DE102004011265A1

DE102004011265A1 - Synthese von Vitamin E

Info

Publication number: DE102004011265A1
Application number: DE102004011265A
Authority: DE
Inventors: Lutz F. Prof. Dr. Tietze; Konrad Fort Collins Sommer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-03-09
Filing date: 2004-03-09
Publication date: 2005-09-29

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (I), DOLLAR F1 umfassend die Schritte: DOLLAR A a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (II), DOLLAR F2 b) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (III), DOLLAR F3 c) Bereitstellen eines Katalysators mit chiralem oder achiralem Liganden, DOLLAR A d) Kontaktieren der Substanz der Formeln (II) und (III) miteinander in Gegenwart des Katalysators mit chiralem oder achiralem Liganden und eines Oxidationsmittels und Einstellen von Bedingungen, die eine katalysatorvermittelte Reaktion der Substanzen der Formeln (II) und (III) miteinander unter Bildung einer Substanz der Formel (I) ermöglichen, DOLLAR A ein Verfahren zur stereoselektiven Synthese einer Verbindung der Formel (I) sowie ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin E.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel I
ein Verfahren zur stereoselektiven Synthese einer Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin E. (Zur Bedeutung der Reste R¹ – R⁶ vgl. weiter unten.)
Vitamin E gehört zu den fettlöslichen Vitaminen und ist ein Sammelbegriff für alle Tocopherole 1 und Tocotrienole 2.
Es handelt sich hierbei um acht natürliche Verbindungen, die in Abhängigkeit von ihrem Methylierungsgrad am Aromaten als α-, β-, γ- und δ- bezeichnet werden und die alle ein Chroman-Gerüst mit einem stereogenen Zentrum an C-2 mit der (R)-Konfiguration aufweisen. Hierbei ist das natürliche α-Tocopherol mit der (R)-Konfiguration an allen stereogenen Zentren die aktivste Verbindung.
Vitamin E dient als Antioxidanz und wird als essentieller Schutzfaktor gegen die Lipidperoxidation angesehen. Es schützt insbesondere die für den tierischen und menschlichen Organismus essentiellen, mehrfach ungesättigten Fettsäuren durch Abfangen der im Körper als Nebenprodukte des normalen oxidativen Stoffwechsels gebildeten hochreaktiven freien Radikale, die eine irreversible Zerstörung der Zellmembranen bewirken (G. W. Burton, A. Joyce, K. U. Ingold, Arch. Biochem. Biophys. 1983, 221, 281-290; E. S. Simon, C. S. Cross, A. T. Milhorat, J. Biol. Chem. 1956, 221, 797-805; G. W. Burton, A. Joyce, K. U. Ingold, Lancet 1982, 7, 327). Technisch wird α-Tocopherol im großen Maßstab durch sauer katalysierte Umsetzung von Trimethylhydrochinon mit rac- Isophytol hergestellt. Hierbei entsteht ein Gemisch von acht Stereoisomeren. Insbesondere werden auch Verbindungen gebildet, die die (S)-Konfiguration am Chromangerüst besitzen und eine sehr viel geringere antioxidative Wirkung aufweisen (Ullmans Enzyclopedia of Industrial Chemistry, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1996, Band A 27, S. 478; J. Kreimayer, M. Schmidt, Pharm. Ztg. 1998, 143, 823-828). Es besteht daher ein großes Interesse ein Verfahren für eine enantioselektive Synthese von α-Tocopherol zu entwickeln; insbesondere gilt dies für den stereoselektiven Aufbau des stereogenen Zentrums am Chromanring, bevorzugt mit gleichzeitiger Einführung der Seitenkette.
