DE102022202547A1

DE102022202547A1 - Topisch applizierbare Zubereitung zur Verbesserung des Hautzustandes

Info

Publication number: DE102022202547A1
Application number: DE102022202547.4A
Authority: DE
Inventors: Sascha Baumann; Christoph Ernst; Andreas Firyn; Thomas Blatt; Denise Kuschel; Michael Kuhn; Gerlinde Pappa
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf Aktiengesellschaft De
Priority date: 2021-12-09
Filing date: 2022-03-15
Publication date: 2023-06-15

Abstract

Eine topisch applizierbare, insbesondere kosmetische oder dermatologische Zubereitungen umfassend eine Stoffkombination aus Wasser, Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen kann erfolgreich zur Pflege der Haut, insbesondere zur Pflege, Prophylaxe und Behandlung der durch atopische Dermatitis geschädigten Haut verwendet werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft topisch applizierbare, insbesondere kosmetische oder dermatologische Zubereitungen umfassend eine Stoffkombination aus Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen. Die Zubereitung umfasst keine Emollientien und Lipide. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Zubereitungen zur Pflege der Haut, insbesondere zur Pflege, Prophylaxe und Behandlung der durch atopische Dermatitis geschädigter Haut.
Eine große Anzahl von Hauterkrankungen, insbesondere die des atopischen Formenkreises, sind ursächlich nicht im Detail erklärt. Gemeinsam sind diesen Erkrankungen Entzündungsreaktionen der Lederhaut (Dermis) und der dermo-epithelialen Übergangszone. Es ist bekannt, dass bei diesen Erkrankungen erhebliche Verschiebungen des normalen Hyaluronsäuregehaltes in Dermis und Epidermis auftreten. Die Behandlung solcher Erkrankungen besteht derzeit in verschiedenen Maßnahmen, z. B. Verabreichung von fetthaltigen Salben, Cremes oder Lotionen mit unterschiedlichem Wirkstoffzusatz. Am Effektivsten werden solche entzündlichen Erkrankungen jedoch mit corticoidhaltigen Zubereitungen zur äusserlichen (topischen) Anwendung behandelt. Dabei werden die hinreichend bekannten lokalen und systemischen Nebenwirkungen der Corticoide (Abkömmlinge des körpereigenen Steroidhormons Cortisol) in Kauf genommen. Bei chronischer Anwendung der topischen Corticoidzubereitungen kommt es in der Regel zu Spätfolgen, wie z. B. Hautatrophie.
Bekannt ist ( WO2005067944 A1 ), dass Hyaluronsäure, ein Glykosaminoglykan, sich für die Behandlung entzündlicher Haut- oder Schleimhauterkrankungen, insbesondere von entzündlichen Hauterkrankungen des atopischen Formenkreises, eignet.
WO2008072905 A1 beschreibt Zusammensetzungen zur Vorbeugung und/oder Behandlung von atopischer Dermatitis, umfassend Hyaluronsäure und/oder ein Hyaluronsäuresalz.und Resveratrol.
US 2019209606 A1 beschreibt in situ gelierende Zusammensetzungen umfassend ein entzündungshemmendes Polysaccharid und ein gelierendes Polymer, wobei die Zusammensetzung vor der Verabreichung an einen Patienten eine Flüssigkeit ist, die sich jedoch bei Verabreichung an den Patienten in ein Gel umwandelt.
Hyaluronsäure (auch nach Nomenklatur Hyaluronan, Abkürzung HA, CAS: 9004-61-9) ist ein Glykosaminoglykan, das einen wichtigen Bestandteil des Bindegewebes darstellt. Die HA ist durch eine Disaccharid-Wiederholungseinheit gemäß nachstehender Struktur gekennzeichnet.
HA ist ein lineares, saures Polysaccharid, welches aus einer Vielzahl alternierender Dissacharideinheiten aus 1,3-glykosidisch verknüpfter N-Acetyl-ß-D-Glucosamin- (GlcNAc) und β-D-Glucoronsäure-Moleküle (GIcA) besteht. Jede der disaccharidischen Grundeinheiten ist durch eine ß(1-4)-Bindung mit der nächsten verknüpft. Die Anzahl der Grundeinheiten kann mehr als 10.000 mit einer Molmasse von 4 Mio. Dalton erreichen. Aufgrund ihrer hydrophilen Säuregruppen und den Hydroxygruppen besitzt HA die Fähigkeit eine Vielzahl von Wasserstoffbrückenbindungen auszubilden, über die Hydrationen angelagert werden können und ist somit mit Wasser homogen mischbar. In wässriger Lösung ist HA in der Lage unter Erweiterung des durchschnittlichen Kettenabstandes immer mehr Wasser zu binden, da die negativen Ladungen eine Abstoßung der nahe beieinander liegenden Kettenabschnitte bewirken. Unter physiologischen Bedingungen liegen die Carboxygruppen der HA praktisch vollkommen dissoziiert vor und stellen eine polyanionische Verbindung dar. Im Allgemeinen wird von Hyaluronsäure gesprochen, unabhängig davon, ob HA selbst oder die Salze gemeint sind. Aufgrund der viskoelastischen Eigenschaften und ihrer Biokompatibilität hat HA eine therapeutische Bedeutung als Injektionslösung in der Ophthalmologie, Orthopädie und der kosmetischen Chirurgie.
