DE2451566A1

DE2451566A1 - 1,2,4-benzothiadiazine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2451566A1
Application number: DE19742451566
Authority: DE
Inventors: Francis Alexander Sowinski; Berthold Richard Vogt
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1973-10-31
Filing date: 1974-10-30
Publication date: 1975-05-07
Also published as: FR2249673A1; JPS5071687A; US3926977A; FR2249673B1; GB1475890A

Description

¹¹ 1,2,4-Benzothiadiazine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität; 31. Oktober 1973, V.St.A., Nr. 411 547

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl», Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isooctylgruppe. Als Alkoxyreste kommen Reste der allgemeinen Formel Y-O- in Frage, in der Y einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Halogenatorae können Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome sein.

Beispiele für den heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel XXVIII sind die Aziridinyl-, Azetidinyl-, Diazetidinyl-, Oxazetidinyl-, Isoxazolindinyl-, Imidazolyl-, Pyrrolidino-,

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Λ Λ

Piperidino-, Piperazino-, N -Alkylpiperazino-, N -Phenylpiperazino-, Morpholino·-, Pyrimidinyl-, Azepinyl- und Octahydroazocinylgruppe. Bevorzugt sind die 5- und 6-gliedrigen Reste.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom ist, geht man von Benzoesäuren der allgemeinen Formel II

(II)

als Ausgangsverbindung aus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise beschrieben in Coll. Czech. Chem. Commun., (1968), Bd. 33, 1852 und J.Org.Chem., (1973), Bd. 38, 20. ·

Die Benzoesäure der allgemeinen Formel II wird in an sich bekannter Weise in ihr Säurechlorid der allgemeinen Formel III

(in)

-Cl

überführt. Beispielsweise wird eine Säure der allgemeinen Formel II mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt.

Das Säurechlorid der allgemeinen Formel III kann in ein Acetophenonderivat der allgemeinen Formel IV _j

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(IV)

überführt werden, indem man es .mit Malonsäurediäthylester-Magnesiumäthylat in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden, unter Rückfluß erhitzt und anschließend den erhaltenen Komplex mit Schwefelsäure hydrolysiert und zur Decarboxylierung erhitzt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird zum Sulfoxid der allgemeinen Formel V

(V)

mit einem milden selektiven Oxidationsmittel, wie Natriumperjodat, oxidiert. Die Oxidationsreaktion wird etwa 24 Stunden bis 15 Tage, vorzugsweise 5 bis 7 Tage, in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylenglykoldimethyläther, bei Temperaturen von etwa 0 bis 85⁰C, vorzugsweise 30 bis 50⁰C durchgeführt.

Die Umsetzung des 2-Sulfinylacetophenons der allgemeinen Formel V mit Stickstoffwasserstoffsäure ergibt ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen FormelnVI und VII

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(VI )

(VII )

Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel; vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, bei Temperaturen von etwa -30 bis +55⁰C₅ vorzugsweise 30 bis 5O⁰C,und in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure.

Das Reaktionsgemisch mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII wird zum 2-Sulfonimidoylanilinderivat der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt unter Rückfluß in einer wäßrigen alkalischen Lösung, wie Natron- oder Kalilauge. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird in ein Salz mit einer Säure, vorzugsweise ein physiologisch verträgliches Salz, überführt. Beispiele für solche Salze sind die Halogenide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tartrate, Maleate, Fumarate, Citrate, ' Succinate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate.

Der Ringschluß des Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel VIII erfolgt durch Umsetzung des Salzes mit 1,1^f-Carbonyl diimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie

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o-Dichlorbenzol, durch 1- bis 24-stündiges, vorzugsweise 1~ bis 3-stündiges, Erhitzen unter Rückfluß. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhalten:

(IX)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind neue Zwischenprodukte.

Durch Umsetzen der substituierten 1, 2,4-Benzothiadiazin-3(4-H)-on-1-oxide der allgemeinen Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X

R₁-X . (X)

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom darstellt. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel IX in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Athylenglykoldimethyläther, suspendiert, mit einem alkalischen Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, bei einer Temperatur von etwa -5 bis +85⁰C, vorzugsweise O bis 5⁰C, und anschließend langsam mit der Verbindung der-allgemeinen Formel X versetzt. Nach beende» ter Zugabe der Verbindung der allgemeinen Formel X wird das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bis 24- Stunden, vorzugsweise 3 bis 8 Stunden, unter Rückfluß erhitzt. ' ·

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ den Rest -SO₂-NHFi₇ bedeutet, geht man von Verbindungen

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der allgemeinen Formel XI

aus. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI ist beschrieben in Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 39 (1906), S. 3597 und der US-PS 3 188 320.

Das Anilinderivat der allgemeinen Formel XI wird zunächst mit Essigsäureanhydrid etwa 5 Minuten bis 8 Stunden, vorzugsweise 15 bis 60 Hinuten, durch Erhitzen unter Rückfluß umgesetzt. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, durchgeführt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Base, wie Pyridin, versetzt. Das erhaltene Acetanilid hat die allgemeine Formel XII.

