DE112011102356T5

DE112011102356T5 - Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit dem Herz-Kreislauf-System in Verbindung stehen

Info

Publication number: DE112011102356T5
Application number: DE112011102356T
Authority: DE
Inventors: Svetlana Alexandrovna Sergeeva; Liudmila Fyodorovna Dolgovyh; Ivanovich Petrov Vladimir
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-04-18
Also published as: AU2011278039B2; NO20130217A1; GB2496795A; WO2012007846A3; ITTO20110640A1; US8703124B2; EP2593482A2; AR084707A1; SG187034A1; GB201302656D0; AU2011278039A1; EA201300128A1; KR20140009110A; BR112013000779A2; JP2013532183A; US20120251584A1; SE1350177A1; CA2804969A1; WO2012007846A2; MX2013000544A

Abstract

Die vorliegende Anmeldung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten, der an mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustandes leidet, wobei die Zusammensetzung a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase, umfasst.

Description

GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin und kann zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems verwendet werden.
HINTERGRUND
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zelluläres Signalgebungsmolekül, das eine Rolle in vielen biologischen Prozessen, einschließlich der Relaxation des Gefäßgewebes und Nicht-Gefäßgewebes, spielt. Stickstoffmonoxid wird aus L-Arginin durch Stickstoffmonoxidsynthase (NO-Synthase) synthetisiert. Die NO-Synthase tritt in unterschiedlichen Isoformen auf, einschließlich einer konstitutiven Form (cNOS) und einer induzierbaren Form (iNOS). Die konstitutive Form ist in normalen Endothelzellen, Neuronen und einigen anderen Geweben vorhanden. Die Bildung von Stickstoffmonoxid durch die konstitutive Form in Endothelzellen spielt vermutlich eine bedeutende Rolle in der normalen Blutdruckregulation.
Angiotensin ist ein Protein, welches das Zusammenziehen der Blutgefäße bewirkt und den Blutdruck hoch treibt und die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde stimuliert. Angiotensin ist Teil des Renin-Angiotensin-Systems (einem Hormonsystem, welches das Gleichgewicht von Blutdruck und Wasser (Flüssigkeit) reguliert), was ein Hauptziel für blutdrucksenkende Arzneimittel ist. Man nimmt an, dass der Angiotensin II-Rezeptor Typ 1 (AT1) die Schlüsselwirkungen von Angiotensin II vermittelt.
Die therapeutische Wirkung einer extrem verdünnten Form (oder extrem niedrigen Form) von Antikörpern, wirksam gemacht durch homöopathische Technologie, ist von dem Erfinder der vorliegenden Anmeldung, Dr. Oleg I. Epshtein, entdeckt worden. Beispielsweise offenbart US-Patent Nr. 7,582,294 ein Medikament zur Behandlung benigner Prostatahyperplasie oder Prostatitis durch Verabreichung einer homöopathisch aktivierten Form von Antikörpern gegen das Prostata-spezifische Antigen (PSA). Die US-Patentveröffentlichung Nr. 2010/0260742 offenbart eine homöopathisch potenzierte Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors. Die homöopathisch potenzierte Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors wird in der Russischen Föderation und anderen Ländern unter dem Namen Kardos^® vermarktet. US-Patent Nr. 7,700,096 offenbart und beansprucht eine homöopathisch potenzierte Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase. Die homöopathisch potenzierte Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase wird in der Russischen Föderation und anderen Ländern unter dem Namen Impaza^® vermarktet.
Es besteht nach wie vor der Bedarf an neuen Arzneimittelprodukten mit der gewünschten therapeutischen Wirksamkeit zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen des Herz-Kreislauf-Systems.
ZUSAMMENFASSUNG
In einem Aspekt liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten, der an mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustands leidet, wobei die Zusammensetzung a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst.
In einer Variante dieses Aspekts der Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten, der an mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustands leidet, a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase.
Bevorzugt wird die pharmazeutische Zusammensetzung dieses Aspektes an Patienten mit kardiovaskulären Zuständen, die mit einer verminderten Lebensqualität in Verbindung stehen, wobei die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten dessen Lebensqualität verbessert, verabreicht.
Es sind/werden verschiedene Varianten und Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung beabsichtigt und bereitgestellt. Sie können in Bezugnahme auf Verfahrensaspekte und Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden. Die spezifischen Varianten und Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung sind in den anhängenden Ansprüchen aufgeführt. Bevorzugt umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung aktivierte-potenzierte Formen polyklonaler Antikörper. Ebenso bevorzugt ist, dass das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung dieses Aspekts der Erfindung aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit dem vertikalen Schütteln jeder Verdünnung, umfasst.
In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Verminderung seiner Lebensqualität insgesamt in Verbindung mit mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustandes leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Patienten einer Kombination aus a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst, wobei die Verabreichung die Lebensqualität des Patienten insgesamt verbessert. Bevorzugt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Verminderung seiner Lebensqualität insgesamt in Verbindung mit mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustandes leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Patienten einer Kombination aus a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst, wobei die Verabreichung die Lebensqualität des Patienten insgesamt verbessert. Es sind verschiedene Varianten und Ausführungsformen beabsichtigt. Insbesondere ist beabsichtigt, dass die Kombination dieses Aspekts der Erfindung gleichzeitig mit der Verabreichung eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, das zur Verabreichung an Patienten, die an mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustandes leiden, geeignet ist, verabreicht wird. Die nicht einschränkende Liste geeigneter zusätzlicher Mittel umfasst ACE-Inhibitoren, Diuretika; β-Rezeptorenblocker, Nitrate, Herzglycoside, Calciumantagonisten, Lipidsenker, Aggregationshemmer, Antihypoxämika und Gerinnungshemmer. Speziell werden Bisoprol, Enalapril oder Aspirin in Betracht gezogen.
Besonders in Betracht gezogen wird ein Verfahren dieses Aspekts der Erfindung, in dem dem Patienten die Zusammensetzung in Form einer festen Einheitsdosierform verabreicht wird, die die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst. Bevorzugt wird/werden dem Patienten ein bis zwei der Einheitsdosierformen verabreicht, wobei jede Verabreichung ein- bis viermal täglich erfolgt.
In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an chronischer Herzinsuffizienz leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Patienten einer Kombination von a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst. Es sind verschiedene Varianten und Ausführungsformen vorgesehen. Insbesondere ist vorgesehen, dass die Kombination dieses Aspekts der Erfindung gleichzeitig mit der Verabreichung eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, das zur Verabreichung an Patienten, die an dem mindestens einen Symptom eines kardiovaskulären Zustandes leiden, geeignet ist, verabreicht wird. Die nicht einschränkende Liste geeigneter zusätzlicher Mittel umfasst ACE-Inhibitoren, Diuretika; β-Rezeptorenblocker, Nitrate, Herzglykoside, Calciumantagonisten, Lipidsenker, Aggregationshemmer, Antihypoxämika und Gerinnungshemmer. Speziell werden Bisoprol, Enalapril oder Aspirin in Betracht gezogen.
Besonders in Betracht gezogen wird ein Verfahren dieses Aspekts der Erfindung, in dem dem Patienten die Zusammensetzung in Form einer festen Einheitsdosierform verabreicht wird, die die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst. Bevorzugt wird/werden dem Patienten ein bis zwei der Einheitsdosierformen verabreicht, wobei jede Verabreichung ein- bis viermal täglich erfolgt. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung zeigt der Patient eine statistisch signifikante Verbesserung der Rigiditätsparameter der Karotis-Speichenarteriensegmente nach der Verabreichung. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung zeigt der Patient eine statistisch signifikante Verbesserung der Rigiditätsparameter der Karotis-Femoralarteriensegmente nach der Verabreichung. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung zeigt der Patient eine statistisch signifikante Verringerung von Angst in Verbindung mit der chronischen Herzinsuffizienz nach der Verabreichung. Insbesondere ist vorgesehen, dass die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Wertung in dem „Minnesota Living with Heart Failure-Fragebogen (MLHFQ)” bei einer geeigneten Population der Patienten bezogen auf die Basislinie führt. Insbesondere ist vorgesehen, dass die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Gesamtwertung in dem „Kansas City Cardiomyopathy-Fragebogen” bei einer geeigneten Population der Patienten bezogen auf die Basislinie führt. Insbesondere ist vorgesehen, dass die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Wertung in einem 6-Minuten-Lauf-Test bei einer geeigneten Population der Patienten führt. Insbesondere ist vorgesehen, dass die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Gesamtwertung in der Krankenhaus-Skala bezüglich Angst und Depression (HADS) bei einer geeigneten Population der Patienten führt. Insbesondere ist vorgesehen, dass die Verabreichung der Kombination dazu führt, dass der Patient eine statistisch signifikante Verringerung von Depression in Verbindung mit der chronischen Herzinsuffizienz nach der Verabreichung zeigt.
In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Patienten einer Kombination von a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst. Es sind verschiedene Varianten und Ausführungsformen vorgesehen. Insbesondere ist vorgesehen, dass die Kombination dieses Aspekts der Erfindung gleichzeitig mit der Verabreichung eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, das zur Verabreichung an Patienten, die an mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustands leiden, geeignet ist, verabreicht wird. Die nicht einschränkende Liste geeigneter zusätzlicher Mittel umfasst ACE-Inhibitoren, Diuretika; β-Rezeptorenblocker, Nitrate, Herzglykoside, Calciumantagonisten, Lipidsenker, Aggregationshemmer, Antihypoxämika und Gerinnungshemmer. Speziell werden Bisoprol, Enalapril oder Aspirin in Betracht gezogen.
Gemäß diesem Aspekt der Erfindung ist insbesondere vorgesehen, dass der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung der Rigiditätsparameter der Karotis-Speichenarteriensegmente zeigt. Insbesondere ist vorgesehen, dass der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung der Rigiditätsparameter der Karotis-Femoralarteriensegmente zeigt. Insbesondere ist vorgesehen, dass der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Reduktion mentaler Asthenie zeigt. Bevorzugt führt die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Reduktion mentaler Asthenie gemäß der Skala des „Multidimensional Fatigue Inventory” (MFI-20) bei einer geeigneten Population der Patienten bezogen auf die Basislinie. Bevorzugt führt die Verabreichung des Kombinationsarzneimittels oder -medikaments gemäß diesem Aspekt der Erfindung dazu, dass der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Reduzierung allgemeiner Asthenie zeigt. Bevorzugt führt die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Reduktion allgemeiner Asthenie gemäß der MFI-20-Skala bei einer geeigneten Population der Patienten bezogen auf die Basislinie. Bevorzugt zeigt der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Reduktion von Angst in Verbindung mit der Asthenie und/oder der vegetativen-vaskulären Dystonie. Bevorzugt führt gemäß diesem Aspekt der Erfindung die Verabreichung des Kombinationsarzneimittels oder -medikaments zu einer statistisch signifikanten Reduktion von Eigenschaftsangst, gemessen mit dem Spielberg-Test, bei einer geeigneten Population der Patienten bezogen auf die Basislinie. Bevorzugt zeigt der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Reduktion von Depression in Verbindung mit der Asthenie und/oder der vegetativen-vaskulären Dystonie. Insbesondere ist vorgesehen, dass die Verabreichung des Kombinationsarzneimittels oder -medikaments zu einer statistisch signifikanten Reduktion von Depression, gemessen mit dem Beck-Test, bei einer geeigneten Population der Patienten bezogen auf die Basislinie führt. Bevorzugt zeigt der Patient nach Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung des Dilatationsgrades der Oberarmarterie.
In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Hypertonie, umfassend die Verabreichung der hierin beschriebenen Kombination an einen Patienten, der einer solchen bedarf. Speziell vorgesehen ist die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ACE-Inhibitoren, Diuretika; β-Rezeptorblockern, Nitraten, Herzglykosiden, Calciumantagonisten, Lipidsenkern, Aggregationshemmer, Antihypoxämika und Gerinnungshemmer.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die anhängenden Ansprüche definiert. Bezogen auf die Ansprüche liefert das folgende Glossar die relevanten Definitionen.
Wie hierin verwendet, ist mit dem Ausdruck „Antikörper” ein Immunoglobulin gemeint, das spezifisch an eine spezielle räumliche und polare Organisation eines anderen Moleküls bindet und damit als komplementär dazu definiert ist. Die in den Ansprüchen zitierten Antikörper können ein vollständiges Immunoglobulin oder ein Fragment davon umfassen, können natürlich, polyklonal oder monoklonal sein und können verschiedene Klassen und Isotypen, wie IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b und IgG3, IgM usw. umfassen. Fragmente davon können Fab, Fv und F(ab')₂, Fab' und dergleichen umfassen. Die Einzahl „Antikörper” umfasst mehrere „Antikörper”.
