DD232495A5 - Verfahren zur herstellung von carbapenem-antibiotika - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues und leistungsfaehigeres Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Antibiotika, die in 2-Stellung einen Substituenten der allgemeinen Formel aufweisen. Dabei bedeuten A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R5 eine gewuenschtenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, araliphatische, heteroaraliphatische oder heterocyclylaliphatische Gruppe oder eine gewuenschtenfalls substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe; und der Rest der Formel einen Stickstoff enthaltenden, aromatischen Heterocyclus, der mit einem Ringkohlenstoffatom an die Alkylengruppe A gebunden und durch den Substituenten R5 quaternisiert ist. Formeln

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Antibiotika, die in 2-Stellung einen Rest der Formel

tragen, worin A eine gerade oder verzweigte C, c-Alkylenkette bedeutet, R^ einen gewünschtenfalls substituierten, aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heteroaraliphatischen und heterocyclyl-aliphatischen Rest oder einen Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylrest bedeutet, und der Rest der Formel '

N-20

bedeutet, der mit einem Ringkohlenstoff atom an die Alkylengruppe A gebi ternisiert ist.

einen Stickstoff enthaltenden, aromatischen Heterocyclus

i 1 5 lengruppe A gebunden und durch den Substituenten R qua-

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgemäß erhältlichen Carbapenem-Derivate sind in der US-Anmeldung Ser.Nr. 425 755, eingereicht am 28. September 1982, von Choung J. Kim und in der continuation-in-part Anmeldung, die am 9. September 1983 eingereicht wurde, beschrieben und beansprucht. Auf die gesamte Offenbarung dieser Anmeldungen wird hiermit Bezug genommen.

Die Anmeldung 425 755 und deren continuation-in-part Anmeldung beschreibt die Herstellung von Carbapenem-

Antibiotika der Formel

.15 .

COOR

worin

R ein Wasserstoffatom bedeutet und

1 R ausgewählt ist unter Wasserstoff.

substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl bedeutet und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome · aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heteroeyelylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1. bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylreste der heterocyclischen

Reste 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen; und wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter C^g-Alkylresten, die gegebenenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl sub's

stituiert sind, Halogen, -OR-',

0 0 ^NR³

, -SO₂NR³R⁴ , NR³R⁴

0 0 0 0

-NHCNR³R⁴ , R³CNR⁴-, -CO₂R³, =0, -OCR³, -SR³, -SR⁹,

0 0 0

-SR⁹ , -CN, -N,, -OSO.R³, -OS-R⁹, -NR³S-R⁹, -OP(O)(OR³)-

η D . J Xl ft

δ οο

(OR⁴), -NR³C=NR⁴, -NR³CO₂R⁴,

worin die Reste R-' und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff;. Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; . Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und AlkyleyeIoalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl bedeutet und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome

τ. λ

aufweisen, oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das. wenigstens .einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden; R die für

R^ angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasser-

18 s to ff atom sein kann; oder worin R und R zusammen für durch Hydroxy substituiertes C2_<j_O-Alkyliden stehen; R ausgewählt ist unter substituierten und unsubstituierten Resten, wie Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen; wobei die für R aufgeführten Reste gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

Cj_g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxy, Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom; OR³; -OCO₂R³; -OCOR³; -OCONR³R⁴ ;

-OS-R⁹; -Oxo; -NR³R⁴; R³CONR⁴-; -NR³CO₉R⁴; -NR³CONR³R⁴; 0

0 0 O^ 0

0 O^ -S-R^y ·; -S-R

•χ A

-CONR-^R ; -CN; oder Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Fluor, Chlor, Brom, C^g-Alkyl. -OR³, -NR³N⁴, -SO,R³, -CO₉R³ oder -CONR³R⁴, worin R³, R und R in diesen R -Resten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

oder worin

5 R^ auch an ein weiteres Atom des Ringes

gebunden sein kann, um einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring zu bilden, wobei dieser Ring zusätzliche Heteroatome, ausgewählt unter O, S und N, enthalten kann;

15 R ausgewählt ist unter Wasserstoff und folgenden substituierten und unsubstituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; SpiroeyeIoalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Arälkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen und. die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;

wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste ausgewählt sind unter: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy;

und wobei die Alkyleinheiten der oben aufgefährten Substituents 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; A eine gerade oder verzweigte C g-Alkylenkette bedeutet;

2 ^v

R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe ti-

deutet, mit der Maßgabe, daß auch ein Gegenion vorhan-

den ist, wenn R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe darstellt; und der Rest der Formel

O⁹

einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, M- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein Ringstickstoff atom aufweist, das durch eine Gruppe R^ quaternisiert ist; oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Dieses Verfahren ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt:

COOR

2¹

III

R⁸ H R¹⁵

A—»

-COOR²'

. iv

,15

N

'COOR

R^c-L

R⁵-X'

\ 7

II R⁸ H

,15

,15

COOR^-

.S-A+- N-R"

COOR'

gegebenenfalls

Deblockie- ^ rung

£fine bevorzugte Variante des oben beschriebenen Verfahrens verläuft nach dem nachfolgend aufgeführten Reaktionsschema:

,15

Deblockierung

R⁵-X'

COO

Bei diesem Verfahren setzt man eine Ausgangsverbindung III in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge einer Verbindlang R°-L, wie p-Toluolsulfonsäure-anhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid, 2,4,6-Triisopropylbenzo lsulf onsäure-anhydrid, Methansulf onsäure-anhydrid, Trif luorme thansulf onsäureanhydrid, Diphenylchlorphosphat, Toluolsulfonylchlorid, p-BrombenzolsulfonylChlorid oder dergl., um. Dabei bedeutet L eine Abgangs gruppe, wie Toluolsulfonyloxy, p-Ni tro benzol^ulf ony loxy, Diphenoxyphosphinyloxy und an dere Abgangs gruppen, die nach üblichen Verfahren eingeführt werden können und allgemein bekannt sind. Die Umsetzung zur Einführung der Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung III führt man vorteilhafter-

weise in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergl., bei einer Temperatur von etwa -20 bis +40⁰C, am meisten bevorzugt bei O⁰G, durch. Die Abgangsgruppe L der Zwischenverbindung IV kann auch ein Halogenatom sein, das man durch Umsetzung der Zwischenverbindung III mit einem Halogenierungsmittel, wie ^,PCl₂, ^PBr₂, (^O),PBr₂, Oxalylchlorid oder dergl., in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, CH^CN, THF oder dergl., in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergl., einführt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren, gewöhnlich setzt man sie jedoch ohne weitere Isolierung oder Reinigung ein.

Die Zwischenverbindung IV überführt man dann mittels einer üblichen Verdrängungsumsetzung in die Zwischenverbindung II. Man kann somit die Zwischenverbindung IV mit etwa einer äquimolaren Menge eines Heteroaralkylmercaptans der Formel

HS—A k· N

worin A eine gerade oder verzweigte C^g-Alkylenkette bedeutet und der Rest der Formel

« einen mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der ein quaternisierbares Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid öder Acetonitril, und in Gegenwart einer Baje, wie Diisopropylethylamin,

Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin, umsetzen. Die Temperatur für die Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch. Ein vorteilhafter Temperaturbereich beträgt etwa -40 bis 25⁰C. Am geeignetsten führt man die Umsetzung unter Kühlen, d.h. bei etwa 0 bis -10⁰C, durch.

Die Quaternisierung des Ringstickstoffatoms in der Heteroaralkylgruppe der Zwischenverbindung II führt man durch, indem man die Zwischenverbindung II in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent (bis zu einem etwa 50%±gen molaren Überschuß) eines Alkylierungsmittels der Formel

R⁵-X'

umsetzt. Dabei besitzt Br die oben angegebenen Bedeutungen und X¹ bedeutet eine übliche Abgangsgruppe, wie Halogen (Chlor, Brom oder Jod, am meisten bevorzugt Jod), oder eine SuIfonatester-Einheit, wie ein Mesylat, Tosylat oder Triflat. Als geeignete, nicht-reaktive, organische Lösungsmittel kann man nennen Chloroforom, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Temperatur der Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch, und man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 bis 40°C. Am geeignetsten führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur durch.

Die Zwischenverbindung I' ist mit einem Gegenion X' (ζ.

B. von dem verwendeten Alkylierungsmittel abstammend) assoziiert. Dieses Gegenion kann zu diesem Zeitpunkt oder später, z.B. nach der Deblockierung, durch ein anderes Gegenion, z.B. ein pharmazeutisch verträglicheres, nach üblichen Verfahren substituiert werden. Alternativ kann das Gegenion anschließend während der Deblockierung entfernt werden.

Die Deblockierung zur Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe R der Zwischenverbindung I^f führt man nach üblichen Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, durch. Setzt man als Schutzgruppe p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthy!methyl ein, die man mittels katalytischer Hydrierung entfernen kann, dann kann man die Zwischenverbindung I^! in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol oder dergl., bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dergl., bei einer Temperatur von O bis 5O⁰C während 0,24 bis 4 Stunden behandeln. Handelt es 2' sich bei dem Rest R beispielsweise um eine o-Nitrobenzylgruppe, dann kann man die Deblockierung mittels Photolyse durchführen. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylgruppe kann man unter Verwendung eines Katalysators, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Tripheny!phosphin aufweist, in einem geeigneten, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, entfernen. In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxyl-Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Verfahren entfernen. Verbindungen der Formel I',

2¹

worin der Rest R ein physiologisch hydrolysierbarer Ester, wie Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, etc., ist, kann man direkt an den Wirt verabreichen, ohne vorher eine Deblockierung durchzuführen, da derartige Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Das obige Verfahren hat mehrere Nachteile. So verläuft dieses Verfahren über verschiedene Stufen, deren Anzahl vorteilhafterweise reduziert werden kann. Die- Gesamtaus*-

beute ist ziemlich niedrig und die Quaternisierungsstufe wird mit der Carbapenem-Verbindung per se durchgeführt.

Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das einerseits weniger Stufen umfaßt und bessere Ausbeuten ergibt als die bekannten Verfahren und bei dem andererseits zuerst das quaternisierte Amin hergestellt werden kann, welches dann in einer späteren Synthesestufe an den Carbapenem-Kern gebunden wird. Außerdem soll es mit diesem Verfahren möglich sein, quaternäre Aminverbindungen mit einer großen Vielzahl von Aminen, z.B. sterisch gehinderten Aminen und solchen mit niedrigen pKb-Werten, in einfacherer Weise herzustellen.

13 Darlegung des Wesens der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten der Formel

R¹⁵ _R ⁸

S-A

COOR²

. τ ι

* i

worin

R ein Wasserstoffatom bedeutet und

R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff und folgenden substituierten und unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl» Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das oder die Heteroatome e) in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten, heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:

C₁ c-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl;

Halogen;

3 O

-OR Hq

-SIC

O Il

Il 3 4 O

-OCNR R

-CN

-OSO₃R

O ir g

-OS-R

.

3'' 9

-NR S-R

-OP(O)(OR³)(OR⁴)

-rsiiiL.«« λ -NR³C=NR⁴

o

R³CNR⁴- ' .

-CO₂R³ ; -NR³CO₂R⁴

^=O -NO-

- O

Il 3 -OCR -SR³

O Il 9

-SR³

wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen

-χ λ R und R unabhängig voneinander ausgewählt

sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bi3 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit eine Phenyleinheit ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-

alkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten ausgewählt * sind unter 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen und die Alkyleinheiten, die mit den genannten, heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder

R·' und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das mindestens eine dieser Gruppen gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;

R die für R-^ angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

R und R zusammen einen durch Hydroxy substituierten C_2-1Q-Alkylidenrest bedeuten;

r5 ausgewählt ist unter folgenden substituierten und unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweisen;

wobei die für R-⁵ aufgeführten Reste gewünsentenfalls durch 1 bis 3 Sub.stituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: C, g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxy, Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom;

ι 3 O

-OR -ail q

3 -NR S-R

-OCO _R 7 Il

² O

-OCOR³ 7 -SR³ 7

-OCONR³R⁴ ; _o

O -S-R⁹ ;

-OS-R^ 7 O O

O -S-R* 7

-OXO 7 -SO-R³ 7

D 3 4 -3

^1U -NR-³R^ 7 ^r

R³CONR⁴- 7 * .

-NR³CO₂R⁴ 7 -CONR³R

3 3 4 "CN;

-NR CONR R 7

oder Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis Fluor, Chlor, Brom, C^g-Alkyl, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³, -CO₂R³ oder -CONR³R⁴, worin R³, R⁴ und R⁹ in diesen R⁵-Resten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder worin

R^ auch an ein weiteres Atom des Ringes

o·-

gebunden sein kann, um einen kondensierten, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring zu bilden, wobei dieser Ring zusätzliche Heteroatome, ausgewählt unter O, S und N, enthalten kann;

R ^'ausgewählt ist unter Wasserstoff und folgenden substituierten und unsubstituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Spirocycloalkyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen; .Phenyl; Aralkylv^Äralkenyl und

Aralkinyl," worin die Ary!einheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocycloalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen;

wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste ausgewählt sind unter: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidine, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy;

und wobei die Alkyleinheiten der oben aufgeführten Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;

A eine gerade oder verzweigte C, g-Alkylen-

kette bedeutet;

ρ R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt; und der Rest der Formel

einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei diefar Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein Ringstickstoff atom aufweist, das durch eine Gruppe R⁵ quaternisiert ist;

oder,eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,

1 gekennzeichnet dadurch, daß man eine Zwischenverbindung der Formel

15

COOR

2¹

18 15

10 worin R , R und R ^J die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

2'

R eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-

Schutzgruppe bedeutet und

L eine übliche Abgangsgruppe, wie Toluolsul-15 fonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Halogen, bedeutet, mit einer Thiolverbindung der Formel

HS-A h N-R⁵

VII.

worin A und der Rest

N- R die oben angegebenen

25 Bedeutungen besitzen und X " ein Gegenanion bedeutet,

in einem inerten. Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapenem-Verbindung der Formel I¹

COOR"

1 worin R¹, R⁸, R¹⁵, R²', A,

N- R^v und X

die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gewünschtenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe

2'

R entfernt, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.

