholipid-Dispersion. 20 g Diphenhydraminhydrochlorid und 18 g Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, wobei das Gesamtvolumen auf
in 1 1 eingestellt wird. 850 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Diphenhydraminlösung vermischt. Die dabei erhaltene wäßrige Dispersion wird mit einem Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Das Filtrat wird bei 120°C
η während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert und dann bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut, daß man sie bei Zimmertempera tür stehen läßt. Eine wäßrige Suspension von Diphenhy- draminhydrochlorid, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die Grobe der Kügelchen der Eigelb-Phospholipide in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 2,0 μ im Durchmesser.
Beispiel 3
Wasser wird zu 10 g Sojabohnen-Phospholipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolulmen auf 1 1 eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert und durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) Filtriert Dabei erhält man eine wäßrige Phospholipid-Dispersion. Kristallines Insulin (4000 Einheiten) wird in einer Phosphatpufferlösung (pH 7,2) aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 11 eingestellt wird. Die Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert 850 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Insulinlösung vermischt Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wird bei — 200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrier schrank stehen gelassen. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt Eine wäßrige Suspension von Insulin, das in den Phospholi-
pidkUgelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die Größe der Kügelchen der Sojabohnen-Phospholipide in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 1,8 μ im Durchmesser.
Beispiel 4
Wasser wird zu 100 g Phosphatidylcholin zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei erhält man eine wäßrige Phospholipid-Dispersion. 10 g Timepidiumbromid und 18 g Natriumchlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. 850 ml der Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Timepidiumbromidlösung vermischt. Die dabei erhaltene wäßrige Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Das Filtrat wird bei 115° C während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert, worauf man es bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen läßt. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion läßt man in der Weise auftauen, daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt. Man erhält eine wäßrige Suspension von Timepidiumbronid, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist Die Größe der Kügelchen aus Phosphatidylcholin in rfer Suspension liegt zwischen 0,2 und 2,0 μ im Durchmesser.
Beispiel 5
Wasser wird zu 80 g Eigelb-Phospholipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung unter einem Druck von 500 kg/cm2 während einer
ίο Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei erhält man eine wäßrige Phospholipid-Dispersion. 20 g Bisbutylthiamin und 18 g Natriumchlorid werden in einer 0,01 n-Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. 850 ml der wäßrigen
r> Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Bisbutylthiaminlösung vermischt. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Das Filtrat wird bei 115°C während einer Zeitspanne von 30
?(i Minuten sterilisiert, worauf man es bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen läßt. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut, daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt. Es wird eine
2", wäßrige Suspension von Bisbutylthiamin erhalten, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist. Die Größe der Kügelchen der Eigelb-Phospholipide der Suspension liegt zwischen 0,2 und 2,0 μ im Durchmesser.
Hierzu 2 IBUtIt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen durch Einschließen von Arzneimitteln in die Liposomenstruktur eines Phospholipids, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phospholipid in Wasser dispergiert, der gleichmäßigen wäßrigen Phospholipid-Dispersion mit Lipidkügelchen eines Durchmessers von weniger als 5 μ ein wasserlösliches Arzneimittel zusetzt, die wäßrige Dispersion einfriert und anschließend die gefrorene Dispersion auftaut
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Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4086257A (en) * 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
USRE31609E (en) * 1976-10-12 1984-06-19 Lipid Specialties, Inc. Method of preparing a controlled-release pharmaceutical preparation, and resulting composition
GB1575343A (en) * 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
CH621479A5 (de) * 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
US4460577A (en) * 1977-09-30 1984-07-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Pharmaceutical compositions consisting or consisting essentially of liposomes, and processes for making same
US4356167A (en) * 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