In der Vergangenheit wurde versucht, das stereogene Zentrum am Chromanring selektiv zu erhalten, z. B. durch eine enantiomerdifferenzierende enzymatische Hydrolyse geeigneter Ester (E. Mizuguchi, M. Takemoto, K. Achiva, Synlett 1994, 929; J. A. Hayatt, C. Scelton, Tetrahedron Asymm. 1997, 8, 523), eine enantioselektive Epoxidierung (K. Takabe, K. Okisada, Y. Uchiyama, T. Katagiri, H. Joda, Chem. Lett. 1985, 561-562), eine enantioselektive Bishydroxylierung (L. F. Tietze, J. Görlitzer, Synlett 1996, 11, 1041-1042), eine enantioselektive Palladium-katalysierte nucleophile Substitution (B. M. Trost, N. Asakawa, Synthesis 1999, 1491-1494). Weitere Verfahren wurden von Tietze und Trost beschrieben. (L. F. Tietze, J. Görlitzer, A. Schuffenhauer, M. Hübner; Eur. J. Org. Chem. 1999, 1075-108; B. M. Trost, D. Toste, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9074-9075). Alle diese Verfahren sind jedoch für eine industrielle Anwendung nicht geeignet.
Weitere Arbeiten haben sich mit dem Aufbau von Pyranen und Chromanen beschäftigt. So wurde die intramolekulare Pd (II) – katalysierte Reaktion von ungesättigten Alkoholen unter Bildung von racemischen Pyranen von M. F. Semmelhack et al. beschrieben (M. F. Semmelhack, W. R. Epa, THL 1993, 34, 7205).
Darüber hinaus wurde eine enantioselektive intramolekulare Pd (II) – katalysierte Reaktion von ungesättigten Phenolen in Gegenwart eines chiralen Liganden von Y. Uozumi et al. zum Aufbau von Chromanen ausgearbeitet (Y. Uozumi, K. Kato, T. Nayashi, J.Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5063). Allerdings verfügt das Edukt über keine endständige Doppelbindung, die das Einführen einer Seitenkettenverlängerung erleichtern würde.
Eine enantioselektive intramolekulare Pd (II) – katalysierte Reaktion mit nachfolgender intramolekularen Zyklisierung wurde von H. Sasai et al. beschrieben (M. A. Arai, M. Kuraishi, T. Arai. H. Sasai, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2907). Das Verfahren wurde jedoch nicht zur Synthese von Chromanen eingesetzt.
Ausgehend vom Stand der Technik war es daher die Aufgabe der Erfindung, eine weitere Möglichkeit anzugeben, unter Verwendung eines Phenolderivates als Edukt ein Chromangerüst zu synthetisieren, und zeitnah eine Kettenverlängerung einer Seitenkette des entstehenden Moleküles zu ermöglichen. Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel I
umfassend die Schritte:

a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (II),
b) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (III),
wobei in Formeln (I), (II) und (III) R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl; gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiertem Phenyl; OH; OR⁷; NR⁷R⁷; CN; NO₂ und COOR⁷, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁷R⁷, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R¹⁰ tragen kann, X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: H; B(OR¹¹)₂ und Sn(R¹²)₃, wobei jedes R¹¹ unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl und Phenyl und wobei jedes R¹² unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl und Phenyl, R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁷R⁷, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R⁷ tragen kann, wobei jedes R⁷ unabhängig von gegebenenfalls vorhandenen weiteren R⁷ aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl; gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiertem Phenyl und Schutzgruppen von Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen,
c) Bereitstellen eines Katalysators mit chiralem oder achiralem Liganden,
d) Kontaktieren der Substanz der Formeln (II) und (III) miteinander in Gegenwart des Katalysators mit chiralem oder achiralem Liganden und eines Oxidationsmittels und Einstellen von Bedingungen, die eine katalysatorvermittelte Reaktion der Substanzen der Formeln (II) und (III) miteinander unter Bildung einer Substanz der Formel (I) ermöglichen.

Dabei ist dem Fachmann klar, dass Reste mit gleicher Bezeichnung in den verschiedenen Formeln I – IV nicht immer für den selben Rest stehen müssen: so kann etwa R³ in Formel II für eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe stehen, während in Formel I R³ eine Hydroxylgruppe kodiert.