Der Ausdruck „aktivierte-potenzierte Form” bzw. „potenzierte Form”, bezogen auf die hierin zitierten Antikörper, wird zur Kennzeichnung eines Produktes der homöopathischen Potenzierung einer Ausgangslösung von Antikörpern verwendet. „Homöopathische Potenzierung” kennzeichnet die Verwendung von Verfahren aus der Homöopathie, um einer Ausgangslösung von einer relevanten Substanz homöopathische Wirkkraft zu verleihen. Wenn auch nicht darauf beschränkt, kann „homöopathische Potenzierung” beispielsweise wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen in Kombination mit einer externen Behandlung, insbesondere (mechanischem) Schütteln umfassen. Mit anderen Worten, eine Ausgangslösung von einem Antikörper wird aufeinanderfolgender wiederholter Verdünnung und mehrfachem vertikalem Schütteln jeder erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Technologie unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente, d. h. Antikörperlösung, ist die Verwendung des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen entspricht (C12, C30 und C200). Beispiele für die homöopathische Potenzierung sind in den US-Patenten Nr. 7,572,441 und 7,582,294 beschrieben, die hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit und zum angegebenen Zwecke aufgenommen sind. Während in den Ansprüchen der Ausdruck „aktivierte-potenzierte Form” verwendet wird, wird in den Beispielen der Ausdruck „extrem geringe Dosen” verwendet. Der Ausdruck „extrem geringe Dosen” wurde zu einem Kunstbegriff auf dem Gebiet der Technik, das durch die Untersuchung und Verwendung homöopathisch verdünnter und potenzierter Formen einer Substanz erzeugt wurde. Der Ausdruck „extrem geringe Dosis” oder „extrem geringe Dosen” ist als vollständig stützend und hauptsächlich synonym für den Ausdruck „aktivierte-potenzierte” Form, wie er in den Ansprüchen verwendet wird, zu verstehen.
Mit anderen Worten liegt ein Antikörper in der „aktivierten-potenzierten” Form vor, wenn drei Faktoren vorliegen. Erstens, die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers ist ein Produkt eines in der Homöopathie allgemein anerkannten Herstellungsverfahrens. Zweitens, die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers muss eine biologische Aktivität aufweisen, wie sie durch in der modernen Pharmakologie allgemein anerkannte Verfahren bestimmt wurde. Und Drittens, die biologische Aktivität, die die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers zeigt, kann nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers in dem Endprodukt des homöopathischen Verfahrens erklärt werden.
Beispielsweise kann die aktivierte-potenzierte Form der Antikörper hergestellt werden, indem ein isolierter Ausgangsantikörper in einer molekularen Form mehrfachen aufeinanderfolgenden Verdünnungen, gekoppelt mit einem externen Einfluss, wie mechanischem Schütteln, unterzogen wird. Die externe Behandlung im Verlauf der Konzentrationsreduktion kann beispielsweise auch durch Aussetzen Ultraschall-, elektromagnetischen oder anderen physikalischen Faktoren bewirkt werden. V. Schwabe „Homeopathic medicines", M., 1967, US-Patente Nr. 7,229,648 und 4,311,897 , die hierin in ihrer Gesamtheit und für den angegebenen Zweck aufgenommen sind, beschreiben derartige Prozesse, die allgemein anerkannte Verfahren zur homöopathischen Potenzierung in der Homöopathie sind. Diese Vorgehensweise führt zu einer einheitlichen Verringerung der molekularen Konzentration der anfänglichen molekularen Form des Antikörpers. Diese Vorgehensweise wird so lange wiederholt, bis die gewünschte homöopathische Wirkkraft erreicht ist. Für den einzelnen Antikörper kann die erforderliche homöopathische Wirkkraft bestimmt werden, indem die Zwischenverdünnungen in dem gewünschten pharmakologischen Modell biologisch getestet werden. Wenn auch nicht darauf beschränkt, kann die „homöopathische Potenzierung” beispielsweise wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen in Verbindung mit einer externen Behandlung, insbesondere vertikalem (mechanischem) Schütteln umfassen. Mit anderen Worten wird eine Ausgangslösung von einem Antikörper wiederholt aufeinanderfolgend verdünnt, und jede erhaltene Lösung wird gemäß der homöopathischen Technologie mehrfach vertikal geschüttelt. Die bevorzugte Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente, d. h. Antikörperlösung, ist die Verwendung des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C200 entspricht, oder des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C50 entspricht. Beispiele dafür, wie die gewünschte Wirkkraft erhalten werden kann, werden beispielsweise auch in den US-Patenten Nr. 7,229,648 und 4,311,897 bereitgestellt, die hierin durch Bezugnahme für den angegebenen Zweck aufgenommen sind. Die hierin beschriebene auf die „aktivierte-potenzierte” Form der Antikörper anwendbare Vorgehensweise wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
Bezüglich der homöopathischen Behandlung menschlicher Patienten hat es viele Meinungsverschiedenheiten gegeben. Auch wenn sich die vorliegende Erfindung auf anerkannte homöopathische Prozesse zum Erhalt der „aktivierten-potenzierten” Form von Antikörpern beruft, vertraut sie jedoch nicht ausschließlich auf Homöopathie am menschlichen Patienten zum Nachweis von Aktivität. Der Erfinder der vorliegenden Anmeldung hat überraschend entdeckt und in den anerkannten pharmakologischen Modellen zur Genüge demonstriert, dass das aus mehrfachen aufeinanderfolgenden Verdünnungen einer molekularen Ausgangsform eines Antikörpers letztlich erhaltene Lösungsmittel definitiv eine Aktivität ohne Beziehung zur Gegenwart der Spuren der molekularen Form des Antikörpers in der Zielverdünnung aufweist. Die darin vorliegende „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers wird in allgemein anerkannten pharmakologischen Aktivitäts-Modellen, entweder in entsprechenden In-vitro-Experimenten oder in vivo in geeigneten Tiermodellen, auf biologische Aktivität getestet. Ferner liefern die nachstehend aufgeführten Experimente den Nachweis für biologische Aktivität in derartigen Modellen. Klinische Studien am Menschen liefern ebenso den Nachweis, dass die im Tiermodell zu beobachtende Aktivität gut auf die Humantherapie übertragbar ist. Studien am Menschen liefern ebenso den Nachweis für die Verfügbarkeit der hierin beschriebenen „aktivierten-potenzierten” Formen zur Behandlung spezieller menschlicher Erkrankungen oder Störungen, die als pathologische Zustände in der Medizin allgemein anerkannt sind.
Ebenso umfasst die beanspruchte „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers ausschließlich Lösungen oder feste Präparate, deren biologische Aktivität nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers, die aus der anfänglichen Ausgangslösung zurückbleibt, erklärt werden kann. Mit anderen Worten könnte, während beabsichtigt ist, dass die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers Spuren der molekularen Ausgangsform des Antikörpers enthalten kann, der Fachmann die in den anerkannten pharmakologischen Modellen beobachtete biologische Aktivität aufgrund der extrem geringen Konzentrationen der molekularen Form des Antikörpers, die nach den aufeinanderfolgenden Verdünnungen zurückbleibt, der verbleibenden molekularen Form des Antikörpers mit einem gewissen Grad an Glaubwürdigkeit nicht zuschreiben. Auch wenn die Erfindung nicht durch eine spezielle Theorie beschränkt ist, kann die biologische Aktivität der „aktivierten-potenzierten” Form der Antikörper der vorliegenden Erfindung der molekularen Ausgangsform des Antikörpers nicht zugeschrieben werden. Bevorzugt liegt die „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers in flüssiger oder fester Form vor, in der die Konzentration der molekularen Ausgangsform des Antikörpers unter der Nachweisgrenze der anerkannten Analysetechniken, wie Kapillarelektrophorese und Hochdruckflüssigkeitschromatographie, liegt. Besonders bevorzugt liegt die „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers in flüssiger oder fester Form vor, in der die Konzentration der molekularen Ausgangsform des Antikörpers unter der Avogadro-Zahl liegt. In der Pharmakologie molekularer Formen therapeutischer Substanzen ist es übliche Praxis, eine Dosis-Wirkungs-Kurve zu erstellen, in der der Grad der pharmakologischen Reaktion gegenüber der Konzentration des aktiven Arzneimittels, das dem Patienten verabreicht oder in vitro getestet wurde, graphisch dargestellt ist. Der Mindestspiegel an Arzneimittel, der eine gewisse nachweisbare Reaktion erzeugt, ist als die Schwellendosis bekannt. Speziell ist beabsichtigt und bevorzugt, dass die „aktivierte-potenzierte” Form der Antikörper molekularen Antikörper, wenn überhaupt, in einer Konzentration unter der Schwellendosis für die molekulare Form des Antikörpers in dem gegebenen biologischen Modell enthält. Die in den beigefügten Beispielen beschriebenen spezifischen Zusammensetzungen sind mit dem Ausdruck extrem geringe Dosen (ULD) beschrieben, wobei der Ausdruck nicht zum Auslegen der Ansprüche der vorliegenden Anmeldung verwendet werden soll.
Der Ausdruck „kardiovaskulärer Zustand” kennzeichnet eine Erkrankung oder Störung des Herz-Kreislauf-Systems beim Menschen, die als solche im Arztberuf definiert ist. Nicht einschränkende Beispiele für kardiovaskuläre Zustände umfassen Herzinsuffizienz, arteriellen Hochdruck und Asthenie.
Der Ausdruck „Symptom” bezogen auf „kardiovaskuläre Zustände” kennzeichnet die Manifestationen von Patienten, die an Erkrankungen oder Störungen des Herz-Kreislauf-Systems leiden, die die Lebensqualität dieser Patienten mindern. Nicht einschränkende Beispiele für Symptome für kardiovaskuläre Zustände, die die Lebensqualität mindern, umfassen Angst, Depression und Laufschwierigkeiten.
Der Ausdruck „Lebensqualität” kennzeichnet das subjektive Empfinden von Wohlergehen eines Patienten. Die Lebensqualität eines Patienten erhöht sich mit der Schwächung oder Verbesserung der Symptome. Der Ausdruck „Lebensqualität” soll die Sammlung von Symptomen in Verbindung mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Störungen in einer Patientenpopulation definieren.
Der Ausdruck „MFI-20-Skala” bezieht sich auf „Multidimensionalen Ermüdungsfragebogen”, was ein 20-Fragen-Bestandsfragebogen ist, der zur Messung der körperlichen, psychologischen und mentalen Ermüdungsgrade verwendet wird. Er kennzeichnet den MFI-20-Fragebogen, der üblicherweise vom Fachmann verwendet wird. Ein Beispiel zur Verwendung der MFI-20-Skala zur Bewertung der Ermüdung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist in K. Falk et al., Fatigue and Anaemia in Patients with Chronic Heart Failure, European Journal of Heart Failure, 8, 744–749 (2006) zu finden, hierin durch Verweis aufgenommen.
Der Ausdruck „The Minnesota Living with Heart Failure-Fragebogen” (MLHFQ), auch als der Minnesota-Fragebogen bezeichnet, bezieht sich auf einen allgemein anerkannten Fragebogen, der üblicherweise zur Bewertung der Lebensqualität und den Graden der Angst bei Menschen mit kardiovaskulären Zuständen, und insbesondere Herzinsuffizienz, verwendet wird.
Der Inhalt des Minnesota-Fragebogens repräsentiert Wege, wie kardiovaskuläre Zustände, und insbesondere Herzinsuffizienz, zusammen mit angemessenen Behandlungen, die körperlichen, emotionalen, sozialen und mentalen Dimensionen der Lebensqualität beeinflussen. Der Fragebogen konzentriert sich auf Fragen, die den Einfluss häufiger körperlicher Symptome – Kurzatmigkeit, Ermüdung, peripheres Ödem und Schlafschwierigkeiten, und psychologischer Symptome von Angst und Depression bewerten. Überdies wurden in die Messung die Auswirkungen von Herzinsuffizienz auf körperliche/soziale Funktionen, einschließlich Laufen, Treppenstegen, Hausarbeit, Bedarf nach Ausruhen, Arbeit zum Verdienen des Lebensunterhalts, Ausgehen, Dinge mit der Familie oder Freunden unternehmen, Entspannungsaktivitäten, sexuelle Aktivitäten, Essen und mentale und emotionale Konzentrationsfunktionen, Gedächtnis, Verlust der Selbstkontrolle und eine Last für andere sein, einbezogen. Da Behandlungen neben einer Verbesserung der Symptome Nebenwirkungen und funktionelle Einschränkungen, erzeugt durch die Herzinsuffizienz, haben können, sind Fragen über Nebenwirkungen der Medikationen, Klinikaufenthalte und Pflegekosten einbezogen, die bei der Messung des Gesamteinflusses einer Behandlung auf die Lebensqualität hilfreich sind. Zur Messung der Auswirkungen von Symptomen, funktioneller Einschränkungen, psychologischer Leiden auf die Lebensqualität eines Individuums, verlangt der Fragebogen, dass jede Person unter Anwendung einer 6-Punkt-, null bis fünf, -Likert-Skala, anzeigt, wie sehr jede von 21 Facetten sie von einem Leben, wie sie es sich wünschen, abgehalten hat. Dieses Antwortformat stimmt mit dem Konzept der Lebensqualität überein und ermöglicht jedem Individuum das Abwägen jedes Punktes unter Nutzung einer herkömmlichen Skala. Daraus ist ersichtlich, welche Punkte den größten Effekt hatten, und die Summe der Antworten spiegelt die Gesamtauswirkungen von Herzinsuffizienz und Behandlungen auf die Lebensqualität des Individuums wider. Obgleich der „Minnesota Living with Heart Failure-Fragebogen” relevante Aspekte der Schlüsseldimensionen für Lebensqualität beinhaltet, misst der Fragebogen keine spezielle Dimension separat. Angesichts der konzeptionellen Grundlage für den Fragebogen, werden die Punkte auf dem Fragebogen als „kausale” Indikatoren für die Lebensqualität in dem Sinne betrachtet, als sie jemandes Lebensqualität bei ihrem Auftreten beeinflussen, jedoch nicht vorliegen, wenn andere Aspekte von Herzinsuffizienz die Lebensqualität des Individuums beeinflussen. Die Gesamtwertung wird als das beste Maß dafür, wie der kardiovaskuläre Zustand, und insbesondere Herzinsuffizienz, und angemessene Behandlungen die Lebensqualität beeinflussen.
Der Ausdruck „Kansas City Cardiomyopathy-Fragebogen” (KCCQ) oder „Kansas-Fragebogen” bezieht sich auf eine Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität für Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz. Er ist ein verlässliches Prognosewerkzeug, das nachvollzieht, wie es Patienten geht, wenn sie aufgrund früherer Herzattacken, Herzklappenprobleme, Virusinfektionen oder anderer Ursachen einen geschwächten Herzmuskel aufweisen.
Die Antworten, die die Patienten auf die KCCQ-Fragen geben, werden zur Berechnung von Wertungen in zehn Skalen verwendet:

1. Körperliche Einschränkung: Ein Maß dafür, wie stark der Zustand des Patienten seine Fähigkeit, zu tun, was er will, behindert
2. Symptom Stabilität: Ein Maß dafür, ob sich die Symptome des Patienten mit der Zeit verändern
3. Symptom Häufigkeit: Ein Maß dafür, wie oft der Patient die Symptome zeigt
4. Symptom Belastung: Ein Maß dafür, wie sich diese Symptome auf das Wohlergehen des Patienten auswirken
5. Gesamt Symptom: ein kombiniertes Maß der Symptom-Skalen
6. Soziale Einschränkung: Ein Maß dafür, wie stark die zwischenmenschlichen Beziehungen des Patienten von seinem Zustand beeinflusst werden
7. Selbst-Wirksamkeit: Ein Maß dafür, wie gut der Patient seine Pflege organisieren, Antworten und Hilfe finden kann
8. Lebensqualität: Ein Maß für den Gesamteinfluss des Zustands eines Patienten auf die zwischenmenschlichen Beziehungen und den Geisteszustand des Patienten
9. Klinische Zusammenfassung: Ein kombiniertes Maß von Symptomen und sozialen Faktoren
10. Gesamtzusammenfassung: Ein kombiniertes Maß von allem oben stehenden

Der Ausdruck „Spielberg-Test” bezieht sich auf den Zustands-Eigenschafts-Angst-Fragebogen für Erwachsene, entwickelt von Charles D. Spielberg, der für die Messung verschiedener formen von Angst allgemein anerkannt ist. Das Probennahme-Handbuch zur Durchführung des Spielberg-Tests wurde von Mind Gardens, Inc. veröffentlicht.
Der Ausdruck „Beck-Fragebogen-Bewertung” bezieht sich auf eine Wertung, erhalten aus dem Beck-Depressions-Fragebogen, einem verbreitet eingesetzten Verfahren zur Messung von Depression, entwickelt von Aaron Beck. Die Beschreibung eines modernen Beck-Fragebogens ist beispielsweise in Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W (Dezember 1996). „Comparison of Beck Depression Inventories -IA und -II in psychiatric outpatients". Journal of personality assessment 67 (3): 588–97 zu finden, hierin durch Verweis aufgenommen.
Der Ausdruck „bezogen auf die Basislinie” hinsichtlich der aus den Patientenfragebögen erhaltenen Wertung kennzeichnet einen Vergleich zu einer Wertung vor der Behandlung derselben Patientenpopulation.
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten, der an mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustandes in Verbindung mit einer verminderten Lebensqualität des Patienten leidet, wobei die Zusammensetzung a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst, wobei die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung die Lebensqualität des Patienten verbessert. Wie oben angeführt, ist jede einzelne Komponente der Kombination allgemein für ihre eigenen jeweiligen medizinischen Verwendungen bekannt. Die Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung haben jedoch überraschend entdeckt, dass die Verabreichung der Kombination die Lebensqualität von Patienten mit kardiovaskulären Zuständen, wie Herzinsuffizienz, Asthenie, Dystonie und Hypertonie, erheblich verbessert.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß diesem Aspekt der Erfindung kann in flüssiger oder in fester Form vorliegen. Jede der aktivierten potenzierten Formen der Antikörper, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind, wird aus einer molekularen Ausgangsform des Antikörpers mittels eines in der Homöopathie anerkannten Verfahrens hergestellt. Die Ausgangs-Antikörper können monoklonale oder polyklonale Antikörper sein, die gemäß bekannter Verfahren hergestellt wurden, wie beispielsweise in Immunotechniques, G. Frimel, M., „Meditsyna", 1987, S. 9–33; „Hum. Antibodies. Monoklonal and recombinant Antibodies, 30 years after" von Laffly E., Sodoyer R. – 2005 – Bd. 14. – N 1–2. S. 33–55, beide hierin durch Verweis aufgenommen.
Monoklonale Antikörper können beispielsweise mittels Hybridomtechnologie erhalten werden. Das Anfangsstadium des Prozesses umfasst eine Immunisierung, die auf den Prinzipien basiert, die bereits im Verlauf der Herstellung polyklonaler Antiseren entwickelt wurden. Weitere Arbeitsstadien umfassen die Produktion von Hybridzellen, die Antikörperklone mit identischer Spezifität erzeugen. Ihre separate Isolierung wird unter Verwendung derselben Verfahren wie im Falle der Herstellung polyklonaler Antiseren durchgeführt.
Polyklonale Antikörper können mittels aktiver Immunisierung von Tieren erhalten werden. Zu diesem Zweck erhalten geeignete Tiere (z. B. Kaninchen) eine Reihe von Injektionen des entsprechenden Antigens: entweder Endothel-NO-Synthase oder den Angiotensin II AT1-Rezeptor. Das Immunsystem der Tiere erzeugt die entsprechenden Antikörper, die den Tieren in bekannter Weise entnommen werden. Diese Vorgehensweise ermöglicht die Herstellung eines monospezifischen Antikörperreichen Serums. Nach Bedarf kann das Antikörper enthaltende Serum gereinigt werden, z. B. unter Anwendung affiner Chromatographie, Fraktionierung durch Salzausfällung oder Ionenaustauschchromatographie. Das resultierende gereinigte Antikörper-angereicherte Serum kann als ein Ausgangsmaterial zur Herstellung der aktivierten-potenzierten Form der Antikörper verwendet werden. Die bevorzugte Konzentration der resultierenden Ausgangslösung der Antikörper in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml.
Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente des Kombinationsarzneimittels gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Gemisches aus drei Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen entspricht. Zur Herstellung einer festen Dosierungsform wird ein fester Träger mit der mittels des homöopathischen Verfahrens erhaltenen gewünschten Verdünnung behandelt. Zum Erhalt einer festen Einheitsdosierungsform der Kombination der Erfindung wird die Trägermasse mit jeder der Verdünnungen imprägniert. Beide Reihenfolgen der Imprägnierung eignen sich zur Herstellung der gewünschten Kombinationsdosierungsform.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Ausgangsmaterial für die Herstellung der aktivierten potenzierten Form, die die Kombination der Erfindung umfasst, ein polyklonaler, vom Tier gewonnener Antikörper gegen das entsprechende Antigen, nämlich das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und Endothel-NO-Synthase. Zum Erhalt der aktivierten-potenzierten Form polyklonaler Antikörper gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors kann das gewünschte Antigen als Immunogen in ein Labortier, bevorzugt Kaninchen, injiziert werden. Die folgenden Sequenzen des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors werden als geeignete Antigene speziell in Betracht gezogen. Speziell vorgesehen ist die Verwendung des gesamten humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors: SEQ ID NR. 1
Auch die Verwendung anderer Fragmente des C-terminalen Fragments des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors als Antigen ist vorgesehen. Die geeigneten Sequenzen für ein solches Antigen lauten wie folgt: SEQ ID NR. 2