Erfindungsgemäß werden auch die Zwischenverbindungen der Formel VII bereitgestellt.

Die Carbapenem-Verbindungen der Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenverbindungen, die für die Herstellung derartiger Mittel nützlich sind.

Die Verbindungen der Formel I enthalten den Carbapenem-Kern

1 6

und werden daher als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet. Man kann auch davon ausgehen, daß die Verbindungen die folgende Grundstruktur

4 ' 6

besitzen und daher als 7-0xo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Erfindungsgemäß sind solche Verbindungen umfaßt, bei denen die Protonen in 5- und 6-Stellung sowohl eis als auch trans stehen. Die bevorzugten Verbindungen besitzen eine 5R,6S(tranS)-

Konfiguration, wie dies auch beim Thienamycin der Fall ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 6-Stellung unsubstituiert oder durch vorher für andere Carbapenem-Derivate beschriebene Substituenten substitu-

8 iert sein. Insbesondere kann R ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom oder ein von Wasserstoff verschiedener Substituent, wie in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (siehe die Definition von R/-) beschrieben,

8 1 sein. Alternativ können R und R zusammen einen Cp-iO" Alkyliden- oder einen substituierten, beispielsweise durch Hydroxy, C^-jQ-Alkylidenrest bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 1-Stellung unsubstituiert sein (R =H) oder durch Substituenten substituiert sein, die zuvor für andere Carbapenem-Derivate beschrieben worden sind. R kann insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein von Wasserstoff verschiedener 1-Substituent, wie in der Europäischen Patentanmeldung 54 917 (siehe dort die Definition von R oder R²) oder in der US-PS 4 350 631 beschrieben, sein. Bevorzugte Substituenten R , die kein Wasserstoffatom sind, sind beispielsweise C^g-Alkyl-, insbesondere bevorzugt Methylreste, Phenylreste und Phenyl- (C_-1 c) -alky Ire st e.

15 Der Substituent R , der kein Wasserstoffatom ist, kann

entweder α- oder ß-Konfiguration besitzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen α- und ß-Isomeren als auch deren Mischungen

30

Die Definitionen für R¹, R und R¹-⁵ sind folgendermaßen zu präzisieren:

(a) Die aliphatischen »Alkyl-», "Alkenyl-" •und "Alkinyl-"Gruppen können geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sein; bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 6, am bevorzugtesten Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; wenn die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl gruppen Teil weiterer Substituenten, wie beispielsweise in Cycloalkylalkyl oder Heteroaralkyl oder Aralkenyl, sind, enthalten sie vorzugsweise 1 bis 6, am bevorzugtesten 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

(b) "Heteroaryl" umfaßt mono-, bi- und polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, TetrazoIyI, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,

Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, etc.. 20

(c) "Heterocyclyl" umfaßt mono-, bi- und polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige,

heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl,- Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, etc..

(d) "Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod und bedeutet vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom.

Der Ausdruck "übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe" bezieht sich auf bekannte Estergruppen, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während einer chemischen Reaktionsfolge verwendet wurden und die,

falls gewünscht, anhand von Verfahren entfernt werden können, die nicht zu einer Zerstörung des verbleibenden Molekülteils führen, wie z.B. chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrierung. Beispiele derartiger Ester-Schutzgruppen sind Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthy!methyl, Allyl, Benzyl, Trichloräthyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und C, g-Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder t-Butyl.

Derartige Schutzgruppen umfassen auch Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Eine besonders vorteilhafte Carboxyl-Schutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, die leicht durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen nicht- < toxische Säureadditionssalze, z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Verbindungen der Formel I in Form der Säureadditionssalze können durch die Formel

¹⁵

R=H oder eine Schutzgruppe

veranschaulicht werden, worin X das Säureanion be-

deutet. Das Gegenanion X kann so ausgewählt werden, daß pharmazeutisch verträgliche Salze zur therapeutischen Verabreichung zur Verfügung gestellt werden, aber für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I

Zwischenprodukte darstellen, kann X auch ein toxisches Anion sein. In einem derartigen Fall kann das Ion anschließend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion substituiert werden, um ein wirksames und zur therapeutischen Anwendung brauchbares Endprodukt zu erhalten. Wenn saure oder basische Gruppen in den Gruppen R oder R⁵ oder im Rest

vorhanden sind, umfaßt die Erfindung auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen, z.B. Säureadditionssalze im Falle einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B. Natrium-, Kalium, CaI-cium- und Aluminiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit nichttoxischen Aminen (z.B. Trialkylamin-, Procain-, Dibenzylamin-, 1-Ephenamin-, N-Benzyl-ßphenäthylamin-, N,N'-Dibenzylathylendiaminsalze, etc.) im Falle einer sauren Gruppe.

2

Verbindungen der Formel I, worin R ein wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze sind als antibakterielle Mittel brauchbar. Die anderen Verbindungen der Formel I sind als Zwischenprodukte brauchbar, die in die oben erwähnten, biologisch wirksamen Verbindungen überführt werden können.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoff atom, CH^CHp-,

OH OH ι ι

C- oder CH₃CH- steht. Darunter sind

diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen R für

OH t

CH,CH- steht, und am bevorzugtesten sind die Verbindüngen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.

CH3^	CH,
CH3^	CH3
/CH-,

Eine weitere, bevorzugte Ausfuhrungsform umfaßt Ver-

1 8 bindungen der Formel I, in denen R und R zusammen für einen Alkylidenrest der Formel - HOCH₂

CH₃ stehen.

Der Alkylenrest (d.h. der Substituent "A") in den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann eine gerade oder verzweigte Kette sein und kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Afür -(CH₂) - steht, wobei η 1 oder 2 bedeutet. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für -CH₂- steht.

Die Alkyleneinheit "A" ist über ein Ringkohlenstoffatom an den N-substituierten, quaternisierten, aromatischen Heterocyclus der allgemeinen Formel

G*-*⁵

gebunden, worin

der Substituent R vorzugsweise einen der folgenden, gewünschtenfalls substituierten, Reste bedeutet:

C₂_₁₀-Alkenyl, C₂_₁₀-Alkinyl, C-^-Cycloalkyl, -C₁_g-alkyl, Phenyl, Phenyl-C^-alkyl, Phenyl-Cpc-alkenyl, Phenyl-Cp^-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Die Heteroarylgruppe des Substituenten R (oder der Heteroarylteil des Heteroaralkylrestes) kann eine mono-, bi- oder polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt werden 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazo-IyI, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl. Der Heterocyclrest des Substituenten R (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkylrestes) kann eine mono-, bi- oder polycyclisehe, gesättigte oder ungesättigte, nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.

Der Substituent R kann gewünsentenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

(a) C_1-6-AIlCyI, gewünschtenfalls substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Amino-, Fluor-, Chlor-, Carboxy-, Hydroxy- oder Carbamoylgruppen;

(b)	Fluor, cnio
(C)	-OR3 ;
(d) (e)	-OCO2R3 ; -OCOR3 ; .
(f)	-OCONR3R4 ;
(g)	O Ii 9 -OS-R ; Il O
(h)	—oxo ;
(i)	-NR3R4 ;
(j)	R3CONR4-.;
00 (1)	-NR3CO" R4 ; 3 3 4 -NR CONR R
(ro)	O 3JI 9 -NR^S-R* ; ti O

(O)	-SOR" ;
(P)	O Ii η -S-R5 ; H O
(q) (r) (s)	-SO3R3 ; -CO2R3 ; -CONR3R4
(t)	-CN ;

oder

(u) Phenyl, gewünsentenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, C₁ /--Alkyl, -OR ,

-ζ Ι. τ τ I ~V

-NR³R⁴,

-CO₉R

oder -C0NR3r^z»·, wobei in den

obengenannten Substituenten R die Gruppen R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppe-oder der entsprechende Teil einer Gruppe die

1 oben für den Substituenten R angegebenen Bedeutungen besitzt und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder

-ζ. λ

R-' und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen ίο der 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring (wie oben für R? angegeben) bedeuten; und

R die für den Rest R angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom bedeuten kann. Der Substituent R⁵ bedeutet insbesondere bevorzugt eine C, g-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.

Der Substituent R kann zusätzlich mit einem weiteren Ringatom des Restes der Formel

einen kondensierten, heterocyclischen oder heteroaromatisehen Ring bilden, wobei dieser Ring zusätzlich, vorzugsweise 1 oder 2, Heteroatome, ausgewählt unter 0-, N- und S-Atomen, enthalten kann. So bedeutet der Rest der Formel

beispielsweise

oder.

28 Die Gruppe der Formel

/"""Ν _ffi

bedeutet vorzugsweise einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycycIisehen, aromatischen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring und 0 bis 5 zusätzliche Ringheteroatome enthält, die ausgewählt sind unter 0-, S- und N-Atomen, wobei dieser heteroeyclische Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist und. ein mit der Gruppe R quaternisiertes Ringstickstoffatom aufweist.

Der heteroaromatische Ring der Formel 15

kann gewünsentenfalls an freien Ringkohlenstoffatomen durch vorzugsweise 1- bis 5,-insbesondere bevorzugt 1 bis 3, Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter folgenden Gruppen: C_1-^- Alkyl; CL ^.-Alkyl, substituiert durch, vorzugsweise 1 bis 3, Hydroxy-, Amino-,-C₁^-Alkylamino-, Di-(C« ^)-alkylamino-, CL_/ -Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- (darunter werden im folgenden Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jod-Gruppen, vorzugsweise Chlor-, Brom- oder Fluor-Gruppen verstanden) oder Sulforeste; C-, g-Cycloalkyl; C, g-G-ycloalkyl-(C₁_^)-alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der oben im Zusammenhang mit C-^-Alkyl genannten Substituenten; C^^-Alkoxy; C,._^-Alkylthio; Amino; C₁_^-Alkylamino; Di-(C₁_^)-alkylamino; Halogen; C_1-^- Alkanoylamino; C^^-Alkanoyloxy; Carboxy; SuIfο; 0

-C-O-C₁ _^-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten* -die -

unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C_1-4-Alkyl-, C^^-Alkoxy-, Cj^-Alkylamino-, Di-(C₁__Zf)-alkylamino-, Carboxy- und SuIfοgruppen; Phenyl-(C_1-4)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁ _₄-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und

Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder. die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 0-, S- und N-Atomen und die mit dem Heteroalkylrest verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trif luormethyl, C_{1 -4} -Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C^^-Alkylamino, Di-(C₁ λ)-alkylamino, Carboxy und SuIfο und an der Alkyleinheit gewünschtenfalls durch 1 bis 3 'Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C^^-Alkylamino, Di-(C_1-4)-alkylamino, C₁^-Alkoxy, Carboxy, Halogen und SuIfο. Zusätzlich können freie Ringstickstoffatome (andere als das quaterciisierte Stickstoffatom) durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C₁ _r-Alkyl; C^^-Alkyl, substituiert durch, vorzugsweise 1 bis 3, Hydroxy-, Amino-, C₁_^--^A-^llcy^lami3^:lo-, Di-(C.^)-alkylamino-, C₁ ^-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C^g-Cycloalkyl; C_3-6-CyClOaIkYl-(C_1-4)-alkyl; gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C. Λ-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino-, HaIogsn-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C_1-Zj-Alkyl-, C_1-4

oxy-, C₁ Λ-Alkylamino-, Di-(C_1-.-alkylamino-, Carboxy- und Sulfogruppen; Phenyl-(C.« ^)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C., / -Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und

Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 0-, S- oder N-Atomen und die mit dem Heteroalkylrest verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C^^-Alkyl, C^^-Alkoxy, Cj .4-Alkylamino, Di-CC^^-alkylamino, Carboxy und SuIfo,und an der Alkyleinheit gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Cj _^-Alkylamino, Di-(C,j_^)-alkylamino, C₁.^-Alkoxy, Carboxy, Halogen und SuIfο. Die am meisten bevorzugten Substituenten des Ringkohlenstoffatoms und des Ringstickstoff atoms sind C^g-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen.