(XlI)

Das Acetanilid der allgemeinen Formel XII wird mit Chlorsulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol, während etwa 10 Minuten bis 16 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis'3 Stunden, bei Temperaturen von 0 bis 180⁰C, vorzugsweise '■ 120 bis 150⁰C, zur Umsetzung gebracht. Man erhält ein Chlorsulfonylacetanilid der allgemeinen Formel XIII

L- _J

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NHCCH₃ O

Die Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, gelöst, und langsam zu einer konzentrierten Lösung von wäßrigem Ammoniak gegeben. Die Zugabe erfolgt bei einer Temperatur von etwa 0 bis 80⁰C, vorzugsweise 5 bis 10⁰C. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt und · etwa 1 Stunde bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 3 Stunden, gerührt. Das erhaltene Produkt hat die allgemeine Formel XIV:

NHCCH₃

O (XIV)

Das Sulfamylacetanilid der allgemeinen Formel XIV wird mit einem milden, selektiven Oxidationsmittel, wie Natriumperjodat oxidiert. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel XV.

(XV)

NHCCH- H ³ O

Athylenglykoldirnethyläther

Die Reaktion kann in / als Lösungsmittel durchgeführt werden, indem man das Sulfamylacetanilid langsam mit ei- einer wäßrigen Lösung des Oxidationsmittels versetzt. Nach be-

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endeter Zugabe wird, das Reaktionsgeraisch 24 bis 240 Stunden, vorzugsweise 72 bis 120 Stunden, unter Rückfluß und Rühren erhitzt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XV wird mit einer wäßrigen alkalischen Lösung, wie Kali- oder Natronlauge, hydrolysiert. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel XV in der Lauge gelöst und 1 Stunde bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt hat die allgemeine Formel XVI

(XVI)

H₀N-S ² Il

Die Verbindung der allgemeinen Formel XVI wird mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, bei Temperaturen von etwa -30 bis 55⁰C, vorzugsweise 30 bis 50⁰C, und in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, umgesetzt. Das erhaltene Produkt hat die allgemeine For-, mel XVII:

(XVII)

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Der Ringschluß der Verbindung der allgemeinen Formel XVII erfolgt durch Umsetzung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem halogenierten aromatischen Lösungsmittel wie o-Dichlorbenzol, durch 1-bis 24-stündiges, vorzugsweise 1-bis 2-stündiges, Erhitzen unter Rückfluß. Die erhaltene Verbindung hat die.allgemeine Formel XVIII:

(XVIII)

H-N-S 2 κ

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII sind neue Zwischenprodukte.

Das 1,2,4-Benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid der allgemeinen Formel XVIII wird mit Chlorameisensäurebenzylester und einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, vermischt und etwa 1 Stunde bis 24 Stunden, vorzugsweise 4 bis 8 Stunden, unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt hat die allgemeine Formel XIX:

(XIX)

Die Verbindung der allgemeinen Formel XIX wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X umgesetzt. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel XX:

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Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel XIX zunächst in einem Lösungsmittel, wie Athylenglykoldimethyläther, suspendiert und dann mit Natriumhydrid bei Temperaturen von etwa O bis 85⁰G, vorzugsweise O bis 5°C, versetzt. Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel X langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bis 24 Stunden, vorzugsweise 3 bis 6 Stunden, unter Rückfluß erhitzt.

Durch Hydrieren der Verbindung der allgemeinen Formel XX erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ die Gruppe -SOp-NHp darstellt. Die Hydrierung kann in wasserfreiem Äthanol mit Platinoxid als Katalysator durchgeführt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ den Rest -SO₂-NHR₇, in dem R₇ ein Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, stellt man ein Chlorsulfonylacetanilid der allgemeinen Formel XIII wie vorstehend beschrieben her. Die Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird mit einem Amin der allgemeinen Formel XXI

NH₂R₇ (XXI)

umgesetzt. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII:

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	- 11	-	245Ί566-!
^R3	Sr	-S-R₂	(XXII)
		ÜHCCH- Il ³ O


V R-HN-S 7 Il O

Dabei löst man zunächst die Verbindung der allgemeinen Formel XIII in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, und gibt diese Lösung zu einer eisgekühlten wäßrigen Lösung eines Amins der allgemeinen Formel XXI. Nach kurzer Zeit wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Gemäß der vorstehend beschriebenen Umsetzung des .Sulfamylacetanilids der allgemeinen Formel XIV zu einem sulfamylsubstituierten 1,2,4-Benzothiadiazin der allgemeinen Formel I, jedoch-unter Verwendung des Sulfamylacetanilids der allgemeinen Formel XIV anstelle des Alkylsulfamylacetanilids, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ den Rest -SOp-NHRy, in dem R~ ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet.