Hyaluronsäure ist ein natürlicher Bestandteil der Haut. In Kosmetikprodukten werden zwei Formen der Hyaluronsäure verwendet, eine kurzkettige und eine langkettige Form. Die kurzkettige Hyaluronsäure durchdringt die obere Hautschicht und beeinflusst die innere Feuchtigkeitsbalance. Die langkettige Hyaluronsäure soll hingegen einen aufpolsternden Effekt auf der Haut zeigen. Sie bindet effektiv Feuchtigkeit in der oberen Hautschicht. Ihre feuchtigkeitsbindende Wirkung ergibt sich daraus, dass sie ihren Hydratmantel erst nach und nach abgibt und auf diese Weise über einen langen Zeitraum auf der Haut wirkt. Weitere Aufgaben der HA sind die Versorgung von Bindegewebe und Haut mit Feuchtigkeit und Nährstoffen.
Das Natriumsalz der Hyaluronsäure wird u.a. auch als Moisturizer (Feuchthaltemittel) für die Herstellung kosmetischer Mittel verwendet (Römpp online Lexikon Version 2.5, 2004).
Hyaluronsäure ist im vernetzten Zustand handelsüblich erhältlich (z. B. Hylaform@, eine vernetzte Hyaluronsäure der Fa. Biomatrix, NJ, USA ; zur Herstellung vgl. auch US-A-4 713 448 , US-A-4 605 691 , APC@ der Fa. Fidia, Incert@ der Fa. Anika Therapeutics, interge) der Fa. LifeCore oder Restylane@ der Fa. Q-Med).
Neben der Behandlung von Hauterkrankungen, wie atopische Dermatitis, ist die Pflege der Haut ein wesentlicher prophylaktischer Ansatz. Zur Pflege der Haut werden den Verbrauchern heutzutage eine Vielzahl von kosmetischen Zubereitungen, meist in Form von Cremes und Lotionen, d.h. als Emulsion, angeboten. Produkte, welche die Alterungserscheinungen der Haut, negative Umwelteinflüsse und eben Hauterkrankungen temporär oder dauerhaft verzögern oder beseitigen, haben dabei eine stetig wachsende Bedeutung. Neben Wasser zur Hautbefeuchtung sowie Ölen und Lipiden zur Rückfettung der Haut enthalten derartige Hautpflegeprodukte eine Vielzahl an Wirk- Hilfs- und Zusatzstoffen.
Es gibt unzählige Untersuchungen zu Wirkstoffen, die gegen Hautkrankheiten, Ekzeme und atopischer Dermatitis einsetzbar sind. Jedoch sind diese Wirkstoffe nicht selten mit Nebenwirkungen verbunden, wie Corticoide, so dass der Vorteil der Minderung von Krankheiten mit dem Nachteil einer Schädigung anderer Bereiche einhergeht.
Weiterhin weisen zahlreiche klinische Studien im Kontext Neurodermitis darauf hin, dass die Verwendung von Befeuchtungsmitteln allein schon einen signifikanten therapeutischen Effekt verursachen kann, welcher zum Teil stärker sein kann als der von zugesetzten Wirkstoffen (Vehicles for atopic dermatitis therapes: more than just a placebo, Journal of Dermatological Treatment, DOI: 10.1080/09546634.2020.1789050). Diese Befeuchtungsmittel zeichnen sich jedoch durch den Gehalt von Emollientien und Okklusiva aus, welche für eine Wirkung essentiell sind.
Darüber hinaus sind viele der Wirkstoffe nicht ohne Probleme in topisch applizierbaren Zubereitungen stabil und lagerfähig einzuarbeiten.
Wünschenswert ist es eine topisch applizierbare Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die stabil und lagerfähig ist und vorteilhaft auf nebenwirkungshaltige Wirkstoffe verzichtet.
Wünschenswert ist es eine Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die zur Hautpflege als auch zur Behandlung entzündlicher Hautkrankheiten und Indikationen, wie Akne, Rosacea und/oder atopischer Dermatitis, verwendet werden kann. Ebenso ist es wünschenswert eine Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die zur Wundheilung sowie zur Pflege hypersensitiver Haut geeignet ist.
Die Erfindung ist eine wasserhaltige topisch applizierbare, insbesondere kosmetische oder dermatologische Zubereitung umfassend eine Stoffkombination aus Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen.
Die Zubereitung umfasst entgegen bekannten Zubereitungen in der Behandlung atopischer Dermatitis keine Emollientien.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die nicht-therapeutische, insbesondere kosmetische Verwendung der Zubereitung zur Förderung der Entwicklung, Stabilisierung oder Verschiebung eines bestehenden Hautmikrobioms.
Vorteilhaft ist die Nicht-therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung zur Behandlung entzündlichen Hautkrankheiten und/oder Indikationen, insbesondere Akne, Rosacea und atopische Dermatitis.
Ebenso kann vorteilhaft die erfindungsgemäße Zubereitung zur Pflege der Haut, insbesondere zur Pflege, Prophylaxe und Behandlung der durch atopische Dermatitis geschädigten Haut verwendet werden.
Ebenso vorteilhaft kann die erfindungsgemäße Zubereitung bei der Behandlung atopischer Dermatitis und/oder allergischer Kontaktdermatitis verwendet werden.
Ebenso vorteilhaft kann die erfindungsgemäße Zubereitung bei der Wundheilung sowie zur Pflege hypersensitiver Haut verwendet werden.