Der Fachmann wird darüber hinaus auch einzelne weitere Möglichkeiten für Edukte der Formel III erkennen, die zum Teil noch eine gewisse wirtschaftliche Relevanz haben können, so z. B. solche Moleküle, bei denen X und R¹⁵ gemeinsam eine weitere Bindung darstellen, so dass eine Dreifachbindung im Molekül der Formel III besteht.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen und Edukte Chromane auf wirtschaftliche Weise herstellen, insbesondere dann, wenn die Edukte, die Reaktionsbedingungen und der Katalysator so gewählt werden, dass der Katalysator bereits im Reaktionsgemisch wieder reoxidiert wird.
Vor dem Hintergrund des oben geschilderten Standes der Technik war eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren für den stereoselektiven Aufbau des stereogenen Zentrums am Chromanring bevorzugt bei gleichzeitiger Einführung der Seitenkette anzugeben. Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur stereoselektiven Synthese einer Verbindung
Formel (I),
umfassend die Schritte:

a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (II),
b) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (III),
wobei in Formeln (I), (II) und (III) R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl; gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiertem Phenyl; OH; OR⁷; NR⁷R⁷; CN; NO₂ und COOR⁷, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁸R⁹, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R¹⁰ tragen kann, und R⁵ und R⁶ zueinander verschieden sind, X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: H; B(OR¹¹)₂ und Sn(R¹²)₃, wobei jedes R¹¹ unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl und Phenyl und wobei jedes R¹² unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl und Phenyl, R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁷R⁷, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R⁷ tragen kann, wobei jedes R⁷ unabhängig von gegebenenfalls vorhandenen weiteren R⁷ aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl; gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiertem Phenyl und Schutzgruppen von Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen,
c) Bereitstellen eines Katalysators mit chiralem Liganden,
d) Kontaktieren der Substanz der Formeln (II) und (III) miteinander in Gegenwart des Katalysators mit chiralem Liganden und eines Oxydationsmittels und Einstellen von Bedingungen, die eine katalysatorvermittelte, stereoselektive Reaktion der Substanzen der Formeln (II) und (III) miteinander unter Bildung einer Substanz der Formel (I) ermöglichen.

Dabei gilt das für die Reste R und die Verbindungen der Formel III oben Gesagte ebenfalls.
Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Palladiumkatalysator mit chiralen Liganden verwendet.
Im Gegensatz zu den bisher beschriebenen Verfahren erlaubt die in dieser Erfindung vorgestellte enantioselektive multiple Palladium-katalysierte Domino-Reaktion eines Phenols (II), das einen Butenyl-Rest trägt, mit einem substituierten Alken (III) in Gegenwart eines enantiomerenreinen Liganden unter Bildung einer C-O- und einer C-C-Bindung einen schnellen, selektiven und effizienten Aufbau z. B. des Chromangerüstes in (I) wie es im Vitamin E vorliegt unter Einführung der erforderlichen Seitenkette mit guten Ausbeuten und hohen Selektivitäten.
Das Prinzip des Verfahrens wird beispielhaft durch die folgende Umsetzung illustriert, wobei die Formeln (I), (II) und (III) hier spezielle Ausgestaltungen der oben genannten allgemeinen Formeln gleicher Bezeichnung sind und die Formel (XE) eine spezielle Ausgestaltung des enantiomerenreinen Liganden ist:
Enantioselektive Pd (II) – katalysierte (Ringschluss-)Reaktionen unter Verwendung eines chiralen Liganden mit nachfolgender intermolekularer C-C-Verknüpfung von ungesättigten Alkoholen und insbesondere ungesättigten Phenolen mit Alkenen sind bisher nicht bekannt gewesen. Ebenfalls unbekannt ist die Verwendung einer derartigen Domino-Reaktion zur Synthese von racemischem besonders aber enantiomeren-reinem oder enantiomeren-angereichertem Vitamin E. Das beschriebene Verfahren ist daher neu und konnte auch nicht aufgrund des Wissens eines Chemikers auf einfache Weise hergeleitet werden.
Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren zur (besonders bevorzugt stereoselektiven) Synthese einer Verbindung der Formel I für die gilt
R¹ = CH₃
R² = CH₃ oder H
R³ = OH
R⁴ = CH₃ oder H
R⁵ = CH₃
R⁶ = (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- oder (S,R)-4,8,12-trimethyltridecanyl oder 4,8,12-Trimethyltrideca-3,7,11-trienyl,
wobei im Schritt a) eine Verbindung der Formel (II) bereitgestellt wird, für die gilt:
R¹ = CH₃
R² = CH₃ oder H
R³ = OH oder O-SG, wobei SG für eine typische Schutzgruppe für phenolisches Hydroxyl steht
R⁴ = CH₃ oder H
R⁵ = CH₃,
und im Schritt b) eine Verbindung der Formel (III) bereitgestellt wird,
die einer der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) oder (IX, beide Enantiomeren) entspricht.
In der besonders bevorzugten Variante (also die zur stereoselektiven Synthese) folgen nach den Schritten a und b die Schritte

c) Bereitstellen eines Katalysators mit chiralem Liganden,
d) Kontaktieren der Substanz der Formeln (II) und (III) miteinander in Gegenwart des Katalysators mit chiralem Liganden und eines Oxydationsmittels und Einstellen von Bedingungen, die eine katalysatorvermittelte, stereoselektive Reaktion der Substanzen der Formeln (II) und (III) miteinander unter Bildung einer Substanz der Formel (I) ermöglichen.

Produkte bevorzugter erfindungsgemäßer Verfahren sind Verbindungen, die als Vitamin E eingesetzt werden können, wobei in besonders bevorzugten Varianten des Verfahrens Produkte synthetisiert werden, die ein hohes Maß an Enantiomerenreinheit besitzen.
Teil der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) als Edukt zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) als Edukt zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Teil der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin E mit folgenden Schritten

– Bereitstellen eines Phenols (z. B. eines Phenols der allgemeinen Formel (II)), das in ortho-Stellung zur phenolischen Hydroxygruppe eine Seitenkette (z. B. eine Butenylgruppe) mit einem γ-Kohlenstoffatom besitzt, welches sowohl einen doppelt gebundenen Substituenten =CH₂ als auch einen Rest R⁵ trägt, wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁷R⁷, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R¹⁰ tragen kann
– stereoselektiver Ringschluss unter Ausbildung einer Bindung zwischen dem Sauerstoffatom der phenolischen Hydroxygruppe und dem γ-Kohlenstoffatom.

Bevorzugte Ausgestaltungen dieses erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechen den vorstehenden Ausführungen zu den Ausgestaltungen der anderen erfindungsgemäßen Verfahren.
Die Reaktionsbedingungen des (der) erfindungsgemäßen Verfahrens) werden im folgenden erläutert:
Als Katalysatoren für ein erfindungsgemäßes Verfahren eignen sich Verbindungen der Übergangsmetalle. In den erfindungsgemäßen Verfahren werden vorteilhaft Verbindungen des Palladiums, des Rhuteniums, des Nickels, des Zink, des Kupfers, des Zirkoniums, des Platins, des Eisens des Cobalts, des Chroms und des Titans verwendet. Bevorzugt wird Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-bromid, Palladium(II)-nitrat, Palladium(II)-cyanid, Palladium(II)-acetat, Palladium(II)-trifluoracetat, Tetrakis(acetonitril)palladium(II)bis(tetrafluoroborat) und auch Palladium(0)-Verbindungen, die im erfindungsgemäßen Verfahren zu Palladium(II)-Verbindungen oxidiert werden können, wie beispielsweise Palladium-dibenzylidenaceton, verwendet. Besonders bevorzugt wird Palladium(II)-trifluoracetat und Tetrakis(acetonitril)palladium(II)-bis(tetrafluoroborat) verwendet.