In der oben beschriebenen, bevorzugten Ausführungsform sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen A für -(CH₂)_n- steht, wobei η 1 oder 2 bedeutet, insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen A für

-CH₂- steht und worin HOCH

(a) R und R zusammen für ^. C= stehen

oder

CH, ^

8 1

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für

	ein Wasserstoffatom,	CH3	31	CH3	^CH	CH3	CH3-	OH	oder
1	OH					>C-
	CH-cCH- steht.		CH-,		CH3^
5

Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen, worin R

OH

1 '

ein Wasserstoffatom bedeutet und R für CH₃CH- steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S_f 8R.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet die Gruppe der Formel

einen aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, der 0 bis 3 weitere Heteroatome enthält, ausgewählt unter 0, S oder N. Dieser aromatische Heterocyclus kann, wo immer möglich, an einen anderen Ring kondensiert sein. Dieser andere Ring kann ein gesättigter oder ungesättigter, carboeyeIischer Ring, vorzugsweise ein C^_--? carbocyclischer Ring, ein aromatischer, carbocyclischer Ring, vorzugsweise ein Phenylring, ein 4- bis 7-gliedriger, heterocyclischer Ring (gesättigt oder ungesättigt) mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt unter 0, S, N oder NR¹¹, sein, wobei R¹¹ein Wasserstoffatom, einen C,, g-Alkylrest, gewüns chtenf alls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter -OR , -NR^R , -CO₂R , Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -SO₃R-⁵ und -CONR^R^, oder einen Phenylrest bedeuten, der gewüns chtenf alls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind imter,C, ^-Alkyl. .rOR ,. -NR^R , Fluor, Chlor, Brom, -SO,R-\ -C0JR3 und -CONR-⁵R , worin R-⁵ und

4 11

R in diesen Substituenten R die im Zusammenhang mit dem Substituenten R genannten Bedeutungen besitzen ,

1 oder ein 5- Ms 6-gliedriger, heteroaromatischer Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt unter 0, S, N oder

11 11

R , aufweist, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt. Der 5- oder 6-gliedrige, aromatische, quaternisierte Ring oder, wo immer möglich, der daran kondensierte, carbocyclische, heterocyclische oder heteroaromatische Ring oder beide dieser Ringe können gewünschtenfalls an freien Ringatomen durch, vorzugsweise bis zu insgesamt 5, Substituenten für das gesamte Ringsystem, die oben im Zusammenhang mit der Gruppe der Formel

genannt wurden, substituiert sein. In der oben beschriebenen, bevorzugten Ausführungsform sind solche Verbindungen bevorzugt, worin A für -(CH₂) - steht, wobei η 1 oder 2 bedeutet. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für -CHp- steht und worin HOCH₉ (a) R und R zusammen für C= stehen

CH,

oder

(b) R ein Wasserstoffatom bedei

CH, OH

(b) R⁸ ein Wasserstoffatom bedeutet und R¹ für

ein Wasserstoff a torn, CH₃CH₂-, ^CH-, Q,- oder

OH CH₃ CH₃

CH₃CH- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für die Gruppe OH

CH₃CH- steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.

Eine weitere, bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Verbindungen, bei denen der Rest der Formel

einen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter folgenden Gruppen:

_R7 (a) _φ ^R

R⁵-N^5V_ ρ6

τ] ^Λ

R^10/

worin R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; C^^-Alkyl; C.^-Alkyl, substituiert durch,vorzugsweise 1 bis 3,Hydroxy, C₁ λ-Alkylamino, Di-(C, /-alkyl)-amino, C. --Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, i*luor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C-z g-Cycloalkyl; C₁ ^- Alkoxy; C₁__Zf-Alkylthio; Amino; C₁_^-Alkylamino; Di-(C_1-^)-alkyl)-amino; Halogen (Chlor, Brom,.Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁ ^-Alkanoylamino; C₁_^-Alkanoyloxy; Carboxy;

0 -C-OC_1-^-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen-(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trif luormethyl-, C₁ λ-Alkyl- oder C₁_^-Alkoxygruppen; Phenyl-iC^^)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert ist und der Alkylteil gewüns chtenf alls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁ λ-Alkyl genannten Substituenten substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten^^ heterocyclischen

Einheiten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder

worin zwei der Reste R , R oder R zusammen einen gesättigten, kondensierten, carbocyclischen Ring, einen kondensierten, aromatischen, carbocyclischen Ring, einen kondensierten, nicht-aromatischen, heterocyclischen Ring oder einen kondensierten, heteroaromatischen Ring bedeuten, wobei diese kondensierten Ringe gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der im Zusammenhang mit R , R und R definierten Substituenten substituiert sein können;

,5

(b) nf , r Tl oder

die gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^^-Alkyl; C,, ^-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy-, C_1-^-Alkylamino-, Di-(C₁_^-alkyl)-amino-, SuIfο-, C₁ _^_-Alkoxy-, Amino-, Carboxy- oder Halogengruppen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); £-zc-Cycloalkyl; C_1-^-AIkOXy; C₁_^-Alkylthio; Amino; C_1-^- Alkylamino; Di-(C_1-^aIlCyI)-amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁ α-Alkanoylamino; C₁_.-Alkanoyloxy; Carboxy; 0

-C-O-C₁_^-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert, durch ein, zwai oder drei Anino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cj^-Alkyl- oder C_1-^-Alkoxygruppen; Phenyl-(C_1-Zf)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im £usam-

menhang mit Phenyl erwähnten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C.^-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, der gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der obengenannten Substituenten substituiert ist;

R⁵

oder

die gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch ein oder: zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C₁ u-Alkyl; C, r Alkyl, substituiert durch, vorzugsweise durch 1 bis 3, Hydroxy, C. ^-Alkylamino-, Di-(C₁ ^-alkyl)-amino-, C₁ ^- Alkoxy-, SuIfο-, Amino-, Carboxy- oder Halogen(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-Gruppen; C, g-CycloalkyT; C^-Alkoxy; C_1-Zf-Alkylthio; Amino; C₁ λ-Alkylamino; Di-(C_1-/-alkyl)-amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁ α-Alkanoylamino; C,^-Alkanoyloxy;

0 η Carboxy; -C-O-C₁ _^-Alkyl; Hydroxy, Amidino, Guanidino, Phenyl; Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C_1-^-AIlCyI- oder C^^-Alkoxygruppen; Phenyl-(C_1-^)-alkyl, wobei der Pheny.lteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünsentenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁ Λ-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alky !einheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, der gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der obengenannten Substituenten substituiert ist;

(d)

oder

. die-gewünschtenfalls-an einem Kohlenstoffatom durch ei-•nen Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist unter

C.^-Alkyl; C^^-Alkyl, substituiert durch, vorzugsweise durch 1 bis 3, Hydroxy*-, C^^-Alkylamino-, Di-(C₁ ^-alkyl)-amino-, C, ^-Alkoxy-, SuIfο-, Amino-, Carboxy- oder Halogen(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-Gruppen; C-* ^-Cycloalkyl; C^_^-Alkoxy; C₁ _4_-Alkylthio ; Amine; C₁ _^-Alkylamino; Ci-(C^ ^-alkyl) amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C^^-Alkanoylamino;. C_1-^-Al-

kanoyloxy; Carboxy;-= -C-O-C₁ _^-Alkyl; Hydroxy, Amidino, Guanidino, Phenyl; Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-, Hydroxy-, Trif luormethyl-, C₁ __^-Alkyl- oder C₁ _^- Alkoxy gruppen; Phenyl-iCj a)-alkyl, wobei der Phenylteil gewünschtenfalls. durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Al-

kylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammen-^ ,-

hang mit C., ^-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und

Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit ver-^ bundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

(e)

oder

J.

worin X für Ό,-.S oder NR steht, wobei R folgende Reste bedeutet: C.^-Alkyl; C^^-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C_1-^-Alkylamino, Di-(C_1-^)-alkylamino-, C, ^-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder SuIfοgruppen; C, g-Cycloalkyl; C,_g-Cycloalkyl-(C₁__Zf)-alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C.^-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C₁ _^-Alkyl, C₁^-AIkoxy, C₁ ^-Alkylamino, Di-(C₁ ^)-alkylamino, Carboxy und SuIfο;

Phenyl"^ -^)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschten-, falls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang -mit C₁ λ-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und

Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome unter 1 bis 4 0-, S- oder N-Atomen ausgewählt sind und die mit dem HeteroaralkyIrsst verbundene

Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C_1-^-AIlCyI, C₁ ^-Alkoxy, C^-Alkylamino, Di-(C₁ ^)-alkylamino, Carboxy und SuIfο und an der Alkyleinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C₁ λ-Alkylamino, Di-(C₁ _^-a.lkyl)-amino, C, ^-Alkoxy, Carboxy, Halogen und SuIfο,

wobei der genannte heteroaromatische Rest gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C_1-^-AIkVl; C₁ _, -Alkyl, substituiert durch, vorzugsweise durch 1 bis 3, Hydroxy-, C₁ ^-Alkylamino-, Di-(C₁_^-alkyl)-amino-, C_1-^-AIkOXy-, Amino-, SuIfο-, Carboxy- oder Halogen(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-Gruppen; C-^g-Cycloalkyl» C_1-^-AIkOXy; C^^-Alkylthio; Amino; C₁ ^-Alkylamino; Di-(C_1-Zf-alkyl)-amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C₁__Zf-Alkanoylamino; C^^-Alkanoyloxy; Carboxy; - 0

-C-O-C₁_4_-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C.^-Alkyl- oder C₁__>2₄.~^Alkoxyg^ruPP^en; Phenyl-(C₁ _^)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C_1-^-AIkVl genannten Substituenten substituiert sein kann; und

Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen und die mit der Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder gewünscht enf alls so substituiert ist, daß sich ein kondensierter, carbocycluseher, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring ergibt, der gewünschtenfalls durch ein oder zwei der oben definierten Substituierten substituiert ist;

(f) - I

N-

X-

N—R"

oder

worin X für 0, S oder NR steht, wobei R folgende Reste bedeutet: C₁ r-Alkyl; C, ^-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C^ λ-Alkylamino-, Di-(CL λ)-alkylamino-, C_1-^-AIkOXy-, Carboxy- Halogen oder SuIfο-gruppen; C,_g-Cycloalkyl; C^_g-Cycloalky1-(C_1-^)-alkyl,_: gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Cj^-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten/ die unabhängig Voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halo-

gen, Hydroxy, Tri fluorine thy 1, C_{1 -Zf} -Alkyl, CL ^-Alkoxy, C₁ _.-Alky!amino, Di-(C., > )-alkylamino, Carboxy und SuIfο;

Phenyl-(C_1-Zf)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünsentenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C₁ λ-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und

Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome unter 1 bis 4 0-, S- oder N-Atomen ausgewählt sind und die mit dem Heteroaralkylrest verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralky!gruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Cj^-Alkyl, C_1-Zf-Alkoxy, C₁ ^-Alkylamino, Di-(C₁ ^)-alkylamino, Carboxy und SuIfο und an der Alkyleinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C_1- r-Alkylamino, Di-(C₁^-alkyl)-amino, C_1-^-AIkOXy, Carboxy, Halogen und SuIfo, wobei der genannte heteroaromatische Rest gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist unter C₁ λ-Alkyl; C₁ λ-Alkyl, substituiert durch, vorzugsweise durch 1 bis 3, Hydroxy-, Cj^-Alkylamino-, Di-(C_1-^ alkyl)-amino-, C₁ λ-Alkoxy-, Amino-, SuIfο-, Carboxy- oder Halogen(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-Gruppen; C,^-Cycloalkyl; C_1-Zt-Alkoxy; C₁__Zf-Alkylthio; Amino; C₁ ^-Alkylamino; Di-(C₁_^-alkyl)-amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C^^-Alkanoylamino;

Cj __/-Alkanoyloxy; Carboxy; -C-O-C, λ-Alkyl·; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cj_^-Alkyl- oder Cj^-Alkoxygruppen; Phenyl-(C. λ)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewüns chtenf alls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C. _.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und

Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen und die mit der Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlensto ff atome aufweist; und

N' N-R⁵ R⁵ θ

N -.N

I j

N-R ' j j »

N-R

' N/ — *J—R

N-R⁵' β

R⁵ © - '

l\ I N N-R

N oder '«f ''

^oder R⁵-Nv. ^ N

worin R für einen der folgenden Reste steht: C«^-Alkyl; C, λ-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, . Cj^-Alkyiamino-, Di-(C₁_^)-alkylamino-, C_1-^-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C^^-Cycloalkyl; C-z g-Cycloalkyl-(C₁_r)-alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C, ^-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C, ^-Alkyl, C, ^-Alkoxy, C₁ ^-Alkylamino, Di-(C₁_.)-alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl-(C₁_r)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert ist und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten der oben im Zusammenhang mit C_1- r-Alkyl genannten Substituenten substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome unter 1 bis 4 0-, S- oder N-Atomen ausgewählt sind und die mit dem Heteroaralkyl verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C₁ λ-Alkyl, C_1-^-AIkOXy, C^-Alkylamino, Di-(C_1-^)-alkylamino, Carboxy und Sulfo, und an der Alkyleinheit durch 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C₁_^-Alkylamino, Di-(C₁_^)-alkylamino, C₁^-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo, substituiert sind.

Die Gruppen R und R können zusammen auch einen kondensierten, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden.

Bei den oben beschriebenen Verbindungen sind solche bevorzugt, bei denen A für-(CH₂)_n- steht, wobei η 1 oder 2 bedeutet. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, bei denen A für -CH₂- steht und worin

HOCH₀

(a) R und R zusammen für ^C= stehen oder

CH₃

O Λ

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein CH, CH, OH OH

Wasserstoff atom, CH₃CH-, ^CH-, "C- oder CH₃CH-steht.

CH₃ CH₃

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein

OH

1 '

Wasserstoff atom bedeutet und R für CH-zCH- steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten 5R, 6S, 8R-Konfiguration

20

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel

einen Rest der allgemeinen Formel

	®	r7
R		i-R6
R1	0 ^^

bedeutet, worin

R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Cj^-Alkyl,· C^_^-Alkoxy, Carboxyl und Carbamoyl und - ..

R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und vorzugsweise für C.g-Alkyl, insbesondere bevorzugt für -CH-*, steht.