Die einzelnen Stoffe der erfindungsgemäßen Kombination sind dem Kosmetikfachmann zwar an sich bekannt, doch ist es bisher nicht bekannt und gelungen, die Kombination aus Hyaluronsäure, Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen in einer wirksamen Form in kosmetische Zubereitungen, insbesondere Hydrogelen, einzuarbeiten und diese wirksam gegen atopische Dermatitis einsetzen zu können.
Es ist bekannt, dass eine Superinfektion mit S. aureus zu Hautentzündungen führen kann.
Ebenso ist bekannt, dass ein gesundes Hautmikrobiom diese Hauentzündungen minimieren kann.
Es stellt sich also die Aufgabe eine topisch applizierbare Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die insbesondere zu einer S. aureus Reduktion und gleichzeitiger Ausbalancierung des Hautmikrobioms führt und dadurch zu einer Verbesserung, insbesondere atopischer Dermatitis führt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen neben Wasser eine Stoffkombinationen aus Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen.
Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz wird bevorzugt zu einem Anteil im Bereich von 0,05 bis 3 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 1,5 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,7 bis 1,2 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung eingesetzt.
Bevorzugt wird Natriumhyaluronat, CAS: 9067-32-7, Poly(β-glucuronic acid-[1→3]-β-N-acetylglucosamine-[1→4]) alternating, (C₁₄H₂₁NaNO₁₁)_n, 1800-2500 kDa, erfindungsgemäß eingesetzt.
Eine oder mehrere Fruchtsäuren werden bevorzugt zu einem Anteil im Bereich von 0,005 bis 2 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,5 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung eingesetzt.
Als Fruchtsäuren kommen vorteilhaft zum Einsatz die Alphahydroxysäuren (AHAs) und insbesondere Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure und/oder Weinsäure.
Bevorzugt wird Citronensäure eingesetzt.
Ein oder mehrere Hautbefeuchtungsmitteln werden bevorzugt zu einem Anteil im Bereich von 0,1 bis 15 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 7 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung eingesetzt.
Als Befeuchtungsmittel, auch als Moisturizer bezeichnet, werden Stoffe oder Stoffgemische bezeichnet, welche kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen die Eigenschaft verleihen, nach dem Auftragen bzw. Verteilen auf der Hautoberfläche die Feuchtigkeitsabgabe der Hornschicht (auch transepidermal water loss (TEWL)) genannt, zu reduzieren und/oder die Hydratation der Hornschicht positiv zu beeinflussen.
Vorteilhafte Moisturizer im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Glycerin, Caprylylglykol, Butylenglykol, Propylencarbonat, Urea, Propylenglykol, Hexandiole, Aloe Vera. Besonders vorteilhaft ist die Kombination aus Glycerin und Caprylylglykol als erfindungsgemäße Hautbefeuchtungsmittel zu wählen.
Ein oder mehrere Alkohole werden bevorzugt zu einem Anteil im Bereich von 0,05 bis 15 Gew.%, insbesondere im Bereich von 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 8 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung eingesetzt.
Als Alkohole werden vorzugsweise n-Alkanole mit n im Bereich von 1 bis 4 gewählt Als Alkohol wird vorteilhaft Ethanol eingesetzt.
Erfindungsgemäß ist von jeder Gruppe der Stoffe mindestens ein Vertreter enthalten, der sich von den anderen unterscheidet, so dass auch bei ggf. möglichen doppelten Eigenschaften eines Vertreters zwei verschieden Stoffe enthalten sind. Beispielsweise gilt Hyaluronsäure auch als Haubefeuchtungsmittel. Erfindungsgemäß ist daher neben Hyaluronsäure ein anderes Hautbefeuchtungsmittel enthalten.
Erfindungsgemäß wird auf Emollientien verzichtet.
Emollientien sind Mittel, die die Haut weich und geschmeidig machen (erweichen) sollen. Bei den Emollientien handelt es sich um Substanzen, die die Hautrauigkeit reduzieren und die Haut so weicher und glatter erscheinen lassen. Sie wirken durch „Auffüllen“ der Räume zwischen den sich abschilfernden Korneozyten, erhöhen die Kohäsion zwischen den Hornzellen und „glätten“ die aufgeworfenen Ecken der einzelnen Korneozyten. Beispiele häufig eingesetzter Emollientien sind Öle und Fette, wie Lanolin, Mineralöl und Vaseline. Einige Emollienten sind beispielsweise pflanzliche Öle, synthetische und halbsynthetische Öle, wie Cetylethylhexanoat, Isopropylmyristat, Ethylhexylpalmitat, Capryl- / Caprictriglycerid und einige Silikone.
Auf diese Emollientien wird erfindungsgemäß verzichtet, so dass deren Anteil maximal 0,1 Gew.% in der Zubereitung beträgt.
Die erfindungsgemäße Stoffkombination und deren Einzelbestandteile werden daher nicht als Emollientien verstanden.