Als Liganden für ein erfindungsgemäßes Verfahren eignen sich chirale Liganden. Hierzu gehören bevorzugt die über Phosphor, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel koordinierenden Liganden wie Phosphinliganden, Oxazolinliganden oder Bisoxazolinliganden. Besonders bevorzugt werden (S)-2,2'-Bis-((S)-4-benzyl-oxazol-2-yl)-[1,1']binaphthalen, (S)-2,2'-Bis-((S)-4-isopropyl-oxazol-2-yl)-[1,1']binaphthalen, (S)-2,2'-Bis-((S)-4-tertbutyl-oxazol-2-yl)-[1,1']binaphthalen eingesetzt.
Die Reoxidation des Katalysators ist mit Oxidationsmiteln wie Sauerstoff, Sauerstoff und Kupferchlorid (I), Sauerstoff/DMSO, Sauerstoff/Co(salen), mit elektrochemischen Verfahren, Wasserstoffperoxid, tert-Butylperoxid, Heteropolysäuren, Alkylnitrite, pBenzochinon und dessen Derivate einschließlich Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) möglich:
wobei R¹, R² und R⁴ die bereits genannte (allgemeinen) Bedeutung besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Chromansystemen beinhaltet bevorzugt die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) als Reoxidans bzw. als Edukt, das bei der Reoxidation des Katalysators die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit R³ = OH liefert:
Erfindungsgemäße Verfahren werden im organischen Lösungsmittel oder im Wasser oder in einer Kombination aus organischem Lösungsmittel und Wasser durchgeführt. Als organische Lösungsmittel kommen prinzipiell alle organische Lösungsmittel in Frage, also sowohl protische als auch aprotische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Hexan, Toluol, Benzol, MTB oder Essigester. Bevorzugt wird die Katalyse in Dichlormethan oder Methanol durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –100 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wiederum bevorzugt zwischen –20 °C bis +80 °C, durchgeführt. Die Reaktion ist in der Regel innerhalb von 0.1 bis 1000 Stunden beendet. Nach Reaktionsende wird der Ansatz in Wasser aufgenommen, mit geeignetem Lösungsmittel extrahiert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt.
Der Strukturnachweis erfolgt mittels NMR-, MS-, IR-, UV-Spektroskopie. Die Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse erfolgt mittels chiraler HPLC oder durch Bestimmung der Drehwerte.
In erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich (bei geeigneter Ausgestaltung) Enantiomerenreinheiten von mindestens 96 % ee erreichen.
Beispiele
Obwohl im folgenden detaillierte Beispiele angegeben und erläutert werden, ist das erfindungsgemäße Verfahren nicht nur auf diese beschränkt. In den Beispielen werden mit den Formeln (I), (II) und (III) spezielle Ausgestaltungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) bezeichnet.
Beispiel 1:
Palladiumtrifluoroacetat (7.1 mg, 0.0214 mmol, 0.1 Äq.) und (S,S)-iPr-BOXAX (X) (40.7 mg, 0.0856 mmol, 0.4 Äq.) wurden in CH₂Cl₂ (0.1 mL, entgast) gelöst und 60 min gerührt. Es wurde pBenzochinon (93.1 mg, 0.855 mmol, 4.0 Äq.) zugegeben, die Suspension 10 min gerührt und eine Lösung des Phenols (II) (50 mg, 0.214 mmol, 1.0 Äq.) und des Acrylesters (III) (91.9 mg, 1.07 mmol, 5.0 Äq.) in CH₂Cl₂ (0.20 mL, entgast) zugegeben. Der Ansatz wurde 3.5 d bei RT gerührt und der Fortgang der Reaktion mittels DC verfolgt. Man versetzte die Reaktionsmischung mit 1N HCl-Lsg. (5 mL) und extrahierte die wäßrige Phase mit Et₂O (3 × 5 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N NaOH-Lsg. (3 × 5 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (nPentan / Diethylether) gereinigt. Man erhielt Chroman (I) (57 mg, 0.181 mmol, 84 %) als klares Öl.
