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DE2035517B2 - 11-Aminoalkylidenmorphanthridine sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

11-Aminoalkylidenmorphanthridine sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE2035517B2
DE2035517B2 DE2035517A DE2035517A DE2035517B2 DE 2035517 B2 DE2035517 B2 DE 2035517B2 DE 2035517 A DE2035517 A DE 2035517A DE 2035517 A DE2035517 A DE 2035517A DE 2035517 B2 DE2035517 B2 DE 2035517B2
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Description

Die Erfindung betrifft neue 1 I-Aminoalkylidenmorphanthridine der allgemeinen Formel
CHCH2(CH2),, — N
in der Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, η 0 bis 4 und R2 und R3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest.
Die erfinduiigsgemäßen Verbindungen lassen sich auf bequeme Weise aus den entsprechenden substituierten 11 -Morphanthridonen der allgemeinen Formel .
herstellen. Hierbei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die wie von R. G. Cooke und I. M. R u s s e 11 in »Tetrahedron Letters« 44, 4587 -88 (1968) beschrieben, hergestellt werden können.
Beispiele für verwendbare Ausgangsverbindungen sind unter anderem:
11 -Morphanthridon,
2-Chlor-l I-morphanthridon,
2-Fluor-11-morphanthridon und
3-Chlor-l 1-morphanthridon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung des 11-Morphanthridons mit einer Aminoalkylphosphoniumverbindung der allgemeinen Formel
(R)1P1 —CH2-CH2(CH2)„ —
R.,
in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Aminophenylrest oder einen Benzylrest bedeuten und R2, R3 und η die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumbutyl hergestellt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel für die beiden Ausgangsverbindungen, z. B. in Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen in etwa 10 Stunden vollständig und das gewünschte Morphanthridinderivat läßt sich auf herkömmliche Weise isolieren.
Das zuvor beschriebene Verfahren läßt sich durch die folgende Reaktionsgleichung wiedergeben:
Y + (R)3P+-CH2CH2(CHa)n-N
f
\
CHCH2(CH2Jn-N
wobei R, Rj, R3 und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Aminoalkylphosphoniumverbindungen lassen sich, wie in der US-Patentschrift 33 54 155 beschrieben, gewinnen. Beispiele für verwendbare Verbindungen dieses Typs sind unter anderem:
3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphonium-
bromidhydrobromid und
3-Diethylaminopropyltriphenylphosphonium-
bromidhydrobromid.
Beispiele für Verbindungen, die sich mit Hilfe des beschriebenen Verfahrens gewinnen lassen, sind unter anderem:
1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-
morphamhridin,
2-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-morphanthridin,
I l-(3-Diethylaminopropyliden)-
morphanthridin und
2-Chlor-ll-(3-diethylaminopropyliden)-
morphanthridin.
Die Endprodukte existieren sowohl in der eis- als auch in der trans-Form, welche sich trennen lassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als wertvolle Arzneimittel erwiesen, insbesondere als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem sowie als Mittel zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit sowie zur Behandlung von extrapyramidalen, durch Arneimittel verursachte Störungen. Bei Verhaltensstudien an Mäusen zeigten
I1 -(3-Dimethylaminopropyliden)-morphanthridin und
2-Chlor-ll-(3-dimethylaminopropyliden)-mor-
phanthridin
in einer Dosis von jeweils 10 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die Untersuchungen zeigten ferner, daß die LDw-Werte der Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb von 150 mg/kg liegen.