Die Bildung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren erfolgt nach bekannten Methoden. Dabei finden sowohl organische als auch anorganische Säuren Verwendung. Beispiele für erfindungsgemäße Salze sind die Halogenide, vorzugsweise die Chloride und Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tartrate, Maleate, Fumarate, Citrate, Succinate, Methansulfonäte, Benzolsulf onate und Toluolsulfonate.

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Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII

(XXIII)

R 1

⁴ niederes Alkyl.

Beispiele für diese Verbindungen sind

7-Chlor-4-methyl-1-(4-methylphenyl)-1,2,4-benzothiadiazin-3 (4H)-on-1-oxid,

6-Chlor-4-äthyl-1-(4-äthoxyphenyl)-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid und

6-Trifluormethyl-4-propyl-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV

R₃-fOT *Ί[ (XXIV)

^R4 niederes Alkyl-NH₂

Beispiele für diese Verbindungen sind:

7-Nitro-4-(3-aminopropyl)-1-phenyl~1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid,

7-Methyl-4-(2-aminoäthyl)-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid,

4-(3-Aminopropyl)-1-(4- trifluormethylphenyl)-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid und

-J 509819/1107

6-Methoxy-4--(3-aminopropyl)-1-phenyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV.

(XXV)

niederes Alkyl-N-niederes Alkyl

Beispiele für diese Verbindungen sind:

7-Chlor-4-/3-(methylamino)-propyl/-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-'ί-oxid und

4-/2-(Äthylamino)-äthyl/-1-phenyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-3-(4H)»on-1-oxid.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIi

(XXVI)

niederes Alkyl-N(niederes Alkyl)~

Beispiele für diese Verbindungen sind:

6-Methyl-4-/3-(diäthylamino)-propyl7-1-(3-nitrophenyl)-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid,

7-Chlor-4-/2-(dimethylamino)-äthyl/-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid und

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4-/2-(Diisobutylamino)-äthyl/-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII

(XXVII)

^R4 niederes Alkyl-N Z

V^ (CH₂)^

Beispiele für diese Verbindungen sind:

7-Chlor-4-/3- (4-piperazino) -propyl_7-1 -phenyl-1,2,4-benzothia-

diazin-3(4H)-on-1-oxid und

4_/2-(4-Morpholino)-äthyl7-'1-phenyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-

thiadiazin-3(4H)-on-1-oxid.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₂ eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R, ein Halogenatom darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ keinen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind Arzneistoffe mit dämpfender Wirkung auf das.Zentralnervensystem. Sie finden ähnlich wie Chlordiazepoxid Verwendung als Tranquilizer zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen. Die Verbin-

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-indungen werden in üblicher Form verabreicht, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Injektionen, nötigenfalls zusammen mit Trägerstoffen, Gleitmitteln und Puffern. Die orale oder parenterale einmalige oder aufgeteilte Dosis beträgt etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa.5 bis 15 mg/kg, 2- bis 4-mal täglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Diuretika und finden als solche Verwendung zur Behandlung von Hypertonie. Sie werden in üblicher Form verabreicht, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Injektionen, nötigenfalls zusammen mit Trägerstoffen, Gleitmitteln und Puffern. Die orale oder parenterale einzelne oder aufgeteilte Dosis beträgt etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 3 bis 12 mg/kg/Tag. .

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7*-Chlor-4-/2~- (dimethvlamino) -äthvl7-1 -phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

A, 4-Chlor-2-(phenylthio)-benzoylChlorid

Eine Suspension von 59,2 g (0,224 Mol) 4-Chlor-2-(phenylthio)-benzoesäure in 200 ml Benzol wird innerhalb 1 Stunde unter Rühren tropfenweise mit 41,6 g (0,35 Mol) Thionylchlorid ver- *■ setzt und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 300 ml kochendem Hexan umkristallisiert. Ausbeute 41,9 g der Titelverbindung als schwachgelbes Produkt vom F. 94 bis 96⁰C.

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^Β· 4-Chlor~2-(phenylthio)-acetophenon ♦

Ein Gemisch von 3,76 g (0,156 Grammatom) Magnesiumspänen, 5 ml wasserfreiem Äthanol und. einigen Tropfen Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren erwärmt, bis die Reaktion einsetzt. Anschließend wird rasch ein Gemisch von 25,0 g (0,155 Mol) Malonsäurediäthylester, 9,3 ml (insgesamt 0,31 Mol) wasserfreiem Äthanol und 150 ml wasserfreiem Diäthyläther zugegeben. Dabei scheidet sich ein gummiartiges Reaktionsprodukt aus der Lösung ab. Dieses wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend rasch mit einer Lösung von 39,7 g (0,14 Mol) 4-Chior-2-(phenylthio)-benzoylchlorid in 200 ml Diäthyläther aus einem Tropf trichter versetzt. Nach weiterem 3--stündigen Rühren wird das komplexe Additionsprodukt mit einer Lösung von 25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml Wasser versetzt. Das Additionsprodukt wird mit 500 ml Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und eingedampft. Das erhaltene feste Produkt vom F. 106 bis 108⁰C wird in einem Gemisch von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, 50 ml Wasser und 200 ml Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil der Essigsäure wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zusatz von weiteren 100 ml Wasser und Abkühlen werden 35,8 g kristalline Titelverbindung erhalten, die nach Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol bei 65 bis 66⁰C schmilzt.

