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Neue Phenanthridinderivate und Verfan@@n zu @h@@@ Her@tellung Die
vorliegende Erfindung @etrifft neu@ Phenanthridine der all gemeinen Formel
in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
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Die Verbindungen der Formel I sind besonders interessant wegen ihrer
pharmakodynamischen Eigenschaften, insbesondere als Antidepressiva, was ihre Verwendung
insbesondere zur Behandlung paychischer Störungen erlaubt.
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Zu den bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen Produkte der obigen
Formel, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Verbindung
der obigen Formel, in der R einen Methylrest bedeutet (d.h. das 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin)
und seine Säureadditionssalze, die besonders bevorzugt sind.
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Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung eines in der
6-Stellung substituierten Phenanthridins der allgemeinen
in der X einen roaktionsfähigen Esterrest, wie z.B. ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure-
oder Sulfonsäureesterrest bedeutet, mit einem N-Alkylpiperazin der allgemeinen Formel
in der R wie oben definiert ist, hergestellt werden.
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Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man die Produkte, gegebenenfalls
in einen inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Keton, beispielsweise Aceton, einem
benzolischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart
eines Säureakzeptors, der ein Überschuss des Derivats der Formel III sein kann,
erhitzt.
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Man kann auch andere äquivalente Verfahren anwenden, beispielsweise
die Alkylierung unter Verwendung bekannter Methoden des Stickstoffs des Piperazinylringes
eines 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins,
beispielsweise durch Einwirkung
eines Alkylierungsmittels der allgeweinen Formel RX, in der R und X wie oben definiert
sind, oder durch @eduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R' einen unver@weigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffat@men
bedeutet. Die Umsetzung von 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin mit der Verbindung RX
kann durch Erhitsen der Reaktionsteil@@hm@r in einem inerten Lösungsmittel, wie
z.B. einem Keton, beispielsweise Aceton, einem benzolischen Kohlenwasserstoff oder
einem halogenierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Säureaksepters, wie z.b.
einem Alkalimetall oder einem seiner Derivate, einem Alkalimetallcarbonat, -alkoholat,
-amid oder -hydrid oder einer tertiären Base wie Pyridin, bewirkt werden.
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Die Reduktion der Verbindung der Formel IV kann nach bekannten Methoden
zur Reduktion einer Cartonylgruppe zu einer Methylengruppe erfolgen, beispielsweise
mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. einem Äther,
beispielsweise Diäthyläther.
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Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung von
6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
R' CO Hal (V) in der R' wie oben defindert ist und Hal ein Halogenatom, beispielsweise
ein Chlorstom, Wede@t@t, hergestellt werden. Die Umsetzung kann, wie oben für die
Umsetzung eines 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins mit der Verbindung RX angegeben,
durchgeführt
werden.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin
kann hergestellt werden, indem man ein 6-Chlorphenanthridin [beschrieben von G.M.
Badger, J.H. Seidler und B. Thomson, J. Chem. Soc. (1951) 3210] mit dem Piperazin
vorzugsweise unter Anwendung der für die Umsetzung von 4-Alkylpiperazin mit dem
Derivat des Phenanthridins der Formel II angegebenen Kondensationsbedingungen reagieren
lässt.
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Man kann auch ein 6-Aminophenanthridin [beschrieben von G.T.
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Morgan und L.P. Walls, J. Chem. Soc. (1932) 2225] mit einer Verbindung
der Formel
in der R und @ wie oben definiert sind, reagieren lassen.
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Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors,
wie er beispielsweise für die Umsetzung des Alkylierungsmittels mit dem 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin
angegeben ist, durchgeführt werden.
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Man kann auch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der x wie oben definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2, in
der R wie oben definiert ist, anwenden. Die
Umsetzung kann in Gegenwart
oder in Abwesenheit von Lösungsmittel, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors,
beispielsweise unter den für die Alkylierungsreaktion des 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins
angegebenen Bedingungen, durchgeführt werden.
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Das als Ausgangsstoff dienende Produkt der Formel VII kann durch Einwirkung
von Äthylenoxyd auf ein 6-Aminophenanthridin horgestellt werden, um das 6-[(Bis-2-hydroxyäthyl)-amino]-phenanthridin
zu erhalton, das man nach bekannten Methoden zur Herstellung von reaktion@fähigen
Esterm mit Hydroxyverbindungen behandelt, so dass man das Produkt der Formal VII
erhält.