SEQ ID NR. 3
SEQ ID NR. 4
Auch die Verwendung der Fragmente des C-terminalen Fragments des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors mit N-terminalem Cystein (Cys) als Antigen ist vorgesehen. Die geeignete Sequenz für ein solches Antigen lautet wie folgt: SEQ ID NR. 5
SEQ ID NR. 6
SEQ ID NR. 7
Die exemplarische Vorgehensweise zur Herstellung polyklonaler Ausgangs-Antikörper gegen das C-terminale Fragment des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors kann wie folgt beschrieben werden: 7–9 Tage vor der Blutprobennahme werden 1–3 intravenöse Injektionen des gewünschten Antigens an den Kaninchen vorgenommen, um den Spiegel an polyklonalen Antikörpern im Blutstrom der Kaninchen zu erhöhen. Nach der Immunisierung werden Blutproben zum Testen des Antikörperspiegels entnommen. Üblicherweise wird der höchste Grad der Immunreaktion des löslichen Antigens 40–60 Tage nach der ersten Injektion des Antigens erreicht. Nach Beendigung des ersten Immunisierungszyklus können die Kaninchen 30 Tage rehabilitieren, wonach mit weiteren 1 bis 3 intravenösen Injektionen eine erneute Immunisierung vorgenommen wird.
Zum Erhalt eines die gewünschten Antikörper enthaltenden Antiserums wird den immunisierten Kaninchen Blut entnommen und in einem 50-ml-Zentrifugenröhrchen platziert. Die an den Röhrchenseiten gebildeten Produktgerinnsel werden mit einem Holzspatel entfernt, und es wird ein Stab in der Röhrchenmitte in dem Gerinnsel platziert. Das Blut wird dann für eine Nacht bei einer Temperatur von etwa 40°C in einem Kühlschrank aufbewahrt. Am nächsten Tag wird das Gerinnsel auf dem Spatel entfernt, und die verbleibende Flüssigkeit wird 10 min bei 13.000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit ist das Ziel-Antiserum. Das erhaltene Antiserum ist üblicherweise gelb. Für eine Endkonzentration von 0,02% werden 20% NaN₃ (Gewichtskonzentration) in das Antiserum gegeben, und es wird vor der Verwendung bei einer Temperatur von –20°C, oder ohne Zugabe von NaN₃ bei einer Temperatur von –70°C gefriergelagert. Zur Abtrennung der Ziel-Antikörper gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors aus dem Antiserum eignet sich die folgende Festphasenabsorptionssequenz:
10 ml Kaninchen-Antiserum werden zweifach mit 0,15 M NaCl verdünnt, wonach 6,26 g Na₂SO₄ zugegeben werden, es wird gemischt und etwa 12–16 Stunden bei 4°C inkubiert. Das Sediment wird durch Zentrifugation entfernt, in 10 ml Phosphatpuffer gelöst und innerhalb einer Nacht bei Raumtemperatur gegen denselben Puffer dialysiert. Nachdem das Sediment entfernt worden ist, wird die Lösung auf eine Säule mit DEAE-Cellulose, die mit Phosphatpuffer ausgeglichen ist, gegeben. Die Antikörperfraktion wird durch Messen der optischen Dichte des Eluats bei 280 Nanometern bestimmt.
Die isolierten rohen Antikörper werden unter Anwendung des affinen Chromatographieverfahrens gereinigt, indem die erhaltenen Antikörper an ein C-terminales Fragment des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors, das in der unlöslichen Matrix der Chromatographiemedien lokalisiert ist, angelagert werden und anschließend durch konzentrierte wässerige Salzlösungen eluiert wird.
Die resultierende Pufferlösung wird als die Ausgangslösung für den homöopathischen Verdünnungsprozess verwendet, der zur Herstellung der aktivierten potenzierten Form der Antikörper genutzt wird. Die bevorzugte Konzentration der anfänglichen Matrixlösung der Antigen-gereinigten polyklonalen Kaninchen-Antikörper gegen ein C-terminales Fragment des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors beträgt 0,5 bis 5,0 mg/ml, bevorzugt 2,0 bis 3,0 mg/ml.
Die polyklonalen Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase werden durch eine ähnliche Methodologie unter Nutzung eines Adjuvans erhalten. Bevorzugt wird das Gesamtmolekül boviner Endothel-NO-Synthase als Immunogen (Antigen) für die Immunisierung von Kaninchen verwendet: SEQ ID Nr. 8
Polyklonale Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase können unter Verwendung des Gesamtmoleküls humaner Endothel-NO-Synthase mit der folgenden Sequenz erhalten werden: SEQ ID NR. 9
Zum Erhalt polyklonaler Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase kann auch ein Fragment von Endothel-NO-Synthase verwendet werden, das beispielsweise aus den folgenden Sequenzen ausgewählt ist: SEQ ID NR. 10
SEQ ID NR. 11
SEQ ID NR. 12
SEQ. ID Nr. 13
SEQ. ID Nr. 14
SEQ ID NR. 15
Die aktivierte-potenzierte Form jeder Komponente der Kombination kann aus einer Ausgangslösung durch homöopathische Potenzierung, bevorzugt unter Anwendung des Verfahrens zur proportionalen Verringerung der Konzentration durch serielle Verdünnung von 1 Teil jeder vorhergehenden Lösung (beginnend mit der Ausgangslösung) in 9 Teilen (für Dezimal-Verdünnung) oder in 99 Teilen (für Centesimal-Verdünnung) oder in 999 Teilen (für Millesimal-Verdünnung) eines neutralen Lösungsmittels, ausgehend von einer Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml, gekoppelt mit einem externen Einfluss, hergestellt werden. Bevorzugt umfasst der externe Einfluss das mehrfache vertikale Schütteln (Dynamisierung) jeder Verdünnung. Bevorzugt werden für jede anschließende Verdünnung bis zum erforderlichen Wirkungsgrad oder Verdünnungsfaktor separate Behälter verwendet. Dieses Verfahren ist in der Homöopathie allgemein anerkannt. Siehe z. B. V. Schwabe „Homeopathic medicines", M., 1967, S. 14–29, hierin durch Verweis zum angegebenen Zweck aufgenommen.
Beispielsweise wird zur Herstellung einer 12-Centesimal-Verdünnung (als C12 gekennzeichnet) ein Teil der anfänglichen Matrixlösung der Antikörper, beispielsweise gegen das C-terminal Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors, in einer Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen wässerigen oder Wasser-Alkohol-Lösungsmittels (bevorzugt 15% Ethylalkohol) verdünnt und dann viele male (10 und mehr) vertikal geschüttelt, um so die 1. Centesimal-Verdünnung (gekennzeichnet als C1) zu erzeugen. Die 2. Centesimal-Verdünnung (C2) wird aus der 1. Centesimal-Verdünnung C1 hergestellt. Diese Vorgehensweise wird 11-mal wiederholt, um so die 12. Centesimal-Verdünnung C12 herzustellen. So stellt die 12. Centesimal-Verdünnung C12 eine Lösung dar, die durch 12 serielle Verdünnungen von einem Teil der anfänglichen Matrixlösung der Antikörper gegen das C-terminal Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors mit der Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen Lösungsmittels in verschiedenen Behältern erhalten wurde, welche der homöopathischen Centesimal-Verdünnung C12 entspricht. Ähnliche Vorgehensweisen mit dem relevanten Verdünnungsfaktor werden zum Erhalt der Verdünnungen C30 und C200 durchgeführt. Die Zwischenverdünnungen werden in einem gewünschten biologischen Modell zur Überprüfung der Aktivität getestet. Die bevorzugte aktivierte potenzierte Form für beide Antikörper, welche die Kombination der Erfindung umfassen, sind ein Gemisch aus C12-, C30- und C200-Verdünnungen. Bei der Verwendung des Gemisches aus verschiedenen homöopathischen Verdünnungen (vorwiegend centesimal) der aktiven Substanz als biologisch aktive flüssige Komponente wird jede Komponente der Zusammensetzung (z. B. C12, C30, C200) separat gemäß der oben beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, bis die vorletzte Verdünnung erhalten worden ist (z. B. bis C11, C29 bzw. C199), und dann wird ein Teil jeder Komponente in einen Behälter gemäß der Gemischzusammensetzung gegeben und mit der erforderlichen Menge des Lösungsmittels gemischt (z. B. mit 97 Teilen für die Centesimal-Verdünnung).
Die aktive Substanz kann als ein Gemisch aus verschiedenen homöopathischen Verdünnungen verwendet werden, z. B. dezimal und/oder centesimal (D20, C30, C100 oder C12, C30, C50, usw.), deren Wirksamkeit experimentell durch Testen der Verdünnung in einem geeigneten biologischen Modell, zum Beispiel in den hierin in den Beispielen genannten Modellen, bestimmt wird.
Im Verlauf der Potenzierung und der Verringerung der Konzentration kann das vertikale Schütteln beispielsweise durch externes Aussetzen Ultraschall, einem elektromagnetischen Feld oder irgendeiner ähnlichen externen Einflussnahme, die in der Homöopathie anerkannt ist, ersetzt werden.
Vorzugsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Flüssigkeit oder in fester Einheitsdosierform vorliegen. Die bevorzugte flüssige Form der pharmazeutischen Zusammensetzung ist ein Gemisch, vorzugsweise bei einem Verhältnis der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase von 1:1. Der bevorzugte flüssige Träger ist Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch.
Die feste Einheitsdosierform der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung kann durch Imprägnieren eines festen pharmazeutisch akzeptablen Trägers mit dem Gemisch aus der aktivierten potenzierten Form und wässerigen oder Wasser-Alkohol-Lösungen der aktiven Komponenten, die, vorwiegend in einem 1:1-Verhältnis, gemischt und in einer flüssigen Dosierungsform verwendet werden, hergestellt werden. Alternativ kann der Träger nacheinander mit jeder erforderlichen Verdünnung imprägniert werden. Beide Reihenfolgen der Imprägnierung sind akzeptierbar.
Bevorzugt wird die pharmazeutische Zusammensetzung in der festen Einheitsdosierform aus einem Granulat von dem pharmazeutisch akzeptablen Träger hergestellt, der zuvor mit den wässerigen oder wässerigen-alkoholischen Verdünnungen der aktivierten potenzierten Form der Antikörper gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase gesättigt worden ist. Die feste Dosierform kann in jeder in der Pharmazie bekannten Form vorliegen, einschließlich als Tablette, Kapsel, Pastille und andere. Als inaktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff können Glucose, Saccharose, Maltose, Stärke, Isomaltose, Isomalt und andere Mono-, Oligo- und Polysaccharide bei der Herstellung von Pharmazeutika sowie technologischer Gemische aus den oben genannten inaktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen mit anderen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, zum Beispiel Isomalt, Crospovidon, Natriumcyclamat, Natriumsaccharin, wasserfreie Zitronensäure usw.) verwendet werden, einschließlich Gleitmittel, Desintegrationsmittel, Bindemittel und Färbemittel. Die bevorzugten Träger sind Lactose und Isomalt. Die pharmazeutische Dosierform kann ferner die pharmazeutischen Standard-Hilfsstoffe wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und Zitronensäure umfassen.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung der festen Einheitsdosierform angegeben. Zur Herstellung der festen oralen Form wird 100–300 μm großes Granulat von Lactose mit wässerigen oder wässerigen-alkoholischen Lösungen der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase in einem Verhältnis von 1 kg Antikörper-Lösung zu 5 oder 10 kg Lactose (1:5 bis 1:10) imprägniert. Für die Imprägnierung wird das Lactosegranulat einer Sättigungsspülung im Wirbelschichtfließbett einer Wirbelschichtanlage (z. B. „Hüttlin Pilotlab” der Hüttlin GmbH) unterzogen, wobei anschließend mit Warmluft bei einer Temperatur unter 40°C getrocknet wird. Die geschätzte Menge an getrocknetem Granulat (10 bis 34 Gewichtsteile), die mit der aktivierten potenzierten Form der Antikörper gesättigt ist, wird in einem Mixer platziert und mit 25 bis 45 Gewichtsteilen „nicht gesättigter” reiner Lactose (die zum Zwecke der Kostensenkung und Vereinfachung und Beschleunigung des technologischen Prozesses ohne Verringerung der Wirksamkeit der Behandlung verwendet wird) zusammen mit 0,1 bis 1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat und 3 bis 10 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose gemischt. Die erhaltene Tablettenmasse wird gleichmäßig gemischt und durch direktes Trockenpressen (z. B. in einer Korsch – XL 400-Tablettenpresse) unter Bildung runder Pillen von 150 bis 500 mg, bevorzugt 300 mg, tablettiert. Nach der Tablettierung erhält man 300-mg-Pillen, die mit einer Wasser-Alkohol-Lösung (3,0–6,0 mg/Pille) der Kombination der aktivierten-potenzierten Form der Antikörper gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase gesättigt ist. Jede Komponente der Kombination, die zur Imprägnierung des Trägers verwendet wird, liegt in Form eines Gemisches aus homöopathischen Centesimal-Verdünnungen vor, bevorzugt C12, C30 und C200. Auch wenn die Erfindung nicht auf irgendeine spezielle Theorie beschränkt ist, wird angenommen, dass die aktivierte-potenzierte Form der hierin beschriebenen Antikörper die molekulare Form der Antikörper nicht in einer Menge enthalten, die ausreicht, dass sie die einer solchen molekularen Form zuzuschreibende biologische Aktivität aufweisen. Die biologische Aktivität des Kombinationsarzneimittels (pharmazeutische Kombinationszusammensetzung) der Erfindung wird in den anhängenden Beispielen eindeutig demonstriert.
Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung kann zur Verabreichung an Patienten mit irgendeinem kardiovaskulären Zustand, speziell zum Zwecke der Verbesserung der Lebensqualität der Patienten, verwendet werden. Eine derartige Verwendung ist besonders vorteilhaft, da das Nebenwirkungsprofil der Kombination der Erfindung sehr günstig ist. Patienten mit kardiovaskulären Zuständen leiden unter einer verminderten Lebensqualität aufgrund ihrer Symptome und der Abnahme ihrer Fähigkeit, sich Routineaufgaben wie Laufen, Bewegen von Sachen in ihrer Umgebung, zu widmen, Depression und Angst. Wie in den beigefügten Beispielen gezeigt, verbessert die Verabreichung des Kombinationsarzneimittels der Erfindung an diese Patienten ihre Gesamt-Lebensqualität, Lauffähigkeit und verringert Angst und Depression, die speziell mit ihrem Primärzustand des Herz-Kreislauf-Systems in Verbindung stehen.
Der Population an Patienten, die an kardiovaskulären Zuständen leiden, wie beispielsweise chronischer Herzinsuffizienz, Asthenie, Dystonie, Hypertonie und anderen, wird routinemäßig eine Vielzahl von Medikationen zur Behandlung ihrer Zustände verschrieben. Speziell vorgesehen ist die Verwendung des Kombinationsarzneimittels der Erfindung mit zusätzlichen therapeutischen Mitteln zur Verbesserung der Lebensqualität, zur Behandlung chronischer Herzinsuffizienz, Dystonie, Asthenie und Hypertonie. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete zusätzliche therapeutische Mittel umfassen:

– ACE-Inhibitoren, einschließlich Kombinationen (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N));
– Diuretika (Furosemid, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamid, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamid);
– β-Rezeptorblocker (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK);
– Nitrate (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinat, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm);
– Herzglykoside (Digoxin);
– Calciumantagonisten (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipin, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL);
– Lipidsenker (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip);
– Aggregationshemmer (Acetylsalicylsäure, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS);
– Antihypoxämika (Preductal MB, Preductal, Trimectal);
– Gerinnungshemmer (Warfarin).

Bevorzugt wird zum Zwecke der Verbesserung der Lebensqualität das Kombinationsarzneimittel der Erfindung ein- bis viermal täglich verabreicht, wobei jede Verabreichung eine oder zwei kombinierte Einheitsdosierform(en) umfasst.
Bekanntermaßen sind viele kardiovaskuläre Zustände von Angst und/oder Depression bei der relevanten Population von Patienten begleitet. Die Verabreichung des hierein beschriebenen Kombinationsarzneimittels an diese Patienten führt zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Angst- und/oder Depressionsgrade, gemessen durch die hierin und in angegebenen Beispielen beschriebenen allgemein anerkannten Tests.
Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung kann auch zur Behandlung chronischer Herzinsuffizienz, vorwiegend im 1. und 2. Stadium der Erkrankung, verwendet werden. Es ist experimentell gezeigt worden, dass die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung der Erfindung an Patienten, die an chronischer Herzinsuffizienz leiden, zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Rigiditätsparameter der Karotis-Speichenarteriensegmente und Karotis-Femoralarteriensegmente führt. Die Kombination der Erfindung liefert eine unerwartete synergistische therapeutische Wirkung und einen verstärkten Einfluss auf die Gefäßnachbildung und Endothelfehlfunktion, welche signifikant ist für den Prozess und den Fortschritt der Behandlung chronischer Herzinsuffizienz, ebenso wie auf die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten, auf morphologische Parameter des Herzens und die Toleranz für Körperübungen, was durch klinische Versuche bestätigt wird.
Die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung zur Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbessert die Lebensqualitätsparameter, die durch Kriterien wie Depression, Angst, Laufdauer, bessere Toleranz für Körperübungen usw. bewertet werden. Patienten, die an chronischer Herzinsuffizienz leiden, leiden oftmals auch an damit verbundener Angst und/oder Depression. Die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung an Patienten, die an chronischer Herzinsuffizienz leiden, führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung von Angst und Depression in Verbindung mit ihrem Primärzustand. Experimentell ist gezeigt worden, dass die Verabreichung der Kombination an Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Wertung des „Minnesota Living with Heart Failure-Fragebogens”, der Gesamtwertung des „Kansas City Cardiomyopathy-Fragebogens”, der HADS-Gesamtwertung und des 6-Minuten-Lauftests führt.
Der Population an Patienten, die an chronischer Herzinsuffizienz leiden, wird routinemäßig eine Vielzahl von Medikationen zur Behandlung ihres Zustands verabreicht.
Speziell ist die Verwendung des Kombinationsarzneimittels der Erfindung mit zusätzlichen therapeutischen Mitteln zur Verbesserung der Lebensqualität, zur Behandlung chronischer Herzinsuffizienz, Dystonie, Asthenie und Hypertonie vorgesehen. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete zusätzliche therapeutische Mittel umfassen ACE-Inhibitoren, einschließlich Kombinationen (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N));

– Diuretika (Furosemid, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamid, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamid);
– β-Rezeptorblocker (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK);
– Nitrate (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinat, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm);
– Herzglykoside (Digoxin);
– Calciumantagonisten (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipin, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL);
– Lipidsenker (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip);
– Aggregationshemmer (Acetylsalicylsäure, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS);
– Antihypoxämika (Preductal MB, Preductal, Trimectal);
– Gerinnungshemmer (Warfarin).

Besonders bevorzugt sind zusätzliche therapeutische Mittel, die in der Medizin zur Behandlung chronischer Herzinsuffizienz verwendet werden.
Bevorzugt wird zum Zwecke der Behandlung chronischer Herzinsuffizienz das Kombinationsarzneimittel der Erfindung ein- bis viermal täglich verabreicht, wobei jede Verabreichung eine oder zwei kombinierte Einheitsdosierform(en) umfasst. Speziell sind die spezifischen Verabreichungsregime in dem gewünschten Bereich separat vorgesehen.
Die separate Verabreichung von zwei unabhängig hergestellten Einheitsdosierformen, die jeweils eine der aktivierten potenzierten Formen von Antikörpern der Kombination enthalten, ist ebenso vorgesehen.
Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung kann ebenso zur Behandlung von Patienten verwendet werden, die an Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie leiden. Es ist experimentell gezeigt worden, dass die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung der Erfindung an Patienten, die an Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie leiden, zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Rigiditätsparameter der Karotis-Speichenarteriensegmente und der Karotis-Femoralarteriensegmente führt. Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung liefert ebenso eine unerwartete synergistische therapeutische Wirkung und einen verstärkten Einfluss auf die Gefäßnachbildung und Endothelfehlfunktion, welche signifikant ist für den Prozess und den Fortschritt der Behandlung von Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie, ebenso wie auf die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten, auf morphologische Parameter des Herzens und die Toleranz für Körperübungen, was durch klinische Versuche bestätigt wird.
Die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung zur Behandlung von Patienten mit Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie verbessert die Lebensqualitätsparameter, die durch Kriterien wie Depression, Angst, Laufdauer, stärkere Toleranz für Körperübungen usw. bewertet werden. Patienten, die an Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie leiden, leiden oftmals auch an damit verbundener Angst und/oder Depression. Die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung an Patienten, die an Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie leiden, führt zu einer statistisch signifikanten Reduktion von Angst und Depression in Verbindung mit ihrem Primärzustand. Es ist experimentell gezeigt worden, dass die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung an Patienten mit Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Wertung in der MFI-20-Skala für mentale Asthenie und Verbesserung der Eigenschaftsangst, gemessen mit dem Spielberg-Test führt.
Der Population von Patienten, die an Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie leiden, wird routinemäßig eine Vielzahl von Medikationen zur Behandlung ihres Zustands verabreicht. Speziell ist die Verwendung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung der Erfindung mit zusätzlichen therapeutischen Mitteln zur Verbesserung der Lebensqualität, zur Behandlung von Dystonie und Asthenie vorgesehen. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete zusätzliche therapeutische Mittel umfassen

Besonders bevorzugt sind zusätzliche therapeutische Mittel, die in der Medizin zur Behandlung von Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie verwendet werden.
Bevorzugt wird zum Zwecke der Behandlung von Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung ein- bis viermal täglich verabreicht, wobei jede Verabreichung eine oder zwei kombinierte Einheitsdosierform(en) umfasst. Speziell sind die spezifischen Verabreichungsregime in dem gewünschten Bereich separat vorgesehen. Die separate Verabreichung von zwei unabhängig hergestellten Einheitsdosierformen, die jeweils eine der aktivierten potenzierten Formen von Antikörpern des Kombinationsarzneimittels enthalten, ist ebenso vorgesehen.
Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung kann ebenso zur Behandlung von Hypertonie verwendet werden. Es ist experimentell gezeigt worden, dass die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung zu einer statistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks führt. Der Population von Patienten, die an Hypertonie leiden, wird routinemäßig eine Vielzahl von Medikationen zur Behandlung ihres Zustands verabreicht. Speziell ist die Verwendung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung der Erfindung mit zusätzlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Hypertonie vorgesehen. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete zusätzliche therapeutische Mittel umfassen

