DE1443403A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwertbaren N-substituierten 1-Aminoindanen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwertbaren H-substituierten 1-Aminoindanen.

Es wurde gefunden, daß bestimmte N-substituierte 1-Aminoindane-als Inhibitoren der Monoamin-Oxydase im tierischen Körper wirken und außerdem eine adrenolytische Wirksamkeit besitzen. Diese Produkte sind daher als Mittel gegen Depressionen bzw. als Psychostimulantien wertvoll imd können auch in der Behandlung von Erkrankungen dee kardiovaaeularen Systems verwendet werden.

Gegenstand des vorliegenden Patents ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwertbaren N-substituierten 1-Aminoindanen der allgemeinen Formel

	>
R1

worin R₁ und Rg, ^die gleich· oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Hydroxygruppen oder niedrige Alkoxygruppen; R, für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; Rj für eine Cyclopropyl-Gruppe oder eine Gruppe der .Formel -CH₂-C^C-R₅; Hc für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe

der Formel -CO-N^ und Rg und R™, die gleich

R₇

oder verschieden sein können, für Jasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen stehen,

sowie von Salzen dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daSs

80980e/080a

a) ein 1-Indanon der allgemeinen Formel

II

worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie vorher

haben,

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HGO-NH-R,

III

worin R* die gleiche Bedeutung wie vorher hat, umgesetzt und das erhaltene 1-Indanformamid einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen wird} oder

b) ein 1-Haloindan der allgemeinen Formel

IV

worin R₁ und H₂ die gleiche Bedeutung wie vorher haben und X für ein Halogen steht,

in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel

worin R₊ dit gltiche Bedeutung wi· vorher hat, kondensiert wirtj oder

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109896/0309

c) ein 1-Aminoindan der allgemeinen Formel

VI

worin R₁ und R₂ die bereits erwähnte Bedeutung haben und R_& für eine niedrige Alkylgruppe oder für R. steht,

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X - R_g VII

worin R« für eine niedrige Alkylgruppe steht, wenn R₈ gleich R^ ist, Rq für R^ steht, wenn R₈ für eine niedrige Alkylgruppe steht,und X die abspaltbare Gruppe des Alkylierungsmittels bedeutet, unter Abspaltung von 1 Mol HX kondensiert wird; oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

worin R-,

-, R₂ u*¹** ^R5 ^^e gleiche Bedeutung wie vor her haben,

in an sich bekannter Weise mit einem Gemisch von Form aldehyd, Ameisensäure und Nstriumformiat methyliert wird; oder

e) 'eine Verbindung der allgemeinen Formel

BAD

8 0 9 3 0 6/0809

-C^- CH

IX

^B2

. worin R₁, R₂ und R, die gleiche Bedeutung wie vorher haben,
carboxyliert, verestert und mit einem Aiain der Formel

!Η'

die gleiche Bedeutung wie vorher

worin Rg und
habenj
umgesetzt wird; und

f) die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an eioh bekannter Weise in Salze von pMrsiajsöütieeh annehmbaren Säuren übergeführt werden*

Sie Ausdriioke "niedrige Alkylgruppe" und «Jiiedrige Alko^- gruppe" bedeuten im Sinne dar vorliegenden irfindung gesättigte Alkyl- und Alköxy-Gruppen mit .1»4 C**AtQßien im Alkyl-Seat.

Innerhalb der Verbindungen der allgemeinen forste! I sollen bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen

worin Hj die gleiche Bedeutung wie in Formel t hat und¹R «j _o für die Cyclopropy!gruppe, die Bropargylgruppe oder eine Gruppe der Formel

- BAD ORfGIfSiAL

809806/0803

steht,

sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden.

Besondere bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel X und deren Salze, wenn Ά~ für Wasserstoff oder Kethyl und R-Q für Propargyl oder Cyolopropyl steht, wie dies z.B. beim H-Methyl-N-propargy1-1-aminoindan, N-Propargyl-1-arainoindan und N-Cyclopropyl-1-aminoindan der Fall ist.

