Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ380398A3 - Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ380398A3
CZ380398A3 CZ983803A CZ380398A CZ380398A3 CZ 380398 A3 CZ380398 A3 CZ 380398A3 CZ 983803 A CZ983803 A CZ 983803A CZ 380398 A CZ380398 A CZ 380398A CZ 380398 A3 CZ380398 A3 CZ 380398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
lower alkyl
amino
Prior art date
Application number
CZ983803A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291849B6 (cs
Inventor
Jacob Berger
Lee Allen Flippin
Robert Greenhouse
Saul Jaime-Figueroa
Yanzhou Liu
Aubry Kern Miller
David George Putman
Klaus Kurt Weinhardt
Shu-Hai Zhao
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ380398A3 publication Critical patent/CZ380398A3/cs
Publication of CZ291849B6 publication Critical patent/CZ291849B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

01-2552-98-Ho
Derivát ary 1pyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický rostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů arylpyrimidinu, jejich farmaceuticky vhodných solí a N-oidů, které mají hodnotné farmakolo-gické vlastnosti, přičemž jsou selektivními 5HT2b antagonisty. Vynález se také týká způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Serotonin, neuromediátor se smíšenými a komplexními farmakologickými charakteristikami, byl objeven v roce 1948 a stal se předmětem zásadního výzkumu. Serotonin, označovaný také jako 5-hydroxytryptamin (5-HT), působí jak centrálně tak periferálně na diskrétní 5-HT receptory. V současné době je známo 14 podtypů serotoninových receptorů a je rozděleno do sedmi rodů, 5-HTi až 5-HT7. Je známo, že v rámci rodů 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C existují subtypy. Tyto subtypy zahrnují sekvenční homology a vykazují podobnosti v jejich specifičnosti pro široký obor ligandů. Pojmenování a klasifikaci re-ceptorů 5-HT zavedli Martin a Humphrey (Neuropharm, 33, str. 261 až 273, 1994) a Hoyer a kol. (Pharm. Rev. č6, str. 157 až 203, 1994) a Hoyer a kol. (Pharm. Rev. 46, str. 157 až 203 1994) .
Receptory 5-HT2B, zprvu nazývané 5-HT2F, nebo serotoninu podobné receptory, byly poprvé zjištěny v izolované stěně krysího žaludku (Clineschmidt a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, str. 696 až 708, 1985); Cohen a Wittenauer, J. Cardiovasc. Pharmacol. 10, str. 176 až 181, 1987). 2 • * • * • · • ·· · · · · · • » · · · · · • » · ·· · · · ··· ··· • · · · · • ·· · · ·· «I ··
Receptor 5-HT2C, zprvu charakterizovaný jako subtyp 5-HTic, (Pazos a kol., Eur. J. Pharmacol. 106, str.539 až 546, 1984), o němž se později zjistilo, že patří do rodiny 5-HT2 receptorů, (Pritchett a kol., EMBO J. 7, str. 4135 až 4140, 1988) je v široké míře rozšířen v lidském mozku (Pazos a kol., Neuroscience 21, str. 97 až 122, 1987). Běžný výskyt silně podporuje terapeutickou úlohu antagonistů receptorů 5-HT2C při léčení bázlivosti (například poruchy typu všeobecné bázlivosti, panického strachu a nutkavé neurosy), alkoholismu a přídavně ostatního zneužívání drog, deprese, migrény, poruch spánku, poruch zažívání (například anorexie, nervosa) a pria-pismu (Kennet, Curr. Opin.I nvest. Drugs 2, str. 317 až 362, 1993). Vzhledem k podobnosti ve farmakologii ligandových interakcí receptorů 5-HT2C a 5-HT2B jsou četné terapeutické cíle navrhované pro antagonisty receptorů 5-HT2C také cíli pro antagonisty receptorů 5-HT2B. Zejména naznačují četná klinická pozorování terapeutickou úlohu antagonistu receptorů 5-HT2B v prevenci migrény tím, že mobilizace 5-HT do plasmy se považuje za precipitační faktor u migrény. Kromě toho vyvolávají neselektivní agonisty receptorů 5-HT2B záchvaty migrény u citlivých jedinců a neselektivní antagonisty receptorů 5-HT2B účinně zabraňují nástupu migrény (Kalkman, Life Sciences 54, str. 641 až 644 (1994).
Je tedy zřejmé, že selektivní agonisty receptorů 5-HT2B poskytnou určité terapeutické přednosti společně s účinností, rychlostí nástupu a nepřítomnosti vedlejších účinků. Kromě toho se očekává, že taková činidla budou užitečná v léčení hy-Pertense [Watts a kol., J. Pharm. Exp. Ther. 277, str. 1056 až 1059, 1995). V chemické a patentové literatuře se uvádějí četné arylem substituované sloučeniny pyrimidinu například Budesinsky a kol. (Collection Czechoslav. Chem. Commun. 26, str. 2865 až 2870, 1961) uvádí 2-amino-6-methy1-4-(naft-l-yl)pyrimidin jako mezi- 3 • · · * « · · · · · • ι · • · « * » * «· ···· produkt k přípravě antibakteriálních sloučenin. Jiné pyrimidi-nové deriváty popsal Marinella a kol. (J. Org. Chem. 25, str. 647 až 648, 1960), Zagulyaeva a kol. (Izv. Sib. Otd. Akad.
Nauk SSSR, Ser. Khim. Nauk 4, str. 27 až 31, 1990) a Essawy a kol. (Egypt. J. Chem. 37 (4), str. 423 až 431, 1994). Jiné py-rimidinové deriváty jsou popsány v patentové literatuře (například americké patentové spi-sy číslo 4 543248, 4 619933, 4 665077, 5 002951, 5 147876 a 5 223505 a evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 459 830). Předmět vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát arylpyrimidinu obecného
vzorce I
kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, cykloal-kylovou, cykloalkylnižší alkylovou, alkenylovou, nižší thio-alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu fluoroalkylovou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylnižšíalkylovou skupinu, skupinu -NR6R7, -CO2R8 nebo -0(CH2)nR9, kde znamená n číslo 1, 2 nebo 3, R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R8 R9 atom vodíku nebo nižší skupinu alkylovou, atom vodíku, nižší skupinu alkylovou, hydroxylovou 4
skupinu, skupinu hydroxynižšíalkylovou, nižší alke-nylovou nebo nižší alkoxyskupinu, R2 atom vodíku, skupinu nižší alkylovou, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo nižší skupinu fluoroalkylovou, R3 popřípadě substituovanou arylovou skupinu, R4 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou feny1 nižšíalkylovou skupinu, skupinu hydroxynižšíalkylovou, acylovou, skupinu vzorce -(CH2)mNR6R7 nebo -SO2R10 skupinu, kde znamená m celé číslo 1 až 6 a R6 a R7 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu a R10 nižší alkylovou skupinu, R5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená R3 skupinu naftylovou, pyridylovou, thienylovou, indol-l-ylo-vou, 2,3-dihydydroindol-l-ylovou nebo furanylovou a R2, R4 a R5 vždy atom vodíku, neznamená R1 methylovou skupinu, v případě, kdy znamená R3 skupinu fenylovou nebo naftylovou, neznamená R1 skupinu -NR6R7, v případě, kdy znamená R3 skupinu naftylovou, neznamená R1 skupinu fenylovou a v případě, kdy znamená R3 skupinu 1,2,3,4-tetrahydrochino1inylovou znamená R4 a R5 a-tom vodíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli a N-oxidy.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo N-oxid ve 5
směsi s alespoň jedním farmaceuticky vhodným netoxickým nosičem.