Für die atopische Dermatitis wird in der Literatur empfohlen, diese im Allgemeinen, im Einklang mit den Symptomen, mit einer angepassten und abgestuften Therapie zu behandeln. Ein wesentlicher Baustein der nicht-medikamentösen Therapie ist die tägliche Behandlung mit Befeuchtungsmitteln, so genannten Moisturizern, Emollientien, also lipophilen Inhaltsstoffen zum Glätten und Erweichen der Haut, Okklusiva, also Stoffen, welche den Wasserverlust unterbinden und vor externen Irritationen schützen sollen, sowie Humectants, also Stoffen, welche die Haut durch aktive Wasserbindung und -rückhaltung, befeuchten sollen (Nicol N.H., Rippke F., Weber T.M., Hebert A.A., The Journal for Nurse Practitioners 2021, 17, 920-925).
Erfindungsgemäß wird jedoch auf den Einsatz von Emollientien verzichtet. Erfindungsgemäß bedeutet dies, dass der Anteil an Emollientien in der Zubereitung weniger als 0,1 Gew.% beträgt, so dass mögliche geringfügige Verunreinigungen oder Einschleppungen mit Emollientien weiterhin erfindungsgemäß sind.
Bevorzugt liegt der Anteil an Emollientien unter 0,01 Gew.%, insbesondere unter 0,001 Gew.%, vorteilhaft 0 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung.
Auf Fette, Öle, Wachse, sofern sie nicht schon unter Emollientien zählen, kann ebenso verzichtet werden.
Lipide, wie Fette, Öle und Wachse, sind daher in der Zubereitung bevorzugt unter 0,1 Gew.% enthalten.
Bevorzugt liegt der Anteil an Lipiden unter 0,01 Gew.%, insbesondere unter 0,001 Gew.%, vorteilhaft 0 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung.
Die erfindungsgemäße Stoffkombination und deren Einzelbestandteile werden daher nicht als Lipide verstanden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine Linderung der atopischen Dermatitis (AD) mit akuten bis subakuten Ekzemen, also akuten Entzündungen, zu erzielen. Die erfindungsgemäße hydrophile Zubereitung zeichnet sich überraschenderweise vor allem durch wasserbindende Bestandteile (HA, Glycerol), sowie leicht verdunstende Bestandteile (Wasser, Ethanol), welche zur Kühlung der akuten Entzündung beitragen können, aus.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es darüber hinaus, wenn die erfindungsgemäßen Zubereitungen bei kühlen Temperaturen, beispielsweise im Kühlschrank, ideal bei 4°C, gelagert werden und so gekühlt appliziert werden, um den Kühlungseffekt zusätzlich zu unterstützen.
Erfindungsgemäß ist somit auch ein Verfahren zum Auftragen der erfindungsgemäßen Zubereitung auf die Haut, dadurch gekennzeichnet dass die Zubereitung in einem ersten Schritt bereitgestellt und/oder durch Mischen der Inhaltstoffe hergestellt wird, in einem zweiten Schritt auf eine Temperatur zwischen 1°C und 10°C, bevorzugt zwischen 2°C und 8°C und insbesondere bevorzugt zwischen 3°C und 6°C temperiert (gekühlt) wird, und in einem dritten Schritt die temperierte Zubereitung auf die menschliche Haut übertragen wird. Bei Anwendung des Verfahrens konnte die Erfindung weiter verbessert werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden all den gestellten Aufgaben gerecht.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zeigen erstaunlicherweise zudem, dass das gesunde Hautmikrobiom gefördert und stabilisiert wird.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können so zur Förderung der Entwicklung, Stabilisierung oder Verschiebung eines bestehenden Hautmikrobioms verwendet werden.
Es wurden dazu Untersuchungen durchgeführt, bei denen erfindungsgemäße Zubereitungen auf der Haut das Wachstum von S.epidermidis, als repräsentative bakterielle Spezies eines gesunden Haut-Mikrobioms, zeigen und gleichzeitig selektiv nur den S. aureus schädigen.
Diese und weitere Untersuchungen belegen, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen ein gesundes Haut-Mikrobiom fördern, indem sie das Wachstum von S.epidermidis, als repräsentative bakterielle Spezies, unterstützen und gleichzeitig selektiv störende Spezies, wie S. aureus, schädigen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen fördern daher die Entwicklung, Stabilisierung und/oder die Verschiebung eines bestehenden Hautmikrobioms hin zum gesunden Zustand.
Damit sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen ebenso zur kosmetischen, also nicht-therapeutische Hautpflege geeignet.
Bevorzugt ist damit auch die nicht-therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Behandlung entzündlichen Hautkrankheiten und/oder Indikationen, insbesondere Akne, Rosacea, atopische Dermatitis und darüber hinaus zur Pflege, Prophylaxe und Behandlung atopischer Dermatitis als auch zur Wundheilung oder Pflege hypersensitiver Haut.
In den Untersuchungen kam die in Beispiel 1 aufgeführte Zubereitung zweimal täglich über einen Zeitraum von drei Wochen zur Anwendung.
Als Zubereitung kam zum Einsatz:
Beispiel 1 (Gew.%):