Die Herstellung der Salze kann dadurch erfolgen, daß die freien Basen der allgemeinen Formel I mit der ausgewählten Säure in an sich bekannter Weise umgesetzt werden. Beispielsweise kann die Herstellung der Salzsäuren Salze durch Umsetzung der Basen mit ätherischer Salzsäure erfolgen.

Die 1-Indanone der ellgemeinen Formel II können dadurch hergestellt werden, daß die entsprechenden Zimtsäuren katalytisch reduziert und die erhaltenen Hydrozimtsäuren mit Thionylchlorid und Aluminiumohlorid gemäß »Organic Reactions", Bd. II, S. 114 oyolieiert werden. Wenn die Basen der allgemeinen Formel I durch Kondensation eines 1-Haloindans der allgemeinen Formel Hf mit einem Amin der allgemeinen Formel V unter Abspaltung von 1 Mol Halogenwasserstoff hergestellt werden, empfiehlt es sich, das Amin der allgemeinen Formel V Im Überschuß zu verwenden oder eine organische Base, wie Pyridin, als Protonen-Acceptor zuzugeben. Wenn R, in der allgemeinen Formel I für Alkyl steht, kann die Alkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R» noch für Viasserstoff steht, ßä&r beispielsweise mit niedrigen Al ylbromiden, -Jodiden, -Sulfaten, - Benzoleulfonaten oder -p-Toluolsulfonaten durchgeführt werden. Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel I Rj für Methyl und R, für die Gruppe -OH₂CSfC-R₅ steht, kann dl· Alkylierung in vorteilhafter Weise mit einem Gemisch von Formaldehyd, Ameisensäure und Natriumformiat ausgeführt werden.

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ROQPnc

Die Einführung eines zweiten Substituenten in die bereits inonoau-gtituierte Aminogruppe kann beispielsweise durch Umsetzung der Aminoverbindung mit einer Halogen-alkyl-Verbindung erfolgen. Diese umsetzung erfoigt zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie A'ther, Benzol, Toluol oder Dioxan, und in Gegenwart eines l'rotonenacceptors. Als Frotonenacceptor kann hier vorteilhaft ein "Überschuß der Aminoverbindung oder eine zusätzliche anorganische Base wie ein Alkaliiuetallhydroxyd, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallhydrid verwendet werden. Wenn ein Gyclopropyl-Hest in die 1-ständige Aminogruppe eingeführt werden soll, ist zu beachten, daß die Reaktionsfähigkeit der Gyclopropy!-Halogenide nicht sehr gut ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen H. für eine Gruppe der Formel -CH₀-C=C-CO-Lr ° steht,

-VH₇

werden zweckmäßig hergestellt, indem die entsprechende N-Propargyl-1-aminoindan-Vorbindung mit einer geeigneten Verbindung, beispielsweise einem Alkalimetallamid oder einem Grignard-Heagenz, carboxyliert wird, dann die erhaltene Säure mit einem Alkohol, beispielsweise Methanol, in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie Schwefelsäure, verestert und danach der Ester mit einem Amin der Formel ΗΝ"** 6 umgesetzt wird.

Es wurde bereits erwähnt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gute Aktivität als Inhibitoren der Monoamin-Oxydase besitzen· Gemäß der vorliegenden Erfindung kann im tierischen Körper die Wirkung des Monoamin~ Oxydase-Enzyms unterdrückt werden, indem eine genügende, jedoch nicht toxische Dose einer Verbindung der allgemeinen Formel Ϊ oder eines Salzes einer solchen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure verabreicht wird.

