DE212016000299U1

DE212016000299U1 - Behandlung vpm PMSA-exprimierenden Krebsarten

Info

Publication number: DE212016000299U1
Application number: DE212016000299.6U
Authority: DE
Original assignee: European Atomic Energy Community Euratom; Universitaet Heidelberg
Current assignee: European Atomic Energy Community Euratom; Universitaet Heidelberg
Priority date: 2016-12-15
Filing date: 2016-12-15
Publication date: 2019-09-05
Anticipated expiration: 2026-12-16
Also published as: US10980901B2; US20200016281A1; WO2018108287A1

Abstract

Ein oder mehrere Ac-225-Radiopharmazeutika, umfassend Ac-225, das chelatisiert ist mit einer Anzielverbindung der Formel (A), (B), (C), (D) oder (E):

oder

mit:
n: 0,1
m: 1,2,3,4
Z: -CO₂H, -SO₂H, -SO₃H, -SO₄H, -PO₂H, -PO₃H, -PO₄H₂
X: Naphthyl, Phenyl, Biphenyl, Indolyl (=2,3-Benzopyrrolyl), Benzothiazolyl
Y: Aryl, Alkylaryl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
Chelator: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (DOTA),
N,N"-Bis[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl]ethylendiamin-N,N"-diessigsäure (HBED-CC),
1,4,7-Triazacyclononan-1,4,7-triessigsäure (= NOTA),
2-(4,7-Bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl)pentandionsäure (NODAGA),
2-(4,7,10-Tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)pentandioinsäure (DOTAGA),
1,4,7-Triazacyclononanphosphinsäure (TRAP),
1,4,7-Triazacyclononan-1 -[methyl(2-carboxyethyl)phosphinsäure]-4,7-bis[methyl(2-hydroxymethyl)phosphinsäure] (NOPO),
3,6,9,15-Tetraazabicyclo[9.3.1.]pentadeca-1(15), 11,13-trien-3,6,9-triessigsäure (PCTA),
N'-{5-[Acetyl(hydroxy)amino]pentyl}-N-[5-({4-[(5-aminopentyl)-(hydroxy)amino]-4-oxobutanoyl}amino)pentyl]-N-hydroxysuccinamid (DFO),
Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA),
trans-Cyclohexyl-Diethylentriaminpentaessigsäure (CHX-DTPA),
1-Oxa-4,7,10-triazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure (Oxo-Do3A)
p-Isothiocyanatbenzyl-DTPA (SCN-Bz-DTPA),
1-(p-Isothiocyanatbenzyl)-3-methyl-DTPA (1B3M),
2-(p-Isothiocyanatbenzyl)-4-methyl-DTPA (1M3B) oder
1-(2)-Methyl-4-isocyanatbenzyl-DTPA (MX-DTPA) oder

oder

(PSMA-Antikörper)-Chelator oder (PSMA-Minibody)-Chelator; Formel (E)

zur Verwendung bei der Behandlung von PSMA-exprimierenden Krebsarten oder Krebszellen in einem Patienten, umfassend das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge des/der Ac-225-Radiopharmazeutikums/a als einer Dosis von etwa 25 kBq/kg bis etwa 400 kBq/kg des Körpergewicht des Patienten oder als einer Dosierungseinheit oder als konstanten Aktivitäten von etwa 3 MBq bis etwa 30 MBq an den Patienten.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft allgemein Radiopharmazeutika für die Behandlung von Krebs, d.h. mit Radionukliden markierte Moleküle, die zur Anzielung bestimmter Krebszellen, insbesondere PSMA-exprimierender Krebszellen, fähig sind.
Stand der Technik
In der Tat sind Radiopharmazeutika besonders interessant als Tracer (Markierungssubstanz), bildgebende Agentien und zur Behandlung verschiedener Krebsarten. Radiopharmazeutika umfassen im Allgemeinen eine anzielende Gruppe (Ligand) und eine chelatbildende Gruppe, wobei Erstere für bestimmte Zielmarker spezifisch ist, die (vorwiegend) durch Zielzellen exprimiert werden, und Letztere dazu fähig ist, ein Radionuklid zu chelatisieren (zu binden). Das derart gebildete Radiopharmazeutikum ist daher zur Anzielung und Bindung an die gewünschte Stelle solcher Zellen fähig und es kann nachverfolgt, zur Bildgebung verwendet oder lokal durch Zerstörung der Zelle, an die es gebunden ist, oder nahegelegener Zellen, wie kanzeröser Zellen, wirken.
Es gibt viele Krebsarten und somit sogar noch mehr potenziell nützliche unterschiedliche Zielstellen für zweckmäßig konzipierte Radiopharmazeutika. So kann selbst für eine gegebene Krebsart eine Anzahl von Zielstellen erwogen werden und kann (oder auch nicht) für das Andocken von Radiopharmazeutika vonnutzen sein.
Folglich ist die Auswahl einer zweckmäßigen Zielstelle und die Entwicklung einer entsprechenden anzielenden Gruppe, kombiniert mit der Identifikation einer zweckmäßigen chelatbildenden Einheit mit einem entsprechenden Radionuklid für ein funktionsfähiges Radiopharmazeutikum eine herausfordernde, doch vielversprechende Weise, um Tumoren managen zu können.
Unter den Krebsarten rangieren PSMA- (Prostataspezifisches Membranantigen) -exprimierende Krebsarten, ganz besonders Prostata- und Brustkrebsarten, zweifellos unter den häufigsten Krebsarten. Allerdings sind diese Krebsarten, trotz der beträchtlichen Anstrengungen, die für verschiedene medizinische Ansätze während der letzten Jahrzehnte erbracht worden sind, nach wie vor unter jenen, für die eine zuverlässige und wirksame Therapie in hohem Maße erstrebenswert wäre.
Technisches Problem
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von PSMA-exprimierenden Krebsarten bereitzustellen. Das Verfahren sollte sogar die Behandlung von Patienten ermöglichen, die auf etablierte Therapien nicht ansprechen. Des Weiteren sollte das entwickelte Verfahren eine wirksame Behandlung des Krebses erlauben und zugleich so wenig Nebenwirkungen wie möglich aufweisen.
Allgemeine Beschreibung der Erfindung
Um die oben genannten Probleme zu überwinden, stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Behandlung von PSMA-exprimierenden Krebsarten oder Krebszellen bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen an einen Patienten, der dessen bedarf, einer wirksamen Menge eines oder mehrerer Ac-225-Radiopharmazeutika umfasst, wobei die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika Ac-225 umfassen, das chelatisiert ist mit einer Anzielverbindung der Formel (A), (B), (C), (D) oder (E):
oder
mit:

n:: 0, 1
m:: 1,2,3,4
Z:: -CO₂H, -SO₂H, -SO₃H, -SO₄H, -PO₂H, -PO₃H, -PO₄H₂
X:: Naphthyl, Phenyl, Biphenyl, Indolyl (=2,3-Benzopyrrolyl), Benzothiazolyl
Y:: Aryl, Alkylaryl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
Chelator:: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (DOTA), N,N"-Bis[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl]ethylendiamin-N,N"-diessigsäure (HBED-CC), 1,4,7-Triazacyclononan-1,4,7-triessigsäure (= NOTA), 2-(4,7-Bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl)pentandionsäure (NODAGA), 2-(4,7,10-Tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)pentandionsäure (DOTAGA), 1,4,7-Triazacyclononanphosphinsäure (TRAP), 1,4,7-Triazacyclononan-1 -[methyl(2-carboxyethyl)phosphinsäure]-4,7-bis[methyl(2-hydroxymethyl)phosphinsäure] (NOPO), 3,6,9,15-Tetraazabicyclo[9.3.1.]pentadeca-1(15), 11,13-trien-3,6,9-triessigsäure (PCTA), N'-{5-[Acetyl(hydroxy)amino]pentyl}-N-[5-({4-[(5-aminopentyl)-(hydroxy)amino]-4-oxobutanoyl}amino)pentyl]-N-hydroxysuccinamid (DFO), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), trans-Cyclohexyl-Diethylentriaminpentaessigsäure (CHX-DTPA), 1-Oxa-4,7,10-triazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure (Oxo-Do3A) p-Isothiocyanatbenzyl-DTPA (SCN-Bz-DTPA), 1-(p-Isothiocyanatbenzyl)-3-methyl-DTPA (1B3M), 2-(p-Isothiocyanatbenzyl)-4-methyl-DTPA (1M3B) oder 1-(2)-Methyl-4-isocyanatbenzyl-DTPA (MX-DTPA);

(PSMA-Antikörper)-Chelator oder (PSMA-Minibody)-Chelator. Formel (E)