C. 4-Chlor-2-(phenylsulfinyl)-acetophenon

Eine Lösung von 199 g (0,75 Mol) 4-Chlor-2-(phenylthio)-acetophenon in 2 Liten.Äthylenglykoldimethyläther wird unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 176,5 g (0,825 Mol) Natriumperjodat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Tage auf AO⁰C _j

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erwärmt, anschließend von anorganischen Verbindungen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der aus SuIfoxid und Ausgangsmaterial bestehende Kristallbrei wird abfiltriert und von anorganischen Verunreinigungen durch Extraktion mit wasserfreiem Äthanol getrennt. Nach Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand in 1,5 Litern kochendem Hexan gelöst. Nach dem Kühlen und Abfiltrieren werden 91,8 g der Titelverbindung vom F. 129 bis 13O⁰C erhalten.

D· 4-Chlor-2-(phenylsulfonimidoyl)-acetanilid und

7"Chlor-5-methyl-1-phenyl-1,2,4-benzothladiazin-1-oxid Eine auf O⁰C gekühlte Lösung von 7,0 g (0,025 Mol) 4-Chlor-2~ (phenylsulfinyl)-acetophenon in 100 ml Chloroform wird unter Rühren mit14,0 ml konzentrierter Schwefelsäure und anschließend tropfenweise mit 69 ml (0,075 Mol) einer 1,08 η-Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in Chloroform versetzt. Nach weiterem 1-stündigen Rühren wird das Eisbad entfernt, das Reaktionsgemisch auf 40⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten gerührt,. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, in 100 ml Eiswasser gegossen, mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und die Chloroformschicht abgetrennt. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol werden. 3,6 g 4-Chlor-2-(phenylsulfonimidoyl)-acetanilid vom *· F. 141 bis 142°C erhalten.

Aus der Mutterlauge werden beim Stehenlassen 0,6 g 7-Chlor-3-methyl-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-1-oxid vom F. 151 bis

152⁰C erhalten.

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E. 4-Chlor-2-(phenvlsulfonimidovl)-anilin-hydrochlorid Gemäß Beispiel 1 D werden unter Verwendung von 83,8 g (0,30 Mol) 4-Chlor-2-(phenylsulfinyl)-acetophenon, 500 ml Chloroform, 250 ml konzentrierter Schwefelsäure und 472 ml einer 1,4 η-Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in Chloroform, 79,7 g eines Gemisches von 4-Chlor-2-(phenylsulfonimidoyl)-acetani'lid und 7-Chlor-3-methyl-1 -phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-1-oxid erhalten. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden in 450 ml lOprozentiger Natronlauge unter Rückfluß erhitzt und gerührt.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und eingedampft. Es werden 68,7 g eines viskosen Öls erhalten, das mit 500 ml wasserfreiem Diäthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird filtriert und im Eisbad gekühlt. Während des Kühlens im Eisbad wird der Extrakt tropfenweise mit einem geringen Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther bis zu einem pH-Wert von 4,0 versetzt. Ausbeute 55,2 g der Titelverbindung, die nach dem Filtrieren und Trocknen bei 217 bis 219⁰C schmilzt.

F. 7-Chlor-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-5(4H)-on-1-oxid

Ein Gemisch von 18,80 g (0,062 Mol) 4-Chlor-2-(phenylsulfonimidoyl)-anilin-hydrochlorid und 10,6 g (0,065 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 500 ml o-Dichlorbenzol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, abfiltriert und gekühlt. Dabei bilden sich schimmernde Plättchen, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Ausbeute 11,28 g der Titelverbindung vom F. 261 bis 262°C. Nach dem Umkristallisieren aus ,

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Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.

G. 7-Chlor-4-/2- (dimethylamino)-äthyl.7-1 -phenyl-1,2,4-benzo-

thiadiazin-3(^H)-on-1-oxid

Eine Suspension von 6,6 g (0,0225 Mol) 7-Chlor-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid. in 200 ml getrocknetem und
destilliertem Äthylenglykoldimethyläther wird bei O⁰C unter
Rühren mit 1,2 g (0,025 Mol) einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in kleinen Portionen versetzt. Nach 30 Minuten werden 30 ml einer 1,04 n-Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (0,031 Mol) innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 2
7-Chlor~4-Z2-(dimethylamino)-äthyl/-1-phenyl-1,2,4-benzothia-

diazin-3(4H)-on-1-oxid-hydrochlorid (1:1)

8,2g 7-Chlor-4-/2-(dimethylamino)-äthyl/-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid werden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 7,5 ml (0,03 Mol) einer 4 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylather versetzt. Die auskristallisierte Ti-

telverbindung wird zweimal aus wasserfreiem Äthanol umkristal- ■■ lisiert und bei 10O⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 3,0 g farblose Kristalle vom F. 261 bis 262°C (Zers.). '