Mir die therapeutische Verwendung können die Verbindungen gemäß der Erfindung nach an sich bekannten pharmazeutischen

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Methoden zu Präparaten aufgearbeitet werden, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes Salz ale Y.'irkstoff und einen pharmazeutischen !Träger für den Wirkstoff enthalten· Der pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein oral einführbarer Behälter für den wirkstoff sein, beispielsweise eine harte oder weiche Gelatine-Kapsel; als Trägerstoff kann auch ein pharmazeutisches Verdünnungs- oder Verschnittmittel dienen, das im Gemisch mit dem V.irkstoff angewendet v/ird. Beispiele hierfür sind Stärke, Lactose, Mannit, oorbit, Caloiumphosphat, Talkum_t Fognesiurastearat, Stearinsäure, Äthyl«, cellulose, Theobroma-ul, Glycerin oder VTasser, oder ein Präservativ wie p-Hydroxybenüoesäuremethylester oder p-Hydroxybenzoesäurepropyleoter. Die pharmazeutische Zubereitung kann auf orale, parenterale oder rectale Verabreichung eingestellt sein· Jie kann beispielsweise die Form einer.eterilen Lösung oder Suspension in . asser oder anderen Flüssigkeiten für die parenterale Verabreichung oder die Form eines öuppositoriuras für die regctale Verabreichung besitzen. In der klinischen Praxis sollen die Verbindungen gemäß der Erfindung aber vorzugsweise oral verabreicht werden· Bevorzugt werden die pharmazeutischen Zubereitungen daher auf die orale Verabreichung eingestellt und beiepielaweise in die Form von Lösungen, Suspensionen, iämulsionen, Elixieren, Gyrups, Pulvern oder Tabletten gebracht ·

Pur die klinische Verwendung werden die pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in eine Form gebracht, die eine Dosis-Einheit für die betreffende Verabreichungsmethode enthält. Für die orale Verabreichung kann die Dosis-Einheit beispielsweise in die i'orm einer Tablette, Pille, eines verpressten oder verpackten Pulvers, eines Behälters aus Teig oder einer härten oder weichen Gelatinekapeel gebracht werden« Die Kapsel kann eine flüssige, halbflüesige oder feste Stoffzusammensetzung oder auch den reinen Wirkstoff onthalten. Für die Verabreichung auf dem Wege der

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Injektion kann die Dosis-Einheit die Form eines Behälters, z.B. einer Ampulle haben, die eine injizierbare Lösung oder ein Stoffgeraiach enthalten kann, aus dem eine solche Lösung hergestellt werden kann. Die Menge des Wirkstoffs in jeder Dosis-Einheit soll derart sein, daß eine oder mehrere, zweckmäßig nicht mehr als zwei oder drei Einheiten für jede therapeutische Verabreichung benötigt werden. Beispielsweise kann die Dosis-Einheit 10 - 100, vorzugsweise 25 - 60 mg des V/irkstoffs enthalten· Die Dosis-Einheit kann 2 bis 4-mal täglich je nach der Verfassung des Patienten verabreicht werden.

Beispiel 1:

1-Chlorindan (24 ti)» Propargylamin (12 g), Natriumjodid (0.1 g) und Äthanol (50 ml) werden erwärmt, bis die Umsetzung nachläßt, was etwa 2 Stunden dauert; das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden unter üüekfluß erhitzt. Wasser (100 ml) wird zu dem abgekühlten Gemisch zugefügt. Dann wird verdünnte Natronlauge zugegeben, bis das Gemisch stark alkalisch ist. Das Iteaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht dreimal mit 2.5 -NHCl (3 mal 25 ml) gewaschen. Sin-fester Körper fällt aus der sauren Lösung aus und wird abfiltriert (P = 180⁰O). Das erhaltene Produkt ist wahrscheinlich das IT-ir-Di(i-indanyl)-propargylamin Hydrochlorid. Das saure Filtrat wird mit Ealiumcarbonat-Lösung basisch gemacht und das gebildete Öl durch Extraktion mit Äther isoliert. Das 01 ist das H-Propargyl-1-aminoindan, das bei 88-94°C/0.5 mm destilliert. Uach Zufügung von Äther und ätherischer Salzsäure wird eine Ausfällung erhalten. Dies ist das Hydrochlorid mit ϊ¹ = 183?-187°C nach. Umkristallisieren aus Isopropanol.