Die Bestimmung des Enantiomerenüberschüsses erfolgte mittels chiraler HPLC (OD-Chiracel, Hexan/Isopropanol) und lieferte einen Wert von 96 % ee. Die Be stimmung der absoluten Konfiguration erfolgte durch Derivatisierung und Vergleich des Drehwertes mit literaturbekannten Werten.
Der Strukturnachweis erfolgte mittels NMR-, MS-, IR-,UV-Spektroskopie:
IR (KBr): n ~ = 2977 cm^-1 (CH), 2936, 1725 (C=O), 1658, 1455 (CH₃), 1404, 1378, 1331, 1253, 1198, 1161, 1137, 1090, 1064, 1040 (C-O), 990.
UV (CH₃CN): λ_max (Ig ε): 202.5 nm (5.609), 287.0 (1.558).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.23 (s, 3 H, 2'-CH₃), 1.77 (dd, J = 7.1, 14.2 Hz, 1 H, 3'-H_a), 1.85 (dd, J = 7.1, 14 Hz, 1 H, 3'-H_b), 2.09, 2.14, 2.19 (3 × s, 9 H, 5'-CH₃, 7'-CH₃, 8'-CH₃), 2.45 (ddd, J = 1.2, 8.2, 14.1 Hz, 1 H, 4-H_a), 2.53 (ddd, J = 1.2, 8.2, 14.1 Hz, 1 H, 4-H_b), 2.60 (t, 2 H, 4'-H₂), 3.63 (s, 3 H, 6'-OCH₃), 3.74 (s, 3 H, 1-OCH₃), 5.88 (dt, J = 1.2, 15.9 Hz, 1 H, 2-H), 7.05 (dt, J = 7.8, 15.9 Hz, 1 H, 3-H).
¹³C-NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 11.66, 11.76, 12.52 (5'-CH₃, 7'-CH₃, 8'-CH₃), 20.43 (C-4'), 24.38 (2'-CH₃), 31.20 (C-4), 42.31 (C-3'), 51.44 (1'-OCH₃), 60.36 (6'-OCH₃), 74.22 (C-2'), 117.1 (C-5'), 123.1 (C-7'), 123.8 (C-2), 125.8 (C-8'), 128.1 (C-4a), 144.7 (C-3), 147.1 (C-8a), 149.7 (C-6'), 166.7 (C-1).
MS (70 eV, EI): m/z (%) = 179 (30), 219 (60), 318 (100) [M]⁺.
C₁₉N₂₆O₄ (318.41): Ber.: 318.1831; Gef.: 318.1831 (HRMS).
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata mit weiteren in der Tabelle II zusammengefassten Beispielen erläutert werden. Die Substrate (IIA), (IIB) und (III) lassen sich so unter den in der Tabelle II genannten Bedingungen zum Produkt (IA), (B) mit einer Ausbeute von mindestens 10 % und mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 2 % umsetzen. Es können auch achirale Liganden oder racemische Gemische der genannten chiralen Liganden unter Bildung von racemischen Produkten eingesetzt werden.
Verwendete Liganden:
Katalysator (0.05 – 0.1 Äq.) und Ligand (0.1 – 0.4 Äq.) wurden in MeOH bzw. CH₂Cl₂ (1.2 – 2.4 mL pro mmol, entgast) gelöst und 60 min gerührt. Es wurde pBenzochinon (4.0 Äq.) zugegeben, die Suspension 10 min gerührt und eine Lösung des Phenols (1.0 Äq.) und des Acrylesters (5.0 Äq.) in MeOH bzw. CH₂Cl₂ (1.2 – 2.4 mL pro mmol, entgast) zugegeben. Der Ansatz wurde 24 – 84 h bei 25 – 60 °C gerührt und der Fortgang der Reaktion mittels DC verfolgt. Nach Abkühlung versetzte man mit 1 N HCl-Lsg. (50 mL pro mmol) und extrahierte die wässrige Phase mit Et₂O (3 × 50 mL pro mmol). Die vereinigte organische Phasen wurden mit 1 N NaOH-Lsg. (3 × 50 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. Der Strukturnachweis erfolgte mittels NMR-, MS-, IR-,UV-Spektroskopie. Die Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse erfolgte mittels chiralen HPLC.