Jede der zuvor erwähnten Verbindungen wurde auch auf ihre Antitremorwirksamkeit untersucht. Bei diesen Tests wurden die Verbindungen Mäusen in einer Dosis von 0,3 bis 30 mg/kg intraperitoneal verabreicht, bevor sie mit Oxotremorin behandelt wurden. Bei Verabreichung von Oxotremorin an normale unbehandelte Tiere treten ein Tremor, eine Rigidität sowie parasympathomimische Stimulierung auf, welche den Synitomen der M)
br>
\ R3
Parkinsonschen Krankheit äußerst stark ähneln. Die Ähnlichkeit zwischen dem durch Oxotremorin hervorgerufenen Verhalten bei Tieren mit den Symptomen der Parkinsonschen Krankheit bei Menschen sowie die Tatsache, daß alle zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeigneten Mittel auch die Oxotremorinwirkung bei Tieren blockieren, haben dazu geführt, daß Oxotremorin allgemein zur Untersuchung von Arzneimitteln auf Antiparkinsonaktivität Verwendung findet. Mit 8 mg/kg der oben angegebenen Verbindungen vorbehandelte Tiere erwiesen sich als vollständig geschützt gegenüber der Wirkung des Oxotremorins. Die Untersuchungen zeigten, daß für die Verbindungen der EDso-Wert für die Antitremorwirksamkeit bei intraperitonealer Verabreichung etwa 4 mg/kg beträgt. Dabei ist es bedeutsam, daß die Blockierung des Oxotremorins bei Dosierungen erreicht wurde, bei denen praktisch noch keine unerwünschten Nebeneffekte, z. B. eine Mydriasis, auftreten.
Bei Verwendung als Arzneimittel finden die Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze Anwendung. Derartige Säureadditionsalze lassen sich auf herkömmliche Weise leicht herstellen, z. B. durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in einem Lösungsmittel für beide Ausgangsstoffe und anschließende Abtrennung des Lösungsmittels zur Isolierung des gewünschten Salzes. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure.
Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen lassen sich auf herkömmliche Weise unter Verwendung geeigneter Alkylierungsmittel, wie Methylchlorid, Methyliodid oder Ethylbromid herstellen.
Eine Dosierung der aktiven Wirkstoffe ist durch Kombinierung derselben mit einer größeren Menge eines oder mehrerer pharmazeutisch geeigneter Verdünnungsmittel und anschließende Aufteilung des Gemisches in Einzeldosen, die für eine orale oder parenterale Verabfolgung geeignet sind, möglich.
Die Einzeldosis enthält im allgemeinen zwischen 5 und 250 mg der aktiven Bestandteile. Eine oder mehrere dieser Einheiten kann täglich verabfolgt werden, abhängig von der Körpergröße und dem Zustand des Patienten. Im allgemeinen wird jedoch die tägliche Dosis 150 mg an aktiver Verbindung je kg Körpergewicht nicht überschreiten.
Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung ist beispielsweise die folgende:
Tabletten 25 g
11 -(3-Diinethylaminopropyliden)- 4g
morphanthridin 9g
Methylcellulose (400 cP) 0,4 g
Lactose 1,6 g
Magnesiumstearat
Stärke
Die pulverförmigen Substanzen ohne das Magnesiumsterxat werden mit Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 1 mm hindurchgeschickt und bei 500C getrocknet Anschließend wird das Magnesiumstearat eingemischt, worauf Tabletten von 40 mg Gewicht gepreßt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
11 -(3-DimethylaminopropyIiden)-morphanthridin
Unter Kühlen wurden einer Aufschlämmung von 16,4 g (0,032 Mol) 3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren 0,064 Mol Lithiumbutyllösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und tropfenweise mit 4,97 g (0,029 Mol) 11-Morphanthridon in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wieder gekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure sowie Benzol behandelt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Kaliumhydroxid alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, eingeengt und schließlich destilliert, wobei ll-(3-Dimethylaminopropyliden)-inorphanthridin, Kp.0,05 188 bis 2000C, erhalten wurde. Die Base wurde anschließend in das Bis-cyclohexylsulfamat, Fp. 116 bis 117° C, überführt.
d;n als viskoses ÖL Kp.0.05 180 bis 200° C, erhalten. Das Öl wurde über Silicage· unter Verwendung von Benzol/ Methanol im Verhältnis 4 :1 als Elutionsmittel chromatografiert Fraktionen von insgesamt 0.77 g wurden aufgefangen und erneut destilliert, wobei 2-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-morphanthridin als gelbe viskose Base erhalten wurde.
Analyse für C19H20CIN2
Berechnet: C 73,18, H 6,46, N 8,99,
gefunden: C 73,30, H 6,62, N 8,90.