Gefunden: C,68.54'/} 11,6.90^; H,6.64^j 01,17.10; berechnet für ·

C H -JTOl .C»69.37s£; H,6.79^; ff,6.74f*j 01,17.07$.

'■ " BAD ORIGINAL

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Beispiel 2*

1-Chlorindan (39·1 g), Natriumjodid (0.5 c) und eine äthanolisohe Lösung von Methylamin (100 ml; 33',>) werden gemischt und etwa 72 Stunden stehengelassen· Das Äthanol wird abgedampft, Waeßer (100 ml) zugegeben und das sich bildende öl mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Salzsäure (25 ml) gewaschen, die saure Schicht mit Kaliumcarbonat-Lösung basisch gemacht und das sich bildende öl durch Extraktion mit Ither isoliert. Destillation des getrockneten Äther-TSxtraktes ergibt das H-Kethyl-1 -aminoindan, Sp. =* 74-76°C/0.5 »am.

Eine ätherisohe lösung von Propargylbromid (3.45 g in 20 ml Äther) wird langsam und unter Rühren zu einer Lösu ?I-Methy 1-1-amino indan (8.5 g) in ither (20 ml)/und das Gemisch 72 Stunden stehengelassen. Die weiße Ausfällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, das ätherische Piltrat getrocknet und destilliert. Dadurch wird das il-Hethyl-N-propargyl-1-aminoindan, Sp. = 110-118°C/4.5 mm erhalten. Nach Zufügung von ätherischer HGl bildet sich das HydroChlorid, j? «= 201-203°ö nach TJmkrist_allisation aus Isopropanol.

Gefunden: 0,70.01'/.; H,7.38^; ft,6.12;;; 01,16.09)$·, berechnet für

0,70.41:^; H,7.2ΨΜ N,6.32?5j Cl, 15.99'-. °13^H16^NUL

Beispiel 3 t

Ein Gemieoh von 1-Chlorindan (91 g; 1 Äquivalent) und flüssiges Methylamin (110 ml; 4 Äquivalente) wird 12 Stunden in einem Autoklaven auf 80⁰C erhitzt. Hach dem Abkühlen wird Wasser (50 al) zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch duroh Zafttgung von verdünnter Salzsäure (2 H) angesäuert. Wenn in dieser Stufe ein Öl ausfällt, muß es durch Extraktion mit Äther entfernt werden. Die klare wässrige Lösung wird durch Zufügen von 10N liatriumhydrox^4 stark alkalisch gemacht und die freigesetzte ölige Base duroh Extraktion mit Äther isoliert. Die Destillation des getrockneten Ätherextraktes ergibt das N-Methy1-1-aminoindan, Sp. ■ 100-110°a/i5 bus, das in das N-Methyl-N-propargyl-1-amino-

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indan Ilydrochlorid nach der in Beispiel 2 beschriebenen liethode übergeführt wird.

Beispiel· 4:

;jin öe-iisch von 1-Chlorindan (13.42 gj 0.088 ml) und övclopropylarain (10 g; 0.176 ml) wird auf dem "Jasserbad 4 1/2 Stunden erhitzt· Hierbei bilden sich zwei schichten; die untere Schicht wird nach Abkühlen fest. Jetroleumäther, ■_:;p. s 40-60⁰C (100 ml) wird zugesetzt, das feste Cyelopropylamin-IJyärοchlorid abfiltriert und der ietrolather vom Piltrat abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wird in Äther (30 ml) gelöst und mit verdünnter Salzsäure (5 N) extrahiert. In dieser 3tufe bildet sich ein weißer kristalliner Niederschlag, der abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert wird. Dadurch wird das 1T-C3rclopropyl-1-aminoindan Hydrochlorid, F « 1£ig-190°C (4.8 g) erhalten» Die abgetrennte saure Schicht wird durch Zusetzen von 5 U-Katronlauge alkalisch gemacht und das basische 01 mit ither extrahiert, ilach Zufügung von ätherischer salzsäure zu dem getrockneten ätherischen Uxtrakt fällt das H-Ojrclopropyl-1-arainoindan Fydrochlorid in ϊοπη. von farolooeri Kristallen, J? = 181-132°C nach Umkristallisieren aus Isopropanol aus (2.8 g). (resjamtausbeute 7.6 g.

