DE10155727A1 - Serine protease inhibitors - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verbindungen, ihre Pro-Drugs, pharmakologisch akzeptable Salze und medikamentöse Zusammensetzungen, die dieselben als Wirkstoff enthalten. Diese neuen Verbindungen sind Serin- Protease Inhibitoren, insbesondere starke Tryptase- Inhibitoren, was sie in der Prävention und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Tryptase involviert ist, z. B. Asthma, rheumatoide Arthritis und Psoriasis, verwendbar macht. The present invention describes new compounds their pro-drugs, pharmacologically acceptable salts and drug compositions the same as Contain active ingredient. These new compounds are serine Protease inhibitors, especially strong tryptase Inhibitors what they do in the prevention and treatment of Diseases where tryptase is involved, e.g. B. Asthma, rheumatoid arthritis and psoriasis can be used makes.
Tryptasen sind eine Familie homologer Serinproteasen, die besonders reichlich in Mastzellen in einem tetrameren Komplex mit sulfatierten Kohlenhydraten, z. B. Heparin, vorkommen. Bei einer Aktivierung von Mastzellen wird katalytisch aktive Tryptase aus den Mastzellen in extrazelluläre Flüssigkeiten freigesetzt. Tryptases are a family of homologous serine proteases that particularly abundant in mast cells in a tetramer Complex with sulfated carbohydrates, e.g. B. heparin, occurrence. When mast cells are activated catalytically active tryptase from the mast cells in extracellular fluids released.
Eine Reihe von Erkrankungen und Krankheitszuständen stehen mit der proteolytischen Aktivität von Tryptase im Zusammenhang, die mit der Aktivierung einer Reihe anderer Proteine wie Cytokine und Enzyme, welche dann wieder bei solchen Krankheiten involviert sind, im Zusammenhang steht. Daher sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Tryptase-Inhibitoren sind, bei der Behandlung und Prävention einer Reihe anderer Erkrankungen verwendbar, indem Sie entweder allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch nützlichen Mitteln verwendet werden. Diese Erkrankungen umfassen oder können umfassen: entzündliche Erkrankungen des Lungensystems wie Asthma, allergische Rhinitis, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Emphysem, virale und bakterielle Lungeninfektionen und entzündliche Reaktionen (Kyle C. Elrod, Robert P. Numerof, Emerging Therapeutic Targets, 1999, 203-212). Andere Erkrankungen, bei denen Tryptase-Inhibitoren von therapeutischem Nutzen sein können, sind rheumatische Arthritis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, multiple Sklerose und Krebs. Tryptase kommt oft in hohen Konzentrationen in einer Reihe von biologischen Flüssigkeiten vor und hat eine relativ lange Halbwertszeit. A number of illnesses and disease states stand with the proteolytic activity of tryptase in Related to the activation of a number of others Proteins such as cytokines and enzymes, which are then added again such diseases are involved stands. Hence the new compounds of the present Invention which are tryptase inhibitors in which Treatment and prevention of a number of others Disorders usable by either alone or in combination with other therapeutically useful Funds are used. These diseases include or may include: inflammatory diseases of the Pulmonary system such as asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, viral and bacterial lung infections and inflammatory Reactions (Kyle C. Elrod, Robert P. Numerof, Emerging Therapeutic Targets, 1999, 203-212). Other diseases, where tryptase inhibitors are of therapeutic use can be rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis and Cancer. Tryptase often comes in in high concentrations of a number of biological fluids a relatively long half-life.
Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen, ihre Prodrugs, Salze und Formulierungen, die neu sind und hohe Aktivität und Selektivität aufweisen. The present invention describes compounds, their Prodrugs, salts and formulations that are new and high Show activity and selectivity.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der
allgemeinen Formel (I):
worin
Der Phenylring meta- oder parasubstituiert ist;
n gleich 0, 1 oder 2 ist;
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR3
ist;
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Heteroalkyl-,
Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-,
Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist;
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Heteroalkyl-,
Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-
Aralkyl- oder Hetero-aralkylgruppe ist und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Heteroalkyl-,
Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-,
Aralkyl- oder Hetero-aralkylgruppe ist oder R2 und
R3 zusammen Teil eines Heterocycloalkyl-,
Heteroaryl- oder Heterocyclo-arylalkyl-Ringsystems
sind;
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat,
Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable
Formulierung derselben.