Besonders bevorzugt sind zusätzliche therapeutische Mittel, die in der Medizin zur Behandlung von Hypertonie verwendet werden.
Bevorzugt wird zum Zwecke der Behandlung von Hypertonie die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung ein- bis viermal täglich verabreicht, wobei jede Verabreichung eine oder zwei kombinierte Einheitsdosierform(en) umfasst. Speziell sind die spezifischen Verabreichungsregime in dem gewünschten Bereich separat vorgesehen. Die separate Verabreichung von zwei unabhängig hergestellten Einheitsdosierformen, die jeweils eine der aktivierten potenzierten Formen von Antikörpern der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung enthalten, ist ebenso vorgesehen.
Die Erfindung wird anhand der beigefügten nicht einschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht.
BEISPIELE
Beispiel 1.
Es wurde eine Studie zur Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels basierend auf extrem geringen Dosen (ULD), d. h. der oben beschriebenen aktivierten-potenzierten Lösungen, von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen) bei chronischer Herzinsuffizienz (CHF) an 75 weiblichen Wistar-Ratten (4–5 Monate, Gewicht 220–250 g) durchgeführt.
Für das Modell chronischer Herzinsuffizienz erhielten alle Ratten Isadrin (Isoproterenolhydrochlorid, Sigma, Deutschland), 80 mg/kg, zweimal in einem 24-Stunden-Intervall. Die Tiere (15 pro Gruppe) erhielten die folgenden Arzneimittel über Magensonde: Gruppe 1–7,5 ml/kg einer ULD an Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen), Gruppe 2–7,5 ml/kg einer ULD an Anti-Endothel-NO-Synthase-Antikörpern (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen), Gruppe 3–15 ml/kg des Kombinationsarzneimittels (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen), Gruppe 4–7,5 ml/kg (Dosis von 10 mg/kg) losartan als Komparator, Gruppe 5 (Kontrolle)–7,5 ml/kg destilliertes Wasser.
Die Arzneimittel-Wirksamkeit wurde an Tag 7, 14, 28 nach der wiederholten Isadrin-Verabreichung, basierend auf Daten eines Elektrokardiogramms und eines Rheogramms, sowie den Ergebnissen eines Übungstoleranztests (Schwimmen mit einer Gewichtsbelastung von 15% des Körpergewichts bei einer Wassertemperatur von 24°C) bewertet.
7 Tage nach der zweiten Isadrin-Injektion entwickelten die Tiere aus allen experimentellen Gruppen Herzmuskelschädigung, die sich in statistisch signifikant verringerter Herzmuskelkontraktionsfähigkeit (verringertes Systolen- und Herzminutenvolumen), elektrische Herzaktivitätsbeeinträchtigung (Steigerung der T-Zackenamplitude), nachgewiesene Verminderung der Übungstoleranz (Schwimmdauer) manifestierte.

Nach 14 Tagen der Verabreichung der Studienarzneimittel waren positive Veränderungen der bewerteten Parameter zu beobachten. Nach 28 Tagen wurde eine signifikante Verbesserung der bewerteten Parameter im Vergleich zu den an Tag 7 erhaltenen Ergebnisse (nach der zweiten Isadrin-Injektion) gezeigt (p < 0,05) (siehe Tabelle 1). Tabelle 1. Veränderung der Wirksamkeits-Endpunkte der CHF-Behandlung (in % an Tag 28 vs. Tag 7)

bewerteter Parameter	ULD Antikörper gegen C-terminales Fragment des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors	ULD Anti-Endothel-NO-Synthase-Antikörper	Kombinationsarzneimittel, basierend auf ULD Antikörpern gegen C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase	Losartan	Destilliertes Wasser
T-Zackenamplitude	–22,37%	–15,81%	–30,03%	–31,64%	–7,7%
Herzfrequenz	–10,75%	–8,57%	–22,43%	–21,28%	–6,74%
Systolenvolumen (Kubrick)	46,98%	22,62%	69,74%	64,01%	15,0%
Herzminutenvolumen	35,11%	12,43%	49,40%	55,31%	7,13%

So wurde nachgewiesen, dass die gleichzeitige Verabreichung der Studienpräparate aus einer ULD von Antikörpern (Kombinationsarzneimittel) im Vergleich zu Einzeltherapien effektiver war, die Übungstoleranz steigerte, die Normalisierung der elektrischen Herzaktivität und des Herzzyklus unterstütze, der systemischen und intrakardialen Hämodynamik bei Ratten mit CHF. Die ULD Antikörper-Kombination zeigte sich hinsichtlich der Wirksamkeit im Vergleich zu losartan nicht unterlegen.
Beispiel 2.
Klinische, plazebokontrollierte Doppelblind-Studie einer Kombination aus aktivierten potenzierten Formen von Antikörpern gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen mit einer aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen an menschlichen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zur Bewertung von Schlüsselparametern der CHF-Pathologie.
80 Patienten (CHF der II–IV Funktionsklasse (FC), linke Ventrikelentleerungsfraktion (LVEF) weniger als 40%) wurden für eine 6monatige Studie in 4 gleiche Behandlungs- und Kontrollgruppen eingeteilt. Die Hintergrundtherapie wurde nicht fortgesetzt (β-Blocker Bisoprolol, ACE-Inhibitor Enalapril, Aspirin (sofern nicht kontraindiziert); Verabreichung von Diuretika, Nitraten, Digoxin wurde ebenso weggelassen). Gruppe 1 erhielt die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) (3 Tabletten/Tag, n = 20). Gruppe 2 erhielt die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) (3 Tabletten/Tag, n = 20). Gruppe 3 erhielt die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend sowohl die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) als auch die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) (3 Tabletten/Tag, n = 20). Gruppe 4 erhielt ein Placebo (3 Tabletten/Tag, n = 20). Die Gruppen wiesen vergleichbare Studien-Ausgangsparameter auf: hinsichtlich des Alters und Geschlechts und der Schwere (Klasse der CHF und LVEF) und Dauer der Erkrankung.
Vor und nach der Behandlung wurden die Patienten hinsichtlich der Wirkung der verabreichten Medikationen auf die Gefäßneubildung und Endothelfehlfunktion, die für den CHF-Prozess und -fortschritt wichtig ist, bewertet. Die Wirkungen der Medikationen auf die Prozesse der Gefäßneubildung wurden durch die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) („Colson”-System) in den Karotis-Femoral-(CF)(elastisch) und Karotis-Speichen-(CR)(Muskel)-Arteriensegmenten bewertet.
Tabelle 2 zeigt die Dynamik in den Raten der Pulswellengeschwindigkeit in den Karotis-Femoral-(CF)(elastisch) und Karotis-Speichen-(CR)(Muskel)-Arteriensegmenten. Tabelle 2
(^) kennzeichnet den Ausgangswert
(&) kennzeichnet 6 Monate nach Beginn der Verabreichung
(*) kennzeichnet, der Unterschied zum Ausgangswert ist nachweisbar mit einem p-Wert < 0,05.
(#) kennzeichnet den Unterschied zur Gruppe, die ULDs von AK gegen das C-terminale Fragment des AT1-Rezeptors von Angiotensin II erhielt, mit einem nachweisbaren Unterschied im p-Wert von < 0,05.
($) kennzeichnet den Unterschied zur Gruppe, die ULDs von AK gegen Endothel-NO-Synthase mit einem signifikanten Unterschied im p-Wert von < 0,05.
(1) ULD kennzeichnetextrem geringe Dosen.
(2) AK kennzeichnet Antikörper.
Nach 6monatiger Behandlung zeigte lediglich Gruppe 3 eine nachweisbare Wirkung der beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung auf die Steifigkeit der Muskelarterien. Gruppe 1, die ULD von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors erhielt, und Gruppe 3, die die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung erhielt, zeigten eine nachweisbare Erhöhung der Steifigkeit elastischer Arterien.
Beispiel 3.
Klinische, plazebokontrollierte Doppelblind-Studie einer Kombination aus aktivierten potenzierten Formen von Antikörpern gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, mit einer aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, an menschlichen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zur Bewertung von Schlüsselmaßen der Lebensqualität.
80 Patienten (CHF der II–IV Funktionsklasse (FC), linke Ventrikelentleerungsfraktion (LVEF) weniger als 40%) wurden für eine 6monatige Studie in 4 gleiche Behandlungs- und Kontrollgruppen eingeteilt. Die Hintergrundtherapie wurde nicht fortgesetzt (β-Blocker Bisoprolol, ACE-Inhibitor Enalapril, Aspirin (sofern nicht kontraindiziert); Verabreichung von Diuretika, Nitraten, Digoxin wurde ebenso weggelassen). Gruppe 1 erhielt die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) (3 Tabletten/Tag, n = 20). Gruppe 2 erhielt die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) (3 Tabletten/Tag, n = 20). Gruppe 3 erhielt die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend sowohl die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) als auch die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase (Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) (3 Tabletten/Tag, n = 20). Gruppe 4 erhielt ein Placebo (3 Tabletten/Tag, n = 20). Die Gruppen wiesen vergleichbare Studien-Ausgangsparameter auf: hinsichtlich des Alters und Geschlechts und der Schwere (Klasse der CHF und LVEF) und Dauer der Erkrankung. Vor und nach der Behandlung wurde die Lebensqualität der Patienten (Minnesota- und Kansas-Fragebogen), morphologischen Parameter des Herzens und Toleranz für Körperübungen bewertet.
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Studie in Form der Dynamik der Grundparameter der Wirksamkeit der Behandlung.
Nach 6 Monaten der Behandlung zeigten die Patienten in Gruppe 1, die mit ULD von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, Verbesserung der linksventrikulären Systolenfunktion und eine stärkere Toleranz für Körperübungen. Gruppe 2 zeigte eine nachweisbare Verringerung der Angst- und Depressionsgrade und der Lebensqualität, die unter Nutzung des Kansas-Fragebogens bewertet wurden. Die Studie bestätigte, dass die größte therapeutische Wirkung mit der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung der Erfindung in Kombination mit der Standard-CHF-Therapie erreicht wurde, die den Patienten aus Gruppe 3 verabreicht worden ist, die eine nachweisbare positive Dynamik aller untersuchten Parameter zeigten.
Die Kombination aus aktivierten (potenzierten) Formen von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und gegen Endothel-Stickstoffmonoxid-Synthase (NO-Synthase) in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung (Kombinationsarzneimittel) liefert eine unerwartete synergistische therapeutische Wirkung, die einen stärkeren Einfluss auf die Gefäßneubildung und Endothelfehlfunktion hat, die für den CHF-Prozess und -fortschritt kritisch ist, ebenso wie auf die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten, auf morphologische Parameter des Herzens und die Toleranz für Körperübungen, was durch klinische Versuche bestätigt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3