befunden: C,69.02._a; 11,7.76$; ¥,6.73;-; 01,17.2?-'»; berechnet für

C H *HC1 ö,68.73vi; H,7,69^; H,6.68/; 01,16.90;".

Beispiel 5:

tabletten werden mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Ii-Kethyl-IT-propargyl-1-aminoindan Hydrochlorid 10 mg

Lactose 144 mg

Mais-Ötärke (getrocknet) 35 mg

Äthylcellulose M.100* 4 mg

Talkum 6 mg

Magnesiumstearat ■ 1 mg

* Äthylcellulose M.100 ist eine handelsübliche äthoxylierte

BAD

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Cellulose mit einem Äthoxyl-Gehalt von 47.5 : 49.0: . Eine 5;' (berechnet auf Gewichte) Lösung in 80 Teilen Toluol/ 20 Teilen Äthanol hat eine Viskosität von 80 bis 105 el·. bei 25⁰C.

Das N-Ilethyl-N-propargy 1-1 -aminoindan Hydrochlorid, die Lactose und ein Teil der Stärke (20 mg/Tablette) werden durch ein Maschensieb Hr. 44 (B.S.d.) hindurchgedrückt und miteinander vermischt. Die gemischten Pulver werden iiit einer 5;·' (berechnet auf Gewichte) Lösung von i'Ithylcellulose in Tsopropylalkohol angeteigt und der Teig durch ein Mr. 12 (B.ö.U.) Maschensieb granuliert. Die granulierte i.:a3se wird bei 40⁰G getrocknet und durch ein ITr. 16 (B.S.S.) Haschensieb gedrückt. Schließlich wird das Talkum, Itagnef3iumstearat und der Rest der utärke (nachdem alle diese Bestandteile durch ein Nr. 60 (B.;j.y.) I.aschensieb durchgedruckt sind) zu der granulierten Masse zugegeben und das Gemisch auf Tabletten mit je 200 mg Gewicht verarbeitet.

Beispiel 6:

Tabletten mit der füllenden Zusammensetzung werden hergestellt«

Cyοlopropy1-1-aminoindan Hydrochlorid 50 mg

-otose 248 mg

Mais-Stärke (getrocknet) ' 70 mg

Athylcellulose N.100 8 mg

Talkum 20 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Das N-Cyclopropy1-1-aminoindan Hydrochlorid, die Lactose und ein Teil der Stärke (40 mg/Tablette) werden duroh ein Nr. 44 (B.L'.S.) Masxhensieb durchgedrückt und miteinander vermischt. Die vermischten rvlver werden mit einer 5$ (berechnet auf die Gewichte) Lösung von Athylcellulose in Isopropylalkohol angeteigt und die Hasse durch ein Hr. (B.o.S.) Maschensieb granuliert. Die granulierte Masse wird bei 4O⁰C getrocknet und durch ein 2Tr. 16 (B.S.S.) liascherisieb durchgedrückt, dchließlieh werden das Talkum_f

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Magnesiumstearat und der Hest der Stärke (nachdem diese Bestandteile durch ein Hr. 60 (B.S.S.) Masehensieb durchgedrückt wurden) zu der granulierten Masse zugegeben und das Gemisch auf tabletten mit je 400 mg Gewicht aufgearbeitet.

Beispiel It

Kapseln werden mit der folgenden Zusammensetzung pro Kapsel hergestellt«

n-lIethyl-ST-propargy 1-1 -aminoindan Hydrodilorid 5 mg Lactose 145 mg.