Der „Alkyl“ -Rest weist vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome auf und kann linear oder verzweigt, unsubstituiert oder substitutiert sein. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentanyl, n-Hexanyl. Dasselbe gilt auch für die entsprechenden Cycloalkylreste, die vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen.
Der Ausdruck „Aryl“ bezieht sich auf ein aromatisches monozyklisches oder polyzyklisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die Arylgruppe kann, wo geeignet, mit ein oder mehreren Ringsubstituenten, wie Alkylgruppen, substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Benzyl oder Naphthyl.
Obschon es bevorzugt ist, dass die Z-Gruppe -CO₂H ist, kann sie ohne Weiteres durch biosterische Austäusche, wie beispielsweise -SO₂H, -SO₃H, -SO₄H, -PO₂H, -PO₃H, -PO₄H₂, ersetzt werden.
Der Ausdruck „Minibody“ bezieht sich auf ein optional konstruiertes Fragment eines (gesamten) Antikörpers. Folglich ist ein PSMA-Minibody (auch bezeichnet als anti-PSMA-Minibody) ein Fragment eines PSMA-Antikörpers (auch bezeichnet als anti-PSMA-Antikörper), das in derselben Weise wie der Antikörper selbst erhalten werden kann, d.h. durch Extraktion aus biologischen Kultursystemen (Zellkulturen, Ei, Hamstern, Mäusen usw.), oder sie können konstruiert werden. Konstruierte Antikörper-Fragmente bieten im Allgemeinen eine schnellere Zuführung bei beibehaltener Tumorspezifität und schneller Elimination aus nicht-Tumorgeweben verglichen zu dem entsprechenden (gesamten) Antikörper. Geeignete PSMA-Antikörper und PSMA-Minibodies sind z.B. Antikörper J591 und der entsprechende Minibody IAB2M, GCP-05, 1H8H5, SP29, FOLH1 usw. Verbindungen der Formel (E) umfassen eine chelatbildende Gruppe, die zum Chelatisieren von Ac-225 fähig sind. Geeignete chelatbildende Gruppen sind z.B. solche, die für Verbindungen der Formel (A) und (B) genannt sind, doch können andere Chelatoren verwendet werden. Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (E) ist z.B. Df-IAB2M, wobei Df Desferrioxamin ist.
Somit werden bevorzugte Anzielverbindungen, die von den gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbaren Ac-225-Radiopharmazeutika umfasst sind, ausgewählt zum Beispiel aus den folgenden:
Unter den besonders bevorzugten Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, befindet sich das Ac-225-Radiopharmazeutikum, bezeichnet als Ac-225-PSMA-617. Ac-225-PSMA-617 ist eine Verbindung entsprechend der folgenden Formel,
das ein Ac-225-Radionuklid mit seiner 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure-Gruppe chelatisiert.
Die wirksame Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika wird als eine Dosis von etwa 25 kBq/kg bis etwa 400 kBq/kg des Körpergewichts des Patienten verabreicht oder wobei die wirksame Menge des Ac-225-Radiopharmazeutikums als einer Dosierungseinheit oder als konstanten Aktivitäten von etwa 3 MBq bis etwa 30 MBq an den Patienten verabreicht wird.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass Radiopharmazeutika, die Ac-225 als ein Radionuklid umfassen, beträchtlich und signifikant bessere therapeutische Ergebnisse als entsprechende Radiopharmazeutika mit anderen Radionukliden liefern, insbesondere mit den speziellen Verabreichungsdosen der vorliegenden Erfindung, die aus der untenstehenden Beschreibung offenbar werden.
In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines oder mehrerer Ac-225-Radiopharmazeutika, wie oben für die Behandlung von PSMA-exprimierenden Krebsarten oder Krebszellen in einem Patienten genannt, wobei die Verwendung die Verabreichung an einem Patienten einer wirksamen Menge des Ac-225-Radiopharmazeutikums als einer Dosis von etwa 25 kBq/kg bis etwa 400 kBq/kg des Körpergewichts des Patienten oder als einer Dosierungseinheit oder als konstanten Aktivitäten von etwa 3 MBq bis etwa 30 MBq an den Patienten umfasst.
In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung ein oder mehrere Ac-225-Radiopharmazeutika, die ausgewählt sind aus jenen, die oben zur Verwendung bei der Behandlung von PSMA-exprimierenden Krebsarten oder Krebszellen in einem Patienten genannt sind, umfassend das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge des/der Ac-225-Radiopharmazeutikums/a als einer Dosis von etwa 25 kBq/kg bis etwa 400 kBq/kg des Körpergewichts des Patienten oder als einer Dosierungseinheit oder als konstanten Aktivitäten von etwa 3 MBq bis etwa 30 MBq an den Patienten.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Behandlung von Patienten mit PSMA-exprimierenden Krebsarten oder Krebszellen mit Ac-225-Radiopharmazeutika, d.h. Radiopharmazeutika, die Ac-225 als einem Radionuklid umfassen, wie hierin beschrieben, eine besonders starke Antikrebs-Wirkung bei geringer Hämatotoxizität erlaubt, wie unten in größerer Einzelheit gezeigt.
Die PSMA-exprimierenden Krebsarten können jede Krebsform sein, deren kanzeröse Zellen Prostataspezifisches Membranantigen (PSMA) exprimieren. Bevorzugte Krebsarten (oder Krebszellen), die gemäß der Erfindung behandelt werden können, werden ausgewählt aus Prostatakrebs, konventionellen Nierenzellkrebsen, Krebsen der Übergangszellen der Blase, testikulärembryonalen Krebsen, neuroendokrinen Krebsen, Darmkrebsen, Gehirntumoren und Brustkrebsen. In besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Aspekten ist der PSMA-exprimierende Krebs Prostatakrebs oder Brustkrebs.
Die Zellen der PSMA-exprimierenden Krebsarten oder Krebszellen können nicht nur innerhalb eines festen Tumors, sondern auch nach Aussaat behandelt werden. Folglich betrifft in einem besonders bevorzugten Aspekt die Erfindung die Behandlung eines disseminierten Krebses oder Krebszellen. In der Tat erlaubt das sehr effiziente und spezifische Targeting (Zielrichten) der Ac-225-Radiopharmazeutika auf PSMA, kombiniert mit der Kurzbereichs-(< 100 Mikrometer) -Wirkung des Ac-225-alpha-Emitters sehr gute Resultate in der Zerstörung von Krebszellen ohne nennenswerte Schädigung an nicht-Zielgeweben, wie unten weiter beschrieben wird.
Die wirksame Menge der an einen Patienten verabreichten ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika wird generell unter Betrachtung der Patientenakte bestimmte. Die wirksame Menge davon wird jedoch eine Dosis innerhalb eines Bereichs von etwa 25 kBq/kg bis etwa 400 kBq/kg des Körpergewichts des Patienten darstellen. Genauer gesagt kann die Dosis im Bereich von etwa 30 kBq/kg bis etwa 250 kBq/kg des Körpergewichts betragen, zum Beispiel etwa 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200 , 210, 220, 230, 240 oder 250 kBq/kg, oder irgendein Bereich zwischen zweien der obigen Werte.
Alternativ kann die wirksame Menge als einer Dosierungseinheit oder als konstante Aktivitäten verabreicht werden, wie beispielsweise von etwa 3 MBq bis etwa 30 MBq für eine Verabreichung an den Patienten. Vorzugsweise liegt die Dosierungseinheit oder die konstanten Aktivitäten im Bereich von etwa 4 MBq bis etwa 25 MBq pro Verabreichung, insbesondere von etwa 5 MBq bis etwa 20 MBq, wie zum Beispiel etwa 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 MBq, oder irgendeinem Bereich zwischen zweien der obigen Werte.
Falls notwendig oder erwünscht, kann die Behandlung mehr als eine Verabreichung einer wirksamen Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika umfassen, wie oben beschrieben. In der Tat ist es im Allgemeinen nutzbringend, die Verabreichung einer wirksamen Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika an den Patienten nach 15 bis 90 Tagen, wie etwa in einem ein- bis zweimonatigen Intervall, zu wiederholen. Weder muss/müssen die wirksame Menge dieser wiederholten Verabreichung, noch die Intervalle zwischen mehrfachen konsekutiven Verabreichungen, dieselbe(n) sein wie das/die der vorangegangenen Verabreichungen oder Wiederholungen.
Bq, kBq und MBq stellen die SI-Einheit Becquerel, sowie ihre Vielfachen Kilobecquerel (10³ Bq) bzw. Megabecquerel (10⁶ Bq), wobei 1 Bq der Aktivität einer Quantität des radioaktiven Materials, in welchem ein Nucleus pro Sekunde zerfällt, dar.
Eine „wirksame Menge“ ist im Zusammenhang mit der Erfindung eine Menge an Ac-225-Radiopharmazeutikum/a, die zumindest eine gewisse messbare therapeutische Reaktion oder erwünschten Effekt in einem Teil des Patienten erzeugt, dem sie verabreicht wird. Die wirksame Menge kann als die Dosis pro Gewichtseinheit des Patienten (und pro Verabreichung) ausgedrückt werden, wie etwa kBq/kg des Körpergewichts des Patienten, oder als einer Dosierungseinheit (auch bezeichnet als „konstante Aktivität“), was eine Dosis für eine Verabreichung an einen Patienten unabhängig vom Gewicht des Patienten meint, wie etwa MBq.
Die Ausdrücke „verabreichen“, „verabreichend“ und „Verabreichung“ beziehen sich auf die Gabe des/der Ac-225-Radiopharmazeutikums/a an einen Patienten auf einem geeigneten Weg. Insbesondere kann/können die Ac-225-Radiopharmazeutikum/a auf dem oralen oder parenteralen Weg, vorzugsweise dem parenteralen Weg, wie etwa durch Injektion oder Infusion, verabreicht werden, wobei die Injektion oder Infusion intravenös, intramuskulär, intraarteriell, subkutan, intradermal, intraperitoneal usw. vorgenommen werden kann. In Abhängigkeit vom Verabreichungsweg kann/können die Ac-225-Radiopharmazeutikum/a weitere geeignete Bestandteile, wie beispielsweise Träger, Lösungsmittel und Exzipienten umfassen, die allgemein im Fachgebiet bekannt sind.
Alle hierin angegebenen angenäherten Werte, wie durch das Vorhandensein des Worts „etwa“ angezeigt, umfassen einen Bereich von +/-10 %, ausgehend von diesem Wert.
Figurenliste
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nun anhand von Beispielen unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, wobei:

1 ein Diagramm von experimentellen Daten ist, das die Abnahme im PSA (Prostata-spezifisches Antigen) (%) nach der ersten Behandlung mit Ac-225-PSMA-617 zeigt;
2 ein Diagramm von experimentellen Daten ist, das die Abnahme im PSA (%) nach der zweiten Behandlung mit Ac-225-PSMA-617 veranschaulicht;
3 ein Diagramm von experimentellen Daten ist, das die Abnahme im PSA (%) nach der dritten Behandlung mit Ac-225-PSMA-617 darstellt;
4 bis 6 zeigen die Gallium-68-PSMA11 PET/CT Bildgebung von drei Patienten vor (4A, 5A und 6A) und nach (4B, 5B and 6B) der Therapie, wie hierin untenstehend beschrieben;
7 veranschaulicht die Entwicklung der Thrombozytenzählung während der Ac-225-PSMA-617-Therapie, wie hierin untenstehend beschrieben;
8 zeigt die Entwicklung der Leukozytenzählung während der Ac-225-PSMA-617-Therapie, wie hierin untenstehend beschrieben;
9 ein Diagramm von experimentellen Daten ist, das die Abnahme im PSA (%) nach der ersten Behandlung und nach der dritten Behandlung mit Lu-177-PSMA-617 zeigt;
10 zeigt die Entwicklung der Thrombozytenzählung während vergleichender Lu-177-PSMA-617-Experimente, wie hierin untenstehend beschrieben;
11 veranschaulicht die Entwicklung der Leukozytenzählung während vergleichender Lu-177-PSMA-617-Experimente, wie hierin untenstehend beschrieben;
12 zeigt Ga-68-PSMA-11 PET/CT-Scans von einem Patienten: prätherapeutische Tumorstreuung (A), Restaging (erneute Stadienbestimmung) 2 Monate nach dem dritten Zyklus von Ac-225-PSMA-617(B), und Restaging 2 Monate nach einer zusätzlichen Konsolidierungstherapie (C);
13 veranschaulicht die Labortest-Nachverfolgung eines Patienten; Pfeile zeigen die Verabreichung von Behandlungszyklen an; (A) Blutzellzählung weist mäßige hämatologische Toxizität nach; (B) Abnahme der Tumormarker auf keine messbaren oder Referenzbereich korreliert mit Imaging Response (Tumoransprechen gemäß Bildgebung);
14 zeigt 68-Ga-PSMA-11 PET/CT-Scans von einem anderen Patienten; im Vergleich zur ausgänglichen Tumorstreuung (A), zeigte das Restaging nach 2 Zyklen mit β-emitterendem Lu-177-PSMA-617 eine Progression (Fortschreiten) an (B); in Gegensatz dazu zeigte das Restaging nach dem zweiten (C) und dritten (D) Zyklus von α-emittierendem Ac-225-PSMA-617 ein eindrucksvolles Ansprechen an; und
15 veranschaulicht die Labortest-Nachverfolgung eines Patienten; Pfeile zeigen die Verabreichung von Behandlungszyklen an; Blutzellzählung (A) blieb immer im Referenzbereich, und Tumormarker PSA (B) nahm schließlich auf nicht messbar ab.