*, **, *** – p-Werte < 0,05, 0,01 bzw. 0,001
# – Unterschied zur Gruppe, die ULD von AK gegen das C-terminale Fragment AT1 des Angiotensin-Rezeptors II erhielt, mit nachweisbarem p-Wert < 0,05
$, $$ – Unterschied zur Gruppe, die ULD von AK gegen Endothel-NO-Synthase erhielt, ist signifikant bei p-Werten von 0,05 bzw. 0,01.
(1) ULD bedeutet extrem geringe Dosen
(2) AK bedeutet Antikörper
(3) „Minnesota” kennzeichnet Minnesota-Fragebogen
(4) „Kansas” kennzeichnet Kansas-Fragebogen
(5) HADS kennzeichnet HADS-Gesamtwertung
(6) FC CHF kennzeichnet Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, funktionelle Klasse
(7) FF LV kennzeichnet Funktionsfraktion des linken Ventrikels.
Beispiel 4.
Klinische, randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie einer Kombination der aktivierten potenzierten Formen von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, mit einer aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, an menschlichen Patienten mit vegetativer-vaskulärer Dystonie.
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung, umfassend aktivierte-potenzierte Formen von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und gegen Endothel-NO-Synthase (Gemische aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) wurden an 60 männlichen und weiblichen Patienten (männlich – 26,7% (n = 16), weiblich – 73,3% (n = 44) aller Patienten) mit Asthenie (mehr als 12 Punkte gemäß des „allgemeine Asthenie”-Anspruchs der subjektiven Asthenie-Skala MFI-20 (Multidimensionaler-Ermüdungs-Fragebogen)) und neurozirkulatorischer Asthenie (mehr als 15 Punkte auf der Skala für vegetative Veränderungen) im Alter von 29–64 (Durchschnittsalter 47,1 ± 1,77 Jahre) getestet.
Die Patienten wurden willkürlich in zwei Gruppen (n = 30 jeweils) eingeteilt. Die erste Gruppe der Patienten erhielt dreimal täglich die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung (jedes Mal 1 Pille). Die zweite Gruppe von Patienten nahm dreimal täglich Placebotabletten (jedes Mal 1 Pille). Insgesamt dauerte die Verabreichung und Patientenüberwachung 6 Monate.
Die Effizienz der Behandlung wurde anhand der Dynamik der Parameter der subjektiven Asthenie-Skala, Fragebögen zur Einschätzung der Angst- und Depressionsgrade (Spielberger und Beck-Skala), Fragebogen zur Bewertung von Schlaf- und Lebensveränderungen.
Die Dynamik in den Veränderungen des vegetativen und psychologischen Status der Lebensqualität der Patienten während der Behandlung ist in Tabelle 4 gezeigt.
Unterschiede sind signifikant gegenüber den Ausgangswerten bei: * p < 0,05, ** p < 0,01, ***p < 0,001.
Unterschiede sind signifikant gegenüber der Placebogruppe: # p < 0,05, ## p < 0,01, ### p < 0,001.
Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung über 6 Monate zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Asthenie-Grades auf allen MFI-20-Subskalen führte. Die signifikantesten Verbesserungen waren in den folgenden Bereichen zu beobachten: allgemeine Asthenie (von 12,9 ± 0,21 auf 10,9 ± 0,27 Punkte, p < 0,01 der Placebogruppe), körperliche Asthenie (von 12,3 ± 0,56 auf 10,2 ± 0,39 Punkte, p < 0,05 der Placebogruppe), psychische Asthenie (von 10,2 ± 0,47 auf 8,9 ± 0,41 Punkte, p < 0,05 der Placebogruppe). Nach einem Monat der Behandlung zeigte die Basis-Gruppe 1 eine statistisch nachweisbare Verringerung der Intensität vegetativer Veränderungen (gemäß den Sonder-Fragebogen-Daten), und nach 6 Monaten der Behandlung gab es einen statistisch signifikanten (p < 0,05) Unterschied der erreichten Ergebnisse (Verringerung der Gesamtrate von 28,9 ± 1,66 auf 17,6 ± 0,76) im Vergleich zu der Placebogruppe (Verringerung der Gesamtrate von 32,1 ± 3,36 auf 22,4 ± 2,08).
Überdies trug die Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung zur Verbesserung des psychologischen Zustands der Patienten in der Studie bei. Eine statistisch signifikante Verringerung der Angst- und Depressionsgrade war einen Monat nach der Verabreichung zu beobachten, und bei der Weiterführung der Behandlung verstärkte sich die positive Wirkung. Nach sechs Monaten zeigte Gruppe 1 eine statistisch signifikante (p < 0,05) Verbesserung des Affektangstgrades auf der Spielberger-Skala (Verringerung von 39,3 ± 1,02 auf 32,4 ± 0,76) und des Depressionsgrades gemäß dem Beck-Fragebogen (Verringerung von 9,2 ± 0,44 auf 7,8 ± 0,31) im Vergleich zu den entsprechenden Parametern der Placebogruppe (Verringerung von 42,7 ± 2,65 auf 37,6 ± 1,81 bzw. von 11,1 ± 1,43 auf 9,9 ± 0,90). Die Ergebnisse wurden durch die positive Dynamik (p < 0,001 der Ausgangswertungen) in den Parametern des Schlafbewertungs-Fragebogens bestätigt, und nach sechs Monaten der Behandlung zeigte Gruppe 1 einen statistisch signifikanten (p < 0,05) Unterschied in der Gesamtwertung (Erhöhung von 16,9 ± 0,44 auf 19,4 0,29) im Vergleich zur Placebogruppe (Erhöhung von 16,6 ± 0,67 auf 18,2 ± 0,47).
Während des gesamten Zeitraums der Überwachung zeigten die Patienten eine hohe Toleranz und keine Nebenwirkungen.
Die Studie zeigte, dass die in der Studie verwendete pharmazeutische Kombinationszusammensetzung antiasthenische Wirkung besitzt, den vegetativen Zustand der Patienten mit neurozirkulatorischer Dystonie und Asthenie normalisiert und Einfluss gegen Angst und Depression in der relevanten Patientenpopulation hat.
Beispiel 5.
Untersuchung der Kombination aktivierter-potenzierter Formen von Antikörpern gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, mit der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, an SHR-Ratten in einem Hypertonie-Modell.
Es wurde die Kombination einer Wasserlösung der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, und der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, in dem SHR-Ratten-Hypertonie-Modell untersucht. Die Untersuchungen wurden an 40 männlichen Ratten der SHR-Linie (Gewicht 350 ± 50 g, Alter 4,5–5 Monate) mit Hypertonie durchgeführt, die in 4 Gruppen von je 10 Tieren unterteilt wurden.
Die Tiere wurden 28 Tage lang wie folgt behandelt. Gruppe 1–2,5 ml/kg der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen das C-terminale Fragment des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors (Gemisch aus wässerigen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) in Kombination mit 2,5 ml/kg destilliertem Wasser, Gruppe 2–2,5 ml/kg der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase (Gemisch aus wässerigen C12-, C30-, C200-Verdünnungen) in Kombination mit 2,5 ml/kg destilliertem Wasser, Gruppe 3–5 ml/kg der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung (Gemisch aus wässerigen C12-, C30-, C200-Verdünnungen für jede Komponente) und Gruppe 4–5 ml/kg destilliertes Wasser.
Der systolische Blutdruck (SBP) wacher Ratten wurde mit Hilfe eines indirekten Verfahrens in einer Schwanzarterie (unter Verwendung einer Manschette) einmal pro Woche und 9 Stunden nach der letzten Verabreichung der Medikamente gemessen.
Alle getesteten Zusammensetzungen zeigten hypotone Wirkung (p < 0,05): am 28. Tag war der systolische Blutdruck (SBD) im Vergleich zum Ausgangsniveau in Gruppe 1 um 20,6%; in Gruppe 2 um 14,4%; in Gruppe 3 um 27,6% niedriger. In der Kontrollgruppe 4 betrugen die SBD-Veränderungen 1,6% im Vergleich zu den Ausgangswerten. Die Ergebnisse zeigen eine eindeutige synergistische hypotone Wirkung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung.
Beispiel 6.
Untersuchung der Kombination der aktivierten-potenzierten Formen von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, mit der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, an NISAG-Ratten in einem Hypertonie-Modell.
Es wurde die Kombination einer Wasserlösung der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, und der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase, in einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen, in dem NISAG-Ratten-Hypertonie-Modell untersucht. Die Untersuchungen wurden an 50 männlichen Ratten der NISAG-Linie (Gewicht 300 g, Alter 4 Monate) mit erblich festgelegtem stress-empfindlichen arteriellem Hochdruck durchgeführt, die in 5 Gruppen von je 10 Tieren unterteilt wurden.
Den Tieren wurden oral einmal am Tag für 28 Tage die folgenden Medikationen verabreicht: Gruppe 1–2,5 ml/kg der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen ein C-terminales Fragment des humanen Angiotensin II AT1-Rezeptors (ein Gemisch aus C12-, C30-, C200-Verdünnungen) in Kombination mit 2,5 ml/kg destilliertem Wasser; Gruppe 2–2,5 ml/kg der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase (ein Gemisch aus C12-, C30-, C200-Verdünnungen) in Kombination mit 2,5 ml/kg destilliertem Wasser; Gruppe 3–5 ml/kg der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung (ein Gemisch aus homöopathischen wässerigen C12-, C30-, C200-Verdünnungen jeder Komponente); Gruppe 4–5 ml/kg (10 ml/kg Dosis) des Vergleichsarzneimittels (losartan) und Gruppe 5–5 ml/kg destilliertes Wasser.

Zweimal pro Woche, 2 bis 6 Stunden nach der Verabreichung der ULD Antikörper und losartan wurde der systolische Blutdruck (SBP) durch ein indirektes Verfahren in einer Schwanzarterie (unter Verwendung einer Manschette) gemessen. Tabelle 5 zeigt die Dynamik der Veränderungen des systolischen Blutdrucks in Ratten der NISAG-Linie, gemessen durch ein indirektes Verfahren. Tabelle 5.

	Ausgangs-SBP in mmHg	SBP nach 28 Tagen Verabreichung der Medikamente in mmHg	Δ im Vergleich zum Ausgangsniveau, in mmHg	% des Ausgangsniveaus
ULD Antikörper gegen C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors	176	150	–26	–14,7%
ULD Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase	175	164,5	–10,5	–6%
ULD Antikörper gegen C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors und Endothel-NO-Synthase	179,5	140	–39,5	–22%
Losartan	173,5	140,5	–33	–19%
Kontrolle (destilliertes Wasser)	181	178	–3	–1,6%

Beispiel 7. Untersuchung der Korrektur der Endothelfehlfunktion
Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250–300 g wurden in 4 Gruppen eingeteilt. Die 1. Gruppe erhielt destilliertes Wasser 9 ml/kg/Tag (jeden Tag, gastrointestinale Einführung). Die 2. Gruppe erhielt L-NAME (L-NG-Nitroargininmethylester, das bekanntermaßen die Endothelisoform inhibiert und daher vermutlich die Endothelfehlfunktion stimuliert) mit 12,5 mg/kg. Die 3. Gruppe erhielt L-NAME (12,5 mg/kg) in Kombination mit einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen polyklonaler Kaninchen-Antikörper gegen humane Endothel-NO-Synthase mit 9 ml/kg/Tag. Die 4. Gruppe erhielt L-NAME (12,5 mg/ml) in Kombination mit einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen polyklonaler Kaninchen-Antikörper gegen humane Endothel-NO-Synthase mit 9 ml/kg/Tag und einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen polyklonaler Kaninchen-Antikörper gegen das C-terminale Fragment des AT1-Rezeptors von Angiotensin II mit 9 ml/kg/Tag.
Eine Endothelfehlfunktion wurde durch Einführung von L-NAME mit 12,5 mg/ml/Tag über 28 Tage stimuliert. An Tag 29 vom Beginn des Experiments wurde unter Anästhesie (Natriumthiopental mit 50 mg/kg) ein Katheter in die linke Karotisarterie eingeführt, um den Parameter des arteriellen Blutdrucks (AP) aufzuzeichnen. Eine Bolus-Einführung des pharmakologischen Mittels wurde in die rechte Femoralvene vorgenommen. Es wurden die folgenden Parameter gemessen: systolischer Arteriendruck (SAP), diastolischer Arteriendruck (DAP) und Frequenz des Herzschlags, die in Echtzeit mit einem Sensor TSD104A-Messapparat MP100, hergestellt von Biopac System, Inc., USA, gemessen wurden. Es wurden die folgenden Funktionssonden verwendet: Endothel-abhängige Vasodilatation (EDV), intravenöse Einführung von Acetylcholin (AC) in einer Dosis von 40 μg/kg, Endothel-unabhängige Vasodilatation (EIV) mittels intravenöser Einführung von Natriumnitroprussid mit 30 μg/kg.
Der Grad der Endothelfehlfunktion wurde mittels des Koeffizienten der Endothelfehlfunktion als das Verhältnis der Fläche des Dreiecks unter dem Reaktionsverlauf der Stabilisierung des Arteriendrucks (AP) als eine Reaktion auf die Einführung von Nitroprussid zu der Fläche des Dreiecks unter dem Reaktionsverlauf der Stabilisierung des Arteriendrucks als eine Reaktion auf die Einführung von Acetylcholin bewertet.