The present invention comprises compounds of the general formula (I):
wherein
The phenyl ring is meta- or para-substituted;
n is 0, 1 or 2;
X is an oxygen atom or a group of formula NR3;
R1 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl group;
R2 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl aralkyl or hetero aralkyl group and
R3 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or hetero-aralkyl group or R2 and R3 together are part of a heterocycloalkyl, heteroaryl or heterocyclo-arylalkyl ring system;
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe, die 1 bis 30 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 10 aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert- Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. The term alkyl refers to a saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkyl group, the 1 to 30 carbon atoms, preferably 1 to 20 Has carbon atoms, particularly preferably 1 to 10, z. B. the methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert Butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl, n-octyl, allyl, Isoprenyl or hex-2-enyl group.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl- Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z. B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z. B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. The term heteroalkyl refers to an alkyl Group in which one or more carbon atoms pass through at least one oxygen, nitrogen, phosphorus or Sulfur atom are replaced, e.g. B. an alkyloxy group such as z. B. methoxy or ethoxy, or a methoxymethyl, Nitrile, methyl carboxyalkyl ester, carboxyalkyl ester or 2,3-dioxyethyl group.
Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyclische oder verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, z. B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe. The term cycloalkyl or cyclo refers to a saturated or partially unsaturated, cyclic or branched cyclic group containing one or more rings which form a framework which is 3 to 20 Carbon atoms, preferably 5 or 6 to 14 Contains carbon atoms, e.g. B. the cyclopropyl, Cyclohexyl, tetralin or cyclohex-2-enyl group.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine carbocyclische Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen. The term heterocycloalkyl or heterocyclo relates refer to a carbocyclic group in which one or several carbon atoms through an oxygen, Nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced and can for example for the piperidine, morpholine, N-methylpiperazine or N-phenylpiperazine group.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische cyclische oder verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält z. B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe. The expression aryl or Ar refers to a aromatic cyclic or branched cyclic group, which has one or more rings, and through a scaffold is formed that has 5 to 20 carbon atoms, preferably contains 5 or 6 to 14 carbon atoms z. B. a phenyl, naphthyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl-, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl-, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl- Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z. B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe. The term heteroaryl refers to an aryl Group in which one or more carbon atoms pass through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced, e.g. B. the 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl group.
Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z. B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe. The terms aralkyl and heteroaralkyl refer to on groups that correspond to the above definitions both aryl or heteroaryl as well as alkyl and / or Heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or Heterocycloalkyl ring systems include, e.g. B. the Tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethyl-indolyl- or 4-methylpyridino group.
Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl und "gegebenenfalls substituiert" beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen substituiert sind. The terms alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl and "optionally substituted" also refer to groups in which one or more hydrogen atoms are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups are replaced. These terms also refer to groups substituted with unsubstituted alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups.
Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Compounds of formula (I) can have one or more Chirality centers included. The present invention therefore includes both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in each Mixing ratio.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Sauerstoffatom ist. Compounds of the general formula are preferred (I) where X is an oxygen atom.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 eine Methylgruppe ist. Compounds of the general formula are further preferred (I) wherein R2 is a methyl group.
Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n gleich 0 oder 1 ist. Compounds of the general are also preferred Formula (I) wherein n is 0 or 1.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n gleich 1 ist. Compounds of the general are particularly preferred Formula (I) wherein n is 1.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen. Examples of pharmacologically acceptable salts of Compounds of formula (I) are salts of physiological acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; or salts of organic acids such as Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lactic acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, Succinic acid, fumaric acid, maleic acid and salicylic acid. Compounds of formula (I) can be solvated, especially be hydrated. The hydration can during the manufacturing process or as a result of hygroscopic nature of the initially anhydrous Compounds of formula (I) occur. If the Compounds of the formula (I) contain asymmetric carbon atoms, they can be used as achiral connections, Mixtures of diastereomers, mixtures of enantiomers or as optically pure connections are present.