0,9% Natriumhyaluronate

5% Glycerin

0,11% Caprylylglycol

8% Ethanol

0,04% Citronensäure

Ad100% Wasser

pH = 5,8 - 6,0

Die an der Untersuchung teilnehmenden Probanden wiesen folgende Kriterien auf:

- Hauttyp (nach Fitzpatrick Skala) zwischen I und IV
- Freiwillige Männer und Frauen mit diagnostizierter Neurodermitis, welche jedoch zurzeit nicht medikamentös behandelt werden muss
- Diagnostische Kriterien zur Neurodermitis: ein lokaler SCORAD von mind. 6, bevorzugt >10 bei mind. 2 vergleichbaren Läsionen auf vergleichbaren Körperarealen, mit einer minimalen Größe von 2x2cm, bevorzugt auf den inneren Unterarmen, der Armbeuge oder der Kniekehle.

Durchführung

- Eine Kohorte von 16 Probanden wurde dazu aufgefordert, über einen Zeitraum von 3 Wochen, zweimal täglich je 0,6 ml Zubereitung (Beispiel 1) auf ein 100 cm² großes Hautareal aufzutragen, welches mittig, eine für Neurodermitis typische Läsion von mind. von 2x2 cm, enthalten musste. Der Abstand der Läsion zum Arealrand sollte mind. 2 cm betragen.
- Die Zubereitung wurde mit kreisförmigen Bewegungen über einen Zeitraum von 30 Sekunden im Areal verteilt
- Das behandelte Areal wurde mind. 15 Minuten nach dem Auftragen der Zubereitung an der Luft getrocknet, bis keine Flüssigkeit mehr zu sehen war
- Die Anwendungsmenge sollte nicht überschritten werden.

Die Auswertung der Untersuchung gliederte sich in:

• Meldung von Nebenwirkungen nach jeder Auftragung durch einen Dermatologen. Im Fall adverser Reaktion (fotographische) Dokumentation
• objektive dermatologische Evaluierung durch einen Dermatologen und Bestimmung des lokalen SCORAD-Indexes (SCORing Atopic Dermatitis) zur folgenden Zeitpunkten:
- - T0=Baseline
- - T2=Tag 2
- - T3=Tag 5
- - T4=Tag 8
- - T5=Tag 9
- - T6=Tag 12
- - T8=Tag 22

SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) ist ein klinisches Bewertungssystem, welches genutzt wird, um den Schweregrad des Atopischen Ekzem bei Patienten möglichst objektiv zu bestimmen. Das SCORAD-System wurde 1993 von der europäischen Expertengruppe für Atopische Dermatitis entwickelt
Der lokale SCORAD wurde in Anlehnung an Angelova-Fischer et al. bestimmt durch

• klinische Fotografie
• Fragebogen zur Selbsteinstufung: Die folgenden Hautparameter wurden auf einer 10-Punkte Skala abgefragt:
- 1) Skin moiturization (Hautbefeuchtung)
- 2) Skin smoothness (Hautglätte)
- 3) Overall skin condition (genereller Hautzustand)
- 4) Skin redness (Hautrötung)
- 5) Sense of wellbeing (Wohlbefinden)
- 6) Tigh skin feel (Hautspannen)
- 7) Itchy skin feel (Juckreiz)
- 8) Burning skin feel (Hautbrennen)
- 9) Skin reactivity sensitivity (Hautempfindlichkeit)

	Kriterien	Bewertung	score 1	score 10
1	Hautbefeuchtung (visual)	... der Trockenheit der läsionalen Haut im Testbereich. Betrachtung der Haut mit Läsionen aus verschiedenen Blickwinkeln und Beachtung auf Anzeichen von Schuppung und Trockenheit.	sehr trocken & schuppig	sehr gut mit Feuchtigkeit versorgt, keine Anzeichen von Trockenheit und/oder Schuppen
2	Hautglätte (visual)	.. der Rauheit der läsionalen Haut im Testbereich. Beobachtung der Hautläsion und beachten von Falten und Hautunregelmäßigkeiten in der Oberflächenstruktur.	Sehr rau	Sehr weich
3	genereller Hautzustand (visual)	... des Gesamt-Skin-Score der läsionalen Haut. Berücksichtigung von Anzeichen auf Trockenheit, Schuppung und Rötung.	Sehr schlechter Hautzustand	Sehr guter Hautzustand
4	Hautrötung (visual)	.. der Rötung. Beobachtung der Hautläsion aus verschiedenen Blickwinkeln und Beachten von roten Flecken und roten Bereichen.	Sehr starke Rötung	keine offensichtlichen Rötungen (rosiger Hautton erlaubt)
5	Wohlbefinden Haut (feel)	.. des Unbehagen der Hautläsion. Achten auf Engegefühl, Juckreiz, Kribbeln und Brennen.	Starkes, unangenehmes Gefühl	überhaupt kein unangenehmes Gefühl
6	Hautspannen (feel)	.. des Spannungsgefühls der läsionalen Haut.	Starkes, häufiges Spannungsgefühl	überhaupt kein Spannungsgefühl
7	Juckreiz (feel)	.. des Juckreizes der läsionalen Haut.	Starker, häufiger Juckreiz	Überhaupt kein Juckreiz
8	Hautbrennen (feel)	.. des Brennen der geschädigten Haut	Starkes, häufiges Brennen	überhaupt kein brennendes Gefühl
9	Hautempfindlichkeit (feel)	... der Reaktionsfähigkeit und Empfindlichkeit der Haut mit Läsionen. Beurteilung, ob und wie oft / stark die Haut auf tägliche Belastungen wie extremes Wetter, Wind, trockene Heizungsluft, Tenside oder andere unangenehme Materialien wie Wolle reagiert hat.	häufig, extrem reaktiv, sensibel	sehr tolerant, sehr unsensibel