Weitere Einzelheiten und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung der nicht beschränkenden Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die angehängten Zeichnungen im Nachfolgenden offensichtlich werden.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
A1. Peptid, Radionuklide und Radiomarkierung:
PSMA-617 wurde erhalten von ABX, Deutschland.
Ac-225 (auch notiert als ²²⁵Ac) wurde durch radiochemische Extraktion aus Th-229 erzeugt, wie beschrieben in Apostolidis C, Molinet R, Rasmussen G, Morgenstern A., Production of Ac-225 from Th-229 for targeted alpha therapy. Analytical Chemistry, 2005;77(19):6288-91 und Zielinska B, Apostolidis C, Bruchertseifer F, Morgenstern A., An Improved Method for the Production of Ac-225/Bi-213 from Th-229 for Targeted Alpha Therapy, Solvent Extraction and Ion Exchange, 2007;25(3):339-49.
Für die Radiomarkierung wurde ein Aliquot der Ac-225 Stammlösung (6-39 MBq Ac-225) in 0,1 M Salzsäure in ein Mikrowellen-Fläschchen, das 0,5 ml an 0,1 M Tris-Puffer (pH 9) und eine entsprechende Menge von 10 mM PSMA-617 Stammlösung (35 - 160 nMol Peptid) enthielt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 95° C für 5 min unter Verwendung eines Mikrowellen-Synthetisierers (Biotage® Initiator) erhitzt und anschließend auf < 50 °C unter Druckluft abgekühlt.
Die Qualitätskontrolle wurde durch Instant Thin Layer Chromatography (ITLC-SG, Pall Life Sciences) mit 0,05 M Citronensäure (pH 5) als Lösungsmittel vorgenommen. Unter diesen Bedingungen wandert ungebundenes Ac-225 mit der Lösungsmittelfront (Rf = 1), während Ac-225-PSMA-617 auf der Unterseite des Streifens verbleibt (Rf = 0). Nach der Entwicklung wurde der ITLC-Streifen für mindestens 1 Stunde gelagert, bis ein radiochemisches Gleichgewicht zwischen Ac-225 und seinem Tochter-Nuklid Fr-221 (T_1/2 = 4,8 min) erreicht war. Anschließend wurde die radiochemische Reinheit durch Messen der Aktivität der 218 keV Gamma-Emission von Fr-221 im oberen und unteren Teil des ITLC-Streifens unter Anwendung von hochaufgelöster Gammaspektrometrie (Ortec) bestimmt.
Nach der Synthese wurden 0,5 ml an 18% Ascorbinsäurelösung (pH 5,8) dem Reaktionsgemisch zugegeben, um den radiolytischen Abbau von Ac-225-PSMA-617 zu minimieren. Der finale pH der Formulierung betrug 7,4. Vor der Injektion wurde die Sterilität der fertigen Formulierung über Sterilfiltration (Millex-GV, 0,20 µm, Millipore) sichergestellt.
Gallium-68-PSMA11 PET/CT Bildgebung wurde unter Verwendung eines mit Ga-68 markierten Radiotracer durchgeführt.
A2. Ergebnisse
Die radiochemische Reinheit betrug 98,6 ± 1,4 % (n=67), die spezifische Aktivität war 0,23 ± 0,1 MBq pro nmol Peptid.
A3. Patientenbehandlung
20 Patienten wurden 3 Mal mit Aktivitäten von 100 kBq/kg Körpergewicht an Ac-225-PSMA-617 in zweimonatigen Intervallen behandelt.
Das Ansprechen auf die Behandlung wurde anhand der PSA-Werte im Blut und mit PET/CT (Positronenemissionstomographie-Computertomographie) mit Ga-68-PSMA-HBED-CC (auch bezeichnet als Gallium-68-PSMA11) vor der Therapie und nach der dritten Therapie beobachtet.
Die Toxizität wurde durch Blutbeprobung überwacht.
A4. Ergebnisse
A4.1 Wirksamkeit der Behandlung
Acht Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus zeigten 19/20 Patienten eine Abnahme im PSA, bei 17 Patienten war die Abnahme > 25 %, bei 12 Patienten war die Abnahme sogar > 50 %.
Das Diagramm aus 1 zeigt die Abnahme im PSA (%) nach einer ersten Behandlung mit Ac-225-PSMA-617.
Sechzehn Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus zeigten 15/20 Patienten eine Abnahme im PSA, bei 14 Patienten war die Abnahme > 50 %.
Das Diagramm aus 2 veranschaulicht die Abnahme im PSA (%) nach der zweiten Behandlung mit Ac-225-PSMA-617.
Vierundzwanzig Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus zeigten 15/20 Patienten eine Abnahme im PSA, bei 12 Patienten war die Abnahme sogar > 50 %.
3 zeigt die Abnahme im PSA (%) nach der dritten Behandlung mit Ac-225-PSMA-617.
Die außerordentlichen Ergebnisse, die durch die vorliegende Erfindung erhaltbar sind, sind in 4 bis 6 veranschaulicht. Diese Figuren zeigen PET/CT Bilder von drei verschiedenen Patienten vor und nach der wie oben beschriebenen Behandlung. Die PET/CT-Bildgebung kombiniert einen Positronenemissionstomographie- (PET) -Scanner sowie einen Röntgen-Computertomographie- (CT) -Scanner, so dass die erfassten Bilder von beiden Geräten sequenziell, in derselben Sitzung, aufgenommen und zu einem einzigen überlagerten Bild kombiniert werden können. Wie zu erkennen ist, ist die Besserung des Zustands des Patienten äußerst bemerkenswert.
A4.2 Toxizität
Das hämatologische Ansprechen wurde alle 4 Wochen über Labortests ausgewertet und klinische Nebenwirkungen wurden alle 8 Wochen überwacht. Die Behandlung wurde gut vertragen. Es lag keine signifikante Veränderung in der Thrombozyten- oder weißen Blutzellzählung vor (7 und 8). Mehrere Patienten berichteten eine Dysfunktion der Speicheldrüsen.
7 zeigt die Entwicklung der Thrombozytenzählung während der Ac-225-PSMA-617-Therapie, wohingegen 8 die Entwicklung der Leukozytenzählung während der Ac-225-PSMA-617-Therapie zeigt.
A5. Folgerungen aus den obigen Experimenten
Die Erfinder haben festgestellt, dass das Ansprechen auf die Behandlung mit dem/den Ac-225-Radiopharmazeutikum/a sehr gut ist und die hämatologische Toxizität mäßig bis gering ist bei Dosen von etwa 100 kBq/kg Körpergewicht (d.h. etwa 7 MBq für einen Patienten von 70 kg). Die Behandlung kann unter Verwendung einer Dosierungseinheit oder von konstanten Aktivitäten, z.B. etwa 6 MBq pro Behandlung, erfolgen. Des Weiteren können die Patienten in achtwöchigen oder zwölfwöchentlichen Intervallen aus praktischen Gründen behandelt werden. Kürzere Intervalle (z.B. vier Wochen oder ein Monat) mit entsprechend geringerer Dosierung sind ebenfalls möglich.
A6. Vergleichsbeispiele
Experimente wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Ac-225-Radiopharmazeutika, wie bei der vorliegenden Erfindung verwendet, wie beispielsweise von Ac-225-PSMA-617, mit der von nicht-Ac-225-Radiopharmazeutika, welche dieselbe Anzielverbindung umfassen, doch chelatisiert z.B. mit Lu-177, wie beispielsweise das Radionuklid Lu-177-PSMA-617, zu vergleichen.
A6.1 Wirksamkeit der Behandlung
Acht Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus zeigten 21/30 Patienten eine Abnahme im PSA, bei 16 Patienten war die Abnahme > 50 %.