Unter diesen bevorzugten Verbindungen sind insbesondere solche bevorzugt, bei denen A für -(CHp) - steht, worin η 1 oder 2 bedeutet. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen A für -CHp- steht und worin HOCH₀ (a) R und R zusammen für C= stehen

CH₃

oder (b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R¹ für ein

CH, CH, OH OH 3\ 3_X, ,

Wasserstoffatom, CH₃CH₂-, CH-, C- oder CH₃CH-

CH₃^ CH₃ steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-OH serstoffatom bedeutet und R für CH₃CH- steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S und 8R.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel

N⁸ -R⁵

einen Rest der allgemeinen Formeln (a)

worin R einen C. ^-Alkylrest, insbesondere bevorzugt einen Methylrest,und R ein Wasserstoffatom oder einen C₁ ^-Alkylrest'bedeuten; (b)

worin R^ einen C_{1 A}-Alkylrest, insbesondere bevorzugt einen Methylrest, und R und R ein Wasserstoffatom oder einen C. ^-Alkylrest bedeuten; (c)

R-N ^XN-R^P

worin B? einen C, ^-Alkylrest, insbesondere einen Methyl rest, und R einen C^^j₊-Alkyl- oder Phenyl-(C_1-^)-alkyl-Rest bedeuten;

R⁵

worin R einen C.^-Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl rest und R einen C^^-Alkylrest, insbesondere einen Methylrest, bedeuten;

(e) R⁵

®

worin R^ einen C^ _-if"Alky"¹¹*⁸^» vorzugsweise einen Methyl rest, und R einen C₁, Λ-Alkylrest, vorzugsweise einen Methylrest, bedeuten; oder

N ® - R⁵

worin R für einen C₁ ^-Alkylrest, insbesondere'für einen Methylrest, steht, bedeutet.

Von diesen oben beschriebenen Verbindungen sind solche bevorzugt, bei denen A für -(CH₂) - steht, wobei η für 1 oder 2 steht. Insbesondere sind solche, bei denen A für -CH₂- steht und worin

HOCH₉

1 8 \

(a) R und R zusammen für £,= stehen öder

CH,

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein

CH₃ CH₃ OH OH Wasserstoff atom, CH₃CH₂-, ^CH-, ^C- oder CH₃CH-.

steht.

CH₃ CH_x

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-OH

1 '

serstoffatom bedeutet und R für CH₃CH- steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel

^N - R^v einen Rest der folgenden Formeln darstellt:

CE₃

/ Ve

_(d) —^ N-CS₂CH₂CH₃

(e)

(g)

CH

3 CH.

N I

CH.

(f)

(h)

CH.

-CH.

(i)

N-" »I

CH-

(j)

(k)

(m)

CH j θ

CH.

-N

; oder

(1)

¹H.

CH

CH.

(η)

CH.

Von diesen oben beschriebenen Verbindungen sind solche bevorzugt, bei denen A für -(CH₂)J₁- und η für 1 oder 2 stehen. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen A für -(CH₂)- steht und worin

(a) R und R zusammen für

C= stehen oder

CH

ζ

O- J Λ

(b) R ein Wasserstoff atom bedeutet und R für ein

CH₃ CH₃ OH · OH 10. Wasserstoffatom, CH₃CH₂-, ^CH-, ^C- oder CH₃CH-

CH₃ CH₃ steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-OH

1 '

serstoffatom bedeutet und R für CH₃CH- steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.

Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

(R)

-N

r-" S A-

-R'

t:oor'

worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutz gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß auch ein Gegen-

2 ion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, und worin der Rest der Formel

für

(a) -SCH

N-CH

(b)

SCH

(d)

-SCH.

CH. «V

SCH CH₂

CH. Y

(g)

-SCH.

CH.

(i)

-SCH.

(f) -SCH

— CH₂CH₂CH.

CH.

(^h> -SCH₂-/ "^::sy-cH₃

CH Θ ⁰ N

—S CH

2 \ S

ik)

-SCH

CH

(m)

-SCH

-SCH.

(η) -SCH.

CH

-SCHj-f ^N

CH.

CH.

worin das H-NMR(D₂O)-Spektrum charakteristische Peaks zeigt bei ο : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (1OH, m), 8,19 (1H, s)j

worin das H-NMR(D₂O)-Spektrum charakteristische Peaks zeigt bei ei: "1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J= 3,7, 9,0 Hz), 3,37.(1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (1OH, m), 8,62 (1H, s);

(r)

-SCH.

(s)

-SCH

(ν)

N -CH₂COO

/^H3

CH.

steht.

-SCH.

CH. JJS'

oder

N-

CH.

Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel

/~N

einen Rest der Formel

N'

—< IO

darstellt.

Von diesen Verbindungen sind insbesondere solche bevorzugt, worin A für -(CHp) - und η für Ί.oder 2 stehen. Insbesondere bevorzugt sind solche, bei denen A für -CHpsteht und worin .

HOCHp

(a) R und R zusammen für C= stehen oder

CH,

8 Λ

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein

CH, CH, OH OH

CH, CH,

Wasserstoffatom, CH₅CH₂-, CH-, C- oder CH,CH-steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-

Besonders bevorzugt sind Verbindunge

OH

serstoffatom bedeutet und R für CH,CH- steht, insbeson-.

dere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft über eine Zwischenverbindung der Formel

R⁸ H *

COOR

2'

IV

die beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen 38 869 und 54 917 beschrieben ist. Diese Verbindung kann nach den dort beschriebenen, allgemeinen Verfahren hergestellt werden. L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (in der europäischen Patentanmeldung 38 869 als "X" bezeichnet), wie Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfοnyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Di-(trichlorethoxy)-phosphinyloxy. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist die Diphenoxyphosphinyloxy-Gruppe. Die Zwischenverbindungen der Formel IV werden im allgemeinen in situ hergestellt, indem man eine Zwischenverbindung der Formel

COOR

III

worin R¹, R⁸

15 2' R . und R die oben angegebenen Bedeutun-

gen besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel R°-L umsetzt. Die bevorzugte Zwischenverbindung IV, worin L für die Diphenoxypho sphinyloxy-Gruppe steht, kann man herstellen, indem man einen Ketoester III in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base,

wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergl., bei einer Temperatur von etwa -20 bis +40⁰C, am meisten bevorzugt bei etwa O⁰C, umsetzt. Gewünschtenfalls kann man die Zwischenverbindung IV isolieren, gewöhnlich verwendet man sie jedoch ohne Isolierung oder Reinigung als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man eine Carbapenem-Zwischenverbindung IV mit einer quaternären Aminthiol-Verbindung der Formel

HS-A h ^SN ^Φ - R⁵

X⁹

15 VII

um, worin der Rest der Formel

Ν^β -

die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Gegenanion darstellt. Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-HpO, Acetonitril-HpO oder Aceton, in Gegenwart einer Base durch.

Die Art der Base ist nicht kritisch. Beispiele geeigneter Basen sind Natriumhydroxid, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4..0]undec-7ren, 1,5-Diazabicyclo[4.3-0]non-•5-en und TrI-(C^^)-alky!amine, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV und des Thiols VII kann man in einem weiten Temperaturbereich durchführen, beispielsweise von -15°C bis zu Raumtemperatur. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von etwa -15 bis +15⁰C, am meisten be

vorzugt bei etwa 0⁰C.

Die durch Umsetzung des quaternären Aminthiols VII mit der Zwischenverbindung IV erhaltenen Carbapenem-Produkte sind mit einem Gegenanion assoziiert [z.B. (CrHcO) ,,PO« ,

Cl oder das Anion, das mit dem quaternären Thiol assoziiert ist]. Dieses Gegenanion kann man zu diesem Zeitpunkt nach üblichen Verfahren durch ein anderes Gegenanion substituieren, z.B. durch ein solches, das pharmazeutisch verträglicher ist. Alternativ kann man das Gegenanion während der anschließenden Deblockierungsstufe entfernen. BiI-den die quaternisierte Carbapenem-Verbindung und das Gegenanion ein unlösliches Produkt, dann kann das Produkt bei seiner Bildung auskristallisieren. Man kann es durch Abfiltrieren gewinnen.

Nach Herstellung der gewünschten Carbapenem-Verbindung kann man die Carboxyl-Schutzgruppe R der Verbindung I' gewünsentenfalls mittels üblicher Verfahren, z.B. Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Verwendet man als Schutzgruppe eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, dann kann man die Zwischenverbindung I' in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethylether-Puffer, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol oder dergl., bei einem Wasserstoff druck von etwa 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dergl., bei einer Temperatur von 0 bis 5O⁰C während etwa 0,24 bis 4 Stunden behandeln.

2'

Bedeutet R eine o-Nitrobenzyl-Gruppe, dann kann man die Deblockierung auch mittel? Photolyse durchführen. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allyl-Schutzgruppe kann man entfernen, indem man einen Katalysator einsetzt, der eine Mischung aus einer Palladiumvei*binaung und Triphenyl-

phosphin aufweist. Dabei arbeitet man in einem geeigneten, aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether. In ähnlicher Weise kann man andere, übliche Carboxyl-Schutzgruppen nach bekannten Verfahren entfernen. Schließlich kann man die

2'

Verbindungen der Formel I^f, worin R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, wie einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Methoxymethylester, bedeutet, direkt an den Wirt verabreichen, ohne diese Ester zu deblockieren, da sie in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

18 5 15 Enthalten die Substituenten R , R , R oder R oder die

an den Substituenten A gebundene, quaternisierte, heteroaromatische Gruppe eine funktioneile Gruppe, die den beabsichtigten Reaktionsverlauf stören könnte, dann kann man diese Gruppe durch eine übliche Biockierungsgruppe schützen und anschließend deblockieren, um die gewünschte funktioneile Gruppe wiederzugewinnen. Geeignete Blokkierungsgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.

Wie bei anderen ß-Lactam-Antibiotika der Fall, können 5 die Verbindungen der allgemeinen Formel I anhand bekannter Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, welche für die Zwecke der Erfindung im wesentlichen den nicht-salzartigen Verbindungen entsprechen. Beispielsweise kann man eine Verbindung

der Formel I, in der R eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel lösen und anschließend ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure zugeben. Das gewünschte Säureadditionssalz kann anhand üblicher Verfahren, z.B. Ausfäl- iQn mit Lösungsmitteln., , Lyophilisierung usw. , gewon-

nen herden. Wenn weitere basische oder saure funktioneile Gruppen in. den Verbindungen der Formel I vorliegen, können pharmazeutisch verträgliche Basen- und Säureadditionssalze in ähnlicher Weise anhand bekannter Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R ein Wasserstoff atom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können anhand üblicher Verfahren auch in die entsprechenden Verbin-

düngen überführt werden, in denen R eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Eine Ver-

2 bindung der Formel I, in der R eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, kann auch in eine ent-

2 sprechende Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom,

eine anionische Ladung oder eine physiologisch verträgliche Estergruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden. 20

Es ist ohne weiteres ersichtlich, daß einige der Verbindungen, die unter die Formel I fallen, sowohl als optische Isomere als auch als Epimerenmischungen erhalten werden können. Erfindungsgemäß werden alle derartigen optischen Isomere und Epimerenmischungen umfaßt. Handelt es sich bei dem Substituenten in 6-Stellung beispielsweise um einen Hydroxyethylrest, dann kann dieser Substituent entweder R- oder S-Konfiguration besitzen. Sowohl die erhaltenen Isomere als auch deren Epimerenmischungen sind erfindungsgemäß umfaßt.

Die Thiol-Zwischenverbindungen der Formel VII kann man herstellen, indem man beispielsweise das entsprechende Thioacetät der Formel

CH^CS-A

worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest der Formel

eineimono-, bi- oder polycycIisehen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist, als Ausgangsverbindung verwendet. Das Thioacetat quaternisiert man, indem man es in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Dichlorinethan, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Xylol, Toluol oder Mischungen davon, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel"

R⁵ - X'

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt' und X¹ eine übliche Abgangsgruppe, wie Halogen (Chlor, Brom oder Jod, am meisten bevorzugt Jod) oder eine Sulfonatester-Einheit, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, bedeutet, umsetzt. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 bis 40⁰C.

Vor der Umsetzung mit der Carbapenem-Zwischenverbindung rv hydrolysiert man das quaternisierte Thioacetat sauer · oder basisch, um die quaternäre Thiol-Zwischenverbindung VII freizusetzen. Diese Hydrolyse führb man vorzugsweise unmittelbar vor der Kupplung mit IV durch, um die Zersetzung des relativ unstabilen quaternären Thiols VII so gering wie möglich zu halten.

Setzt man geeignete Lösungsmittel ein, dann kann man die Umsetzung von der Zwischenverbindung III bis zum Endprodukt I ohne Isolierung der verschiedenen Zwischenverbindungen, d.h. in einem "Ein-Topf"-Verfahren, durchführen. Ein derartiges Verfahren ist beispielsweise weiter unten im Beispiel 7 beschrieben.

Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, worin

ρ R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze sind starke Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien wirksam sind. Sie können beispielsweise als Zusätze zu Tierfutter zur Förderung des Wachstums, als Konservierungsmittel in Nahrungsmitteln, als Bakterizide bei industriellen Anwendungsgebieten, z.B. in Anstrichmitteln auf Wasser-Basis und im Weißwasser (white water) von Papierfabriken, zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien und als Desinfektionsmittel zum Abtöten und zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen oder zahnärztlichen Geräten verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien verursacht sind, brauchbar.

Die erfindungs gemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können allein oder in Form von pharmazeutischen Mitteln, welche -neben dem Carbapenem-Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, zur Anwendung kommen. Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Von besonderem Interesse sind: orale, topische oder parenterale (intravenöse oder intra-

muskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, wie Kapseln, Tabletten, Pulver, usw., oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Mittel zur Injektion, die die bevorzugte Art der Verabreichung darstellen,, können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosierungs-Behältern hergestellt werden und können Mittel zur Formulierung, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispersionsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Mittel können in anwendungsbereiter Form oder in Form eines Pulvers zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Anwendung vorliegen.