Während der Studie kam es zu keinen negativen Auswirkungen durch die Zubereitung. Die Formel wurde durch die Probanden generell sehr positiv kommentiert. Die Zubereitung zeichnete sich laut Probanden durch eine gute und schnelle Absorption, eine geringe Viskosität, eine (im Vergleich zu Cremes mit Emollientien) angenehmere Textur sowie durch einen erfrischenden Charakter aus. Dies führte dazu, dass einige Probanden die Formel auf weiteren Körperarealen als den festgelegten, verwendeten
Bemerkenswerterweise war die erfindungsgemäße Zubereitung dazu imstande, den lokalen SCORAD bereits nach 5 Tagen (t3) signifikant zu reduzieren, so konnte der lokale SCORAD generell verbessert werden. Bei 7 dieser 13 Probanden wurde in 22 Tagen (t8) eine Reduktion auf 0 erzielt, was einer Symptomfreiheit entspricht. Durchschnittlich konnte eine lokale SCORAD-Verbesserung von 17,3 auf 7,2 (Median) bestimmt werden, was 58,5 % Verbesserung in 3 Wochen entspricht. Diese Resultate sind überraschend, da die Zubereitung keine typischen Wirkstoffe (gegen Entzündung oder Juckreiz) und keine Emollientien enthält, welche typischerweise zur Behandlung solcher akuten Phänotypen der Atopie eingesetzt werden würden. und nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse der klinischen/dermatologischen Bewertung (lokaler SCORAD im Median) der mit der Zubereitung behandelten Areale im Zeitverlauf.
zeigt den lokalen SCORAD (Median) im Zeitverlauf (t0 - t8)/(SCORAD 0 bis 20)

Tabelle 2 zeigt die klinische / dermatologische Bewertung, den lokalen Scorad und Median der Differenzen zum Ausgangswert (t0) Tabelle 2:

Veränderungen im Vergleich zum Ausgangwert (t_i - t₀)
Klinische / dermatologische Bewertung	t2	t3		t4		t5		t7		t8
			*		*		*		*
Lokaler Scorad	0.0	-3.0*		-7.0*		-8.5*		-9.5*		-10.1*

*signifikante Reduktion des lokalen Scorads im Vergleich zum Ausgangzustand, zweiseitiger Wilcoxon Vorzeichenrangtest mit Signifikanzniveau α=0.05

Subjektive Bewertung durch die Probanden:

In den - sowie Tabelle 3 sind die Ergebnisse der Befragung der Probanden zu den subjektiven Parametern: Hautempfindlichkeit, Juckreiz, Hautspannen, allgemeines Wohlbefinden, Hautrötung, genereller Hautzustand, Hautglätte sowie Hautbefeuchtung, dargestellt. Diese wurden auf einer 10-Punkte-Skale bewertet (Score 1 (schlecht) - 10 (gut)). Im Allgemeinen und überraschenderweise konnte jeder Parameter, welcher zu t0 <10 startete, verbessert werden. Die Mehrheit der weiteren Parameter wurde im Mittel beim Startzeitpunkt t0 mit einem moderat schlechtem Startwert von 4 bewertet. Nach 5 Tagen (t3) wurde für alle Parameter eine statistisch signifikante Verbesserung beobachtet werden.

zeigt die Hautempfindlichkeit.
Es zeigt sich eine signifikante Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung), zweiseitiger Wilcoxon Vorzeichenrangtest mit Signifikanzniveau α=0.05
zeigt den Juckreiz und eine signifikante Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung)*.
zeigt die Bewertung der Hautspannung. Auch hier eine signifikante Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung)*.
zeigt das Wohlbefinden. Das Ergebnis ist eine signifikante Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung)*.
zeigt die Hautrötung, die ebenfalls eine signifikante Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung) zeigt*.
zeigt den generellen Hautzustand mit ebenfalls signifikanter Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung)*.
zeigt die Hautglätte. Eine signifikante Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung) wird festgestellt*.

zeigt die Hautbefeuchtung sowie eine signifikante Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung)*. Tabelle 3: subjektive Bewertung durch Probanden, Scores, Mittelwert der Differenzen zum Ausgangswert (t0)

Veränderungen im Vergleich zum Ausgangwert (t_i - t₀)
Subjective Bewertung durch die Probanden	t2	t3	t4	t5	t7	t8
Hautbefeuchtung	0.9*	2.7*	3.1*	3.2*	2.9*	3.2*
Hautglätte	0.3	2.0*	2.4*	2.6*	2.6*	2.9*
Genereller Hautzustand	0.2	2.3*	2.9*	2.7*	2.3*	2.4*
Hautrötung	0.8*	2.5*	3.4*	2.9*	2.8*	3.3*
Allgemeines Wohlbefinden	0.2	2.2*	3.3*	3.8*	3.3*	2.7*
Hautspannen	1.5	1.7	0.9	1.2	1.5	1.1
Hautjuckreiz	1.6	3.9*	5.3*	4.8*	3.3*	3.9*
Hautbrennen	2.1*	2.3*	2.3*	2.2*	2.3*	1.9*
Hautempfindlichkeit	0.3	4.0*	2.4*	2.6*	2.8*	3.4*

*signifikante Erhöhung des Scores im Vergleich zum Ausgangszustand (=Verbesserung), zweiseitiger Wilcoxon Vorzeichenrangtest mit Signifikanzniveau α=0.05