Vierundzwanzig Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus wurden einige Patienten aus der Therapie ausgeschlossen, da einige physische Zustände als Kontraidnidkation für die Behandlung mit β-Emittern erachtet wurden. 9/30 Patienten zeigten eine Abnahme im PSA. Für alle von ihnen betrug die Abnahme > 50 %.
Das Diagramm aus 9 zeigt die Abnahme im PSA (%) nach einer ersten und einer dritten Behandlung mit Lu-177-PSMA-617.
A6.2 Toxizität
Die Behandlung wurde gut vertragen. Es lag keine signifikante Veränderung in der Thrombozyten- oder weiße Blutzellzählung vor (10 und 11). Eine leichte bis mäßige Dysfunktion der Speicheldrüsen wurde berichtet.
10 zeigt die Entwicklung der Thrombozytenzählung während der Lu-117-PSMA-617-Therapie, wohingegen 11 die Entwicklung der Leukozytenzählung während der Lu-117-PSMA-617-Therapie zeigt.
A6.3 Folgerungen aus den obigen Vergleichsexperimenten
Die mit Lu-117-PSMA-617 behandelte Gruppe zeigte eine niedrigere Ansprechrate im Vergleich zu der Ac-225-PSMA-617 behandelten Gruppe. In der Tat zeigte die Behandlungsanalyse auf, dass 15/28 Patienten (54%), die mit Ac-225-PSMA-617 behandelt wurden, im PSA-Ansprechen waren, doch nur 9/30 Patienten (30%), die mit Lu-177-PSMA-617 wurden, im PSA-Ansprechen nach Woche 24 waren. Dies ist ein bemerkenswerter Unterschied, wenn noch dazu eine ähnliche hämatologische Toxizität und fortgeschrittenere Patienten, die für die Ac-225-Radiopharmazeutikum-Therapie ausgewählt wurden, berücksichtigt werden.
B1. Behandlung von metastatischem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) mit Ac-225-Radiopharmazeutikum:
12: Ga-68-PSMA-11 PET/CT-Scans von Patient A. Prätherapeutische Tumorstreuung (A), Restaging 2 Monate nach drittem Zyklus von Ac-225-PSMA-617(B) und Restaging 2 Monate nach einer zusätzlichen Konsolidierungstherapie (C).
Der klinische Verlauf von Patient A stellte sich mit einer diffusen roten Knochenmarksinfiltration von mCRPC dar (dieser physische Zustand wurde als eine Kontraindikation für die Behandlung mit β-Emittern betrachtet). Patient A wurde mit 3 Zyklen von 9-10 MBq (100 kBq pro Kilogramm Körpergewicht) an Ac-225-PSMA-617 in zweimonatigen Intervallen behandelt. Posttherapeutische Emissionsscans validierten ausreichend Tumor-Targeting zwei Monate später, alle zuvor PSMA-positiven Läsionen waren visuell bei PSMA PET/CT verschwunden (12B), und folglich war der PSA-Level von mehr als 3.000 ng/ml auf 0,26 ng/ml abgefallen. Der Patient erhielt zusätzliche 6 MBq an Ac-225-PSMA-617 als Konsolidierungstherapie, was in einer weiteren PSA-Abnahme auf weniger als 0,1 ng/ml zusammen mit einem vollständigen Imaging Response (Tumoransprechen gemäß Bildgebung) resultierte (1C).
13: Labortest-Nachverfolgung von Patient A. Pfeile zeigen die Verabreichung von Behandlungszyklen an; (A) Blutzellzählung weist mäßige hämatologische Toxizität nach; (B) Abnahme der Tumormarker auf keine messbaren oder Referenzbereich korreliert mit Imaging Response; AP = alkalische Phosphatase; Hb= 5 Hämoglobin; PLT = Blutplättchen; WBC = weiße Blutzellen.
Nach jedem Zyklus wurde die Blutzellzählung und die Menge an alkalischer Phosphatase alle 2 Wochen überprüft. Die Blutplättchen-Menge fiel niemals unter 100/nl (Grad 1 gemäß den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen, Version 4.0), die Gesamtzählung der weißen Blutzellen fiel niemals unter 2,5/nl (Grad 1) und der Hämoglobin-Level fiel niemals unter 9,5 g/dl (Grad 2) (13A). Mäßige doch anhaltende Dysfunktion der Speicheldrüsen war die einzige klinisch berichtete Nebenwirkung. Eine damit übereinstimmende Abnahme im PSA-Spiegel und alkalische Phosphatase-Spiegel (13B) unterstrich weiterhin das ausgezeichnete Ansprechen auf die Behandlung.
B2 Behandlung mit Lu-177, dann Ac-225:
14: 68-Ga-PSMA-11 PET/CT-Scans von Patient B. Im Vergleich zu ausgänglicher Tumorstreuung (A), Restaging nach 2 Zyklen von β-emittierendem Lu-177-PSMA-617 zeigte Progression (B). Im Gegensatz dazu zeigte das Restaging nach zweiten (C) und dritten (D) Zyklen von α-emittierndem Ac-225-PSMA-617 ein eindrucksvolles Ansprechen.
Der klinische Verlauf von Patient B stellte sich mit peritonealer Karzinomatose und Lebermetastasen dar.
Patient B wurde anfänglich mit Lu-177-PSMA-617 (7,4 GBq pro Zyklus) behandelt, was als Notfalltherapie (salvage therapy) angeboten wurde. Der ausgängliche PSA-Wert betrug 294 ng/ml. Nach Zyklus 2 stieg der PSA-Wert auf 419 ng/ml und die meisten Läsionen zeigten Tumorprogression bei PSMA PET/CT (14B). Die Therapie wurde zu Ac-225-PSMA-617 abgeändert, und der Patient erhielt 3 Zyklen von 6,4 MBq (100 kBq pro Kilogramm Körpergewicht) in zweimonatigen Intervallen. Das Restaging basierend auf den PSMA PET/CT-Resultaten zeigte ein teilweises Ansprechen nach 2 Zyklen an (14C) und eine vollständige Remission nach 3 Zyklen (14D). Labortests ergaben keine relevante hämatologische Toxizität; das PSA fiel unter den messbaren Spiegel (0,1 ng/ml) (15). Der Patient berichtete jedoch von schwerer Dysfunktion der Speicheldrüsen.
15: Labortest-Nachverfolgung von Patient B. Pfeile zeigen die Verabreichung von Behandlungszyklen an. Blutzellzählung (A) blieb immer im Referenzbereich; und Tumormarker (B) nahmen schließlich auf nicht messbar ab.
B3. Schlussfolgerung:
Die frühen Ergebnisse zeigen bereits, dass eine mit Ac-225 zielgerichtete α-Therapie hohes Potenzial für die epidemiologisch bedeutsame Tumorentität Prostatakrebs aufweist, was wahrscheinlich die routinemäßige Verfügbarkeit von Ac-225 beispielsweise für systematische klinische Studien weiter beschleunigen wird.
Die beiden hierin berichteten eindrucksvollen Tumoransprechen weisen das hohe Potenzial von Ac-225-Radiopharmazeutika, wie Ac-225-PSMA-617, eines signifikanten Nutzens für mCRPC-Patienten, die sich in einer klinisch kritischen Situation befinden, das heißt, Patienten mit diffuser roter Knochenmarksinfiltration und Resistenz gegenüber anderen Therapien, nach. Eine Untersuchung dieser therapeutischen Modalität in größeren Patientenkohorten ist berechtigt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Apostolidis C, Molinet R, Rasmussen G, Morgenstern A., Production of Ac-225 from Th-229 for targeted alpha therapy. Analytical Chemistry, 2005;77(19):6288-91 [0030]
Zielinska B, Apostolidis C, Bruchertseifer F, Morgenstern A., An Improved Method for the Production of Ac-225/Bi-213 from Th-229 for Targeted Alpha Therapy, Solvent Extraction and Ion Exchange, 2007;25(3):339-49 [0030]