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Beispiel 3

7-Chlor~4-/5- (dimethylamine) -·ρΓορνΐ7-1 -phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid-hydrochlorid

Eine eisgekühlte Suspension von 11,23 g (0,038 Mol) 7-Chlor-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid (hergestellt gemäß Beispiel 1, Teile A Ms F) in 250 ml getrocknetem und destilliertem Äthylenglykoldimethyläther wird unter Rühren portionsweise mit 2,22 g (0,046 Mol) einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und anschließend tropfenweise mit 45,5 ml (0,05 Mol) einer 1,1 η-Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid während 15 Minuten versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 ml einer 1 η-Salzsäure und 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und das Produkt mit 250 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 11,5 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines viskosen Produkts.

• 2 H₂O:	52	C	5	H	10	N
ber.:	51	,22	5	,84	10	,15
gef.:	,61	,35	,49.

Die rohe Base wird in 50 ml Acetonitril gelöst, in einem Eis- ^f bad gekühlt und tropfenweise mit 10 ml einer 4 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und gekühlt. Die ν entstandenen braunen Kristalle (9,15 g; F. 227 bis 229⁰C, Zers.) werden abfiltriert und aus wasserfreiem Äthanol um- ,

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_₂₁_ 2A51566-,

kristallisiert. Ausbeute 5,56 g farblose Kristalle der Titelverbindung, die nach 4-stündigem Trocknen bei 100⁰C bei 248 bis 249⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispi.el 4

6-Chlor-4-ZÜ-(dimethylamino)-propyl7-1-phenyl-7-sulfamyl-1,2.4~ben2oth-iadiazin-3 (4H)-on-1 -oxid-hydrochlorid A· 5-Chlor-2-(phenylthio)-acetanilid

Eine Lösung von 235,7 g (1 Mol) 4-Chlor-2-(phenylthio)-anilin in 1 Liter Chloroform, das 87,0 g (1,1 Mol) Pyridin enthält, wird unter Rühren mit 112,3 g (1,1 Mol) Essigsäureanhydrid innerhalb 1 Stunde versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nacheinander mit 1 Liter 1 η-Salzsäure und 1 Liter 1 n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

B. 5-Chlor-4-chlorsulfonyl-2-(T3henylthio)-acetanilid Ein Gemisch von 250 g (0,9 Mol) 5-Chlor-2-(phenylthio)-acetanilid und 116,52 g (1,0 Mol) Chlorsulfonsäure in 2,5 Liter o-Dichlorbenzol wird 2 Stunden in einem Ölbad auf 150 bis 160⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 1 Liter kalter Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung erhalten.

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C. 5-Chlor-2- (-phenylthio)-4-sulfamylacetanilid

Eine Lösung von 276,0 g (0,75 Mol) 5-Chlor-4~chlorsulfonyl-2-(phenylthio)-acetanilid in 2 Liter Benzol wird tropfenweise unter Kühlen in einem Eisbad innerhalb von 1 Stunde zu 1 Liter konzentriertem wäßrigem Ammoniak gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß und kräftigem Rühren erhitzt. Danach wird das Benzol durch Dampfdestillation entfernt, der Rückstand abgekühlt, der pH-Wert auf 6,5 eingestellt und die erhaltene Titelverbindung abfiltriert und getrocknet.

D. 5-Chlor-2-(phenylsulfinyl)-4-sulfamylacetanilid

231 g (0,65 Mol) 5-Chlor-2-(phenylthio)-4-sulfamylacetanilid in 3,5 Liter Äthylenglykoldimethyläther werden unter Rühren innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 154 g (0,72 Mol) Natriumperjodat in 1500 ml Wasser versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, von anorganischen Verbindungen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abgekühlt, filtriert und der Niederschlag mit wasserfreiem Alkohol extrahiert, erneut von anorganischen Verbindungen abfiltriert und das Filtrat teilweise eingedampft, abgekühlt und filtriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

E. '5-Chlor-2-(phenylthiosulfinyl)-4-sulfamylanilin Eine Lösung von 186,8 g (0,5 Mol) 5-Chlor-2-(phenylsulfinyl) -4-sulfamylacetanilid in 1,5 Liter lOprozentiger wäßriger Natronlauge wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt,

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sodann..abgekühlt, der pH-Wert mit η-Salzsäure auf 6,5 bis 7 eingestellt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. .. .

F. •5-Chlor-2- (phenylsulfonimidoyl)-4-sulfamylanilin

Eine auf O⁰C gekühlte Lösung von 149,0 g (0,45 Mol) 5-Chlor-2-(phenylthiosulfinyl)-4-sulfamylanilin in 1,5 Litern Chloroform wird unter Rühren mit 300 ml konzentrierter Schwefelsäure und tropfenweise mit 450 ml einer 1 η-Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in Chloroform versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wird das Eisbad entfernt, das Reaktionsgemisch auf 4O⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, in 100 ml Eiswasser gegossen und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol wird die Titelverbindung erhalten.