Die Ergebnisse der Experimente sind in Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6.

Gruppen	Funktionssonde	SAP, mmHg	DAP, mmHg	Gefäßreaktion, beobachtet mit EDV mit Acetylcholin EIV mit Natriumnitroprussid	CED, (Relativeinheiten)
Kontrolle (tägliche Magen-Einführung von destilliertem Wasser mit 9 ml/kg/Tag)	Beginn	159,2 ± 5,4	124,2 ± 4,7		1,2 ± 0,1
	Acetylcholin	96,9 ± 6,7	52,0 ± 3,0	3071,2 ± 501,1
	Natriumnitroprussid	113,8 ± 6,1	55 ± 2,4	3617,2 ± 560,1
L-NAME	Beginn	204,8 ± 10*	164,2 ± 5,9*		3,5 ± 0,5*
	Acetylcholin	111,3 ± 7,4	64,7 ± 4,3*	3700,2 ± 536,9
	Natriumnitroprussid	118,2 ± 9,9	61,4 ± 4,4	11922,8 ± 1838,9*
L-NAME in Kombination mit einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen polyklonaler Kaninchen-Antikörper gegen humane Endothel-NO-Synthase	Beginn	230,1 ± 8,8*	175,1 ± 6,4*		1,8 ± 0,2**
	Acetylcholin	116,4 ± 4,0*	73,5 ± 3,5*	5826,0 ± 801,2**
	Natriumnitroprussid	108,1 ± 4,6	60 ± 3,6	9628,5 ± 970,1*
L-NAME in Kombination mit einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen polyklonaler Kaninchen-Antikörper gegen humane Endothel-NO-Synthase und einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Verdünnungen polyklonaler Kaninchen-Antikörper gegen ein Cterminales Fragment des AT1-Rezeptors von Angiotensin II	Beginn	213,6 ± 4,6*	166,8 ± 2,7*		1,4 ± 0,1**
	Acetylcholin	116,9 ± 5,5*	73,3 ± 3,4*	3295,3 ± 201,4
	Natriumnitroprussid	122,3 ± 4,6	70,5 ± 4,5*	4546,2 ± 299,4**

* – p < 0,05 im Vergleich zur Kontrollgruppe; ** – p < 0,05 im Vergleich zu der L-NAME-Gruppe. S – Fläche unter der Kurve zur Wiederherstellung arteriellen Hochdrucks pro pharmakologische Sonde, CED – Koeffizient der Endothelfehlfunktion.

Es folgt ein Sequenzprotokoll nach WIPO St. 25. Dieses kann von der amtlichen Veröffentlichungsplattform des DPMA heruntergeladen werden.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims

Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten, der an mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustands leidet, wobei die Zusammensetzung a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der kardiovaskuläre Zustand mit einer verminderten Lebensqualität des Patienten in Verbindung steht und wobei die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten die Lebensqualität des Patienten verbessert.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor in Form einer homöopathischen C12-, C30- oder C200-Verdünnung oder eines Gemisches davon vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen, imprägniert auf einen festen Träger, vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase in Form einer homöopathischen C12-, C30- oder C200-Verdünnung oder eines Gemisches davon vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen, imprägniert auf einen festen Träger, vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, die durch Imprägnieren eines festen Trägers mit einem Gemisch aus i) der aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen, und ii) der aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen hergestellt wird.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit dem Schütteln jeder Verdünnung, hergestellt wird.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit dem Schütteln jeder Verdünnung, hergestellt wird.
Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer verminderten Gesamtlebensqualität in Verbindung mit mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustands leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Patienten im Wesentlichen zur gleichen Zeit a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst, wobei die Verabreichung die Gesamtlebensqualität des Patienten verbessert.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei a) die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase in Form einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 15, ferner umfassend die gleichzeitige Verabreichung an den Patienten eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, das zur Verabreichung an Patienten geeignet ist, die an dem mindestens einen Symptom eines kardiovaskulären Zustands leiden.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das zusätzliche therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Diuretika; β-Rezeptorblockern, Nitraten, Herzglykosiden, Calciumantagonisten, Lipidsenkern, Aggregationshemmern, Antihypoxämika und Gerinnungshemmern.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das zusätzliche therapeutische Mittel Bisoprol, Enalapril oder Aspirin ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei dem Patienten die Zusammensetzung in Form einer festen Einheitsdosierform, umfassend die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase, verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei dem Patienten ein bis zwei der Einheitsdosierformen verabreicht werden, wobei jede Verabreichung ein- bis viermal täglich erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 15, welches die Verabreichung von ein bis zwei Einheitsdosierformen der aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor, und ein bis zwei Einheitsdosierformen der aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst, wobei jede Dosierform ein- bis viermal täglich verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei jede Einheitsdosierform zweimal täglich verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der kardiovaskuläre Zustand chronische Herzinsuffizienz ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung der Steifigkeitsparameter der Karotis-Speichenarteriensegmente zeigt.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der kardiovaskuläre Zustand Asthenie und/oder vegetative-vaskuläre Dystonie ist.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der mentalen Asthenie, anhand der MFI-20-Skala, in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verringerung der allgemeinen Asthenie, anhand der MFI-20-Skala, in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die verminderte Gesamtlebensqualität mit Angst in Bezug auf den kardiovaskulären Zustand in Verbindung steht.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Minnesota-Gesamtfragebogen-Wertung in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die verminderte Gesamtlebensqualität mit Depression in Bezug auf den kardiovaskulären Zustand in Verbindung steht.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Beck-Fragebogen-Wertung in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an chronischer Herz-insuffizienz leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Patienten einer Kombination aus a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ist.
Verfahren nach Anspruch 38, ferner umfassend die gleichzeitige Verabreichung an den Patienten eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ACE-Inhibitoren, Diuretika; β-Rezeptorblockern, Nitraten, Herzglykosiden, Calciumantagonisten, Lipidsenkern, Aggregationshemmern, Antihypoxämika und Gerinnungshemmern.
Verfahren nach Anspruch 40, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Bisoprol, Enalapril und Aspirin.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei dem Patienten die Zusammensetzung in Form einer festen Einheitsdosierform, umfassend die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase, verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 42, wobei dem Patienten ein bis zwei der Einheitsdosierformen verabreicht werden, wobei jede Verabreichung ein- bis viermal täglich erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 38, das die Verabreichung von ein bis zwei Einheitsdosierformen der aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und ein bis zwei Einheitsdosierformen der aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst, wobei jede Dosierform ein- bis viermal täglich verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung der Steifigkeitsparameter der Karotis-Speichenarteriensegmente zeigt.
Verfahren nach Anspruch 45, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung der Steifigkeitsparameter der Karotis-Femoralarteriensegmente zeigt.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verringerung der Angst in Verbindung mit der chronischen Herzinsuffizienz zeigt.
Verfahren nach Anspruch 47, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Minnesota-Gesamtfragebogen-Wertung in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 47, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Kansas-City-Kardiomyopathie-Fragebogen-Gesamwertung in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Wertung eines 6-Minuten-Lauftests in einer geeigneten Population der Patienten führt.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der HADS-Gesamtwertung in einer geeigneten Population der Patienten führt.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verringerung der Depression in Verbindung mit der chronischen Herzinsuffizienz zeigt.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 53, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 55, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an Asthenie und/oder vegetativer-vaskulärer Dystonie leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Patienten einer Kombination a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst.
Verfahren nach Anspruch 57, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ist.
Verfahren nach Anspruch 57, ferner umfassend die gleichzeitige Verabreichung an den Patienten eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ACE-Inhibitoren, Diuretika; β-Rezeptorblockern, Nitraten, Herzglykosiden, Calciumantagonisten, Lipidsenkern, Aggregationshemmern, Antihypoxämika und Gerinnungshemmern.
Verfahren nach Anspruch 59, wobei das zusätzliche therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Bisoprol, Enalapril und Aspirin.
Verfahren nach Anspruch 59, wobei dem Patienten die Zusammensetzung in Form einer festen Einheitsdosierform, umfassend die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase, verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 61, wobei dem Patienten ein bis zwei der Einheitsdosierformen verabreicht werden, wobei jede Verabreichung ein- bis viermal täglich erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 59, das die Verabreichung von ein bis zwei Einheitsdosierformen der aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und ein bis zwei Einheitsdosierformen der aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase umfasst, wobei jede Dosierform ein- bis viermal täglich verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 63, wobei die ein bis zwei Einheitsdosierformen der aktivierten-potenzierten Formen von Antikörpern zweimal täglich verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 59, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung der Steifigkeitsparameter der Karotis-Speichenarteriensegmente zeigt.
Verfahren nach Anspruch 65, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung der Steifigkeitsparameter der Karotis-Femoralarteriensegmente zeigt.
Verfahren nach Anspruch 57, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verringerung der mentalen Asthenie zeigt.
Verfahren nach Anspruch 67, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verringerung der mentalen Asthenie, anhand der MFI-20-Skala, in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 57, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verringerung der allgemeinen Asthenie zeigt.
Verfahren nach Anspruch 69, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verringerung der allgemeinen Asthenie, anhand der MFI-20-Skala, in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 57, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verringerung von Angst in Verbindung mit der Asthenie und/oder der vegetativen-vaskulären Dystonie zeigt.
Verfahren nach Anspruch 71, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Eigenschaftsangst, gemessen mit dem Spielberg-Test, in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 57, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verringerung der Depression in Verbindung mit der Asthenie und/oder der vegetativen-vaskulären Dystonie zeigt.
Verfahren nach Anspruch 73, wobei die Verabreichung der Kombination zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Depression, gemessen mit dem Beck-Test, in einer geeigneten Population der Patienten, bezogen auf die Basislinie, führt.
Verfahren nach Anspruch 57, wobei der Patient nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung des Grades der Oberarmarterien-Erweiterung zeigt.
Verfahren nach Anspruch 57, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 76, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 77, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit dem vertikalen Schütteln jeder Verdünnung, hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 57, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 79, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren zur Behandlung von Hypertonie, umfassend die Verabreichung der Kombination nach Anspruch 1 an einen Patienten, der einer solchen bedarf.
Verfahren nach Anspruch 81, ferner umfassend die gleichzeitige Verabreichung an den Patienten eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ACE-Inhibitoren, Diuretika; β-Rezeptorblockern, Nitraten, Herzglykosiden, Calciumantagonisten, Lipidsenkern, Aggregationshemmern, Antihypoxämika und Gerinnungshemmern.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von mindestens einem Symptom eines kardiovaskulären Zustands, wobei die Zusammensetzung erhalten wurde durch Bereitstellen a) einer potenzierten Lösung eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor und b) einer potenzierten Lösung eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase, jeweils hergestellt durch aufeinanderfolgende wiederholte Verdünnung und mehrfaches Schütteln jeder erhaltenen Lösung gemäß der homöopathischen Technologie, und dann entweder Vereinigen der potenzierten Lösungen durch Mischen oder alternativ Imprägnieren einer Trägermasse mit der kombinierten Lösung oder mit den Lösungen separat.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 83, wobei die potenzierte Lösung eines Antikörpers gegen ein C-terminales Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors in Form einer homöopathischen C12-, C30- oder C200-Verdünnung oder eines Gemisches davon vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 83, wobei die potenzierte Lösung eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase in Form einer homöopathischen C12-, C30- oder C200-Verdünnung oder eines Gemisches davon vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 83, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen den Angiotensin II AT1-Rezeptor eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das C-terminale Fragment des Angiotensin II AT1-Rezeptors ist.