Vynález se také týká způsobu ošetřování savců trpících chorobným stavem, který ulehčuje ošetřování 5HT2B antagonis-tem, přičemž se savcům, kteří takové ošetření potřebují, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo N-oxidu.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo N-oxidů pro výrobu léčiv pro ošetřování chorobných stavů, které jsou zmírňovány ošetřováním 5HT2B antagonistem.
Jednotlivé používané výrazy mají následující význam: Výrazem "alkyl" se vždy míní nasycená alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku s rozvětveným nebo s přímým řetězcem. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, terc.-butylová, n-hexylová, n-oktylová a n-dodecylová skupina. Výrazem "alkenyl" se míní nenasycená monovalentní uhlovodíková skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, například skupina viny-lová, prop-2-enylová, pent-3-enylová, hex-5-enylová a okt-2-enylová skupina. Výrazem "cykloalky1" se míní monovalentní nasycená karbo-cyklická skupina prostá nenasycených vazeb se 3 až 8 atomy uhlíku, například cyklopropylová, 2-methylcyklopropylová, cyklo-butylová, 3-ethylcyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina. Výrazem "nižší alkyl" se vždy míní nasycená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s rozvětveným nebo s přímým řetězcem. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, propy- - 6 • · · · · · lová, isopropylová, terc.-butylová, butylová a n-hexylová skupina, pokud není uvedeno jinak. Výrazem "nižší alkenyl" se míní nenasycená monovalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupina vinylová, prop-2-enylová, pent-3-enylová, hex-5-enylová skupina . Výrazem "cykloalkylnižšíalky 1" se míní cykloalkylová skupina shora charakterizovaná, vázaná na nižší alkylovou skupinu shora chrakterizovanou. Příkladně se uvádí skupina cyklo-propylmethylová, cyklopropylethylová, cyklopropylpropylová, cyklobutylmethylová, cyklobutylethylová, cyklopentylmethylová a cyklohexylmethylová, cykloheptylmethylová a cyklooktylmethy-lová skupina. Výrazem "fenylnižšíalkyl" se vždy míní fenylová skupina vázaná na nižší alkylovou skupinu shora chrakterizovanou. Příkladně se uvádí skupina fenylmethylová (benzylová), fenylethy-lová a fenylpropylová skupina. Výrazem "fluoralkyl" se vždy míní alkylová skupina shora charakterizovaná substituovaná 1 až 5 atomy fluoru v jakékoliv poloze. Příkladně se uvádějí skupina trifluormethylová, penta-fluorethylová, 1,1,1-trifluor-n-propylová, 1-fluor-n-butylová, 1,2-difluor-3-methyIpentanová a 1-fluoroktanová skupina. Výrazem "nižší fluoralkyl" se vždy míní nižší alkylová skupina shora charakterizovaná, substituovaná 1 až 5 atomy fluoru v jakékoliv poloze. Příkladně se uvádějí skupina tri-fluormethylová, pentafluorethylová, 1,1,1-trifluor-n-propylová, 1-fluor-n-butylová a 1,2-difluor-3-methyIpentanová skupina. Výrazem acyl" se vždy míní skupina -C(0)-R’, kde znamená R’ nižší alkylovou skupinu shora charakterizovanou. • · ·· Μ Μ *· ·· *· « ·· · · ·· · • · » · · · · · · • · « · · · · ·····* • · · · · · · f f t · · · · · ···· · · * · Výrazem "nižší alkoxy" se vždy míní skupina -O-R’, kde znamená R’ nižší alkylovou skupinu shora charakterizovanou. Podobně se výrazem "nižší thioalkoxy" vždy míní skupina -S-R’, kde znamená R’ nižší alkylovou skupinu shora charakterizovanou. Výrazem "hydroxyalky1" se vždy míní alkylová skupina shora charakterizovaná, substituovaná jednou, dvěma nebo třemi hydroxylovými skupinami. Příkladně se uvádějí skupina hydroxy-methylová, 1-hydroxyethylová, 2-hydroxyethylová, 1,2-dihydro-xyethylová, 1-hydroxyisopropylová, 2-hydroxyisopropylová, 1,2-dihydroxyisopropylová, 1-hydroxybutylová a 1,3-dihydroxybuty-lová skupina. Podobně se výrazem "hydroxynižšíalky1" se vždy míní nižší alkylová skupina shora charakterizovaná, substituovaná jednou, dvěma nebo třemi hydroxylovými skupinami. Výrazem "halogen" se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu, pokud není uvedeno jinak. Výrazem "popřípadě" se vždy míní, že následně popisovaný jev nebo okolnost mohou avšak nemusí být a že jsou zahrnuty takové jevy nebo okolnosti, které mohou avšak nemusí být. Například se výrazem "popřípadě substituovaný fenyl" nebo "popřípadě substituovaný aryl" míní fenyl nebo aryl, který může avšak nemusí být substituován skupinou ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, nižší fluoralkylovou skupinu a atom halogenu a zahrnuje tedy nesubstituovaný fenyl a nesubstituovaný aryl a všechny možné isomerní fenylové a arylové skupiny, které jsou monosubstituované, disubstituované nebo trisubsti-tuované. Výrazem "aryl" se zde vždy míní monocyklický aromatický kruh nebo 9 až 14 členný bicyklický nebo tricyklický systém, jehož alespoň jeden kruh je svou povahou aromatický a zahrnuje karbocykly a heterocykly se dvěma nebo třemi heteroatomy ze 8 ·«· · · « t · · · « # é · ιι«« • « • i · * souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry. Jakožto příklady, jejichž záměrem však není jakékoliv omezení, arylových skupin se uvádějí skupina fenylová, thiofenová, naftalenová, antracenová, fenantranová, chinolinová, i sochino1inová, 1,2,3-4-tetrahydrochinolinová, indolová, 2,3-dihydroindolová, 1H-benzofb]azepinová, 2,3,4,5-tet rahydro-ΙΗ-benzo[bjazepinová, 2H-benzo[1,4]oxaz inová, 3,4-di-hydro-2H-benzo[1,4]oxazinová, 1H,3H-benzo[de]i sochromenová, 6,7,8,9-tet rahydro-5-oxa-9-ben-zocykloheptanová a 2,3-dihydro-l,4-benzodioxanová skupina. Především se výrazem "aryl" míní skupina vzorce
například skupina naft-l-ylová a naft-2-ylová a její deriváty;
například skupina chinolin-2-ylová, chinolin-4-ylová, chinolin-8-ylová a její deriváty;
například skupina isochinolin-l-ylová, isochinolin-4-ylová, isochinolin-8-ylová a její deriváty;
9 ·· ·· «· * · • · · · * # * * · * » ·«· ··· i t » * · « · * · · * • * ··· · · * * například skupina 1,2,3,4-tetrahydrochino1in-1-ylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-ylová a její deriváty;
napříkad skupina 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-1-y1ová, 3,4- dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-y1ová a její deriváty;
kde čárkovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, například skupina indol-l-ylová, 1H-indo1-4-y1ová, 2,3-dihydroindo1-1-ylová a její deriváty;
'N napříkad skupina 2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[b]azepinová a její deriváty;
napříkad skupina 7,8-dihydro-6H-5-oxa-9-azabenzocyklohepten-9-ylová, 7,8-dihydro-6H-5-oxa-9-azabenzocyklohepten-4-ylová a její deriváty;