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Unter "bekannten Methoden" sind diejenigen zu verstehen, die zu diesem
Zweck verwendet werden oder als solche in der chemischen Literatur beschrieben sind.
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Wenn man die Produkte der Formel I in Form ihrer Salze zu therapeutisch@n
Zwecken verwenden will, ist es klar, dass man praktisch nur diejenigen verwendet,
die Anionen oder Reste enthalten, die für den Organis@us in den angewendeten Dosen
in ausreichende@ Masse unschädlich sind, so dass dem der Base zuzuschreibenden Effekt
keine S@kundäroffekte entgegenstehen, die diesen Anionen oder Resten zuzuschreiben
sind; einfacher ausgedrückt bedeutet das, dass man nur nicht-toxische Salze verwendet.
Als Salze dieses Typs sind die Hydr@halogenide (beispielsweise die Hydrochloride
oder Hydrobromide), die Phesphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate,
Tartrate, Embonate, Methansulfonate, Äthandi@@lfonate zu nannem.
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Diese Salze können hergestellt werden, indem man von Basen der Formel
I ausgeht unter Verwendung von bekannten Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen.
Beispielsweise können die Säureadditionssalze dadurch hergestellt werden, dass man
die vorgeschriobeu@ Basemzenge mit einem Äquivalent (oder
mehreren)
einer nicht-toxischen Säure in einem Lösungsmittel mischt und das erhaltene Salz
durch anschliessendes Filtrieren, erforderlichenfalls durch Eindampfen eines Teils
oder des gesamten Lösungsalttels, isoliert.
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Man kann sie durch gristallisation oder nach jedem anderen bekannten
Verfahren reinigem.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch
darauf zu beschränken.
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Beispiel 1 In einem Wasserbad erwärmt n@n 4 Stunden lang eine Mischung
aus 10,0 g 6-Chlorphenanthridin @ ergestellt nach G.M. Badger, J.H.
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Seidler, B. Thomson, J.Chem. Sec. (1951) 3210) und 11,5 ml N-Methylpiper@@@@.
Man kühlt ab, fügt 50 ml einer wäserigen 2n Natriumhydroxydl@@ung zu und extrahiert
dreimal mit 75 ml Diäthyläther. @an trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat
und dampft unter V@kuum ein. Man destilliert den Rückstand und erhält 11,0 g 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin,
das bei 205 bis 210° bei 0,5 mm Hg siedet.
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Eine Probe dieser Base, gelöst in Methanol und behandelt mit einer
methanolischen Lösung von gasförmiger Bromwasserstoffsäure, ergibt bei der Kristallisation
das Dihydrobromid von 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin, das bei 289 bis
292° (unter Zersetzung) schmilzt. Auf ähnliche Weise stellt man das bei 255 bis
258° (unter Zersetzung) schmelzende Dihydrochlorid her.
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Beispiel 2 In einem Ölbad erwärmt man eine Mischung aus 3,86 g 6-Chlorphenanthridin
und 2,0 g N-Äthylpiperasin 4 Stunden lang auf 125 bis 130°, Man kühlt ab, löst die
Mischung in warmem Äthanol und giesst das Ganse in 100 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxydlösung.
Man vertreibt das Äthanol durch Destillation unter vermindertem
Druck,
Man extrahiert den Rückstand mit Diäthyläther und rührt die ätherische Lösung mit
einem Überschuss an 3n Chlorwasserstoffsäure.
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Man engt die saure Lösung zur Trockne ein und erhält 1,25 g des Dihydrochlorids
von 6-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-phenanthridintrihydrat, das bei 266 bis 268° unter
Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 3 Man arbeitet wie in Beispiel 2, wobei man jedoch von 3,1
g 6-Chlorphenanthridin und 2,0 g N-Isobutylpiperazin ausgeht. Man erhält 1,32 g
des Dihydrochlorids von 6-(4-Isobutyl-1-piperazinyl)-phenanthridin-trihydrat, das
bei 144 bis 146° unter Zersetzung schmilzt.