Jas E-Kethyl-lv^T-propargyl-1~aföinoinäan Hydrochlorid und die Lactose werden durch ein Ur. 44 (B.S.S.) Maschensiöb gedrückt und gut miteinander vermischt. Die vermischten Pulver werden in harte Gelatinekapseln von angemessener Größe gefüllt» so daß jede Kapsel 150 rag des Gemisches enthält.

Beispiel B;

Kapseln werden mit der folgenden Zusammensetzung pro Kapsel hergestellt:

H-Gyclopropy1-1-aminoindan Hydroohlorid 50 mg Lactose ■ 80 mg*

Diese Rezeptur wird in der gleichen Weiae wie in Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet und in harte Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede Kapsel 130 mg der gemischten Pulver enthält· :

Beispiel 9t

Süppgsitorien werden mit der folgenden 2usstmmensetiiuag hergestellt ί

ir-Möiiliyl-li«propariyl-1 -aminoindan Hydrochlorid ;i0 mg Iheobroiaa-Öl . .. 0

I*Methyl-ür-propargyl-1 -aminoindan HydiOöftLprid wird durch ein ITr. 60 (B.S.S.) Maschensieb gedrückt und mit dem geschmolaenen iDheobronia-öl bei 45⁰C verarbeitet* .bcl daß sich eine glatte Suspension bildet. Das Gemisoh wird gut verrührt und in für die Herstellung von Suppositorien ge-

BAD ORs 809806/0809

eignete Formen gegossen, wobei jede Form etwa 1 g aufnimmt, jedes uuppositorium enthält 10 mg des iMiethyl-N-propargyl-1-aminoindan Hydrochloride.

Beispiel 10t

■juppositorien werden mit der folgenden Zusamme na etzung hergestellt:

Ef-GycIopropyl-1 -aminoindan Hydro chlorid 50 mg Theobroma-rül 0.975. G.

Rezeptur wird in der gleichen '.eise wie im Leispiel 9 beschrieben aufgearbeitet. Jedes Suppositorium enthält 50 mg des N-Cyclopropyl-i-arainoindan Hydrochloride.

Beispiel 11t

Ein steriles Pulver wird für die Herstellung einer injizierbaren lösung de» w-!iethyΙ-ΪΤ-propargy 1-1 -aminoindan Hydrochloride wie folgt hergestellt»

A (1) Das N-Methyl-N-propargy1-1 -aminoinotan Hydrochlorid wird durch Kontakt mit Äthylenoxyd sterilisiert· Mengen von je 5 ng werden aseptisch in den sterilen endgültigen Behälter eingefüllt, der dann aseptisch verschlossen wird, fienn. dies Pulver angewendet werden soll, kann es in 1 ml oder mehr einer sterilen, für In;) ektione zwecke geeigneten normalen Salzlösung gelöst werden.

A. (2) Das N-Methyl-üf-piropargyl-1-aminoindan Hydrochlorid wird durch Kontakt mit Äthylenoxyd sterilisiert. Mengen von je 100 rag werden aseptisch in die Bterilen ' endgültigen Behälter eingefüllt, die dann aseptisch verschlossen werden. Wenn dies sterile Pulver angewendet werden soll, kann es in 1 ml oder mehr einer eierilen, für Injektionszwecke geeigneten normalen Salaiö'eung aufgelöst werden·

3(1) Das S-Methyl-H-propargyl-1-aminoindan Hydroohlorid wird in destilliertem Wasser gelöst, so daß die erhalteneIiöeung 5 mg/ml enthält, Diese Lösung wird

BAD ORIGINAL

dann durch ein bakteriell abgesichertes Filter filtriert, aseptisch in die endgültigen sterilen Behälter übergeführt und einer Gefriertrocknung unter aseptischen Bedingungen unterworfen. Das sterile, durch Gefriertrocknung getrocknete iulver kann in 1 ral oder- mehr einer normalen, für In j ekt ions zwecke geeigneten Salzlösung aufgelöst werden.