0 0 10 ο· »·· (·** ΙΜ • » například skupina benzo-1,4-dioxanová a její deriváty. Výrazem "inertní organické rozpouštědlo" se vždy míní rozpouštědla inertní za popisovaných reakčních podmínek včetně například rozpouštědel jako je například benzen, toluen, ace-tonitril, tetrahydrofuran ("THF"), dimethylformamid ("DMF"), chloroform ("CHC13"), methylenchlorid (dichlormethan, CH2CI2), diethylether, ethylacetát, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terč.-butanol, dioxan a pyridin. Pokud není jinak uvedeno, jsou používanými rozpouštědly při způsobu podle vynálezu inertní rozpouštědla. Výrazem "farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami" se vždy míní soli, které si ponechávají svoji biologickou ú-činnost a vlastnosti volných zásad a které nejsou z biologického nebo z jiného důvodu nežádoucí. Příkladně se jako adiční soli s kyselinami uvádějí soli anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečná avšak také soli organických kyselin, jako je kyselina octová, proionová, glykolová, hroznová, štavelová, jablečná, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, ethansulfono-vá, p-toluensu1fonová a salicylová kyselina. Výrazem "N-oxid" se vždy míní stabilní aminoxid, vytvořený na jednom atomu dusíku pyrimidinu. Výrazem "ošetřování" se vždy míní jakékoliv ošetřování nemocného savce, zvláště lidí a tento výraz zahrnuje: i) prevenci nemoci subjektu, který pro nemoc má dispozici avšak nemoc u něho dosud nebyla diagnostikována, ii) inhibici onemocnění, to znamená její zastavení nebo iii) vyléčení nemoci, to znamená způsobení ústupu nemoci. kové Výrazem "terapeuticky účinné množství" se vždy míní ta-množství sloučeniny obecného vzorce I, které je dostateč- - 11 * · «· ·· · · ·· · · · · · t · » · · • · » · · ·*.*· * * · ♦ · · · ·«···· * · « · · · « ·*· ··· ·« ··« ·ι * ♦ né pro účinné ošetřování, jak sora uvedeno, při podání savcům, kteří potřebují takové ošetření. Terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na ošetřovaném subjektu a stavu ošetřovaného onemocnění, závažnosti postižení a způsobu podávání a určuje ho rutinně osoba v oboru. Výrazem "stav onemocnění,* který se zmírňuje ošetřením 5HT2B antagonisty" se vždy míní zahrnutí všech chorobných stavů, které jsou v oboru obecně známy jako stavy účinně ošetřované sloučeninami, které mají afinitu pro 5HT2B receptory o-becně a chorobných stavů, o nichž se zjistilo, že se užitečně ošetřují specifickými sloučeninami podle vynálezu, tedy sloučeninami obecného vzorce I. Jako takové chorobné stavy se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí bojácnost (příkladně báz-livostní poruchy, panický strach, nutkavá neurosa), alkoholismus, migréna, hypertense, poruchy spánku, poruchy přijímání potravy (anorexická neurosa) a priapismus.
Sloučeniny obecného vzorce I, níže objasněné, se označují podle systému číslování
R5
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 isopropylo-vou skupinu, R2, R4 a R5 atom vodíku a R3 1-naftylovou skupinu, se jmenuje 2-amino-6-i sopropy1-4-(naft-l-yl)pyrimidin.
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 isopropylo-vou skupinu, R2, R4 a Rs atom vodíku a R3 lH-indol-4-ylovou 12 « « · · · » · « « • · « * * · · ····»· « · · · · · % «·· »·* ·* ···· «» ·♦ skupinu, se jmenuje 2-amino-4-(lH-indol-4-yl)-6-isopropylpyrimidin.
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 methylovou skupinu, R2, R4 atom vodíku, Rs methylovou skupinu a R3 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu, se jmenuje 6-methy1-2-(methylamino )-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)-pyr imidin. 1-N-Oxid sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a-tom chloru, R2 methylovou skupinu, R4 a Rs atom vodíku a R3 4-methoxyfenylovou skupinu, se jmenuje 2-amino-6-chlor-4-(4-methoxyfeny1)-5-methy1pyrimidin-1-N-oxid.
Ze souboru sloučenin podle vynálezu jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 a Rs vždy atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu. V této kategorii jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 nižší alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu a R3 popřípadě substituovanou arylovou skupinu, zvláště kde znamená R3 popřípadě substituovanou 1-naftylovou nebo indol-4-ylovou skupinu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo N-oxidy. Jakožto obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí: 2-amino-4-(2-methylnaf t-1-y1)-6-methy1pyr imidin, 2-amino-4-(4-fluornaf t-l-yl)-6-isopropy1pyrimidin, 2-amino-4-(4-fluornaf t-l-yl)-6-isopropy1pyrimidin-1-N-oxid, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(2-methylpropy 1pyrimidin, 2-amino-6-(terč.-buty1)-4-(4-fluornaft-l-yl)pyrimidin, 2-amino-4-(2-methylnaf t-1-y1)-6-methy1pyr imidin, 2-amino-4-(lH-indol-4-y1)-6-methylpyrimidin, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(1-fluor-l-methylethyl)pyrimidin a 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(1-hydroxy-l-methýlethyl)pyrimidin , 2-amino-4-(4,6-difluornaf t-l-yl)-6-(1-fluor-l-methylethyl)pyrimi- - 13 * * · ♦ Μ ·· Μ ♦· ·· · ·· · · ·· · * * » · · ·»»* • ♦ · · · ······ • · · · · · * *·* ··* ·· ·«·· « · ·· din, 2-methylamino-4-(4-fluornaft-l-y1)-6-isopropylpyrimidin, 2-amino-4-(4-fluornaf t-l-yl)-6-(2-methylpropy1)pyrimidin.
Další výhodnnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 a Rs vždy atom vodíku nebo nižší a 1 k'ylovou skupinu, R1 nižší alkylovou skupinu a R3 popřípadě substituovanou indolovou skupinu například 2-amino-4-(lH-indol-4-yl)-6-methylpyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich N-oxid.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se používají následující způsoby:
Jeden takový způsob vychází z meziproduktů obecného vzorce 4: tento způsob přípravy objasňuje reakční schéma I.
Reakční schéma I
kde znamená R nižší alkylovou skupinu a R1 a R2 mají význam u-vedený u obecného vzorce I a R4 a Rs znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu. 14
Výchozí ketoester obecného vzorce 1 je obchodně dostupný (například Aldrich Chemical Co., Inc.) nebo se může připravit o sobě dobře známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce 2 jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravit o sobě dobře známými způsoby.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce 3 se ketoester obecného vzorce 1 zpracovává nadbytkem derivátu guanidinu o-becného vzorce 2 v protickém rozpouštědle, s výhodou v ethano-lu, při teplotě zpětného toku po dobu přibližně 6 až 24 hodin, s výhodou přibližně 16 hodin. Produkt obecného vzorce 3, derivát 2-amino-4-hydroxypyrimidinu, se izoluje o sobě známými způsoby a s výhodou se nechává reagovat v dalším stupni bez dalšího čištění.