Claims

Ein oder mehrere Ac-225-Radiopharmazeutika, umfassend Ac-225, das chelatisiert ist mit einer Anzielverbindung der Formel (A), (B), (C), (D) oder (E):
oder
mit: n: 0,1 m: 1,2,3,4 Z: -CO₂H, -SO₂H, -SO₃H, -SO₄H, -PO₂H, -PO₃H, -PO₄H₂ X: Naphthyl, Phenyl, Biphenyl, Indolyl (=2,3-Benzopyrrolyl), Benzothiazolyl Y: Aryl, Alkylaryl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl Chelator: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (DOTA), N,N"-Bis[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl]ethylendiamin-N,N"-diessigsäure (HBED-CC), 1,4,7-Triazacyclononan-1,4,7-triessigsäure (= NOTA), 2-(4,7-Bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl)pentandionsäure (NODAGA), 2-(4,7,10-Tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)pentandioinsäure (DOTAGA), 1,4,7-Triazacyclononanphosphinsäure (TRAP), 1,4,7-Triazacyclononan-1 -[methyl(2-carboxyethyl)phosphinsäure]-4,7-bis[methyl(2-hydroxymethyl)phosphinsäure] (NOPO), 3,6,9,15-Tetraazabicyclo[9.3.1.]pentadeca-1(15), 11,13-trien-3,6,9-triessigsäure (PCTA), N'-{5-[Acetyl(hydroxy)amino]pentyl}-N-[5-({4-[(5-aminopentyl)-(hydroxy)amino]-4-oxobutanoyl}amino)pentyl]-N-hydroxysuccinamid (DFO), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), trans-Cyclohexyl-Diethylentriaminpentaessigsäure (CHX-DTPA), 1-Oxa-4,7,10-triazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure (Oxo-Do3A) p-Isothiocyanatbenzyl-DTPA (SCN-Bz-DTPA), 1-(p-Isothiocyanatbenzyl)-3-methyl-DTPA (1B3M), 2-(p-Isothiocyanatbenzyl)-4-methyl-DTPA (1M3B) oder 1-(2)-Methyl-4-isocyanatbenzyl-DTPA (MX-DTPA) oder