G. e-Chlor-i-phenvl-y-sulfamvl-i _t2,4-benzothiadiazin-3(4H.)-on-• 1-oxid

Ein Gemisch von 34,5 g (0,1 Mol) 5-Chlor-2-(phenylsulfonimidoyl)-4-sulfamylanilin und 16,2 g (0,1 Mol) 1,1·-Carbonyldiimida-

zol in 500 ml o-Dichlorbenzol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann filtriert und abgekühlt. Es wird ' die Titelverbindung erhalten.

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H. 6-Chlor-7·- (N, N-dibenzyloxycarbonvlsulfarnyl) -1 --phenyl-1,2,4-

benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

Ein Gemisch von 37,2 g (0,1 Mol) 6-Chlor~1~phenyl-7-sulfamyl-1^^-benzothiadiazine (4H)-on~1-oxid, 34,0 g (0,2 Mol) Chlorameisensäurebenzylester, 13,8 g.(0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 500 ml Aceton wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Di chlorine than aufgenommen, mit 100 ml η-Natronlauge extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

I. 6-Chlor-7-(N,N-dibenzyloxycarbonylsulfamyl)-4-/3-(dimethylamino)-propvl7-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

Eine in Eis gekühlte Suspension von 50,6 g (0,08 Mol) 6-Chlor-7-(N,N-dibenzyloxycarbonylsulfamyl)-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)~on-1-oxid in 1 Liter wasserfreiem und destilliertem Äthylenglykoldimethyläther wird unter Rühren anteilsweise mit 3,7 g (0,88 Mol) einer 57prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 30minütigem weiteren Rühren werden 140 ml (0,1 Mol) einer 1,4 η-Lösung von Dimethylaminopropylchlorid in Benzol innerhalb 1 Stunde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zwischen 250 ml kalter η-Salzsäure und 250 ml Diäthyläther ausgeschüt telt. Die Säurephase wird mit einem geringen Überschuß an kon- ' zentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und zweimal mit Jeweils 250 ml Chloroform extrahiert. Die ver- j

509819/1107

einigten Chloroformextrakte werden getrocknet und zur Trockene -eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

J- 6-Chlor-^-/3- (dimethylamine))~pro-pyl7-1 -phenyl-7-sulfamyl-

1,2.^-benzothiadiazine(4H)-on-1-oxid

Eine Lösung von 50,3 g (0,07 Mol) 6-Chlor-7~(dibenzyloxycarbonylsulfamyl)-4~/3-(dimethylamine)-propyl7-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3-(4H)-on-1-oxid in 1 Liter wasserfreiem Äthanol wird 24 Stunden in Gegenwart von 1,0g Platinoxid bei einem Anfangsdruck von 3,52 kg/cm hydriert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus verdünnter Natronlauge umkristallisiert. Die Kristalle v/erden abfiltriert und getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

K. 6-Chlor-4"/3-(dimethvlamino)-propvl7-1-phenyl-7-sulfamyl-

Xf 2,4-benzothiadiazin-5(4H)-on-1-oxid-hydrochlorid Eine Lösung von 22,8 g (0,05 Mol) 6-Chlor-4-/3-(dimethylamine)-propyl7-1-phenyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid in 100 ml Acetonitril wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 100 ml einer 2,5 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5

6-Chlor-7-methylsulfamyl-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-· on-1-oxid

A. 5-Chlor-4-methylsulfamyl-2-(phenylthio)-acetanilid Eine Lösung von 188 g (0,5 Mol) 5-Chlor-4-chlorsulfamyl-2-

50 98 19/1107

(phenylthio)-acetanilid (hergestellt gemäß Beispiel 4, Teile A und B) in 1 Liter Benzol wird innerhalb 1 Stunde tropfenweise zu 1 Liter einer eisgekühlten, kräftig gerührten, 40prozentigen wäßrigen Methylaminlösung gegeben. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden Benzol und überschüssiges Methylamin unter Vermindertem Druck abdestilliert, und der pH-Wert wird auf 6 bis 7 eingestellt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B. 5-Chlor-4-methylsulfamyl-2-(phenylsulfinyl)-acetanilid Eine Lösung von 148 g (0,4 Mol) 5-Chlor-4-methylsulfamyl-2-(phenylthio)-acetanilid in 1 Liter Essigsäure wird mit 37,5 ml (0,44 Mol) einer 40proζentigen Wasserstoffperoxidlösung innerhalb 1 Stunde unter kräftigem Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden stehengelassen und anschließend in 5 Liter Eiswasser gegossen. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C 5-Chlor-4-methylsulfamyl-2-(phenylsulfinyl)-anilin Eine Lösung von 116 g (0,3'Mol) 5-Chlor-4-methylsulfamyl-2~ (phenylsulfinyl)-acetanilid in 1 Liter lOprozentiger Natronlauge wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt und der pH-Wert mit 20prozentiger Salzsäure auf 6,5 einge-'stellt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