Derivát 2-amino-4-hydroxypyrimidinu obecného vzorce 3 se převádí na odpovídající 4-chlorsloučeninu obecného vzorce 4 reakcí sloučeniny obecného vzorce 3 s chloračním činidlem, s výhodou s oxychloridem fosforečným, s výhodou v nepřítomnosti rozpoutědla. Reakce se provádí při teplotě zpětného toku po dobu přibližně 30 minut až 8 hodin, s výhodou po dobu přibližně dvou hodin. Produkt obecného vzorce 4, derivát 2-amino-4-chlorpyrimidinu, se izoluje o sobě známým způsobem a s výhodou se překrystalovává před další reakcí.
Jeden ze způsobů převádění sloučeniny obecného vzorce 4 na sloučeninu obecného vzorce I objasňuje reakční ve schéma II.
Reakční schéma II
C4D C5D I - 15 kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a Rs znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Derivát 2-amino-4-chlorpyrimidinu obecného vzorce 4 se nechává reagovat s derivátem kyseliny borité obecného vzorce 5 ve vodném rozpouštědle, s výhodou ve směsi ethanolu, vody a dimethoxyethanu, obsahující palladiový katalyzátor, s výhodou tetrakistrifeny1fosfin palladia a anoraganickou zásadu, s výhodou uhličitan sodný. Reakce se s výhodou provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, s výhodou při teplotě přibližně 80 až 90 "C po dobu přibližně 5 až 30 hodin, s výhodou přibližně 14 hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje o sobě známými způsoby a s výhodou se čistí překrystalováním.
Nebo se převádí sloučenina obecného vzorce 4 na sloučeninu obecného vzorce I způsobem, který objsasňuje reakční schéma III .
Reakční schéma III s) RL i R3Br -► R3BC0CH3D2 CBD B(^0CH3^3 C73
C43
I kde znamená R nižší alkylovou skupinu a R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Derivát bromarylu obecného vzorce 6 se nechává reagovat se silnou zásadou, například s nižším alky11 ithiem, s výhodou s n-buty11 ithiem. Reakce se provádí v etherovém rozpouštědle (například diethylether, dimethoxyethan, dioxan nebo tetrahyd-rofuran, s výhodou tetrahydrofuran) při teplotě přibližně -50 až -150 °C, s výhodou při teplotě přibližně -95 "C po dobu přibližně 5 až 30 minut, načež se přidá přibližně 1 ekvivalent trialkoxyboranu, s výhodou trimethoxyboranu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Produkt obecného vzorce 7, dimethoxyboranový komplex, se izoluje odstrněním rozpouštědla a s výhodou se nechává reagovat v dalším stupni bez dalšího čištění. 2-Amino-4-chlorpyrimidinový derivát obecného vzorce 4 se nechává reagovat s boronovým komplexem obecného vzorce 7, získaným jak shora uvedeno, v inertním rozpouštědle, s výhodou v aromatickém rozouštědle, především v toluenu, obsahujícím palladiový katalyzátor s výhodou tetrakistrifenylfosfin palladia a vodnou anorganickou zásadu, s výhodou systém karbonát sodný/voda. Reakce se s výhodou provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, s výhodou při teplotě přibližně 80 až 90 °C, po dobu přibližně 10 minut až 10 hodin, s výhodou po dobu přibližně 1 hodiny. Produkt obecného vzorce I se izoluje a čistí o sobě známým způsobem, s výhodou se čistí chromatografií.
Alternativní způsob je dostupný pro konverzi sloučeniny obecného vzorce 4 na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R3 bicyklický kruhový systém obsahující atom dusíku jako místo vázání pyrimidinového jádra, to je R3 znamená skupinu
17 kde znamená η O, 1 nebo 2, Y skupinu CH2, atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a kruh je popřípadě substituován jak shora u-vedeno. Způsob objasňuje reakční schéma IV.
Reakční schéma IV.
kde znamená η O, 1 nebo 2, Y skupinu CH2, atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a R1, R2, R4 a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Derivát 2-amino-4-chlorpyrimidinu obecného vzorce 4 se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce 8 ve směsi vody a silné kyseliny, s výhodou kyseliny sírové jakožto rozpouštědlem. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 100 °C po dobu přibližně 20 minut až 10 hodin, s výhodou přibližně dvou hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje a čistí o sobě známým způsobem, s výhodou se čistí překrystalováním.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce 4 a 8 nechávají spolu reagovat v polárním rozpouštědle, s výhodou v dimethy1formami-du. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 70 až 90 °C po dobu přibližně 12 až 72 hodin, s výhodou přibližně 24 hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje a čistí o sobě známým způsobem, s výhodou se čistí chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat z acy1 ary 1ových derivátů obecného vzorce 9, jak objasňuje re- akční schéma V.
Reakční schéma V
kde znamená R nižší alkylovou skupinu, R* a Rs atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R1, R2 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Acylarylový derivát obecného vzorce 9 je obchodně dostupný (například Aldrich Chemical Co., Inc.) nebo se může připravit o sobě dobře známými způsoby, například Friede1-Craftsovou reakcí. Obecně se arylový derivát obecného vzorce R3H nechává reagovat s derivátem karboxylové kyseliny, s výhodou s acetan-hydridem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například v přítomnosti chloridu hlinitého. Reakce se provádí při teplotě přibližně -20 až 20 eC, s výhodou při teplotě 0 *C po dobu přibližně 5 minut až tři hodiny, s výhodou 20 minut. Acylarylový derivát obecného vzorce 9 se izoluje o sobě známým způsobem a s výhodou se čistí chromatografií.
Acylarylový derivát obecného vzorce 9 se nechává reagovat s velkým nadbytkem esteru obecného vzorce 10 v přítomnosti silné zásady, s výhodou hydridu sodného. Reakce se s výhodou - 19 • · * · · · • · ·· ♦· provádí při teplotě přibližně 80 °C až do spotřebování sloučeniny obecného vzorce 9. Dion obecného vzorce 11 se izoluje o sobě známým způsobem a s výhodou se čistí chromatografií.
Příprava sloučenin obecného vzorce I
Dion obecného vzorce 11 se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce 2. s výhodou v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě přibližně 100 až 180 °C, s výhodou při teplotě přibližně 150 °C po dobu přibližně 1 až 10 hodin, s výhodou přibližně 5 hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje o sobě známým způsobem a s výhodou se čistí chromatograf i í .
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, z acylarylových derivátů obecného vzorce 9 je blíže objasňuje v reakčním schéma VI.
Reakční schéma VI
NC ch3} 2 C 9}
kde znamená R4 a R5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I. 20
Acylarylový derivát obecného vzorce 9 se nechává reagovat s terc.-butyloxybis(dimethylamino)methanem (Bredereckovo reakční činidlo) v protickém rozpouštědle, s výhodou v ethanolu. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 80 °C po dobu přibližně 12 hodin až pěti dnů, s výhodou po dobu přibližně dvou dnů. Sloučenina obecného vzorce 13 se izoluje o sobě známým způsobem a používá se v dalšfm reakčním stupni bez čištění
Enon obecného vzorce 13 se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce 2 s výhodou v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 100 až 180 °C, s výhodou přibližně 120 °C, po dobu přibližně 5 až 24 hodin, s výhodou po dobu přibližně 14 hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje o sobě známým způsobem a s výhodou se čistí překrystalováním.
Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vychází z meziproduktů obecného vzorce 16, a objasňuje ho reakční schéma VII.