Eine Verbindung oder eine pharmakologische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Hemmung von Tryptase, zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, die durch Tryptase-Aktivität vermittelt werden, zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Erkrankungen und speziell für die Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen, Emphysem, viralen und bakteriellen Lungeninfektionen und entzündlichen Reaktionen, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Osteoarthritis, dermatologischen Erkrankungen, Colitis Ulcerosa, Conjunctivitis, Interstitielle Cystitis, Mastocytose, Psoriasis, Konjunktivitis, entzündlichen Darmerkrankungen, peptidischer Geschwüre, kardiovaskulären Erkrankungen, Anaphylaxie und Krebs eingesetzt werden. A compound or a pharmacological Composition of the present invention can be used Inhibition of tryptase, used to treat or prevent Diseases mediated by tryptase activity be used to treat allergic or inflammatory diseases and especially for the Treatment of asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, viral and bacterial lung infections and inflammatory Reactions, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Osteoarthritis, dermatological diseases, colitis Ulcers, conjunctivitis, interstitial cystitis, Mastocytosis, psoriasis, conjunctivitis, inflammatory Intestinal diseases, peptide ulcers, cardiovascular disease, anaphylaxis and cancer be used.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien. The pharmaceutical compositions according to the present invention contain at least one Compound of formula (I) as an active ingredient and optional Carriers and / or adjuvants.
Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z. B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z. B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe. The pro-drugs, which are also the subject of the present Invention are consist of a compound of the formula (I) and at least one pharmacologically acceptable Protecting group under physiological conditions is split off, e.g. B. an alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group, such as. B. an ethoxy, benzyloxy, Acetyl or acetyloxy group.
Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung. The therapeutic use of the compounds of the formula (I), their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates as well as formulations and pharmaceutical Compositions is also within the present invention.
Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z. B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z. B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z. B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z. B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten. The use of these active ingredients for the production of Medicines for the prevention and / or treatment of thromboembolytic diseases is the subject of present invention. Generally will Compounds of formula (I) using the known and acceptable modes, either individually or in Combination with any other therapeutic agent administered. Such therapeutically useful agents can be administered in one of the following ways: oral, e.g. B. as coated tablets, coated tablets, pills, Semi-solids, soft or hard capsules, solutions, Emulsions or suspensions; parenterally, e.g. B. as injectable solution; rectally as suppositories; by Inhalation e.g. B. as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally. To make such Tablets, pills, semi-solids, coated tablets, Dragees and hard gelatin capsules can do that therapeutically usable product with pharmacologically inert, inorganic or organic Drug carriers are mixed, e.g. B. with Lactose, sucrose, glucose, gelatin, malt, silica gel, Starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or their salts, dry skimmed milk and the like. Zur You can make soft capsules Pharmaceutical excipients such as B. vegetable oils, petroleum, animal or use synthetic oils, wax, fat, polyols. Can be used to make liquid solutions and syrups drug carriers such as. B. water, alcohols, aqueous salt solution, aqueous dextrose, polyols, glycerin, vegetable oils, petroleum, animal or synthetic Use oils. For suppositories you can Pharmaceutical excipients such as B. vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols use. One can use aerosol formulations compressed gases suitable for this purpose, e.g. B. Use oxygen, nitrogen and carbon dioxide. The Pharmaceutically usable agents can also Additives for preservation, stabilization, Emulsifiers, sweeteners, flavorings, salts for changing of osmotic pressure, buffers, coating additives and contain antioxidants.
Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 0,1 µg bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 0,5 bis 4 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. For the prevention and / or treatment of those described above Diseases can be the dose of the invention biologically active compound within broad limits vary and may vary based on individual needs can be set. Generally a dose of 0.1 µg to 10 mg / kg body weight per day, where a preferred dose is 0.5 to 4 mg / kg per day. In In suitable cases, the dose can also be below or above the above values.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) können z. B. durch Umsetzung von Verbindungen
der Formeln (II) (U. Schöllkopf et al. Liebigs Ann. Chem.