Als erfindungsgemäß vorteilhaft wird die Stoffkombination aus Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen, in einer Zubereitung basierend auf einem Hydrogel bereitgestellt.
Als Hydrogel bezeichnet man Gele mit einem hohen Wassergehalt. Sie bestehen vorwiegend aus hydrophilen Polymeren, die in Wasser unter weitgehender Formerhaltung beträchtlich aufquellen können.
Im erfindungsgemäßen Hydrogel ist Hyaluronsäure die wasserbindende Substanz.
Auf Emulgatoren kann vorteilhaft ebenso verzichtet werden.
Als bevorzugtes Hydrogel werden Emulgatoren ebenfalls vorteilhaft nicht eingesetzt, so dass deren Anteil in der Zubereitung bevorzugt unter 0,1 Gew.% liegt.
Bevorzugt liegt der Anteil an Emulgatoren unter 0,01 Gew.%, insbesondere unter 0,001 Gew.%, vorteilhaft 0 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung.
Somit sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen bevorzugt keine Emulsionen.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung besteht nur aus Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, insbesondere Citronensäure, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln, insbesondere Glycerin und/oder Caprylylglykol und ein oder mehreren Alkoholen, insbesondere Ethanol, sowie Wasser.
Erfindungsgemäß werden die Zubereitungen zur Förderung der Entwicklung oder Stabilisierung eines gesunden Hautmikrobioms verwendet.
Es lassen sich mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zubereitungen nicht nur die Hautpflege verbessern, sondern insbesondere ist ein Mittel zur Behandlung atopischer Dermatitis gegeben.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in vielfältigen Applikationsformen angewendet werden. Bevorzugte Applikationsformen sind Gele, Sprays, Seren, Tränkungsmedium für getränkte Patches, Tücher oder Masken.
Die erfindungsgemäßen anspruchsvollen kosmetischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- und Zusatzstoffe umfassen, wie beispielweise Konsistenzgeber, Füllstoffe, Parfum, Farbstoffe, Wirkstoffe, Vitamine, Proteine, Lichtschutzmittel, Stabilisatoren, Insektenrepellentien, Salze, EDTA, antimikrobiell, proteolytisch oder keratolytisch wirksame Substanzen usw., sofern sie erfindungsgemäß nicht ausgeschlossen sind.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird den Zubereitungen ein oder mehrere Wirkstoffe aus den folgenden Gruppen hinzugefügt um möglichst breite Anwendungsformen und individuelle Pflege und Behandlungen gewährleisten zu können.
Vorteilhaft können den erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Applikationsformen Wirkstoffe zugesetzt werden, wie bevorzugt antibakterielle Wirkstoffe, antifungale Wirkstoffe, sebumreduzierender Wirkstoffe, juckreiz-mildernde Wirkstoffe, entzündungshemmende, heilungsstimulierende, schmerzlindernde oder antimikrobielle Wirkstoffe, wie Dexpanthenol, oder natürliche Zusatzstoffe, Naturstoffe, wie Honig, Kamille oder Aloe Vera.
Weitere mögliche zusätzliche Wirkstoffe sind Vitamine wie z.B. Vitamin A, C oder E, Wachstumsfaktoren z.B. PDGF, Zucker oder Polysacharide wie z.B. Glucose, Mineralstoffe wie z.B. Zink, Aminosäure und deren Derivate, wie z.B. Arginin oder Kreatin.
Auch erfindungsgemäße bevorzugt ist der Zusatz von Zellmembran-adressierenden Wirkstoffen, wie Quats, Octenidine oder Decandiol.
Insbesondere Naturstoffe wie zyklische und nicht zyklische Peptide ribosomalen und nichtribosomalen (NRPS-derived) Ursprungs sowie zyklische und nicht zyklische Polyketide (PKS-derived) sind erfindungsgemäß vorteilhaft zu zusetzen.
Weitere bevorzugte Wirkstoffe sind Enzyme, hier vor allem zellwandhydrolytische Enzyme wie Endolysine, Lysozym, Chitinasen.
Besonders bevorzugt ist der Zusatz von ein oder mehreren Wirkstoffen gewählt aus der Gruppe Hydroxyacetophenone, Salicylsäure, Licochalcon A, Q10 und/oder Thiamidol.
Aus der Gruppe der antibakterielle Wirkstoffe werden vorteilhaft zugesetzt Quats, insbesondere PQ16 Quat Excellence, Octenidine, Decandiol, quartäre Amine, Benzalkoniumchlorid und/oder Benzethoniumchlorid
Auch Naturstoffe wie, zyklische und nicht zyklische Peptide ribosomalen und nichtribosomalen (NRPS-derived) Ursprungs, zyklische und nicht zyklische Polyketide (PKS-derived) sowie Peptid/Polyketid Konjugate (NRPS-/PKS-derived) können den erfindungsgemäßen Zubereitungen vorteilhaft hinzugefügt warden.
Der Zusatz von Enzymen, vor allem zellwandhydrolytische Enzyme wie Endolysine, Lysozym, Chitinasen (Pilzzellwand) ist bevorzugt.
Aus der Gruppe antifungaler Wirkstoffe wird insbesondere Climbazol oder Pirotone Olamin zugesetzt.
Weiter bevorzugte Zusätze können gewählt werden aus Ca-, Mg-, Al-, und/oder Zn-Salzen.
Weitere bevorzute Wirkstoffe können gewählt werden aus Magnolia, Arctiin, Bioxilift, Creatin, Isoflavone, Laminaria, NAHP, Phloridzin, Vitamin C, Lotus Extract, Myriceline, White Tea, AGR, Glycyrrhetinic Acid, Silymarin S, Tocopheryl, Carnitin, Garcinia Cambogia, Guarana C22, Butyloctanoic Acid, Dioic, Ethylhexylglycerin, Methyl Phenylbutanol, Polyglyceryl-2 Caprate, Polysaf 5600 Polymer, Silver Citrate, Zinc Citrate, Betaine, Sea Salt, Taurine, SymSave H, DHA, Rucinol, Panthenol/Dexpanthenol.
Auch kann den Zubereitungen ätherische Öle zugesetzt werden. Menthol, Campher und deren Derivate, aber auch andere ätherische Öle erniedrigen die Reizschwelle der neuronalen Kälterezeptoren und rufen so ein Kältegefühl hervor. Auch diese Wirkstoffe können in einer bevorzugten Ausführungsform eingesetzt werden. Ätherische Öle zählen dann erfindungsgemäß nicht zur Gruppe der Lipide oder Emollentien.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2005067944 A1 [0003]
WO 2008072905 A1 [0004]
US 2019209606 A1 [0005]
US 4713448 A [0010]
US 4605691 A [0010]