Reakční schéma VII
C16J 21 * · kde znamená R nižší alkylovou skupinu a R1 a R2 mají význam u-vedený u obecného vzorce I. Výchozí ketoester obecného vzorce 1 je obchodně dostupný (například Aldrich Chemical Co., Inc.) nebo se může připravit o sobě dobře známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce 14 jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravit o sobě dobře známými způsoby.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce 15 se ketoester obecného vzorce 1 zpracovává přibližně dvěma molárními ekvivalenty isothiomočovinového derivátu obecného vzorce 14 ve vodném roztoku obsahujícím nadbytek anorganické zásady, s výhodou uhličitanu sodného. Reakce se provádí při teplotě přibližně 5 až 60 °C, s výhodou přibližně 25 °C, po dobu přibližně 10 až 100 hodin, s výhodou 60 hodin. Produkt obecného vzorce 15, 4- hydroxy-2-methylthiopirimidinový derivát, se izoluje o sobě známým způsobem a s výhodou se nechává reagovat v dalším stupni bez dalšího čištění. 4-Hydroxy-2-methy1thiopirimidinový derivát obecného vzorce 15 se převádí na odpovídající 4-chlorsloučeninu obecného vzorce 16 za podobných podmínek jako shora uvedeno pro přípravu sloučenin obecného vzorce 4 podle reakčního schéma I. Produkt obecného vzorce 16, 4-chlor-2-methy1thiopyrimidinový derivát, se izoluje o sobě známými způsoby.
Jeden způsob převádění sloučeniny obecného vzorce 16 na sloučeninu obecného vzorce I objasňuje reakční schéma VIII· ·· ·· ** - 22 • · ·
Reakční schéma VIII
kde R1 , R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I. V prvním stupni 1 se sloučeniny obecného vzorce 17 mohou připravovat následujícím způsobem:
Nechává se reagovat 6-(nižší alkyl nebo nižší alkoxy)-2-methylthiopyrimidinová sloučenina obecného vzorce 16 v bezvo- dém etherovém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, s nadbytkem bráněné zásady, s výhodou s 1ithiumdiisopropylami-dem v bezvodém etherovém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu při teplotě přibližně -90 až 10 °C, s výhodou při teplotě přibližně -70 eC, po dobu přibližně 30 minut. Přidá se nadbytek bromarylderivátu obecného vzorce 6 a reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Produkt obecného vzorce 17, 2-methylthiopirimidinový derivát, se izoluje a čistí o sobě známým způsobem a s výhodou se čistí chromatografií.
Nebo se používá způsobu podle reakčního schéma III, přičemž se sloučenina obecného vzorce 16 může nechávat reagovat se sloučeninou obecného vzorce 7 za získání sloučeniny obecného vzorce 17.
Ve druhém stupni se sloučenina obecného vzorce 18 může připravovat následujícím způsobem: 2-Methy1thiopirimidinový derivát obecného vzorce 17 se nechává reagovat s přibližně 1 až 4 molárními ekvivalenty, s výhodou s přibližně dvěma molárními ekvivalenty silného oxidačního činidla, například s meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v methylenchloridu při teplotě přibližně O až 50 °C, s výhodou přibližně 25 °C po dobu 1 až 30 hodin, s výhodou 16 hodin. Produkt obecného vzorce 18, 2-methylsulfonylpyrimidinový derivát, se izoluje o sobě známým způsobem.
Ve třetím stupni se sloučenina obecného vzorce I může připravovat následujícím způsobem:
Nechává se reagovat 2-methylsulfonylpyrimidinový derivát obecného vzorce 18 s nadbytkem primárního nebo sekundárního aminu ve vhodném rozpouštědle, například v ethanolu. Reakce se provádí při teplotě přibližně 10 až 100 °C, s výhodou 45 °C, po dobu přibližně 1 až 10 hodin, s výhodou po dobu šesti ho- - 24 - ·« ·« é · ·· • « · * · * · • » · » * · « · · · * · · · · • · · · «· »·«· · · ·· din. Produkt, sloučenina obecného vzorce I, se izoluje a čistí o sobě známým způsobem. Různé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I objasňuje reakční schéma IX:
Reakční schéma IX
vodík ‘ - 25 - · t· Μ Μ • · · · I · · · • · · · * · · • · ♦ · · ··· ··· • · · · · ·* ·* * · ·· ·· kde znamená R4 a Rs atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R2 a R3 mají u obecného vzorce I uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, ke znamená R1 atom chloru, se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Rl hydroxylovou skupinu stejným způsobem, jako objasňuje reakční schéma I, stupeň 2.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, ke znamená R1 atom chloru, mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce 4, kde znamená R1 atom chloru (například 4,6-dichlorpyrimidinové deriváty) reakcí dichlorderivátu stejným způsobem, jako je objasňuje reakční schéma II nebo III.
Sloučenina obecného vzorce I, ke znamená R1 atom chloru, se nechává reagovat s primárním nebo se sekundárním aminem o-becného vzorce R6R7NH, kde znamená R6 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R7 nižší alkylovou skupinu, ve vysoko vroucím protickém rozpouštědle, s výhodou v ethylenglykolu. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně ÍOO 'C po dobu přibližně 12 hodin až pět dní, s výhodou přibližně dva dny. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu o-becného vzorce -NR6R7 se izoluje o sobě známými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce I, ke znamená R1 atom chloru, se katalyticky redukuje vodíkem v přítomnosti palladia nebo platiny jako katalyzátoru, s výhodou palladia na uhlíkovém nosiči. Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, s výhodou v methanolu nebo v ethanolu, v přítomnosti silné zásady, s výhodou vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 10 až 40 "C, s výhodou při teplotě místnosti, za tlaku přibližně 0,1 MPa až do ukončení reakce, přibližně po dobu jedné hodiny. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, se izoluje o sobě známými způsoby. 26
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 thioalkoxyskupinu, objasňuje reakční schéma X.
Reakční schéma X
kde znamená R4 a R5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R2 a R3 mají u obecného vzorce I uvedený význam.
Acylarylový derivát obecného vzorce 9, který je obchodně dostupný (například Aldrich Chemical Co., Inc.), nebo se může připravit o sobě dobře známými způsoby, se míchá se sirouhlí-kem v aprotickém rozpoutědle, jako je například diethylether, benzen, toluen, s výhodou diethylether, v přítomnosti silné zásady, s výhodou terč.-butyloxidu draselného, při teplotě přibližně 10 až 12 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, znova se ochladí na teplotu ÍO až 12 °C a po kapkách se přidají dva molární ekvivalenty methyljodidu. Reakční směs se udržuje na teplotě přibližně 10 až 80 °C, s výhodou na teplotě místnosti, po dobu přibližně 5 až 24 hodin, s výhodou přibližně 16 hodin. bis-Methylsulfonylová sloučenina obecného vzorce 19 se izoluje o sobě známými způsoby a s výhodou se čistí krystalizací. - 27 ·» ·· ·· »· • · · » • « • · ·· »#··
Sloučenina obecného vzorce 19 se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce 2 v přítomnosti silné zásady, s výhodou hydridu sodného, v polárním rozpouštědle, s výhodou v dimethy1formamidu. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, pak při teplotě 100 až 180 °C, s výhodou 150 °C, po dobu 1 až 10 hodin, s výhodou pět hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje o s'obě známými způsoby a s výhodou se čistí chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce 19 se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce 2 v přítomnosti silné zásady, s výhodou hydridu sodného, v polárním rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, pak při teplotě 100 až 180 °C, s výhodou 150 °C, po dobu 1 až 10 hodin, s výhodou pět hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje o sobě známými způsoby a s výhodou se čistí chromatografií. Přípravu N-oxidů sloučenin obecného vzorce I objasňuje reakční schéma XI.
kde R1 , R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se nechávají reagovat s o- - 28 • · «· · · ♦ · • · * · * * · ··· ··« ·· ·♦·· ·· ·· xidačním činidlem, s výhodou s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou, v inertním rozpouštědle, s výhodou v chloroformu nebo v methylenchloridu. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 30 až 60 °C, s výhodou přibližně 40 °C, po dobu přibližně 10 minut až dvě hodiny, s výhodou přibližně 30 minut. N-Oxid sloučeniny obecného vzorce I se izoluue o sobě známým způsobem.