Die zu verabreichende Dosis hängt in großem Maß von der zur Anwendung kommenden Verbindung, der Formulierung, der Art der Verabreichung, der Art und dem Zustand des Patienten und dem speziellen Situs und der zu bekämpfenden Organismen ab. Die Auswahl einer geeigneten, bevorzugten Dosierung und der Art der Verabreichung ist deshalb dem Arzt überlassen. Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral oder oral, jedoch an Säugetiere, einschließlich des Menschen, in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in unterteilten Dosen, z.B. 3 bis 4 Mal pro Tag.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 3-[4-(N,N-Dimethyl-1,2,3-triazolium)-methylthio]-6a-[i(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo· [3.2.O ]hept-2-en-2-carboxylat

A. Herstellung des Isomers A

20

SAc

Me

ε) MeOTf

b) wäßr.NaOH

d) H₂/Pd-C

CO-PNB

25 30

OH

35

0,58 ml (5,16 mMol) Methyltrifluormethansulfonat gibt man unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 590 mg (3,52 mMol) 4-(Methanthiolacetat)-1-methyl-1,2,3-triazol in 2 ml trockenem Methylenchlorid. Nach 0,5 h entfernt man das Bad und saugt nach 1 h das Lösungsmittel ab. Das zurückgebliebene Öl löst man in wenigen ml Wasser, kühlt diese Lösung in einem Eisbad, gibt eine kalte Lösung von 305 mg (7,59 mMol) Natriumhydroxid in wenigen ml Wasser zu und rührt 0,75 h. Die Lösung verdünnt man mit 25 ml Wasser, stellt den pH durch Zugabe von festem Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat auf 7,5 ein, gibt dann 14 ml dieser Lösung (ca. 1,9 mMol an Triazoliumthiol) zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 1,0 g (1,72 mMol) Enolphosphat in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) und rührt 0,75 h (während der Umsetzung setzt sich etwas kristallines Material ab, wahrscheinlich Na₂HPOr). Die Suspension überführt man mit Hilfe von wenig THF (20 ml) und Wasser (20 ml) in eine Druckflasche, gibt 30 ml Ether und 1,0 g 10% Palladiumauf-Kohle zu und hydriert die Mischung 1 h bei 2,7 6 "bar. Die organische Phase trennt man ab, wäscht zweimal mit 5 ml Wasser, filtriert die vereinigten, wäßrigen Phasen und konzentriert das Filtrat im Hochvakuum (ca. 0,5 mm, 1,5 h). Die gelbe Lösung chromatographiert man dann (Umkehrphasensäule für mittleren Druck, 35 x 90 mm, H₂O als Eluiermittel), wobei man nach Lyophilisation 395 mg der Carbapenem-Verbindung erhält, die mit anorganischem Material geringfügig verunreinigt ist. Man reinigt mittels HPLC (10 χ 300 mm Waters Microbondapack C-18 Säule, mehrfache Injektionen, HpO als Eluiermittel). Man erhält 310 mg (57%) des Isomeron A als dunkelgelb gefärbtes Pulvers.

¹H-NMR (D₂O)O : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J= 9,1 Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (1OH, m), 8,46 (1H, s)

64

1 IR (Nujol): 1760 cm

-1

UV (Phosphatpuffer, pH 7,4, M=O,05)λ · 296 (£=7500).

IucLA.

B. Herstellung des Isomeren B und des Isomeren C

SAc

N—Me

(angenommene Struktur).

a) MeOTf

b) wäßr.NaOH

d) H₂/Pd-C

OP(O^).

ti

CO₂PNB

1,60 ml (14,O mMol) Methyltrifluormethansulfonat gibt man tropfenweise unter Stickstoff zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 1,20 g (7,02 mMol) 4-(Methanth±olacetat)-2-methyl-1,2,3-triazol in 6 ml trockenem Methylenchlorid, läßt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 16 h, gibt zusätzliches Methyltrifluormethansulfonat (0,40 ml, 3,56 mMol) zu und entfernt nach 3 h bei Raumtemperatur das Lösungsmittel mit einem Saugapparat. Das verbleibende Öl verreibt man mit Ether, löst das erhaltene, gummiartige Produkt in 5 ml Wasser, kühlt in einem Eisbad und gibt eine Lösung von 844 mg (21,1 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zu. Man rührt 0,75 h, verdünnt mit Lösung mit Wasser auf 60 ml und stellt den pH durch Zugabe von festem Kaliumdihydrogenphosphat auf .8-ein. Dann gibt man

40 ml dieser Lösung (ca. 4,7 mMol einer Mischung der isomeren Triazoliumthiole) zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats (2,00 g, 3»45 mMol) in 60 ml THF. Diese Mischung rührt man 0,5 h in einem Eisbad, überführt sie dann in eine Druckflasche, die eine Suspension von 2,00 g 10% Palladium-auf-Kohle und 60 ml Ether enthält, hydriert die Mischung 1 h bei 40 psi (2,76bar) trennt die organische Phase ab und wäscht sie zweimal mit 10 ml Wasser. Die vereinigten, wäßrigen Phasen filtriert man, konzentriert das Filtrat im Hochvakuum (ca. 0,5 mm, 1,5 h), chromato graphi ert die erhaltene Lösung dann (Umkehrphasensäule für mittleren Druck, 45 x 130 mm, HpO als Eluierungsmittel) und erhält nach Lyophilisation 595 mg einer Mischung isomerer Carbapenem-Verbindungen, die mit wenig anorganischem Material verunreinigt'sind. Diese trennt man ab und reinigt mittels HPLC (10 χ 300mm Waters Microbondapack C-18 Säule, mehrfache Injektionen, HpO als Eluierungsmittel) und erhält in der Reihenfolge der Elution;

Isomer B, 153 mg (13%)

¹H-NMR (D₂O)S : 1,23 (3H, d, J=6,4Hz), 3,12 (2H, q, J= 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=1,7, 6,0 Hz), 4,07 4,68 (10, m), 8,19 (1H, s) IR (Nujol) 1755 cm"¹

UV (Phosphatpuffer, pH = 7,4, M=O,05) λ : 296 nm (£ = 6700);

und Isomer C, 284 mg (24%)

¹H-NMR (D₂0)£: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95 4,65 (1OH, m), 8,62 (1H, s) IR (Nujol) 1750 cm"¹ UV (Phosphatpuffer, pH 7,4, M=0,05)^_mQV: 298 nm(£=7600)

Beispiel 2

(5R,6S)-6-(1R-Hydroxyethyl)-3-(2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-4-yl-methylthio)-7-oxo-i-azabicyclo[3·2.0jhept-

2-en-2-carboxylat

OH

"-V

0 ^

ir-N

•N^w— CH, COO" ^ö' ^

A. Ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylat¹

NHCOEt

0 η

ICC

N" SOCl₂

_{Ί c} CH, COEt 15 3 „

Eine Lösung von Ethyl- cc-N-carbethoxyhydrazonopropionat (31,2 g, 0,154 Mol) in 80 ml Thionylchlorid rührt man 3 h bei 23°C, erhitzt 20 min auf 70⁰C, verdampft das Thionylchlorid und verreibt den Rückstand in Hexan (4 χ 30 ml). Den roten Feststoff löst man in 150 ml Di chi ο rme than, wäscht die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Na^SO^ und konzentriert die Lösung, bis die Verbindung kristallisiert. Man läßt eine gewisse Zeit bei 23°C stehen und filtriert die Kristalle ab; 16,8 g, Fp. 86°C, 69%. Das Filtrat konzentriert man und reinigt chromatographisch auf einer Silikagelsäule mit Dichlormethan als Lösungsmittel zum Eluieren. Man erhält 3,17 g, Fp. 86°C, 13%

IR (KBr)0^_0v: 1720 (Ester) cm'¹

¹H-NMR (CDCl₃) S s.1,52 (3H, t, J=7,1 Hz, CH₃CH₂O), 4,57 (2H, q, J=7,1 Hz, CH₃CH₂O), 9,47 (1H, s, H des Thiadiazols).

¹ CD. Hurd und R.I.Mori, J.Am.Chem.Soc., 77, 5359 (1955)

1. B. 1,2,5-Thiadiazol-4-yl-methanol¹

Lt

Zu einer Suspension von Ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylat (18,35 g, 0,116 Mol) in 400 ml Ether gibt man während eines Zeitraums von 1 h portionsweise 2,47 g (0,065 Mol) Lithiumaluminiumhydrid, rührt die Reaktionsmischung 7 h bei 23°C und behandelt mit 2/47 g (0,065 Mol) Lithiumaluminiumhydrid. Man rührt weitere 24 h, gibt dann nacheinander 7 ml Wasser, 7 ml I5%ige Natriumhydroxidlösung und 21 ml Wasser zu, rührt 15 min, dekantiert die .Etherlösung und extrahiert das·gummiartige Produkt mit Ether (5 x 100 ml). Die Etherextrakte vereinigt man, trocknet (MgSO,) und engt ein (5,4 g). Das Rohmaterial reinigt man auf einer Silikagelsäule (120 g, 4 χ 16 cm), wobei man Ether als Lösungsmittel zur Elution verwendet. Man erhält 1,3 g (7%) Ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylat und 2,45 g (1896) 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanol. IR (FiIm)J.: 3380 (OH) cm"¹

- IHcLX.

¹H-IIMR (CDCl₃) ti: 2,31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, 8,50 (1H, s, H des Thiadiazols).

S.I.Ramsby, S.O.Ögren, S.B.Ross und N.E.Stjernström, Acta Fnam.Succica., 22» 285-96(1973); CA. ,72,' 137052W (1973).

68 1. C. 1 , 2, 5-Thiadiazol-4-yl-methanol-methansulf onat

CH₂OH ^CH2^0Ms

MsCl

Eine Lösung von 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanol (0,75 g, 6,5 mMol) in 20 ml Di chlorine than kühlt man unter Stickstoffatmosphäre auf 5⁰C, "behandelt mit 1,018 ml (7,3 mMol) Triethylamin und 0,565 ml (7,3 mMol) Methansulfonylchlorid, entfernt nach 15 min das Eisbad und rührt die Reaktionsmischung 2 h. Die Lösung wäscht man mit einer 1N Chlorwasserstoffsäure-Lösung (2 χ 2, ml) und Wasser, trocknet (MgSO^ + MgO) und engt ein. Den Rückstand reinigt man chromatographisch (Silikagelsäule .1,5 x 21 cm), wobei man Ether als Lösungsmittel für die Elution verwendet; man erhält 0,90 g (7190) 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanolmethansulfonat

IR (Film)v> : 1350 (SO₉) und 1172 (SO₉) cm"^{1 1}

¹H-NMR (CDCl₃) S: 3,09 (3H, s, CH₃), 5,75 (2H, s, CH_£),

8,72 (1H, s, H des Thiadiazols) UV (CH₂Cl₂) λ _max: 251 (£1990) Analyse: für CgHgN₂O₃S

berechnet: C 24,73% H 3,11% N 14,42% S 33,02% gefunden : 24,78 3,09 14,66 31,94

und 0,13 g (19%) Di-(I,2,3-thiadiazol-4-yl-methyl)-ether IR (FiIm)N? „·. 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm"^{1 1}H-NMR (CDCl₃) £: 5,16 (s, 4H, CH₂), 8,42 (s, 2H, H-Atome des Thiadiazols).

69 D. 4-Acetylthiomethvl-1,2 ,5-thiadiazol

CHoSCCH,

CH₃CSNa

Zu einer Lösung von 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanol-methansulfonat (0,90 g, 4,6 mMol) in 9 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumthioacetat [hergestellt aus 0,38 ml (5,3 mMol) Thiolessigsäure und 0,445 g (5,3 mMol) Natriumbicarbonat], rührt die erhaltene Mischung 1 h bei 23°C und verdünnt mit 75 ml Ether. Die organische Lösung wäscht man mit Wasser (3 x 3 ml), trocknet (MgSO») und engt ein. Die Rohmischung reinigt man chromatographisch (Silikagelsäule: 1,4 χ 19cm), wobei man 50% Ether in Hexan als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 0,60 g (75%)

IR (Film) >? ·. 1675 (C=O) cm"¹

H-NMR (CDCl₃)J: 2,37 (3H, s, CH₃), 4,58 (2H, s,

8,44 (1H, s, H des Thiadiazols) Analyse: für C₅HgN₂OS₂

berechnet: C 34,47% H 3,47% N 16,08% S 36,80% gefunden : 34,48 3,83 16,28 36,80. E. 4-Acetylthiomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonät und 4-Acetylthiomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat

CHo SC CH -

CF,SO,Me

—7 // \\

CF^SO

. 0

CH₂SCCH,

CF₃SO₃

Zu einer Lösung von 0,60 g (3,44 mMol) 4-Acetylthiomethyl-1,2,3rthiadiazol in einer Mischung aus 4 ml Ether und 0,4 ml Dichlormethan gibt man während 5 min einige Kristalle der Titelverbindung und Trifluormethansulfonat 0/407'ml (3^6LmMoI).Die Reaktionsmischung rührt man 6 h unter Stickstoff bei 23⁰C. Den weißen Feststoff, der eine Mischung der beiden Titelverbindungen ist, filtriert und wäscht mit Ether. Man erhält 1,05 g* 90%

IR (KBr)^ _max: 1675 (C=O) cm"¹"

¹H-NMR (DMSO, d-6) S: 2,43 (3H, s, CH₃COS), 3,33 (s, CH₃ am N-3), 4,57 (s, CH₃ am N-2), 4,66 (2H, s, CH₂), 9,55 (H am Thiadiazolium-N-2), 9,66 (H am Thiadiazolium-N-3)

Analyse: für C₇HgN₂O^S₃F₃

berechnet: C 20,27% H 2,38% N 9,45% S 32,46% gefunden : 24,61 2,57 8,47 28,21. ,

F. 4-Mercaptomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat und 4-Mercaptomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat

0 CH₂SH

CH₂SCCH₃

Me ^/?ΓΛ ^{: HC1}' ^6N

\,Λ,,η- ! 'S CF^SO

Eine Lösung einer Mischung von 4-Acetylthiomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trif luormethansulfonat und 4-Acetylthiomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluor- methansulfonat (1,05 g, 3,1.mMol) in 10 ml 6N Chlorwasserstoffsäure erhitzt man 1,75 h unter Stickstoff auf 65⁰C, verdampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und erhält 0,91 g eines gelben Sirups. Diese Verbindung verwendet man ohne weitere.Reinigung für die nächste. Stufe.