D. 5-Chlor-4-methylsulfamyl-2-(phenylsulfonimidoyl)-anilin Ein auf O⁰C gekühltes Gemisch von 69,0 g (0,25 Mol) 5-Chlor-4-methylsulfamyl-2-(phenylsulfinyl)-anilin, 1 Liter Chloroform und 200 ml konzentrierte.· Schwefelsäure wird innerhalb 2 Stunden

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unter Rühren mit 250 ml einer 1 η-Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in Chloroform versetzt. Nach weiterem 3-stündigem Rühren werden 500 g zerkleinertes Eis zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die Chloroformschicht abgetrennt und der Rückstand dreimal mit jeweils 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

E. e-Chlor-T-methylsulfamyl-1 -phenyl-1,2,4-benzo.thiadiazin- -On-I-oxid

Eine Lösung von 5-Chlor-4-methylsulfamyl-2-(phenylsulfonimidoyl)-anilin und 16,2 g (0,1 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 500 ml o-Dichlorbenzol wird 2 Stunden unter Rückfluß und Stickstoff erhitzt und gerührt, noch heiß filtriert und gekühlt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 6 bis 14

Gemäß Beispiel 1, Teile A bis G, jedoch unter Verwendung der in der folgenden Tabelle in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen anstelle von 2-DimethylaminoäthylChlorid (Beispiel 1, Teil G), werden die in Spalte 2 aufgeführten Verbindungen erhalten.

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Beispiel 6

10 11 12

14

Spalte

2-(4-Phenylpiperidino)-äthylchlorid

3-(4-Phenylpiperazino)-propylchlorid

2-(4-Methylpiperazino)-äthylchlorid

2-/4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinq/-äthylchlorid

2-Morpholinoäthylchlorid

2-Pyrrolidinoäthylchlorid

Methyljodid

3-Aminopropylchlorid

2-Äthylaminoäthylchiοrid Spalte 2

7-Chlor-4-/2-(4-phenylpiperidino)-äthyl7-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-/3- (4-phenylpiperazino)-propyl/-'^! -phenyl-1.2,4-benzothiadiazin-3-(4H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-/2-(4-methylpiperazino)-äthyl7-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(^H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-/2-/4-(2-methoxyphenyl)-p_iperazino/-äthyl/-1-phenyl-1,2_?4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-/2-(morpholino)-äthyl7-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3 (4H)-on-1-oxid >"■*

7-Chlor-4-/2-(pyrrolidino)-äthyl/-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-methyl-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7 -Chlor-4-/3-(amino)-propyl7-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

-Ch:ior-4-/2- (äthylamino)-äthyl7-1 -phenyl-1,2,4-•enzotliiadiazin-3 (4H)-on-1 -oxid.

Beispiele 15 bis 33

Gemäß Beispiel 1, Teile Ä Ms G, jedoch unter Verwendung dor in der folgenden Tabelle in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen anstelle von 4-Chlor~2~(phenylthio)-benzoesäure (Beispiel 1, A) und der in Spalte 2 aufgeführten Verbindungen anstelle von 2-Dimethylamiiioäthylchlorid (Beispiel 1, G), werden die in Spalte 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.

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cn
ο
co

Beispiele

15

16

17

18

19

Spalte 1

4-(Trifluormethyl)-2-(phenylthio)-benzo esäure

5-Chlor-2-(phenylthio)-benzoesäure

4-Nitro-2-(phenylthio)-benzoesäure

4-(Trifluormethyl)-2-(phenylthio)-benzoesäure

4-Nitro-2-(phenylthio)-benzoesäure

Spalte

Dimethylaminopropylchlorid

Methylaminopropylchlorid

4-Methyl-2-(phenylthio)- Methylaminopropylbenzoesäure chlorid

4-Chlor-2-/~(2-chlorphenyl)-thioT-benzoesäure

' 4-Chlor-2-/(3-chlor-

phenyl)-thio/-benzoesäure

Methylaminopropyl chlorid

Methylaminopropylchlorid ■ Spalte 3

7-(Trifluormethyl)-4-/3-(dimethylamino)-propj^lZ-i -phenyl-1, 2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

6-Chlcr-4-/3-(dimeth-lamino)-propylZ-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7-Nitro-4-/3-(dimethylamino)-propvlj⁷= 1-phenyl-1,2,4-benzcthiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7-(Trifluormethyl)-4-/3-(methylamino)-propyl/-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H;-on-1-oxid

7-Nitro-4-/3-(methylamino)-propyl/-1-'phenyl-1 ,.2,4-benzothiadiazin~3(4H)-on 1-oxid