Ti (2) x>aö 2f-Metkyl-IT-propargyl-1-aminoindan Hydrochlorid wird in destilliertem V'asser gelöst, ao daß die erhaltene Lorning 100 ΐης/ml enthält. Diese Lösung wird durch ein bakteriell abgesichertes Filter filtriert, aseptisch in die endgültigen sterilen Behälter übergeführt und unter aseptischen Bedingungen einer Gefriertrocknung unterworfen. Das sterile, durch die Gefriertrocknung getrocknete Pulver kann in 1 ir.l oder mehr einer normalen Salzlösung für Injektionszwecke gelöst werden.

Beispiel 12t

Injektionslösungen des H-üyclopropyl-1-aminoindan Hydrochloride -werden wie folgt hergestellt:

(1) Jas J-Cyelopropyl-1-aminoindan Hydrochlorid wird in einer normalen, für Injekt ions zwecke geeigneten i^alzlb'sung gelöst, so daß die Lösung 2 mg/ml enthält. Diese lösung wird dann durch ein bakteriell abgesichertes Filter filtriert und aseptisch in die endgültigen sterilen Behälter übergeführt.

(2) Das IT-Gyclopropy 1-1 -aminoindan Hydrochlorid wird in einer normalen, für InJektionszwecke geeigneten Salzlösung gelöst, so daß die Lösung 10 mg/ml enthält· Diese Lösung wird durch ein bakteriell abgesichertes Filter filtriert und aseptisch in die endgültigen sterilen Behälter übergeführt.

(3) Das H-Cyclopropyl-1-aminoindan Hydrochlorid wird in einer normalen, für Insektionszwecke geeigneten Salzlösung gelöst, so daß die Lösung 50 mg/ml enthält.

BAD ORSQiNAL

80980R/n«ng

Diese Lösung wird dann durch ein bakteriell abgesichertes Filter filtriert und aseptisch in die endgültigen sterilen Behälter eingeführt.

Beispiel 13:

i-in Jyrup, der das N-Iviethyl-N-propar_Lyl-1-aininoindan Hydrochlorid enthält, wird wie folgt hergestellt:

U-tiethyl-N-propargyl-1-aminoindan Hydrochlorid 1.0 G.

Glycerin 50.0 ml

Flüssiger Invert-Zucfcer 500.0 ml

Ifethyl-£-hydroxyt>enzoat 1.0 G.

3ropyl-£-hydroxybenzoat 0.4 G.

lropylenglykol 10.0 ml

destilliertes Wasser aufgefüllt auf 1.0 1

Das i?-!,iQthyl«H-propargyl-1-a3iinoindan Hydrochlorid -r/ird in 500 iv.1 destilliertes Wasser gelöst? der flüssige Invertzucker wird- zu dieser Lösung zugegeben. Der Methyl- und der Propyl-Ester der p-Oxybenzoesäure werden in dem Propylenglykol unter Erwärmen gelöst; die erhaltene Lösung wird mit dem Glyoerin verdünnt. Diese Lösung wird zu der vorgefertigten Lösung des N-Methyl-H-propargyl-i-aminoi&dan

iroohlorid zugegeben und destilliertes 'vasser zugefügt, aο daß sich ein .Volumen von 1 1 ergibt,

Jer hergestellte Syrup enthält 5 mg wirkstoff pro 5 ml oyrup.

Beispiel 14»

Ein Syrup j aer IT-Cyclopropy 1-1-aminoindan Hy4roc\hloa?id enthält* wird wie folgt hergestellt:

HfCyolopropyl-1-aminoindan Hydroohlorid 10.0 G. Glyoerin 50*0 ml

Flüssiger Invertzucker 500*0 al . Methyl-£-hydroa:ybensoat 1.0 G.