1979, 1444-1446), (III) und (IV) hergestellt werden.
The compounds of general formula (I) according to the invention can, for. B. by reacting compounds of formulas (II) (U. Schöllkopf et al. Liebigs Ann. Chem. 1979, 1444-1446), (III) and (IV).
Die Umwandlung des Methylesters in die verschiedenen Gruppen der Formeln OR2 und NR2R3 ist dem Fachmann bekannt und z. B. in R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989 beschrieben. The conversion of the methyl ester into the different ones Groups of the formulas OR2 and NR2R3 are known to the person skilled in the art known and z. B. R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989 described.
Die Inhibierung der Tryptase wurde mit einem Assay unter Verwendung von 35 µl Tryptase der menschlichen Haut (3 nM Endkonzentration)und 10 µl chromogenem Substrat Chromozym PL (150 µM Endkonzentration) in einem Reaktionspuffer (100 mM Hepes pH 7.8, 140 mM NaCl, 0.1% PEG6000, 0.05% Tween 80 und 200 nM frisch zugegebenen Heparin) bestimmt. Die Inhibierung wurde durch die Zugabe von 5 µl Inhibitor gestartet. Die Endkonzentration von DMSO im Assay betrug 5%. Inhibition of tryptase was assessed using an assay Use of 35 µl tryptase of human skin (3 nM Final concentration) and 10 µl chromogenic substrate chromozyme PL (150 µM final concentration) in a reaction buffer (100mM Hepes pH 7.8, 140mM NaCl, 0.1% PEG6000, 0.05% Tween 80 and 200 nM freshly added heparin) determined. The inhibition was by the addition of 5 ul inhibitor started. The final concentration of DMSO in the assay was 5%.
Die Berechnung der IC50-Werte erfolgte mit Hilfe des Programms "GraFit 4" der Firma Erithacus Software Ltd. (Staines, Middlesex, UK). The IC 50 values were calculated with the aid of the "GraFit 4" program from Erithacus Software Ltd. (Staines, Middlesex, UK).
1 mmol Isocyanid (II), 1 mmol Aldehyd (III) und 1 mmol Amin (IV) werden in 3 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels HPLC gereinigt. 1 mmol isocyanide (II), 1 mmol aldehyde (III) and 1 mmol Amine (IV) are dissolved in 3 ml of methanol and Room temperature stirred overnight. The solvent will removed in vacuo and the residue by HPLC cleaned.
Die folgenden Verbindungen wurden nach der allgemeinen
Synthesevorschrift hergestellt. Die Charakterisierung der
Produkte erfolgte mittels Massenspektroskopie. Alle
Verbindungen zeigten in dem oben beschriebenen Assay
IC50-Werte zwischen 0.1 und 10 µM.
The following compounds were prepared according to the general synthetic procedure. The products were characterized by mass spectroscopy. All compounds showed IC 50 values between 0.1 and 10 μM in the assay described above.
Claims (9)
worin
Der Phenylring meta- oder parasubstituiert ist;
n gleich 0, 1 oder 2 ist;
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR3 ist;
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Hetero-aralkylgruppe ist;
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Hetero-aralkylgruppe ist und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Hetero-aralkylgruppe ist oder R2 und R3 zusammen Teil eines Heterocycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocyclo-arylalkyl-Ringsystems sind.
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben. 1. Compounds of the general formula (I):
wherein
The phenyl ring is meta- or para-substituted;
n is 0, 1 or 2;
X is an oxygen atom or a group of formula NR3;
R1 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or hetero-aralkyl group;
R2 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or hetero-aralkyl group and
R3 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or hetero-aralkyl group or R2 and R3 together are part of a heterocycloalkyl, heteroaryl or heterocyclo-arylalkyl ring system.
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof.
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