FR2416008A1 (fr) * 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4529561A (en) * 1978-03-24 1985-07-16 The Regents Of The University Of California Method for producing liposomes in selected size range
US4263428A (en) * 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
GB2026340B (en) * 1978-07-03 1982-12-22 Ash P Stabilising microvesicles
IT1111367B (it) * 1978-11-17 1986-01-13 Serono Ist Farm Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti
GB2046092B (en) * 1979-03-05 1983-11-02 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid
DE2914788A1 (de) * 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
DE2914789A1 (de) * 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Injizierbare arzneimittel mit entzuendungshemmender wirkung
JPS55153713A (en) * 1979-05-02 1980-11-29 Kureha Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance
CA1173360A (en) * 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
US4261975A (en) * 1979-09-19 1981-04-14 Merck & Co., Inc. Viral liposome particle
DE3161962D1 (en) * 1980-07-01 1984-02-23 Oreal Process for obtaining stable dispersions in an aqueous phase of at least a water immiscible liquid phase, and corresponding dispersions
US4341215A (en) * 1980-09-04 1982-07-27 Tampax Incorporated Absorbent device
JPS62682Y2 (de) * 1980-11-05 1987-01-09
JPS5782310A (en) * 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
JPS57109835U (de) * 1980-12-26 1982-07-07
JPS62684Y2 (de) * 1980-12-30 1987-01-09
JPS5850917Y2 (ja) * 1981-04-24 1983-11-19 大正製薬株式会社 揮発性液剤分与器
US4397846A (en) * 1981-05-15 1983-08-09 Murray Weiner Storage-stable lipid vesicles and method of preparation
US4426330A (en) * 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4534899A (en) * 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
NL193099C (nl) * 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3365744D1 (en) * 1982-01-22 1986-10-09 Fisons Plc Liposome and sodium cromoglycate compositions, and methods for their preparation
US4917897A (en) * 1982-01-22 1990-04-17 Fisons Plc Pharmaceutical compositions
US4452747A (en) * 1982-03-22 1984-06-05 Klaus Gersonde Method of and arrangement for producing lipid vesicles
US4485054A (en) * 1982-10-04 1984-11-27 Lipoderm Pharmaceuticals Limited Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
FR2534487B1 (fr) * 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
JPS5979137U (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 株式会社ソ−ラ− 芳香液容器の蒸散量調節蓋
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4725442A (en) * 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4532089A (en) * 1984-01-14 1985-07-30 Northwestern University Method of preparing giant size liposomes
EP0152379A3 (de) * 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
FR2562421B1 (fr) * 1984-04-09 1989-02-17 Sandoz Sa Perfectionnements a la therapie par l'interleukine
CA1264668C (en) * 1984-06-20 1990-01-23 EXTRUSION TECHNIQUES FOR THE PRODUCTION OF LIPOSOMES
US5008050A (en) * 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US5736155A (en) * 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
CA1270198A (en) * 1984-08-08 1990-06-12 Marcel B. Bally Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) * 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US4897269A (en) * 1984-09-24 1990-01-30 Mezei Associates Limited Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system
US4761288A (en) * 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
US4737276A (en) * 1984-12-21 1988-04-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Apparatus for manufacturing liposomes
US4622188A (en) * 1984-12-21 1986-11-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for manufacturing liposomes
US4857319A (en) * 1985-01-11 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Method for preserving liposomes
US4753788A (en) * 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US5409704A (en) * 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
US4975282A (en) * 1985-06-26 1990-12-04 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
EP0231261B1 (de) * 1985-07-05 1994-04-06 The Liposome Company, Inc. Multilamellare liposome mit verbesserter einschliessungswirkung
DE3631824A1 (de) * 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
AU633563B2 (en) * 1986-02-21 1993-02-04 Bayer Yakuhin, Ltd. Cycloalkanonesulphonamides
SE8601457D0 (sv) * 1986-04-01 1986-04-01 Draco Ab Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation
US5371109A (en) * 1986-07-01 1994-12-06 Drilletten Ab Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase
US5133973A (en) * 1986-08-07 1992-07-28 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical preparations
US4776991A (en) * 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US4911929A (en) * 1986-08-29 1990-03-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Blood substitute comprising liposome-encapsulated hemoglobin
JPS6355914U (de) * 1986-09-30 1988-04-14
EP0295248B2 (de) * 1986-12-23 1999-04-28 The Liposome Company, Inc. Liposomes präparat und antibiotikum
WO1988007850A1 (en) * 1987-04-16 1988-10-20 The Liposome Company, Inc. Liposome continuous size reduction method and apparatus
US4963362A (en) * 1987-08-07 1990-10-16 Regents Of The University Of Minnesota Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin
EP0382777B1 (de) * 1987-10-19 1994-10-12 The Liposome Company, Inc. Wässrige bereitung von liposomenzusammensetzungen
US4981690A (en) * 1987-10-27 1991-01-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposome-incorporated mepartricin
US4917892A (en) * 1988-06-28 1990-04-17 Temple University Encapsulated topical delivery system
US4937078A (en) * 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
JP2792702B2 (ja) * 1988-10-05 1998-09-03 ネクスター・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド 乾燥時に改善された安定性を示すリポソームの調製方法
US6132763A (en) * 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5139803A (en) * 1989-02-09 1992-08-18 Nabisco, Inc. Method and liposome composition for the stabilization of oxidizable substances
US5015483A (en) * 1989-02-09 1991-05-14 Nabisco Brands, Inc. Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances
US5221535A (en) * 1989-11-13 1993-06-22 Nova Pharmaceutical Corporation Sustained release formulations of insect repellent
IE904098A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Nova Pharm Corp Lipospheres for controlled delivery of substances
US5227165A (en) * 1989-11-13 1993-07-13 Nova Pharmaceutical Corporation Liposphere delivery systems for local anesthetics
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
DK0555229T3 (da) * 1990-07-31 1996-08-19 Liposome Co Inc Akkumulation af aminosyrer og peptider i liposomer
IS1685B (is) * 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US6184201B1 (en) 1995-04-14 2001-02-06 Nps Allelix Corp. Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs
US5834428A (en) * 1995-04-14 1998-11-10 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
EP0855906B1 (de) * 1995-10-17 2008-02-20 Jagotec AG Verabreichung unlöslicher arzneistoffe
US6231888B1 (en) 1996-01-18 2001-05-15 Perio Products Ltd. Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps
US5874105A (en) * 1996-01-31 1999-02-23 Collaborative Laboratories, Inc. Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts
US6183774B1 (en) 1996-01-31 2001-02-06 Collaborative Laboratories, Inc. Stabilizing vitamin A derivatives by encapsulation in lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts
EP2275438A1 (de) 1996-04-12 2011-01-19 1149336 Ontario Inc. Analoge des Glucagon ähnlichen Peptides-2
US6111081A (en) * 1996-05-31 2000-08-29 Baylor College Of Medicine Lactoferrin variants and uses thereof
US7255877B2 (en) 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US6037125A (en) * 1996-11-05 2000-03-14 Lexicon Genetics Incorporated Disruption of the mammalian RAD51 protein and disruption of proteins that associate with mammalian RAD51 for hindering cell proliferation and/or viability of proliferating cells
US5968895A (en) 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
CA2236519C (en) 1997-05-02 2011-09-13 1149336 Ontario Inc. Methods of enhancing functioning of the large intestine
ATE241363T1 (de) * 1998-02-11 2003-06-15 Rtp Pharma Corp Ungesättigte fettsäure und steroide enthaltende kombinationspräparate zur behandlung von entzündungen
US6228840B1 (en) * 1998-02-27 2001-05-08 Edward T. Wei Melanocortin receptor antagonists and modulations of melanocortin receptor activity
CA2333648C (en) 1998-05-29 2008-10-21 Rtp Pharma Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
CN1221249C (zh) * 1998-08-19 2005-10-05 斯凯伊药品加拿大公司 普鲁泊福的可注射水分散体
EP1146959B1 (de) * 1998-11-13 2008-06-04 William A. Heriot Vorrichtung zur herstellung von liposomen
US6855296B1 (en) 1998-11-13 2005-02-15 Optime Therapeutics, Inc. Method and apparatus for liposome production
CA2349203C (en) 1998-11-20 2013-05-21 Rtp Pharma Inc. Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US7132106B2 (en) * 1998-12-22 2006-11-07 Pfizer Inc. Infectious cDNA clone of North American porcine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof
US7691389B2 (en) 1998-12-22 2010-04-06 Pfizer Inc Infectious cDNA clone of north american porcine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof
NZ513289A (en) 1998-12-22 2003-04-29 Pfizer Prod Inc Infectious cDNA clone of north american procine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof
US7618797B2 (en) * 1998-12-22 2009-11-17 Pfizer Inc Infectious cDNA clone of North American porcine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof
PT1035133E (pt) * 1999-02-17 2005-05-31 Pfizer Prod Inc Proteinas de fusao compreendendo veiculos que podem induzir uma dupla resposta imune
US6632451B2 (en) 1999-06-04 2003-10-14 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system
US6479504B1 (en) 1999-06-16 2002-11-12 The University Of Iowa Research Foundation Antagonism of immunostimulatory CpG-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
AU7984200A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US6710038B1 (en) 1999-12-14 2004-03-23 Kibun Food Chemifa Co., Ltd. Emulsification method using propylene glycol hyaluronate
EP1276465B1 (de) 2000-04-20 2014-03-12 Jagotec AG Verbessertes verfahren zur herstellung wasserunlöslicher arzneistoffpartikel
CN100457090C (zh) 2000-08-31 2009-02-04 斯凯伊药品加拿大公司 磨制颗粒
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
ES2372746T3 (es) * 2000-09-20 2012-01-26 Jagotec Ag Micropartículas de fibrato estabilizadas.