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Die Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder der Salze, die
im allgemeinen in Form von @@@rmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden,
werden @@t@rlich ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umf@@st, in@@@sendere
die Zusammensetzungen, die für eine orale, @ @enter@l@ oder rectale Verabreichung
bestimmt sind.
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Im allgemeinen werden die Produkte der Formel I auf oralem Wege verabreicht,
webei die für diese Verabreichungsart vorgesehenen Zusammensetzungen nach bevorzugt
sind.
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Die festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen insbesondere
Presslinge, Tabletten, Pillen, dispergierbare Puder, Granulate. In diesen Zusammensetzungen
wird mindestens eine oder mehrere der als aktiven Bestandteil verwendeten Verbindungen
der Formel I mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B.
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Calciumcarbonat, Stärken, Alginsäure, Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen
können auch entsprechend der üblichen Praxis andere Substanzen enthalten, beispielsweise
Gleitmittel, wie z.B.
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Magnesiumstearat.
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Die flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen
Eaulsionen, Suspensionen, Lösungen, Sirupe, pharmazeutisch verträgliche Elixiere,
die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie z.B. Wasser
oder Paraffinöl.
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Ausser diesen Verdünnungsmitteln können diese Zusammensetzungen auch
Adjuvantien enthalten, wie z.B. Metzmittel und Suspendiermittel, Süßstoffe und Aromatsoffe.
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Die Zusammensetzungen zur oralen Vorabreichung umfassen gleichermassen
Oblaten und Kapseln von absorbierbaren Produkten, wie z. B. Gelatime, die eine oder
mehrere Verbindungen der Formel I mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder
Bindemitteln enthalten.
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Die erfindungsgemässen Präparate zur parenteralen Anwendung umfassen
Lösungen, Suspensionen, sterile wässrige oder nicht-wässrige Emulsionen. Beispiele
für nicht-wässrige Milieue sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle,
wie z.B. Olivenöl, injizierbare organische Ester, wie z.B. Äthyloleat.
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Diese Zusammensetzungen können abenfalls Adjuvantien, wie z.B.
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Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel enthalten. Man kann
sie beispielsweise durch Filtration durch ein Filtor, das die Bakterien zurückhält,
durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen
sterilisieron.
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Die Zusammensetzungen zur parenteralen Anwendung können ebenfalls
in Form von sterilen festen Zusammensetzungen zum Auflösen an Ort und Stelle in
sterilen Wasser oder einem anderen injizierbaren sterilen Milten vorliegen.
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Die Zusammensetzungen für die rectale Anwendung umfassen Suppositorien,
die ausser der aktiven Verbindung der Formel I Eindemittel, wie z.B. @aknobutter
oder Wachse, enthalten.
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Der Gehalt dieser Zusammensetzungen and er aktiven Verbindung
kann
natürlich variiert werden, es ist lediglich erforderlich, dass dieser Gahalt @o
ist, dass eine ge@ignete Dosierung möglich ist.
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Off@nbar können @ehre@e Einheitsdosen nahezu gleichzeitg verabreicht
werden. Im allg@meinen enthalton die Zusammensetzungen im Falle der injizierbaren
Zusammensetzungen mindestens 0,025 Gew.-% an aktiver Vorbindung und im Falle von
Präparaten zur oralen Vorabreichung mindestens 0,1 Gew.-% dieser Produkte.
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@@@ folgonde Beispiel soll die erfindungsgemässen pharma@sutischen
Zusammensetzungen orläutern.
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Beispiel 4 Tabletten Dihydrochlorid von 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin
................................... 10 mg Lactose .........................................
49,5 mg Kartoffelstärke ................................. 20 mg Deztrin .........................................
20 mg Magnesiumstearat ................................ 0,5 mg pro Tablette.
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Man mischt insig das Phenanthridinderivat, die Lactose, die Stärke
und das Dextrin und siebt die Mischung mit einem British-Standar@-Sieb Nx. 60. Man
fügt das Magn@siumstearat zu, mischt, körnt die Mischung und pre@st. Anstelle des
oben genannten Phenanthridinderivats kann jedo andere Verbindung der Formel I gegeban@nfalls
in Form des Säur@@dditionssalzes verwendet werden.