Poloha N-oxidace se mění v závislosti na sterické zábraně skupiny R1. Například v případě, kdy R1 znamená methylovou skupinu, probíhá N—oxidace výlučně v poloze 1 (obecného vzorce Ia). Jestliže se však skupina symbolu R1 zvětšuje, pozoruje se vzrůstající množství 3-N-oxidu (obecného vzorce Ib). Například v případě, kdy R1 znamená terč.-butylovou skupinu, je N-oxidace zaměřena na polohu 3. V případě oxidací, kdy se získává směs N-oxidů, se 1-N-oxidy a 3-N-oxidy mohou oddělovat chroma-tografií nebo selektivní krystalizací ze vhodných rozpouštědel, například ze směsi ethano1/ether. Přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 hyd-roxyalkylovou nebo alkenylovou skupinu, z N-oxidů obecného vzorce I objasňuje reakční schéma XII.
Reakční schéma XII 0' R4
29 přičemž v obecném vzorci Ia a Ib znamená R1 alkylovou skupinu a v obecném vzorci I znamená R1 hydroxyalkylovou nebo alkeny-lovou skupinu a R2, R3, R4 a Rs mají u obecného vzorce I uvedený význam. N-Oxid obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu, se nechává reagovat s nadbytkem anhydridu karboxylové kyseliny, s výhodou s anhydridem triíluoroctové kyseliny, v i-nertním rozpoutědle, s výhodou v methylenchloridu. Reakce se provádí při teplotě přibližně 5 až 60 °C, s výhodou při teplotě 25 °C, po dobu přibližně 10 až 60 hodin, s výhodou 48 hodin. Získá se směs sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 6-hydroxyalkylovou nebo 6-alkenylovou skupinu, dělí se, izoluje se a čistí se o sobě známými způsoby, s výhodou chromato-graf icky.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde mají R1, R2 a R3 shora uvedený význam a R4 a Rs znamenají vždy atom vodíku, se mohou převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I náhradou jednoho nebo obou atomů vodíku ve významu symbolů R4 a R5 jinými skupinami . A. Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R4 acetylovou skupinu, se může připravovat reakcí s acylačním činidlem, s výhodou s acetanhydridem, popřípadě v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu. Reakce se provádí při teplotě O až 100 °C po dobu přibližně čtyři hodiny. Diacetylový produkt se izoluje o sobě známými zůsoby, rozpuštěný v protickém rozpouštědle, jako je například methanol, a zpracovává se hydrogen-uhličitanem sodným po dobu přibližně 1 až 24 hodin. Získaný monoacetylovaný produkt, sloučenina obecného vzorce I, se izoluje a čistí o sobě známým způsobem. B. Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R4 a R5 methansulfonylovou skupinu, se může připravovat reakcí s triethylaminem a se sulfonylačním činidlem, s výhodou s methansu1fonylchloridem. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě přibližně 0 "C po dobu přibližně 5 minut až 3 hodiny, s výhodou po dobu 30 minut. Získaný bis-methylsulfonylprodukt, sloučenina obecného vzorce I, se izoluje a čistí o sobě známými způsoby. C. Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R4 methansulfonovou skupinu a Rs atom vodíku se může připravovat z bis-methylsulfonylového produktu podle odstavce B, za zásaditých podmínek, s výhodou v prostředí hydroxidu sodného. Reakce se provádí v protickém organickém rozpouštědle, jako je například methanol, při přibližně teplotě místnosti po dobu přibližně 30 minut až 3 hodiny, s výhodou po dobu jedné hodiny. Získaný mono-methansulfonylprodukt, sloučenina obecného vzorce I, se izoluje a čistí o sobě známými způsoby. D. Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R4 a R5 atom vodíku se může připravovat reakcí s feny1isokyaná-tem. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je s výhodou benzen, při teplotě zpětného toku po dobu přibližně 10 až 60 hodin, s výhodou po dobu 48 hodin. Získaný mo-čovinový produkt, sloučenina obecného vzorce I, se izoluje a čistí o sobě známými způsoby. E. Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R4 2-(dimethylamino)iminoskupinu a Rs atom vodíku, se může připravovat reakcí s derivátem guanidinu, například s 1,1-dimet-hylguanidinem, způsobem podle reakčního schéma I. Případné izolace a čištění sloučenin obecného vzorce I a jejich meziproduktů se mohou provádět jakýmikoliv vhodnými oddělovacími nebo čisticími operacemi, jako jsou například filtrace, extrakce, krystalizace, sloupcová chromatografie, chro- -31-.: · • · · Ml
• I • · · · · * * · * · matografie v tenké vrstvě, chromatografie v tlusté vrstvě, preparát ivní nízkotlaká nebo vysokotlaká kapalinová chromato-grafie nebo kombinací těchto způsobů. Specifické objasnění vhodných oddělovacích a izolačních operací jsou v "přípravách" a v příkladech praktického provedení. Mohou se však také používat jakékoliv rovnocenné způsoby oddělování a izolace.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zásadité a mohou se proto převádět na své adiční soli s kyselinou. Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí stechio-metrického množství zásady a vhodné kyseliny jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečné kyseliny a ogranické kyseliny, jako jsou například kyselina octová, propionová, glykolová, hroznová, šíavelová, malonová, jablečná, jantarová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, et-hansulfonová, p-toluensulfonová a salicylová kyselina. Zpravidla se volná zásada rozpouští v inertním organickém rozpouštědle, jako je například diethylether, ethylacetát, chloroform, ethanol nebo methanol a kyselina se přidává v podobném rozpouštědle. Teplota se udržuje 0 až 50 eC. Získaná sůl se spontánně vysráží nebo se získá z roztoku malým množstvím polárního rozpouštědla.
Adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I se mohou převádět na odpovídající volné zásady zpracováním alespoň stechiometrickým množstvím vhodné zásady, jako je například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan draselný, hydro-genuhličitan sodný a amoniak.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat následujícími způsoby: 32 • · · ··· 1. Nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce R4
R5 kde R1 a R2 mají shora uvedený význam a R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, s derivátem borité kyseliny obecného vzorce 5 R3B(OH)2 (5) kde má R3 u obecného vzorce I uvedený význam. 2. Nebo se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce R4
Cl kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a Rs znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, s komplexní sloučeninou boru obecného vzorce 7 R3B(OCH3)2 (7) kde má R3 u obecného vzorce I uvedený význam. 3.
Nebo se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce 33 ι · · ·
• I
kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce 8
NH v.