Propyl-£-hydroxybenzoat lOtO ml

Destilliertes Wasser aufgefüllt auf 1.0 1

Dieser Syrup wird in der gleichen Weise, wie dies im Bei-

BAD ORIGINAL

spiel 13 beschrieben ist, hergestellt. Je 5 ml des fertigen :jyrups enthalten 50 mg v/irkstoff.

In den Beispielen 5 bis 14 kann der jeweils angegebene ■irlietoff durch andere Verbindungen im'oinne der Erfindung, die die notwendige pharmakologische Aktivität besitzen, ersetzt v/erden. Beispielsweise ist das N-Proparßvl-1-aminoindan ein soldier wirkstoff. Andere pharmazeutisch annehmbare Ualze können anstelle des HydroChlorids verwendet werden.

BAD

Pat ent ans pruch 7

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Claims (1)

1. worin S₁ HiId B₂1 die gleioh oder Yereohieden β «in können, fUr Waeeeretoftatome, Alkylreete mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Hydroxygruppen oder niedrig· Alkoxygruppen? R^ fur Waeeeratoff oder eine niedrig· Alkylgruppe; R^ für eine Uyoloprop;fl~0ruppe oder ein· Gruppe der Formel <*G£L*09CHEU S Β« *ür Waeeeretoff, eine niedrige Alkyigruppe, «in· Phenylgruppe oder eine aruppe

   [ "·' 4jWf fOrtWir-CO-H und Rg und R₇, die gleioh

   ^ oder Yereehieden eein können» für We.ee erst off atome oder niedrige Alkylgruppen βtehen,

   aowie τρη Sateen dieeer Verbindungen mit pharmaaeutieoh annenml»aren Sauren, daduroh gekennaeiohnet, daSj

   . a) ein 1-pidanon der allgemeinen Formel ,

   II

   BAD ORIGINAL 809806/0809

   worin B. und lip ^^e gleiche Bedeutung wie vorbei* haben,

   In an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   HGO-NII-R,

   III

   worin R, die gleiche Bedeutung wie vorher hat, umgesetzt und das erhaltene 1-Indanformamid einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen wird; oder

   b) ein 1-Haloindan der allgemeinen Formel

   IV

   worin R- und R₂ die gleiche Bedeutung wie vorher habtn und X für ein Halogen steht,

   in an aioh bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Pqrmel

   H₂N-S₄ V

   worin R, die gleiche Bedeutung wie vorher hat, kondensiert wird; oder

   o) ein 1-Aminoindan der allgemeinen Pornel

   VI

   worin R₁ und R₂ die bereits erwähnte Bedeutung haben und Rg für eine niedrige. Alkylgruppe oder für R^ steht,

   in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allge-

   BAD ORiGJNAL 809806/0809

   meinen Formel

   X-R,

   VII

   worin Rg für eine niedrige Alkylgruppe steht, wenn R_Q gleich R. let, Rq für R^ steht, wenn R_y für eine niedrige Alkylgruppe steht,und X die abspaltbare Gruppe des Alkylierungsmittels bedeutet, unter Abspaltung von 1 Mol HX kondensiert wird; oder

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂-G=C-R₅

   VIII

   worin R₁, R₂ und Rc die gleiche Bedeutung wie vorher haben,

   in an sieb bekannter Weise mit einem Gemisch von Formaldehyd, Ameisensäure und iiatriumfor-niat methyliert wird; oder

   e) eine Verbindung der allgemeinen Porv.el

   IX

   und R~ die gleiche Bedeutung wie vorher

   worin R₁, : haben,
   carboxyliert, verestert und mit einem Arain der Formel

   -NH^³*⁶

   worin Rg und R~ die gleiche Bedeutung wie vorher haben,
   umgesetzt wird; und

   BAD

   809806/0809

   f) die so erlialteiien Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter v/eise in oalze von pharmazeutisch annehmbaren Säuren übergeführt werden.

   BAD ORIGINAL ■ 80S8 0 6/0809