oder (PSMA-Antikörper)-Chelator oder (PSMA-Minibody)-Chelator; Formel (E) zur Verwendung bei der Behandlung von PSMA-exprimierenden Krebsarten oder Krebszellen in einem Patienten, umfassend das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge des/der Ac-225-Radiopharmazeutikums/a als einer Dosis von etwa 25 kBq/kg bis etwa 400 kBq/kg des Körpergewicht des Patienten oder als einer Dosierungseinheit oder als konstanten Aktivitäten von etwa 3 MBq bis etwa 30 MBq an den Patienten.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, die ausgewählt sind aus:
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei ein oder ein einziges Ac-225-Radiopharmazeutikum Ac-225-PSMA-617 ist.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei die PSMA-exprimierenden Krebsarten ausgewählt sind aus Prostatakrebs, konventionellen Nierenzellkrebsen, Krebsen der Übergangszellen der Blase, testikulärembryonalen Krebsen, neuroendokrinen Krebsen, Darmkrebsen, Gehirntumoren und Brustkrebsen.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei der Krebs ein disseminierter Krebs ist.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei der PSMA-exprimierende Krebs Prostatakrebs ist.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei der PSMA-exprimierende Krebs Brustkrebs ist.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, wobei die wirksame Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika als einer Dosis von 30 kBq bis 250 kBq/kg des Körpergewichts verabreicht wird.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in Anspruch 8 beansprucht, wobei die Dosis im Bereich von 50 kBq bis 200 kBq/kg des Körpergewichts liegt.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, wobei die wirksame Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika als eine Dosierungseinheit von 4 MBq bis 25 MBq verabreicht wird.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in Anspruch 10 beansprucht, wobei die Dosierungseinheit im Bereich von 5 MBq bis 20 MBq liegt.
Die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika zur Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 beansprucht, wobei das Verabreichen der wirksamen Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika an den Patienten nach 15 bis 90 Tagen wiederholt wird.
Verwendung eines oder mehrerer Ac-225-Radiopharmazeutika, umfassend Ac-225, das chelatisiert ist mit einer Anzielverbindung der Formel (A), (B), (C), (D) oder (E):
oder
mit: n: 0,1 m: 1,2,3,4 Z: -CO₂H, -SO₂H, -SO₃H, -SO₄H, -PO₂H, -PO₃H, -PO₄H₂ X: Naphthyl, Phenyl, Biphenyl, Indolyl (=2,3-Benzopyrrolyl), Benzothiazolyl Y: Aryl, Alkylaryl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl Chelator: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N,N",N-tetraessigsäure (DOTA), N,N"-Bis[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl]ethylendiamin-N,N"-diessigsäure (HBED-CC), 1,4,7-Triazacyclononan-1,4,7-triessigsäure (= NOTA), 2-(4,7-Bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl)pentandionsäure (NODAGA), 2-(4,7,10-Tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)pentandionsäure (DOTAGA), 1,4,7-Triazacyclononanphosphinsäure (TRAP), 1,4,7-Triazacyclononan-1 -[methyl(2-carboxyethyl)phosphinsäure]-4,7-bis[methyl(2-hydroxymethyl)phosphinsäure] (NOPO), 3,6,9,15-Tetraazabicyclo[9.3.1.]pentadeca-1(15), 11,13-trien-3,6,9-triessigsäure (PCTA), N'-{5-[Acetyl(hydroxy)amino]pentyl}-N-[5-({4-[(5-aminopentyl)-(hydroxy)amino]-4-oxobutanoyl}amino)pentyl]-N-hydroxysuccinamid (DFO), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), trans-Cyclohexyl-Diethylentriaminpentaessigsäure (CHX-DTPA), 1-Oxa-4,7,10-triazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure (Oxo-Do3A) p-isothiocyanatbenzyl-DTPA (SCN-Bz-DTPA), 1-(p-Isothiocyanatbenzyl)-3-methyl-DTPA (1B3M), 2-(p-Isothiocyanatbenzyl)-4-methyl-DTPA (1M3B) oder 1-(2)-Methyl-4-isocyanatbenzyl-DTPA (MX-DTPA) oder

oder (PSMA-Antikörper)-Chelator oder (PSMA-Minibody)-Chelator; Formel (E) zur Behandlung von PSMA-exprimierenden Krebsarten oder Krebszellen in einem Patienten, wobei die Verwendung das Verabreichen an den Patienten einer wirksamen Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika als einer Dosis von etwa 25 kBq/kg bis etwa 400 kBq/kg des Körpergewichts des Patienten oder als einer Dosierungseinheit oder als konstanten Aktivitäten von etwa 3 MBq bis etwa 30 MBq an den Patienten umfasst.
Die Verwendung wie in Anspruch 13 beansprucht, wobei die ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika ausgewählt sind aus:
Die Verwendung wie in Anspruch 13 oder 14 beansprucht, wobei ein oder ein einziges Ac-225-Radiopharmazeutikum Ac-225-PSMA-617 ist.
Die Verwendung wie in Anspruch 13 beansprucht, wobei die PSMA-exprimierenden Krebsarten ausgewählt sind aus konventionellen Nierenzellkrebsen, Krebsen der Übergangszellen der Blase, testikulärembryonalen Krebsen, neuroendokrinen Krebsen, Darmkrebsen und Brustkrebsen.
Die Verwendung wie in Anspruch 13 beansprucht, wobei der Krebs ein disseminierter Krebs ist.
Die Verwendung wie in Anspruch 16 beansprucht, wobei der PSMA-exprimierende Krebs Prostatakrebs ist.
Die Verwendung wie in Anspruch 16 beansprucht, wobei der PSMA-exprimierende Krebs Brustkrebs ist.
Die Verwendung wie in Anspruch 13 beansprucht, wobei die wirksame Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika als einer Dosis von 30 kBq bis 250 kBq/kg des Körpergewichts verabreicht wird.
Die Verwendung wie in Anspruch 20 beansprucht, wobei die Dosis im Bereich von 50 kBq bis 200 kBq/kg des Körpergewichts liegt.
Die Verwendung wie in Anspruch 13 beansprucht, wobei die wirksame Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika als einer Dosierungseinheit von 4 MBq bis 25 MBq verabreicht wird.
Die Verwendung wie in Anspruch 22 beansprucht, wobei die Dosierungseinheit im Bereich von 5 MBq bis 20 MBq liegt.
Die Verwendung wie in Anspruch 20 oder Anspruch 22 beansprucht, wobei das Verabreichen der wirksamen Menge der ein oder mehreren Ac-225-Radiopharmazeutika an den Patienten nach 15 bis 90 Tagen wiederholt wird.