G. (5R,6S)-6-(iR-Hydroxyethyl)-3-(2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-4-yl-methylthio)-7-oxo-i-azabicyclo[3.2.0]-he-pt-2-en-2-carboxylat

OH

0 OP(OPh),

CX)₂PNB

CH₂SH

CF₃SO₃"

pH 7,2

10% Pd/C

15 >

Ether, THF, H₂O

COO

Eine kalte (5⁰C) Lösung von 1,7 g (2,92 mMol) (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-(iR-hydroxyethyl)-3-(diphenylphosphono)-7-oxo-1-azabicyclo[3·2.0]hept-2-en-2-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt man mit einer Lösung einer rohen Mischung von 4-Mercaptomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat und ^Mercaptomethyl^-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat (0,9 g) in einer Mischung eines Phosphatpuffers (pH 7,2, 0,3 M, IfLmI) und 5 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung rührt man 1 h und hält den pH mit einer 2N Natriumhydroxidlösung bei 7,2. Man rührt eine weitere Stunde, gibt dann 50 ml Ether und 1 g 1096 Palladium-auf-Kohle zu, hydriert die erhaltene Mischung 2 h bei einem Druck von 3,1 bar und 23°C'und filtriert durch ein Celite-Kissen. Die organische Phase trennt man ab, verdünnt mit 50 ml Ether und 20 ml Phosphatpuffer (pH 7,2, 0,3 M) und hydriert 2 h

bei 3,5 bar (2 g 10% Palladium-auf-Kohle). Die wäßrigen Phasen (aus der ersten und zweiten Hydrogenolyse) vereinigt man, wäscht mit Ether und reinigt chromatographisch auf einer PrepPak 500-C/18, wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 0,22 g eines Rohproduktes, das man wiederum mittels HPLC reinigt, wobei man Wasser als Eluiermittel verwendet. Man erhält nach Lyophilisation 0,040 g (h%) der Titelverbindung. IR (KBr) V?_maY: 3400 (br, OH), 1745 (C=O von ß-Lactam),

1580 (Carboxylat) cm

¹H-NMR (D₂O)/: 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz, CH₃CHOH), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, m,'H-4), 3,38'(1H~ dd, J=2,8 Hz, J= 6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH₅CHOH), 4,51, 4,53 (2»s",'SCH₂), 4,61 (s, N⁺CH₃)

UV (HpO) λ : 224 (£4345), 262 ( έ 4980), 296 (£6885) [α]23 _{= 18}ο (c = ο,18,

T. /ρ = 9,8 h (gemessen bei einer Konzentration von 10 in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,8⁰C).

Beispiel

Kalium-3-[5-(i-carboxylatomethyl-3-methyl-1,2,3-triazolium)-methanthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl ]-7-oxo-1-azabicyclo[5«2.0]hept-2-en-2-carboxylat

CO,

It

73

^CN

ν' 2) MsCl/NEt

KSCOCH

AcS

BrCH₂COEt

AcS

CO₂Et

Br"

a) KOH

OP(O^).

CO₂PNB

c) H₂/Pd-C

co.

2,83 g (70,9 mMol) Lithiumaluminiumhydrid gibt man in kleinen Portionen zu einer gerührten Suspension von 9,00 g (70,9 mMol) 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carbonsäure [C.Pederson, Acta.Chem.Scand., 1959, .13,, 888] in 200 ml trockenem THF, rührt die Mischung 15 h bei Raumtemperatur, gibt dann sorgfältig in ca. 1 ml Aliquots 20 ml einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu, filtriert die granuläre Suspension und wäscht den Feststoff mit weiterem THF (5 x 75 ml). Die vereinigten THF-Lösungen trocknet man (MgSO^), entfernt das Lösungsmittel, flash-chromatographiert das zurückgebliebene, gelbe Öl über eine Silikagelsäule (90 χ 35 mm) [100 ml Teile von Hexan, Mischungen von Ethylacetat-Hexan (1:1) und (1:3) und schließlich Ethylacetat-Methanol (9:1) als Eluiermittel] und erhält 4-Hydroxymethyl-i-methyl-1,2,3-triazol (3,18 g, 40%) als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl,)ι 64,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 (1H, s) IR (unverdünnt): 3320 cm .

3,82 ml (49,6 mMol) Methansulfonylchlorid gibt man tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung aus 4,67 ml (41,3 mMol) des Alkohols und 7,47 ml (53,7 mMol) Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid, entfernt nach 0,5 h das Lösungsmittel und nimmt den zurückgebliebenen Feststoff in 30 ml Acetonitril auf. Dann gibt man 7,06 g (62,0 mMol) Kaliumthioacetat zu und rührt die Suspension 3 h bei Raumtemperatur. Man gibt eine weitere Menge Kaliumthioacetat (3,0 g, 26,3 mMol) zu, rührt die Suspension weitere 16 h, konzentriert dann die dunkelgefärbte Suspension und gibt 10 ml Wasser zu. Die Mischung extrahiert man mit Methylenchlorid (5 x 40 ml), trocknet die vereinigten Extrakte (MgSO^) und entfernt das Lösungsmittel. . Das zurückgebliebene Öl flash-chromatographiert man an einer Silikagelsäule (90 χ 36 mm) [als Eluiermittel verwendet man Hexan und anschließend eine. Mischung von. Hexan-

Ethylacetat (1:1)]. Man erhält so 4-(Methynthioacetat)-1-methyl-1,2,3-triazol (5,95 g, 84%) als schwach rosagefärbten Reststoff

¹H-NMR (CDCl₃) 6i 2,40 (3H, s ), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H,s), 7,53 (1H, s)

IR (Nujolmull): 1675 cm"¹ .

Eine Lösung von 1,00 g (5,85 mMol) Triazol und 1,48 ml (13,3 mMol) Ethylbromacetat in 10 ml trockenem Acetonitril erhitzt man 90 h unter Stickstoff auf 60°C, entfernt das Lösungsmittel und verreibt das zurückgebliebene Öl mit Ether (4 χ 25 ml), wobei man 1-Methyl-3-(ethylcarboxymethyl)-4-methanthioacetat-i,2,3-triazoliumbromid als bräunliches, gummiartiges Produkt erhält, das man direkt verwendet.

Eine kalte Lösung von 0,66 g (12 mMol) KOH in 5 ml Wassergibt man zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von Triazoliumbromid in 20 ml Wasser, verdünnt nach 20 min auf 35 ml und gibt eine ausreichende Menge festen Dihydrogenphosphats zu, um den pH dieser Lösung auf 8,0 einzustellen. Diese gibt man dann zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats in 35 ml THF, überführt diese Mischung nach 0,5 h in eine 35 ml Ether und 1,5 g 10% Palladium-auf-Kohle enthaltende Druckflasche und hydriert 55 min bei 2,75;bär. Die organische Phase trennt man dann ab, wäscht zweimal mit 5 ml Wasser, filtriert die vereinigten, wäßrigen Phasen und konzentriert das FiI-trat im Hochvakuum. Das zurückgebliebene Material chromatographiert man auf einer Umkehrphasensäule (35 x 120 mm), wobei man Wasser als Eluiermittel verwendet. Nach Lyophilisation der die Carbapenem-Verbindung enthaltenden Fraktionen -erhält man 1,20 g eines grüngefärbten Feststoffs. Diesen chromatographiert man erneut über eine Waters Prep.

"3'5 500 HPLC-Säule (PrCpPAK-SOOZC₁₈) , wobei man 2% Aceto-

nitril-Wasser als Eluiermittel verwendet. Die die Carbapenem-Verbindung enthaltenden Fraktionen vereinigt man, lyophilisiert, chromatographiert erneut mittels HPLC (10 χ 300 mm Waters Microbondapack C-18-Säule), wobei man Wasser als Eluiermittel verwendet, und erhält nach Lyophilisation die reine Titelverbindung (190 mg, 17%) als hellgelben Feststoff.

¹H-NMR (D₂O) 6 : 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J= 9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s) IR (Nujolmull): 1750 cm"¹ UV (Phosphatpuffer, pH 7,4) X^ · 296 mn (£=7520).

IHcLA.

Beispiel 4

Kalium-3-[4-(i-carboxylatomethyl-3-methyl-1,2,3-triazolium)-methanthio]-6a-['i-(R)^-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo Γ3 · 2.0 "jhept-2-en-2-carboxvlat

~ e

- ^C0'

ι ο

HO-C-C = CH ⁺0

ti

77 0

HOC

CO₂Et

N N

a) EtOCCl,NEt

b) NaBH

10

HO ^ ^p=- N

^C02^Et

Il

OC-N=),

HSCCH,

H

AcS' >=^ 20 _Ν ν-

OH

a) MeOTf

b) KOH

d) H₂/Pd-C

CO₂PNB

Eine Mischung von 30,0 g (0,23 Mol) Ethylazidoacetat und 14,3 ml (0,23 Mol) Propargylsäure in 75 ml Toluol rührt man bei Raumtemperatur. Die Umsetzung verläuft 1,5 h schwach exotherm, wird dann Jedoch schnell stark exotherm, so daß man mit einem Eisbad kühlen muß. Nachdem diese exotherme Phase vorbei ist, erwärmt man die Reaktionsmischung 0,5 h am Rückfluß. Nach Kühlen in einem Eisbad filtriert man das kristalline Material ab und wäscht es mit wenig Toluol. Das so erhaltene Rohmaterial (33,3 g 72%) besteht aus einem einzelnen Isomer [ H-NMR (DMSO-dg) S: 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3)], wobei es sich wahrscheinlich um 1-(Ethylcarboxymethyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure handelt, wobei dies in Analogie zu früheren Arbeiten (C.Pederson, Acta.

Chem.Scand., 1959, 2A> 888) angenommen wird.

Eine Lösung von 5,00 g (25,1 mMol) der Carbonsäure und 3,68 ml (26,4 mMol) Triethylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid gibt man zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 2,52 ml (26,4 mMol) Ethylchlorformiat in 50 ml trockenem Methylenchlorid, rührt die purpurgefärbte Lösung 0,5 h, wäscht dann mit 10 ml Wasser, trocknet (MgSO^) und entfernt das Lösungsmittel. Das gemischte, rohe Anhydrid löst man in 50 ml THF und gibt es langsam zu einer eisgekühlten Suspension von 0,72 g (18,9 mMol) Natriumborhydrid in 50 ml THF. Nachdem man 0,5 h gerührt hat, gibt man weiteres Natriumborhydrid (0,30 g, 7,9 mMol) zu und läßt 1 h in dem Eisbad reagieren. Dann gibt man 5 ml Wasser und nach 10 min 3 ml einer 1Obigen wäßrigen HCl-Lösung zu.

Nach Abklingen der Gasentwicklung gibt man unter Rühren 2 g festes Kaliumcarbonat zu, entfernt die organische Phase und extrahiert, die verbleibende, weiße Paste mit weiterem THF. Die vereinigten, wäßrigen Phasen trocknet man über MgSO/, entfernt das Lösungsmittel und flash-chromatographiert an einer Silikagelsäule,' wobei man mit Hexan,

Mischungen von Ethylacetat-Hexan und schließlich Ethylacetat eluiert. Man erhält 1-(Ethyl-carboxymethyIl)-4-hydroxymethyl-1,2,3-triazol (2,04 g, 44%) als kristallinen Feststoff.

¹H-NMR (CDCl₃)^: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23 (2H, q, J= 7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s).

4,11 ml (20,8 mMol) Diisopropylazodicarboxylat gibt man tropfenweise unter Stickstoff zu einer eisgekühlten Lösung von 5,47 g (20,8 mMol) Triphenylphosphin in 100 ml trockenem THF, gibt nach 0,5 h eine eisgekühlte Lösung von 1,93 g (10,4 mMol) des Alkohols und 1,49 ml (20,8 mMol) Thio-essigsäure in 50 ml trockenem THF unter Stickstoff zu dieser Mischung, läßt 2 h im Eisbad stehen und dann weitere 2 h bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel. Die Reaktionsmischung flash-chromatographiert man an Silikagel (40 g; wobei man mit 100 ml-Portionen von Hexan, 5%, 10%, 15%, ... 50% Ethylacetat-Hexan eluiert). Die das Thioacetat enthaltenden Fraktionen vereinigt man und chromatographiert erneut an Silikagel (60 g), wobei man mit 200 ml-Portionen von Hexan, 5%, 10%, 15%, 20% Ethylacetat-Hexan und 22,5%, 25%, 27,5%, ... 35% Ethylacetat-Hexan eluiert. Man erhält 1,24 g (49%) 1-(Ethylcarboxymethyl)-4-methanthioacetat-i,2,3-triazol als kristallinen Feststoff [¹H-NMR^: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s); IR (Nujolmull): 1735, 1780 cm"¹] und weitere 1,40 g eines mit Triphenylphosphinoxid verunreinigten Materials.