Berechnet: C 58,64, H 7,30, N 8,82,
gefunden: C 58,90, H 7,55, N 8.82.
Beispiel 2
2-Chlor-l 1 -(3-dimethylaminopropyliden)-morphanthridin
Einer gekühlten Aufschlämmung von 5,1 g (0,01 Mol) 3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid in 20 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 0,02 Mol Lithiumbutyllösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und mit 1,9g (0,0079 Mol) 2-Chlor-llmorphanthridon (Fp. 130,50C) in 20 m1 Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde Vh Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, 11 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, gekühlt, mit 7 ml Wasser versetzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter kalter Salzsäure und mit Benzol behandelt, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Kaliumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt, worauf der Rückstand destilliert wurde. Es wurde 2-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropvliden)-morphanthri-Zur Bestimmung der überlegenen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Beispiel 1, dh. 1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-morphanthridin, und Beispiel 2, d.h. 2-Chlor-l 1-(3-dimethyIaminopropyliden)-morphanthridin hinsichtlich ihrer Anti-Parkinson-Wirksamkeit und ihrer antipsychotischen Wirksamkeit mit
Verbindung A: Trihexyphenidyl-hydrochlorid (d.h.
a-CycIohexyl-ix-phenyl-1 -piperidinpropanol-hydrochlorid),
Verbindung B: Benztropinmesylat (d. h. 3-(Diphenylmethoxy)-8-methyl-8-azabicyclo-[3,2,1 joctan-methansulfonat),
Verbindung C: 2-Chlor-l 1-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenztb,f] [l,4]-oxazepin.
Verbindung D: 2-Chlor-N,N-dimethyl-10 H-pheno-
thiazin-10-propanamin,
Verbindung E: 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1 -piperidinylj-1 -(4-fluorphenyl)-1-butanon
verglichen.
A. Anti-Parkinson-Wirksamkeit
Oxotremorin bewirkt bei allen Arten von Lebewesen durch Stimulierung der muscarinischen cholinergischen Rezeptoren im Gehirn Tremor. Anti-Parkinson-Mittel blockieren diesen Tremor. Klinisch wirksame Präparate, wie Verbindung A und Verbindung B bewirken ebenfalls beachtliche periphere cholinergische Blockade, wie z. B. Mydriasis. Daher würden Präparate, welche Oxotremorin-Tremor mit relativ geringer mydriatischer Wirksamkeit blockieren, eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Verbindungen darstellen.
Zur Untersuchung der Anti-Parkinson-Wirksamkeit wurden Gruppen von Mäusen logarithmisch zunehmende Dosen von Standard-Verbindungen oder zu untersuchenden Verbindungen intraperitoneal verabreicht. 30 Minuten später wurden die Tiere auf das Ausmaß der Pupillar-Dilatation untersucht. Unmittelbar anschließend wurden jedem Tier 0,165 mg/kg Oxotremorin intravenös injiziert. 2 Minuten später wurden die Tiere hinsichtlich der Stärke des Tremors an einer Skala von 0 — 4 beurteilt. Die Dosis-Reaktions-Kurven für den mydriatischen Effekt und die Tremor-Inhibierung wurden aufgetragen und die EDso-Werte wurden bestimmt. Die Anti-Tremor-EDso-Werte wurden durch die mydriatischen ED50-Werte geteilt, um ein Verhältnis zu erzielen, welches die Wirksamkeit oder Potenz in der Peripherie relativ zum Gehirn anzeigt Je niedriger das Verhältnis ist, desto niedriger ist die Neigung der Verbindung für die Nebenwirkung. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Antiparkinsonismus-Aktivität bei Mäusen
Untersuchte
Verbindung		 2 ED50
Anti-Tremor,
mg/kg, i. p.		 ED50
Mydriasis,
mg/kg, i. p.		 Neben
wirkung,
Verhältnis		 5
Verbindung
von Beispiel		 1 1,4 6,5 0,22 IO
Verbindung
von Beispiel		 A 3,3 10,2 0,32
Verbindung B 9.5 1.9 5,0
Verbindung 2,3 1,1 2,09 Ii
Aus den in Tabelle I zusammengestellten Werten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich vorteilhafter sind als die Vergleichsverbindungen A oder B.