<c
Ho), (8) kde Y a n mají 4. Nebo se shora uvedený význam. obecného vzorce nechává reagovat, sloučenina 0 0
R1 kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce 2 NH2 C ( : NH ) NR4 R5 (2) kde R4 a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Nebo se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce 0
R2 5. 34 • · • · · * « · « « kde R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce 2 NH2 C ( : NH )NR4 R5 (2) kde R4 a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce I. 6. Nebo se nechává reagovat, -sloučenina obecného vzorce
kde R3 má význam uvedený u obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce 2 (2) NH2C( : NH) NR4 R5 kde R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I. 7. Nebo se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce R4
kde R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a Rs znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, A) s redukčním činidlem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, nebo B) se sekundárním aminem obecného vzorce HNR6R7, kde R6 a R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu -NR6R7. 8.
Nebo se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce
so2ch3 kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sekundárním aminem obecného vzorce HNR4Rs, kde R4 a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce I za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce I. 9. Nebo se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 hydroxyalkylovou nebo alkenylovou skupinu tak, že se nechává reagovat N-oxid sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu s anhydridem karboxylové kyseliny za získání sloučeniny obecného vzorce I. 10. Nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I s oxidačním činidlem za získání N-oxidu sloučeniny obecného vzorce I.
Nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I se silnou kyselinou za získání farmaceuticky vhodné soli sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními antagonisty receptoru 5-HT2B. Afinita k receptorům 5-HT2B byla prokázána zkouškou vazby in vitro pomocí klonovaných receptorů 5-HT2B radiačně značených [3H]-5HT (jak je objasněno v příkladu 17). Selektivita 5-HT2B se projevila na čítači u receptorů 5-HT2A a 5-HT2C (detaily jsou v příkladu 18). Antagonistické vlastnosti byly zjištěny v podélném svalu krysího žaludku (další podrob- 36 - • · · • · nosti jsou v příkladu 19 dále).
Sloučeniny podle vynálezu se podle toho hodí k ošetřování poruch, které mohou být zmírněny blokádou receptorů 5-HT2B. Vzhledem k podobnosti ve farmakologii ligandových interakcí receptorů 5-HT2C a 5-HT2b jsou četné terapeutické cíle navrhované pro antagonisty receptorů 5-HT2C také cíli pro antagonis-ty receptorů 5-HT2B. Zejména naznačují četná klinická pozorování terapeutickou úlohu antagonistu receptorů 5-HT2B v prevenci migrény tím, že mobilizace 5-HT do plasmy se považuje za precipitační faktor u migrény. Kromě toho vyvolávají neselek-tivní agonisty receptorů 5-HT2B záchvaty migrény u citlivých jedinců a neselektivní antagonisty receptorů 5-HT2B účinně zabraňují nástupu migrény (Kalkman, Life Sciences 54, str. 641 až 644, 1994).
Klinické a experimentální zkušenosti podporují terapeutickou úlohu antagonistů receptorů 5-HT2C při léčení bázlivosti. Agonist receptorů 5-HT2C (l-(3-chlorofenyl)piperazin (mCPP), podávaný lidským dobrovolníkům, způsobuje bázlivost (Charney a kol. Psychopharmacology 92, str. 14 až 24, 1987). mCPP vyvolává také bázlivé efekty u sociálních interakcí (SI) krys a zvýšené X-maze modely bázlivosti, kteréžto účinky jsou blokovány neselektivními antagonisty receptorů 5-HT2C/2A, nikoli však selektivními antagonisty receptorů 5-HT2A [Kennett a kol., Eur. J. Pharmacol. 164, str. 445 až 454, 1989) a Kennet a kol., jak shora uvedeno, 1993]. Kromě toho produkují neselektivní antagonisty receptorů 5-HT2c/2a samy o sobě efekty bázlivosti v SI a v konfliktních testech Geller-Seifert, zatímco selektivní antagonisty receptorů 5-HT2A tuto vlastnost nevykazují. Tento terapeutický cíl pro antagonisty receptorů 5~HT2c je rovněž cílem pro antagonisty receptorů 5-HT2B.
Nadto když se podá mCPP pacientům s panickou poruchou nebo pacientům s nutkavou neurosou, zvyšuje úroveň paniky 37 ♦ ♦ a/nebo bázlivosti [Charney a kol., Psychopharmacology 92, str. 14 až 24, 1987) a Zohar a kol. (Arch. Gen. Psychiat. 44, str. 946 až 951, 1987). Běžné poznatky tedy podporují aplikaci selektivních antagonistů receptoru 5-HT2C k léčení všeobecné bázlivostní poruchy, panického strachu a nutkavé neurosy. Tyto terapeutické cíle pro antagonisty receptoru 5-HT2C jsou rovněž cíli pro antagonisty receptoru 5-HT2B. Bázlivostní aktivitu lze zjistit experimantálně na v oboru uznávaném dvoukomůrkovém zkušebním modelu Crawley a Goodwin (například Kilfoil a kol., Neuropharmacology 28 (9), str. 901až 905, 1989). Tento způsob měří míru, jak sloučenina o-vlivní přirozenou bázlivost myši v novém, jasně osvětleném prostoru (další podrobnosti obsahuje příklad 21).
Klinická a experimentální zkušenost potvrzuje terapeutickou úlohu selektivního antagonistů receptoru 5-HT2C v ošetřování chemické závislosti. Agonist receptoru 5-HT2C mCPP vyvolává touhu po alkoholu u abstinujících alkoholiků (Benkelfat a kol., Arch. Gen. Psychiat. 48, str. 383, 1991). Na rozdíl od toho snižuje ritanserin neselektivního antagonistů receptoru 5-HT2C/2A alkoholovou preferenci u krys [Meert a kol. Drug De-velopment Res., 24, str. 235 až 249, 1991), zatímco selektivní ketanserin antagonistů receptoru 5-HT2A vliv na preferenci alkoholu nemá [Kennet a kol. J. Psychopharmaco1. Abstr. A26, 1992). Ritanserin snižuje rovněž preferenci na kokain a fenta-nyl u krysích modelů při návykovém účinku drog (Meert a kol., Drug Development Res. 25, str. 39 až 53, 1991) a Meert a kol., Drug Development Res. 25, str. 55 až 66, 1991). Klinické studie ukazují, že ritanserin snižuje konzumaci alkoholu u chronických alkoholiků (Monti a kol., Lancet. 337, str. 60, 1991) při odvykání pacientů od jiných druhů narkomanie [Sandzot a kol.,Psychopharmacology 98, str. 495 až 499, 1989). Běžné zkušenosti tedy podporují aplikaci selektivního antagonistů receptoru 5-HT2C v léčení alkoholismu a současně návyku na ji- • · 38 -* • · · · • * · » né drogy. Tento terapeutický cíl pro antagonisty receptoru 5-HT2C je rovněž cílem pro antagonisty receptoru 5-HT2B.
Zlepšující účinky sloučenin při odvykání narkomanii mohou být doloženy experimentálně uznávanou zkouškou zbavování myší bázlivosti (Carboni a kol., Eur. J. Pharmacol. 151, str. 159 až 160, 1988). Tento test používá shora uvedeného výzkumného modelu k měření míry, kterou sloučenina zlepšuje příznaky odvykání, ke kterým dochází po chronickém ošetřování návykovými látkami a pak náhlým ukončením ošetřování (další podrobnosti obsahuje jsou v příkladu 22).