0,51 ml (4,53 mMol) Methyltrifluormethansulfonat gibt man tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Triazole (1,00 g, 4,12 mMol) in 5 ml trockenem Methylenchlorid", entfernt das Bad nach 0,5 h, entfernt nach weiteren 0,5 b das Lösungamittel mit Hilfe einer Luftsaug-

pumpe, und man erhält einen weißen Feststoff, den man in 15 ml Wasser suspendiert. Diese Mischung rührt man dann unter Kühlen in einem Eisbad, gibt eine Lösung von 0,69 g (12,4 mMol) KOH in 5 ml Wasser zu, rührt die Reaktionsmischung 1 h, verdünnt dann mit Wasser auf 30 ml und gibt festes Kaliumdihydrogenphosphat zu, um den pH auf 8,0 einzustellen. Einen Teil dieser Lösung (22 ml, 3,0 mMol des Thiocarboxylats) gibt man zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats (1,60 g, 2,76 mMol) in 30 ml THF und legt nach 0,5 h ein Hochvakuum an die Reaktionsmischung an, um THF zu entfernen. Die gelbe Lösung chromatographiert man dann an einer Umkehrphasensäule (35 x 120 mm), wobei man mit 300 ml Wasser und danach 100 ml-Portionen von 5, 10, 15, ... 30% Acetonitril-Wasser eluiert. Nach Lyophilisation der gewünschten Fraktionen erhält man den p-Nitrobenzylester als gelben Feststoff (930 mg). Diesen überführt man dann in eine 25 ml Ether, 25 ml THF und 25 ml Phosphatpuffer [hergestellt durch Auflösen von 1,36 g (0,01 Mol) Kaliumdihydrogenphosphat in 100 ml Wasser und Einstellen des pH auf 7,4 durch Zugabe von 45%iger wäßriger KOH] und 900 mg 10% . Palladium-auf-Kohle enthaltende Druckflasche, hydriert 1 h bei 2,75 bar, trennt dann die organische Phase ab und wäscht zweimal mit 5 ml Wasser. Die vereinigten, wäßrigen Phasen filtriert man und konzentriert dann im Hochvakuum. Die zurückgebliebene Lösung ehromatοgraphiert man an einer Umkehrphasensäule (35 x 120 mm), wobei man mit Wasser eluiert. Die die Carbapenem-Verbindung enthaltenden Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man 1,21 g eines hellgrünlichen Feststoffs erhält. Diesen reinigt man mittels HPIC (10 χ 300 mm Waters Microbondapack C-18-Säule, HpO als Eluierungsmittel), wobei man die reine Titelverbindung (480 mg, 41%) erhält. ¹H-NMR (D₂O)<5 : 1,23 (3H, d, J=6,4Hz), 3,11 (2H, d, J= 9 Hz), 3,37 (1H, q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m),

5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s), IR (Nujolmull): 1750 cm"¹ UV (Phosphatpuffer, pH 7,4)λ : 205 m (I = 7810).

Beispiel 5

3-[5-(i,4-Dimethyl-i,2,4-triazolium)-methanthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

0% H

CO₂'

A. 1 ~Methyl-5-methanthioacetat-1 ,2 ,.,4-triazol

b)

0,46 ml (6,0 mMol) Methansulfonylchlorid gibt man tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 565 mg (5,0 mMol) 1-Methyl-5-hydroxymethyl-1,2,4-triazol (R.G. Jones und C.Ainsworth, J.Amer.Chem.Soc., 1955, 77, 1938) und 0,91 ml (6,5mMol) Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid, gibt nach 20 min weitere 1,05 ml (7,5 mMol) Triethylamin und anschließend 0,53 ml (7,5 mMol) Thioessigsäure zu und rührt 45 min. Die Reaktionsmischung verdünnt man dann mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (3x5 ml), vereinigt die organischen Phasen, trocknet (MgSO^) und entfernt das Lösungsmittel. Säulenchromatographie-an Silikagel ergibt

reines i-Methyl-5-inethanthioacetat-i,2,4-triazol (570 mg) als gelbes Öl [zusätzlich erhält man 200 mg einer unreinen Fraktion, die man wiederum chromatographiert (präparative TLC, Silikagel), wobei man weitere 100 mg des reinen Materials (Gesamtausbeute 85%) erhält].

H-NMR (CDCl₃)Ci: 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H, s), 7,80 (1H, s).

B. 3-[5-(i,4-Dimethyl-i,2,4-triazolium)-methanthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept~2-en-

2-carboxylat .

SAc

a) MeOTf

b) NaOH

d>H₂/Pd-C

1,20 ml (10,7 mMol) Methyltrifluormethansulfonat gibt man tropfenweise zu «iner eisgekühlten-lösung._von 730 mg (4,27 mMol) 1-Methyl-5-methanthioacetat-1,2,4-triazol in 7 ml Methylenchlorid, läßt die Reaktionsmischung langsam während 3 h auf Raumtemperatur erwärmen, konzentriert dann und verreibt das zurückgebliebene Öl mit Ether, wobei rohes 1,^-Dimethyl-S-methanthloacetat-i,2,4-triazoliumtrifluormethansulfonat (1,46 g) zurückbleibt,das man direkt verwendet.

Eine Lösung von 512 mg (12,8 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser gibt man zu einer eisgekühlten Lösung des Triazoliumsalzes (1,45 g, 4,35 mMol) in 5 ml Wasser, verdünnt nach 45 min mit 25 ml Wasser und stellt den pH mit festem Kaliumdihydrogenphosphat auf 7,6 ein. Diese Lösung gibt man dann zu .-einer-eisgekühlten, gerührten Lösung des

Enolphosphats (2,00 g, 3,45 mMol) in 25 ml THF, überführt die Reaktionsmischung nach 30 min in eine Druckflasche, die 40 ml Ether und 2,0 g 10% Palladium-auf-Kohle enthält, hydriert 1,2 h bei 3,1 bar und verdünnt die Reaktionsmischung dann mit 25 ml Ether und filtriert. Die organische Phase trennt man ab, wäscht zweimal mit 5 ml Wasser, wäscht die vereinigten, wäßrigen Phasen mit 3 x 25 ml Ether und konzentriert dann im Vakuum. Säulenchromatographie (Umkehrphase, 45 x 130 mm, Wasser als Eluierungsmittel)' und anschließende Lyophilisation der die Carbapenem-Verbindung enthaltenden Fraktionen ergibt 650 mg des Rohmaterials. Dieses chromatographiert man wiederum, wobei man die reine Titelverbindung erhält (450 mg-, 39%) · ¹H-NMR (D₂O)^: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J= 2,6, 9,2'Hz), 3,45 (1H, q, J= 2,8, 6,0 Hz), 3,91

(3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s) IR (Nujolmull): 1755 cm"¹ UV (Phosphatpuffer, pH 7,4)λ_Μαν: 294 nm (E =8202)

Fifa, X.

T₁^₂ = 9,1 h (Phosphatpuffer, pH 7,4, M=O,067, T=37 C).

Beispiel 6

(1^fR,5R,6S)-3-[(i,3-Dimethyl-5-tetrazolium)-methylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-

carboxylat £

CH-,

CB₃-

A. 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol und 5-Carbethoxy-i' methyltetrazol

io

CO₂Et ^{2 2} ν f? \\- öder * N^./ )₂SO₄ ^N

CH,

CH₃

1a. Methylierung mit Diazomethan

Eine Lösung von 9,17 g (0,064 mMol) 5-Carbethoxytetrazol [D.Moderhack, Chem.Ber., 108, 887 (1975)] in 80 ml Ethylether (die Verwendung einer Mischung von Ethanol und Ether führt zu dem gleichen Isomerenverhältnis) kühlt man auf O⁰C und behandelt tropfenweise (15 min) mit einer Lösung von 3 g (0,071mMol) Diazomethan in 200 ml Ether. Die hellgelbe Lösung rührt man 30 min, zerstört überschüssiges Diazomethan durch Zugabe von 1 ml Essigsäure, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand, wobei man ein klares Öl erhält, Kp.95 bis 100°C/0,5 Torr; 9,64 g (96?6). Das ¹H-NMR-Spektrum zeigt an, daß das 1-Methyl- und 2-Methyl-Isomer in einem Verhältnis von 6:4 vorliegen. Die Auftrennung dieser beiden Isomeren ist weder durch Destillation noch mittels HPLC möglich. IR (Film)0 · 1740 cm"¹ (C=O des Esters) ¹H-NMR (CDCl₃)O: 1,53 (3H, zwei überlappende t, J=7,0, CH₂CH₃), 4,46 und 4,53 (3H, 2s, CH₃ der 1-Methyl- und 2-Methyltetrazole, Verhältnis 6:4 .

Das Methylsignal des 2-Isomers ist bei tieferem Feld. Das 2-Isomer ist in geringerer Menge vorhanden), 4,5 ppm (2H, zwei überlappende q, CH₂CH₃).

85 . 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol

N Vy-CO₉Et + V V-COpEt —Z-) γ V-CO₅Et

XT // έ ^_7nO,.

CH,

*V ^~V ^150C /V/

CH*

Eine Mischung von 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol und 5-Carbethoxy-1-methyltetrazol (0,252 g, 1,61 mMol, Verhältnis der beiden Isomeren =1:1) in 0,5 ml Me.thyljodid wurde in einem Glasröhrchen eingeschlossen und 15 h auf 100⁰C und 6 h auf 130°C erhitzt. Nach Destillation der Reaktionsmischung erhält man die Titelverbindung als hellgelbes Öl. (0,139 g, 55%), Kp. 95 bis 100°C/0,5 Torr (Luftbadtemperatur).

IR (Film) vV ·. 1740 cm"¹ (C=O des Esters) ¹H-NMR (CDCl₃)O: 1,46 (3H, t, J=7,0, CH₃CH₂), 4,53 (3H, s, CH₃-2), 4,5 (2H, q, J=7,0, CJ₂CH₃).

2. Methylierung mit Dimethylsulfat Eine Lösung von 1,42 g (0,01 Mol) 5-Carbethoxytetrazol in 20 ml trockenem Aceton behandelt man mit 1,38 g (0,01 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,26 g (0,01 Mol) Dimethylsulfat, erhitzt die Mischung 12 h am Rückfluß, filtriert das Carbonat ab und verdampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck. Den Rückstand verdünnt man mit 30 ml Di chlorine than, wäscht mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 10 ml Kochsalzlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Ver-

dampfen des Lösungsmittels und Destillation im Vakuum erhält man ein klares Öl (1,45 g, 93%), Kp.85 bis 110⁰C/ 0,5 Torr. Das H-NMR zeigt die Anwesenheit von 2.wei Isomeren in einem Verhältnis von 1:1.

86 B. 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol

LiBH₄ > ι ,)—CH₂OH

1♦ Durch Reduktion der Estermischung Eine Mischung von 5-Carbethoxy-1-methyltetrazol und 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol (Verhältnis 6:4)(7,60 g, 0,49 Mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran kühlt man auf O⁰C, behandelt mit 1,06 g (0,049 mMol) Lithiumborhydrid, das man während 15 min in kleinen Portionen zugibt, hält die Mischung weitere 30 min bei 1O⁰C und rührt dann 4 h bei 20⁰C. Die Mischung kühlt man auf O⁰C, zerstört überschüssiges Hydrid vorsichtig durch Zugabe von 6N HCl (pH = 7, nachdem sich kein Gas mehr entwickelt), konzentriert das Lösungsmittel im Vakuum, verdünnt das zurückgebliebene Öl mit 200 ml Dichlormethan, wäscht mit 10 ml Kochsalzlösung und trocknet schließlich über Na₂SO₄. Nach Konzentration des Lösungsmittels und Destillation des Rückstands im Vakuum erhält man 1,83 g (33%) eines klaren Öls. Das ¹H-NMR-Spektrum dieses Materials zeigt , daß es sich um 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol handelt.

2. Durch Reduktion von 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol

Zu einer Lösung von 0,139 g (0,89 mMol) 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol, das man durch Isomerisierung der Mischung der Estenn in Methyljodid erhält, in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei 10°C 0,019 g (0,87 mMol) festes Lithiumborhydrid, erwärmt die Mischung langsam auf Raumtemperatur und rührt 4 h. Überschüssiges Borhydrid zerstört man durch vorsichtige Zugabe von 6N HCl bei O⁰C (pH 7). Das Lösungsmittel verdampft man, löst den Rückstand in 25 ml Dichlormethan und trocknet über wasserfrei-

em Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung als klares Öl (0,092 g, 91%), Kp. 90 bis 120°C/0,5 Torr (Zers.) IR (Film) v? · 3350 cm~¹ (breit, OH) ¹H-NMR (CDCl^) 0: 4,4 (2H, s, CH,-2), 4,93 (2H,s,CH₀-5).

C. 5-Acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazol

"?VcH₂0H D M₅Cl, Et₃N Τ\__ ο

^{1U W}

2) CH,COSK

CH₃ ^ CH₃

Zu einer Lösung von 1,83 g (11,7 mMol) 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol in 25 ml trockenem Dichlormethan gibt man bei O⁰C während eines Zeitraums von 5 min tropfenweise 1,47 g (12,9 mMol) Methansulfonylchlorid und danach 1,30 g (12,9 mMol) Triethylamin, rührt die Mischung 1 h bei O⁰C, behandelt dann mit einer Lösung von 1,60 g (14,O mMol) Kaliumthioacetat in 10 ml trockenem N,N-Dimethy!formamid, rührt das erhaltene Gel 3 h bei O⁰C, verdünnt die Reaktionsmischung mit 200 ml Dichlormethan, wäscht mit 20 ml Kochsalzlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des erhaltenen Öls über Silikagel (2 χ 15 cm, eluiert mit Dichlormethan und Dichlormethan-Aceton 5%) erhält man die Titelverbindung als klares Öl (1,31 g, 6596).

IR (Film) ^_max: I696 cm"¹ (C=O des Thioesters)

¹H-NMR (CDCl₃)^: 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2-CH₃), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH₂).