EP1355634B8 (de) * 2000-11-09 2009-03-04 Neopharm, Inc. Sn-38-lipidkomplexe und verfahren zu ihrer verwendung
TWI288000B (en) * 2001-02-22 2007-10-11 Rtp Pharma Inc Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
US6872827B2 (en) * 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
AU2003296897A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-04 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
US20040224010A1 (en) * 2002-11-15 2004-11-11 Optime Therapeutics, Inc. Ophthalmic liposome compositions and uses thereof
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
US9101671B2 (en) 2007-01-03 2015-08-11 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot binding compounds
EP2164329A4 (de) 2007-05-08 2010-11-17 Burnham Inst Medical Research Nicht gewebespezifische alkali-phosphatase-hemmer und ihre verwendung zur behandlung von gefässverkalkungen
WO2009023306A2 (en) 2007-05-09 2009-02-19 Burnham Institute For Medical Research Targeting host proteinases as a therapeutic strategy against viral and bacterial pathogens
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
US8501912B2 (en) 2007-12-03 2013-08-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Filipil compositions and methods for treating cancer
KR101320192B1 (ko) 2008-10-16 2013-10-30 조에티스 엘엘씨 토크 테노 바이러스(ｔｔｖ) 분리물 및 조성물
FR2950807B1 (fr) * 2009-10-06 2012-02-03 Lvmh Rech Composition cosmetique contenant des liposomes encapsules dans un compose oxazolidin-2-one
JP2013507365A (ja) 2009-10-07 2013-03-04 サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート 血餅結合脂質化合物に関する方法および組成物
US8846388B2 (en) 2009-10-16 2014-09-30 Zoetis Llc Infectious clones of torque teno virus
WO2011075725A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding compounds
SG10201704812TA (en) 2009-12-23 2017-07-28 Sanford-Burnham Medical Res Inst Methods and compositions related to annexin 1-binding compounds
CA2795289A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
US9168288B2 (en) 2010-04-09 2015-10-27 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a GLP-1 agonist
UA108902C2 (uk) 2010-11-10 2015-06-25 Вірус північноамериканського репродуктивного та респіраторного синдрому свиней (prrs) та його застосування
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
WO2012168818A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Ah Usa 42 Llc Infectious clones of torque teno virus
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
US8877161B2 (en) 2011-10-19 2014-11-04 Georgia Regents Research Institute, Inc. GM1-like peptides and uses thereof
JP6386999B2 (ja) 2012-05-17 2018-09-05 ゾエティス・エルエルシー ブタ生殖および呼吸症候群（ｐｒｒｓ）ウイルスに対する離乳前の効果的なワクチン接種
EP3019188B1 (de) 2013-07-08 2022-03-09 The University of Utah Research Foundation Ein peptid und desen verwendung zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US10500246B2 (en) 2015-06-25 2019-12-10 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
WO2017165366A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 South Dakota Board Of Regents Orf virus-based platform for vaccine delivery
BR112019012158A2 (pt) 2016-12-14 2019-11-12 Zoetis Services Llc vacinação eficaz contra cepas europeias de vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína (prrs) antes do desmame
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
WO2018204918A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Ardelyx, Inc. Treatment of hepatic disorders
US10953085B2 (en) 2017-05-09 2021-03-23 Lawrence Livermore National Security, Llc Genetically engineered Foot and Mouth Disease Virus and related proteins, polynucleotides, compositions, methods and systems
EP3897954B1 (de) * 2018-12-21 2024-05-01 Bracco Suisse SA Gasgefüllte mikrovesikel mit ligand
AU2020218940A1 (en) 2019-02-04 2021-08-12 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
CN111084387A (zh) * 2019-12-24 2020-05-01 李晨悦 多功能营养组合物及其制备方法和保健食品
CN114315985A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 硕腾服务有限责任公司 减毒猪流行性腹泻病毒
CN115216451A (zh) 2021-04-16 2022-10-21 硕腾服务有限责任公司 伪狂犬病病毒疫苗
CN118267462A (zh) 2022-12-29 2024-07-02 硕腾服务有限责任公司 接种猪以抗伪狂犬病病毒的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3056728A (en) * 1958-10-14 1962-10-02 Ohtaki Shinshiro Process for manufacturing powdered preparations containing fat-soluble vitamins, essential oils, and mixtures thereof
US3780195A (en) * 1969-10-22 1973-12-18 Balchem Corp Encapsulation process

Also Published As

Publication number Publication date
FR2298318B1 (de) 1978-12-08
JPS5186117A (en) 1976-07-28
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US4016100A (en) 1977-04-05
JPS558488B2 (de) 1980-03-04
DE2601207A1 (de) 1976-07-29
FR2298318A1 (fr) 1976-08-20
GB1487989A (en) 1977-10-05

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