7-Meth_3/l-4-/3- (methylamino) -propyl^⁷- Ί phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-/3- (methylamino) -propyl,/-1 (2-chlorphenyl)-1,2,4-benzothiadiazm-3(4H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-/3-(methylamino)-propyl/-1 - 4^ (3-chlorpher,yl)-1,2,4-benzothiadic,2in-<ji ^)(4H)-on-1-oxid __*

cn
ο
co

Beispiele

23

24

25

26

27

28

29

30

Spalte

4-Chlor-2-/"(4-chlorphenyl) thiq/-benzoesäure

4-Chlor-2-/~( 2-f luorphenyl) thio_/-benzoesäure

4-Chlor-2-/(3-trifluormethy!phenyl)-thioy-benzoesäure

4-Chlor-2-/~( 2-methylphenyl) thio/-benzoesäure

4-Chlor-2-/"( 3-methylphenyl) ■ thio_/-benzoesäure

4-Chlor-2-/"( 2-chlorphenyl) thi Oj- b enz ο e s äur e

4-Chlor-/( 2-f luorphenyl) thio/-benzoesäure

4-(Trifluormethyl)-2-(phenylthio)-benzoesäure

Spalte 2

Methylaminopropylchlorid

Methylaniinopropylchlorid

Methyläminopropylchlorid

Methylaminopropylchlorid

Methylarainopropylchlorid

2-Morpholinoäthylchlorid

2-Pyrrolidinoäthylchlorid

Methyljodid

Spalte 3

7-Chlor-4-/3-(methylamino)-propyl/-1-(4-chlorphenyl)-1.2-, 4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-/3-(methylamino)-propyl/-1-(2-fluorphenyl)-1,2,4-benzothiadiazin-3(4h)-on-i-oxid

7-Chlor-4-/3- (methylamino) -propylj⁷-1-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,4-benzothiadiazin-^(4H;-on-1-oxid

7-Chlor-4-/B-(methylamino)-propyl7-1-(2-methylphenyl)-1,2,4-benzothiadia-

zin-3(4H)-on-1-oxid · t

7-Chlor-4-/B-(methylamino)-propyl7-1- . (3-methylphenyl )-1,2,4-benzothiadia.2in-

7-Chlor-ii- -/2- (morpholino) -äthyl/-'! (2-chlorphenyl)-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7-Chlor-4-/2-(pyrrolidino)-äthyl7-¹-(2-fluorphenyl)-1_?2,4-ben3othiadiazin-3(4H)-on-1-oxid

7- (Trif luormethyl) -4-methyl-1 -pheryl-*"* 1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1- ^⁷¹

oxid —^

CD OO _i

Beispiele

31

32

33

Snalte

4-Nitro-2-(phenylthio) ■ benzoesäure

5-Chlor-2-(phenylthio) ■ benzoesäure

4-Chlor-2-/'(2-chlorphenyl)-thio_7-benzoesäure

Spalte 2

Äthyljodid Methyljοdid Methyljodid

Spalte 3

7-Nitro-4-äthyl-1-phenyl~1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid 6-Chlor-4-methyl-i-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid 7-Chlor-4-inethyl-1 - (2-cnlorphenyl) 1,2.4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid.

Claims

in der IL einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Mono- oder Dialkylamino alkyl- oder Iminoalkylrest mit je 1 Ms 8 Kohlenstuffatomen pro Alkylrest bedeutet, wobei die■Iminogruppe die allgemeine Formel XXVIII hat

. (XXVIII)

in der Z ein Sauerstoffatom, den Rest -CH-R_n. oder -N-R,- darstellt,

■p D

η den Wert 1, 2 oder 3 ^und m den Wert 2 oder 3 hat, R₁- ein Wasserstoffatom, eine Phenyl- oder Benzylgruppe und Rg ein V/asserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt;

R2 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitro- · oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, R-z ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-

5098 197 1107

oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen und

PL· ein Viasserstoff atom oder den Rest -SOp-NHRy bedeutet, wobei Ry ein V<^Tasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, .
und ihre Salze mit Säuren.
2. 7-ChIOr-A-Za-(dimethylamino)-äthyl/-1-phenyl-1,2,4-benzo thiadiazin-3(4H)-on-1-oxid-hydrochlorid.
3. 7-Chlor-4-/5-(dimethylamino)~propyl7-1-phenyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid-hydrochlorid.
4. 6-Chlor-4-/3-(dimethylamino)-propyl7-1-phenyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-on-1-oxid-hydrochlorid.
5. 1,2,4-Benzothiadiazine der allgemeinen Formel IX

in der R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung .hat und R^ ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

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6. 1,2,4-Benzothiadiazine der allgemeinen Formel XVIIl

(XVIII)

ein Wasserstoffatom.; in der Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R-, / ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXa

°\ /^R2

(IXa)

in der R₂, R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X

R₁-X (X)

in der R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, zur Umsetzung bringt.

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8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension der Verbindung der allgemeinen Formel IXa < in einem inerten organischen Lösungsmittel vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII

(XVIII)

in der FL, und PU die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel X mit Chlorameisensäurebenzylester und einem Alkalimetallcarbonat behandelt.
10. Arzneimittels, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch bis 4 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen»

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