Tabelle II Umsetzungen unter verschiedenen Bedingungen.
Beispiel 2
Palladiumtrifluoroacetat (7.1 mg, 0.0214 mmol, 0.1 Äq.) und (S,S)-iPr-BOXAX (XE) (40.7 mg, 0.0856 mmol, 0.4 Äq.) wurden in CH₂Cl₂ (0.1 mL, entgast) gelöst und 60 min gerührt. Es wurde pBenzochinon (93.1 mg, 0.855 mmol, 4.0 Äq.) zugegeben, die Suspension 10 min gerührt und eine Lösung des Phenols (II) (50 mg, 0.214 mmol, 1.0 Äq.) und Methylvinylketon (III) (74.7 mg, 1.07 mmol, 5.0 Äq.) in CH₂Cl₂ (0.20 mL, entgast) zugegeben. Der Ansatz wurde 3 d bei 60° C im Druckkolben gerührt und der Fortgang der Reaktion mittels DC verfolgt. Man versetzte die Reaktionsmischung mit 1 N HCl-Lsg. (5 mL) und extrahierte die wäßrige Phase mit Et₂O (3 × 5 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N NaOH-Lsg. (3 × 5 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (nPentan / Diethylether) gereinigt. Man erhielt Chroman (I) (39.3 mg, 0.130 mmol, 61 %) als gelbliches Öl.
Die Bestimmung des Enantiomerenüberschüsses erfolgte mittels chiraler HPLC (OD-Chiracel, Hexan/Isopropanol) und lieferte einen Wert von 84 % ee. Die Bestimmung der absoluten Konfiguration erfolgte durch Derivatisierung und Vergleich des Drehwertes mit den literaturbekannten Werten.
Der Strukturnachweis erfolgte mittels NMR-, MS-, IR-,UV-Spektroskopie:
IR (KBr): n ~ = 2932 cm^-1 (CH), 1673 (C=O), 1458, 1255, 1091, 982.
UV (CH₃CN): λ_max (Ig ε): 202.5 nm (4.607), 286.0 (3.323), 280.0 (3.304)
¹N-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.28 (s, 3 H, 2'-CH₃), 1.83 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, 3'-H₂), 2.10, 2.15, 2.20 (3 × s, 9 H, 5'-CH₃, 7'-CH₃, 8'-CH₃), 2.27 (s 3 H, CH₃), 2.51 (dd, J = 7.4, 14.1 Hz, 1 H, 5-H_a), 2.57 (dd, J = 8.0, 14.1 Hz, 1 H, 5-H_b), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 4'-H₂), 3.63 (s, 3 H, 6'-OCH₃), 6.11 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, 3-H), 6.90 (dt, J = 7.9, 16.0 Hz, 1 H, 4-H).
¹³C-NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 11.66, 11.75, 12.52 (5'-CH₃, 7'-CH₃, 8'-CH₃), 20.44 (C-4'), 24.40 (2'-CH₃), 26.76 (C-1), 31.42 (C-3'), 42.55 (C-5), 60.38 (6'-OCH₃), 74.24 (C-2'), 117.1 (C-4a'), 123.0 (C-8'), 125.9 (C-5'), 128.1 (C-7'), 134.0 (C-3), 143.6 (C-4), 147.1 (C-6'), 149.8 (C-8a'), 198.4 (C-2).
MS (70 eV, El): m/z (%) = 219 (86), 302.3 (68), [M]⁺.
C₁₉H₂₆O₃ (302.41): Ber.: 302.1882; Gef.: 302.1882 (HRMS).