Claims

Topisch applizierbare wasserhaltige Zubereitung umfassend eine Stoffkombination aus Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Emollientien und Lipiden jeweils unter 0,1 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, beträgt.
Zubereitung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an - Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz im Bereich von 0,05 bis 3 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 1,5 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,7 bis 1,2 Gew.%, - Fruchtsäuren im Bereich von 0,005 bis 2 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,5 Gew.%, - Hautbefeuchtungsmitteln im Bereich von 0,1 bis 15 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 7 Gew.% und/oder - Alkohole im Bereich von 0,05 bis 15 Gew.%, insbesondere im Bereich von 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 8 Gew.%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, gewählt werden.
Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass - als Fruchtsäuren Alphahydroxysäuren, insbesondere Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure und/oder Weinsäure, insbesondere Citronensäure, - als Befeuchtungsmittel Glycerin, Caprylylglykol, Butylenglykol und/oder Propylencarbonat und/oder - als Alkohol Ethanol gewählt werden.
Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche umfassend zusätzlich ein oder mehrere Wirkstoffe gewählt aus der Gruppe der antibakteriellen Wirkstoffe, antifungalen Wirkstoffe, sebumreduzierenden Wirkstoffe, juckreiz-mildernden Wirkstoffe, entzündungshemmenden, heilungsstimulierenden, schmerzlindernden, antimikrobiellen Wirkstoffe, Vitaminen, Enzyme und/oder Naturstoffe.
Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche umfassend zusätzlich ein oder mehrere Wirkstoffe gewählt aus der Gruppe Hydroxyacetophenone, Salicylsäure, Licochalcon A, Q10 und/oder Thiamidol.
Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche umfassend weniger als 0,01 Gew.% an Lipiden, Fetten, Ölen und Wachse, bevorzugt unter 0,001 Gew.%, vorteilhaft 0 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung.
Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche umfassend weniger als 0,1 Gew.% Emulgatoren, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung.
Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 3 bestehend nur aus Wasser, Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen.
Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form eines Hydrogels, Spray, Serum, Tränkungsmedium für Patches, Tücher oder Masken, insbesondere als Hydrogel.
Nicht-therapeutische Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 • zur Förderung der Entwicklung, Stabilisierung oder Verschiebung eines bestehenden Hautmikrobioms, • zur Hautpflege, • zur Behandlung entzündlichen Hautkrankheiten und/oder Indikationen, insbesondere Akne, Rosacea, atopische Dermatitis, und/oder • zur Wundheilung oder Pflege hypersensitiver Haut.
Verwendung einer Kombination gebildet aus Wasser, Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz, einer oder mehrerer Fruchtsäuren, einem oder mehreren Hautbefeuchtungsmitteln und ein oder mehreren Alkoholen als Wirkstoffkombination in einer oder als kosmetische oder dermatologische Zubereitung zur Behandlung entzündlicher Hautkrankheiten dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Emollientien und Lipiden in der Zubereitung jeweils weniger als 0,1 Gew.%, insbesondere weniger als 0,01 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, beträgt.
Verwendung der Kombination nach Anspruch 11 zur Behandlung von Akne, Rosacea und/oder atopischer Dermatitis.
Verwendung nach Anspruch 10, 11 oder 12 dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an - Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäuresalz im Bereich von 0,05 bis 3 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 1,5 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,7 bis 1,2 Gew.%, - Fruchtsäuren im Bereich von 0,005 bis 2 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,5 Gew.%, - Hautbefeuchtungsmitteln im Bereich von 0,1 bis 15 Gew.%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 7 Gew.% und/oder - Alkohole im Bereich von 0,05 bis 15 Gew.%, insbesondere im Bereich von 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 8 Gew.%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, gewählt werden.
Verfahren zum Auftragen der Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 auf die Haut, dadurch gekennzeichnet dass die Zubereitung in einem ersten Schritt bereitgestellt und/oder durch Mischen der Inhaltstoffe hergestellt wird, in einem zweiten Schritt auf eine Temperatur zwischen 1°C und 10°C, bevorzugt zwischen 2°C und 8°C und insbesondere bevorzugt zwischen 3°C und 6°C temperiert wird, und in einem dritten Schritt die temperierte Zubereitung auf die menschliche Haut übertragen wird.