B. Antipsychotische Wirksamkeit
Die potentielle antipsychotische Wirksamkeit einer chemischen Verbindung wird durch Messen der Fähigkeit der Verbindung, das Vermeidungsverhalten bei Ratten zu inhibieren, bestimmt. Ratten wurden trainiert, eine Käfigüberquerung vorzunehmen, um einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden. Nach dem Training besitzen die Tiere eine stabile in Überquerungsrate (Reaktionen), z. B. 3-4 pro Minute. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal in logarithmisch zunehmenden Dosen verabreicht und die prozentuale Abnahme der Vermeidung (Reaktionsrate) wurde über eine Zeitspanne von eine Stunde im Vergleich zu der Vermeidungsrate vo Kontrolltieren gemessen. Die maximale prozentual Abnahme der Vermeidungs-Rate wurde als Funktio der Dosis aufgetragen und der EDso-Wert (50prozentigi Abnahme der Vermeidungs-Rate) wurde bestimmt.
Das Potential einer antipsychotisch wirkende! Verbindung, extrapyramidale Nebenwirkungen zu pro duzieren, wurde nach einer Methode bestimmt, welch die Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, da! durch Apomorphin bedingte stereotype Verhalten be Ratten zu blockieren, umfaßt. Das letztere wird ah abnormale Schnupper-, Leck-, Kau- und Nag-Aktivitä definiert und wird an einer Skala von 0 — 3 bewertet. Di« Testverbindungen wurden in logarithmisch zunehmen den Dosen an Ratten in Gruppen von 5 oder 1 verabreicht. 30 Minuten später wurden 1,0 mg Apomor phin subkutan an jede Ratte verabreicht und di< prozentuale Inhibierung des stereotypen Verhalten (Prozent der Tiere mit einer Bewertung von weniger al: 2) wurde bestimmt. Diese prozentuale Inhibierunj wurde als Funktion der Dosis der Testverbindunj aufgetragen und der EDso-Wert (50prozentige Inhibie rung) wurde bestimmt. Der EDso-Wert für di< Inhibierung der Vermeidung wurde durch den ED50 Wert für die Inhibierung des stereotypen Verhalten geteilt, wobei ein Verhältnis für antipsychotischi Wirksamkeit relativ jur Neigung zu extrapyramidalen Nebeneffekt erhalte.1 wird. Je niedriger das Verhältni ist, desto geringer ist die Neigung für den Nebeneffekt Die bei den Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sine in Tabelle 11 zusammengestellt.
Tabelle II
Antipsychotische Wirksamkeit und Neigung zu Nebenwirkung bei Ratten
Untersuchte Verbindung
ED5(I, Inhibierung d.
Vermeidungsverhaltens, mg/kg, i. p.
ED50, Inhibierung d.
stereotypen Apomorphin-Verhaltens
mg/kg, i. p.
Nebenwirkung,
Verhältnis
Klinische Nebenwirkungen
Verbindung von Beispiel 2 3,0
Verbindung D 3,0
Verbindung C 0,08
Verbindung E 0,25
*) In klinischen Versuchen traten keine auf
14,5 7,1 0,26 0,5 0,21
0,42
0,31
0,5
Die in der vorstehenden Tabelle II zusammengestellten Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Ver bindungen weniger Neigung zu Nebeneffekten besitzen als die Vergleichsverbindungen.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. ll-Aminoalkylioenmorphanthridine der allgemeinen Formel
ein Morphanthridon der allgemeinen Formel
CHCH2(CH2Jn-N
in der Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, π 0 bis 4 und R2 und R3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in Gegenwart einer starken Base mit einer Phosphoniumverbindung der allgemeinen Formel
(R)3P+-CH2-CH2(CH2)„ —N
umsetzt, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Aminophenylrest oder Benzylrest ist und Y, R2 und R3 sowie η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
DE2035517A 1969-08-07 1970-07-17 11 -Aminoalkylidenmorphanthridine sowie Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2035517C3 (de)

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