Claims

Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (I)
umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (II),
b) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (III),
wobei in Formeln (I), (II) und (III) R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl; gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiertem Phenyl; OH; OR⁷; NR⁷R⁷; CN; NO₂ und COOR⁷, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁷R⁷, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R¹⁰ tragen kann, X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: H; B(OR¹¹)₂ und Sn(R¹²)₃, wobei jedes R¹¹ unabhängig von dem anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl und Phenyl und wobei jedes R¹² unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl und Phenyl, R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁷R⁷, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R⁷ tragen kann, wobei jedes R⁷ unabhängig von gegebenenfalls vorhandenen weiteren R⁷ aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl; gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiertem Phenyl und Schutzgruppen von Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen, c) Bereitstellen eines Katalysators mit chiralem oder achiralem Liganden, d) Kontaktieren der Substanz der Formeln (II) und (III) miteinander in Gegenwart des Katalysators mit chiralem oder achiralem Liganden und eines Oxidationsmittels und Einstellen von Bedingungen, die eine katalysatorvermittelte Reaktion der Sub stanzen der Formeln (II) und (III) miteinander unter Bildung einer Substanz der Formel (I) ermöglichen.
Verfahren zur stereoselektiven Synthese einer Verbindung der Formel (I),
umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (II),
b) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (III),
wobei in Formeln (I), (II) und (III) R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl; gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiertem Phenyl; OH; OR⁷; NR⁷R⁷; CN; NO₂ und COOR⁷, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁸R⁹, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R¹⁰ tragen kann, und R⁵ und R⁶ zueinander verschieden sind, X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: H; B(O¹¹)₂ und Sn(R¹²)₃, wobei jedes R¹¹ unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl und Phenyl und wobei jedes R¹² unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl und Phenyl, R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁷R⁷, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R⁷ tragen kann, wobei jedes R⁷ unabhängig von gegebenenfalls vorhandenen weiteren R⁷ aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: H; geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Benzyl; gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiertem Phenyl und Schutzgruppen von Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen, c) Bereitstellen eines Katalysators mit chiralem Liganden, d) Kontaktieren der Substanz der Formeln (II) und (III) miteinander in Gegenwart des Katalysators mit chiralem Liganden und eines Oxydationsmittels und Einstellen von Bedingungen, die eine katalysatorvermittelte, stereoselektive Reaktion der Substanzen der Formeln (II) und (III) miteinander unter Bildung einer Substanz der Formel (I) ermöglichen.
Verfahren nach Anspruch 2 zur Synthese von Verbindungen der Formel (I), für die gilt: R¹ = CH₃ R² = CH₃ oder H R³ = OH R⁴ = CH₃ oder H R⁵ = CH₃ R⁶ = (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- oder (S,R)-4,8,12-trimethyltridecanyl oder 4,8,12-Trimethyltrideca-3,7,11-trienyl, wobei im Schritt a) eine Verbindung der Formel (II) bereitgestellt wird, für die gilt: R¹ = CH₃ R² = CH₃ oder H R³ = OH oder O-SG, wobei SG für eine Schutzgruppe für phenolisches Hydroxyl steht R⁴ = CH₃ oder H R⁵ = CH₃, und im Schritt b) eine Verbindung der Formel (III) bereitgestellt wird, die einer der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) oder (IX) entspricht:
Verwendung einer Verbindung der Formel (II) als Edukt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wobei die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) wie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert sind.
Verwendung einer Verbindung der Formel (III) als Edukt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wobei die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (III) wie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert sind.
Verfahren zur Herstellung von Vitamin E, mit folgenden Schritten: – Bereitstellen eines Phenols, das in ortho-Stellung zur phenolischen Hydroxygruppe eine Seitenkette mit einem γ-Kohlenstoffatom besitzt, welches sowohl einen doppelt gebundenen Substituenten =CH₂ als auch einen Rest R⁵ trägt, wobei R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: geradkettigem oder verzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, das =O, OH, OR⁷, NR⁷R⁷, CN, Halogen, NO₂ oder CO₂R¹⁰ tragen kann – stereoselektiver Ringschluss unter Ausbildung einer Bindung zwischen dem Sauerstoffatom der phenolischen Hydroxygruppe und dem γ-Kohlenstoffatom.