D. 5-Mercaptomethyl-i,3-dimethyltetrazolium-trifluormethan-sulfonat

^.CH-7 γ,τι ςό -

MS^N_x CF,SO,CH, NaOH _M-^N_N ^D ^3^3 ? VCH₉SAc —2—2—2^ » ¹J* ^ V-CH₅SH

,< "^N ^^W~-N

CH₃ CH₃

Eine Lösung von 0,400 g (2,32 mMol) 5-Acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazol in 3 ml trockenem Dichlormethan behandelt man mit 0,76 g (4,64 mMol) Methyltriflat und rührt 16h bei 22⁰C. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein rotes Öl. Dieses Salz löst man in 5 ml kaltem, sauerstofffreiem Wasser und behandelt mit 0,8 ml (3,2 mMol) 4 M Natriumhydroxid. Die Mischung rührt man 40 min bei O⁰C, verdünnt mit 7 ml Wasser und stellt den pH mit gesättigter KH₂PO^-Lösung auf 7,3 ein. Die erhaltene, klare Lösung bewahrt man unter Stickstoff auf und verwendet sie unmittelbar für die nachfolgende Stufe.

· .

E. (1'R,5R,6S)-3-[i,3-Dimethyl-5-tetrazolium)-methylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat

CO₂PNB

CF₃SO₃

CH₂SH

SCH-

CO₂PNB

CF₃SO₃

CH,

,CH-

H₂Pd/C

Eine Lösung von 0,915 g (1,58 mMol) Enolphosphat in 8 ml Tetrahydrofuran kühlt man auf O⁰C und behandelt während 20 min tropfenweise mit einer Lösung von 5-Mercaptomethyl-1,3-dimethy!tetrazolium-trifluormethansulfonat (2,32 mMol, wie oben hergestellt). Während der Zugabe blieb der pH der Reaktionsmischung stabil,- d.h. bei 6,5· Nach weiteren 20 min stellt man den pH der Lösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf 7,0 ein, überführt die Mischung in ein Hydriergefäß,-verdünnt mit 10 ml THF, 20 ml Ether und 20 g Eis und hydriert die Carbapenem-Verbindung mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle bei einem Druck von 3,1 bar, wobei man die Temperatur langsam während 90 min auf 22⁰C erhöht. Den Katalysator filtriert man ab und wäscht mit 5 ml Wasser und 20 ml Ether. Die wäßrige Phase wäscht man mit 20 ml Ether und legt 20 min ein Vakuum an,.um Spuren des organischen Lösungsmittels zu entfernen. Nach Chromatographie über PrePak 500-C/18 und Elution mit Wasser sowie Lyophilisation erhält man 0,266 g (h9%) der Titelverbindung als weißes Pulver; [oc]jp = +13° (c=1,04, H₂O). - ---

UV (H₂O, pH 7,4) ^A _max: 294 nm ( =7500)

_max

IR (KBr) v> : 1755 (C=O von ß-Lactam), 16ΟΟ cm"¹ (breit,

XucL2£

C=O des Carboxylats)

¹H-NMR (D₂O) 6: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz, CH₃CHOH), 3,0-3,3 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, 2,9 HZ, H-6), 4-4,2 (2H, m, H-5 und CH₃CHOH), 4,34 und 4,57 (2 χ 3H, 2s, CH₃-I und -3 des Tetrazols), 4,49 und 4,51 (2H, 2s, CH₂S).

Das Produkt hat bei 27⁰C eine Halbwertszeit von 10,5 h (c = 10 M in einem pH 7,4 Phosphatpuffer).

Beispiel

Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-2-yl-methanthio)-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3·2.0]hept-2-en-2-carboxylat mittels eines "Ein-Topf"-Verfahrens

CO₂PNB

SAc

CH₃CN

5 min, O⁰C

ClP(O^)

EtN(iP-r)

NaOH

H₂O, O⁰C, 1h

O₂PNB

PH 6.5-7.5

THF, H-O !

OH

CO₂PNB

ch, g Ι³ώΠ

OP

H₂ Pd-C 10% 5°C, 2 h.

A. Herstellung des Enolphosphats (2)

CO₂PNB

CO₂PNB

Eine eisgekühlte Lösung des Ketons 1 (3 g, 8,62 mMol) in 30 ml Acetonitril behandelt man mit 1,57 ml (9 mMol, 1,04 Äqu.) . Ethyldiisopropylamin (Zugabezeit ca. 2 min) und 1,87 ml (9 mMol, 1,04 Äqu.) Chlordiphenylphosphat (Zugabezeit ca. 2 min). Die Reaktionsmischung rührt man 45 min. Im Dünnschi cht chroma to gramm (TLC; Ethylacetat, Silikagel) sieht man das Keton 1. Die Lösung verdünnt man mit 60 ml Ethylacetat, wäscht mit 2 χ 50 ml kaltem Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert (Badtemperatur unter 20⁰C), wobei man einen Schaum erhält, den man so weiterverwendet.

93 1 B. Herstellung des Thiols (4)

SAc

NaOH/H₂O 0°, 1 h.

' 2)

Eine eisgekühlte Lösung des Thioacetats 3 (3,31 g, 10 mMol) in Wasser spült man 5 min mit Stickstoff und behandelt während ca. 5 min tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von 0,7 g (17,5 mMol, 1,75 Äqu.) Natriumhydroxid in 8 ml Wasser. Die Mischung färbt sich dabei gelb. Nach 75 min unter Stickstoff stellt man den pH mit gesättigter, wäßriger KHpPOλ-Lösung auf 7,4 ein. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 15 ml Wasser und verwendete diese wäßrige Lösung des Thiols 4 (50 ml, 0,2 mMol/ml) für die folgende Reaktion.

C. Kopplung	CO,	ρ
OH
		PNB

THF-H₂O pH 6.5-7.5 0% 1 h.

OH

Eine eisgekühlte Lösung von 2 (roh, hergestellt in A, 8,62 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt man tropfen weise mit einer wäßrigen Lösung des in B hergestellten Thiols 4 (alle 5 min 5 ml der Lösung). Während der Umsetzung hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zugabe einer gekühlten 2N Natriumhydroxidlösung bei etwa 6,5 bis 7,5 (vorzugsweise bei 7). Die Umsetzung überwacht man mittels TLC (a) Silikagel, Ethylacetat; (b) Umkehrphasen-Analtech RPSF, CH₃CN- pH 7-Puffer (4:6).

Insgesamt verwendet man 1,15 Äqu. des Thiols (50 ml der Lösung). Die Umsetzung war nach 1 h bei O⁰C vollständig. Die Mischung verwendet man als solche für die Hydrierung, nachdem der pH auf 7 eingestellt ist.

D. Hydrierung

CH.

CO₂PNB

45 psi (3,1 bar) H₂/Pd-C 10%

THF-H₂O-ether 0⁰C, 2 h.

CH-

Die die Verbindung 5 (hergestellt in C) enthaltende Reaktionsmischung überführt man mit 10 ml THF, 10 ml Phosphatpuffer (pH 7, 0,1 M), 75 ml Ether und 5g 10% Pd-C in eine Parr-Flasche und hydriert 2 h bei einem Druck von 3,1 bar und einer Temperatur von 3 bis 10°C. Den Katalysators filtiert man dann ab, wäscht mit 3 x 10 ml Wasser und

ίο

stellt den pH mit kalter 2N NaOH-Lösung vorsichtig auf 6,2 ein. Man gibt Ether zu, trennt die wäßrige Phase ab und wäscht wiederum mit Ether. Die wäßrige Phase befreit man im Vakuum von dem organischen Lösungsmittel und reinigt dann auf einer Bondapak C-18-Säule (100 g, 4,5 x 13 mm), wobei man kaltes, destilliertes Wasser verwendet. Die das Produkt enthaltenden (mittels UV und TLC überwacht) , hellgelben Fraktionen lyophilisiert man und erhält 1,46 g (50%; Ausbeute "berechnet aus dem bicyclischen Keton) als gelbes Pulver; ^ 293'( t= 9000), X 271 (1=11 064).

Beispiel 8

CH.

CO₂PNB

O ClP (00)

(00)

CO-PNB

CF₃SO₃^

SAc

CF₃SO₃^

35

Q

OP(00)

Ersetzt man in dem Verfahren des Beispiels 7 die dort eingesetzte Keto-Zwischenverbindung 1 durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 1ß-Methy1-Zwischenverbindung, so erhält man die oben angegebene Carbapenem-Verbindung (Endprodukt)

Beispiel

Ersetzt man in dem Verfahren des Beispiels 7 die dort eingesetzte Keto-Zwischenverbindung 1 durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 1 α-Methyl-Zwis chenverbindung, so erhält man die oben angegebene Carbapenem-Verbindung (Endprodukt).

Claims (2)

97 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

15

R"

S-A

COOR'

N-R"

worin

R ein Wasserstoffatom bedeutet und ,1

R ausgewählt ist unter Wasserstoff und folgenden substituierten und unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das oder die Heteroatom(e) in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten, heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
wobei der Substituent oder die Substituenten der Obengenannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:

C₁ /--Alkyl, gewünsentenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl;
Halogen;

3 O

-OR // q

-SR O Il

¹¹ 3 A O

-OCNR R

-CN

~^N3

3 -OSO-R

" 9

-OS-R

/i

. ^{NR R} . ο

3^f/ 9

-NR S-R

-OP (D) (OR³) (OR⁴) O \

-NHCNR³R⁴ . -NR³C=NR^{4 [}

O I₃ : ι

3" 4 R

R-³CNR- . ·

-CO R³ : -NR³CO₂R⁴ ι

^=O ' -NO₂

- O

Ii 3

-OCR

-SR³ -

-SR >

wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen

R -und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkyl cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit eine Phenyleinheit ist und der alipha tische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-

alkyl, wobei das Heteroatom oder-die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen und die Alkyleinheiten, die mit den genannten, heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder

•ζ. λ
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an

das mindestens eine dieser Gruppen gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;

Q -7.

R die für R^ angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

R und R zusammen einen durch Hydroxy substituierten Cp *Q-Alkylidenrest bedeuten;

r5 ausgewählt ist unter folgenden substituierten und unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring. und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Ar alkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil· 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero cyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und. Schwefelatomen ausgewählt sind und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweisen;

wobei die für R aufgeführten Reste gewünsentenfalls durch 1 bis 3 Substituentan substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: C.« g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxy, Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom;

-CN 7
-NR~CONR"R' 7 ·-. ' '

oder Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³,

oder rCONR R , worin R , R und R in diesen R-

Resten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder worin

R^ auch an ein weiteres Atom des Ringes

gebunden sein kann, um einen kondensierten, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring zu bilden, wobei dieser Ring zusätzliche Heteroatome, ausgewählt unter O, S und N, enthalten kann;

R^ ausgewählt ist unter Wasserstoff und folgenden substituierten und unsubstituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Spiro eye Ioalkyl mit "bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und

Aralkinyl, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist land der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocycloalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen;

wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste ausgewählt sind unter: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy;

und wobei die Alkyleinheiten der oben aufgeführten Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; A eine gerade oder verzweigte C,/--Alkylen-

kette bedeutet;

R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß auch ein Gegenion

2
vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe darstellt; und

der Rest der Formel

einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring an A über ein Rirvgl:ohlenstoffatom gebunden ist und ein Ringstickstoff atom aufweist, das durch eine Gruppe R quaternisiert ist;

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Zwischenverbindung der Formel

2'

IV

10 worin R¹ , R und sitzen,

die oben angegebenen Bedeutungen be-

R²' eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und

L eine übliche Abgangsgruppe bedeutet,
mit einer Thiolverbindung der Formel

HS-A-

VII.

worin A und der Rest

N-R die oben angegebenen

Bedeutungen besitzen und X ~ ein Gegenanion bedeutet,

in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapenem-Verbindung der Formel I¹

S-A

COOR"

103
worin R¹, R⁸, R¹⁵, R²', A, Cn⁹- R⁵ und X "

die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon umsetzt,

wobei man gewünschtenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe R entfernt und so die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I erhält.

2. Verfahren nach Funkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Natriumhydroxid als Base einsetzt.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -15° bis +15⁰C durchführt.

4. Verfahren nach Punkt 1,2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als Abgangsgruppe L eine Chlor-, Brom-, Jod-, Benzolsulfοnyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Nitrobenzolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Diphenoxyphosphinyloxy- oder Di-(trichlorethoxy)-phosphinyloxy-Gruppe einsetzt.

5. Verfahren nach Punkt 1,2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als Abgangsgruppe L eine Diphenoxyphosphinyloxy-Gruppe verwendet.

6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worm-

104

R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung

oder eine übliche, leicht entfernbare Garboxyl-Schutz-

2 gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Zwischenverbindung der Formel

OH

COOR

worin L eine übliche Abgangsgruppe und R eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, mit einer Thiο!verbindung der Formel

CH.

HS-CH

worin X~ ein Gegenanion bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapenem-Verbindung der Formel

CH.

worin R und X~ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines pharmazeutischen verträglichen Salzes davon umsetzt und

gewünsentenfalls die Schutzgruppe R entfernt, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I erhält.

5 7. Verfahren nach Punkt lung einer Verbindung der Formel

OH H ^CH3

SCH

"COOR'

zur Herstel-

worin FU ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutz-

2 gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist,

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Zwischenverbindung der Formel

CH. H

N: ooR²'

worin L eine übliche Abgangsgruppe und R eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, mit einer Thiο!verbindung der Formel

HS-CH

worin X" ein Gegenanion bedeutet,

in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer

Base zu einer Carbapenem-Verbindung der Formel

H.

worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen be-

sitzen, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes"

davon umsetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppe R entfernt, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I erhält.