Klinické poznatky podporují terapeutickou úlohu selektivních antagonistů receptoru 5-HT2C při ošetřování depresí. Například neselektivní antagonisty receptorů 5-HT2c/2a vykazují klinickou účinnost při ošetřování depresí (Murphy, Brit. J. Pharmacol. 5, str. 81S až 85S, 1978; a Klieser a kol., Pharma-copsychiat. 21, str. 391 až 393, 1988; a Camara, Biol., Psy-chiat. 29, str. 201A. 1991). Kromě toho naznačují experimentální výsledky, že mechanismus, kterým běžné antidepresivní drogy vykonávají svoji terapeutickou účinnost, spočívá v adaptivních změnách v serontinergickém systému (Anderson, Life Sci. 32, str. 1791 až 1801, 1983). Například chronické ošetřování inhibitory monaminové oxidázy, redukuje funkční odezvy zprostředkované mCPP-vyvo1aným/5-HT2c ve variantách paradigmu. Podobné jevy jsou vykazovány selektivním zpětným přijímáním 5HT. Tyto poznatky naznačují, že ošetřování podporující extra-neuronální hladiny 5-HT znecitlivuje funkci receptoru 5-HT2C, která vzápětí způsobuje antidepresivní aktivitu, nebo k ní přispívá (Kennet, jak shora uvedeno, 1993). Tento terapeutický cíl pro antagonisty receptoru 5-HT2C je rovněž cílem pro antagonisty receptoru 5-HT2B.
Klinické poznatky podporují terapeutickou úlohu antagonistů receptoru 5-HT2C při ošetřování nespavosti. Je-li anta- - 39 gonist mCPP receptoru 5-HT2C podáván dobrovolníkům, snižuje celkovou dobu spánku, účinnost spánku, spánku v pomalých vl-mách (slow wave sleep -SWS) a spánku s rychlým pohybem víček (Lawrol a kol., Biol. Psychiat. 29, str. 281 až 286, 1991). Na rozdíl od toho neselektivní ritanserin antagonického receptoru 5-HT2C/2A zvětšuje SWS, snižuje latenci usínání a zlepšuje subjektivní kvalitu spánku zdravých dobrovolníků (Idzikowski a kol., Brain Res. 378, str. 164 až 168, 1986; Idzikowski a kol., Psychopharmacology 93, str. 416 až 420, 1987; Declerck a kol., Curr. Therap. Res 41, str. 427 až 432, 1987; a Adam a kol., Psychopharmacology 99, str. 219 až 221, 1989). Tedy při daných protichůdných účincích stimulace receptoru 5-HT2C a antagonismu receptoru 5-HT2C, mohly by mít selektivní antagonis-ty receptoru 5-HT2C obzvláštní terapeutickou hodnotu při ošetřování poruch spánku (Kennett jak shora uvedeno, 1993). Tento terapeutický cíl pro antagonisty receptoru 5-HT2C je rovněž cílem pro antagonisty receptoru 5-HT2B.
Klinické poznatky podporují terapeutickou úlohu antago-nistů receptoru 5-HT2C při poruchách přijímání potravy. Nespecifické antagonisty receptoru 5-HT2c/2a produkují, jak se ukázalo, zvýšenou chul k jídlu a přibývání na hmotnosti. Existují klinické poznatky podporující aplikaci selektivního anta-gonistu receptoru 5-HT2C k ošetřování anorexie nervosa. Tento terapeutický cíl pro antagonisty receptoru 5-HT2C je rovněž cílem pro antagonisty receptoru 5-HT2B.
Klinické poznatky podporují terapeutickou úlohu antago-nistů receptoru 5-HT2C k léčení priapismu. mCPP vyvolává erekci penisu u krys, kterýžto efekt je blokován nese 1ektivním an-tagonistem receptoru 5-HT2c/2a, nikoli však antagonistem receptoru 5-HT2A (Hoyer, Peripheral actions of 5-HT, str. 72 až 99, 1989) vydavatel Fozard J. Oxford University Press, Oxford). Tento terapeutický cíl pro antagonisty receptoru 5-HT2C je rovněž cílem pro antagonisty receptoru 5-HT2B. - 40 * • · · Μ ·· ·· • · * · · · · ·· · • t · · · · · * • · · · · · · · · · · · • · « · · · ··· ·* Μ·· ě * · · Při aplikaci sloučenin podle vynálezu k ošetřování shora uvedených stavů, mohou se podávat účinné látky a jejich soli jakýmkoli způsobem podávání, včetně orální, parenterální a jiných systemických cest podání. Použít lze jakéhokoli farmaceuticky přijatelného způsobu podávání, včetně pevné látky, polo-pevných nebo tekutých forem dávkování, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, tekutiny a suspense, s výhodou ve formě jednotkových dávek vhodných pro jedno podání přesné dávky nebo ve formě dávek s opožděným nebo řízeným uvolňováním k prodlouženému podávání sloučenin při předem určené rychlosti. Prostředky zahrnují zpravidla běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty a účinnou látku obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a přídavně mohou obsahovat jiná léčebná činidla, farmaceutická činidla, nosiče a adjuvanty.
Množství podávané účinné látky závisí ovšem na ošetřovaném jedinci, závažnosti napadení, způsobu podávání a na posudku předepisujícího lékaře. Účinné dávky pro orální, parente-rální a jiné systemické cesty podání jsou 0,01 až 20 mg/kg/den, s výhodou 0,1 až 10 mg/kg/den. U průměrné hmotnosti 70 kg jedince to může být 0,7 až 1400 mg/den nebo s výhodou 7 až 700 mg/den.
Odborník ošetřující takové nemoci bude schopen bez zbytečného experimentování a v návaznosti na osobní znalosti tohoto vynálezu stanovit terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro dané onemocnění. U pevných prostředků zahrnují běžné netoxické pevné nosiče například farmaceutické druhy manitolu, laktosy, celulosy, derivátů celulosy, kroskarmelosy sodné, škrobu, stearátu ho-řečnatého, sacharinu sodného, mastku, glukosy, sacharosy, uhličitanu hořečnatého a podobných nosičů. Shora definovaná účinná látka může být ve formě čípků s použitím například po- - 41 - - 41 - • · · • · · • · lyalkylenglykolů, acetylovaných triglyceridů jako nosičů. Tekuté farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být například připraveny rozpuštěním nebo dispergací shora definované účinné sloučeniny a případných farmaceutických adjuvantů v nosiči, jakým je například voda, solanka, vodná dextrosa, glycerol a ethanol k vytvoření roztoku nebo suspense. Popřípadě může podávaný farmaceutický prostředek obsahovat malá množství neto-xických pomocných látek, jako jsou smáčedla a emulgační činidla, činidla upravující hodnotu pH, například acetát sodný, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoctan sodný, a triethanola-minoleát. Běžné způsoby přípravy takových dávkovačích forem jsou známy, nebo pracovníkům v oboru dostupné (například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsy1vania, 15. vydání, 1975). Podávané prostředky nebo formulace obsahují v každém případě účinné látky v množství účinném k úlevě příznaků u ošetřovaného jedince.
Mohou se připravovat dávkovači formy nebo prostředky obsahující účinnou složku (sloučeninu obecného vzorce I nebo jejích soli) ve hmotnostním množství 0,25 až 95 % doplněném ne-toxickým nosičem. K orálnímu podávání se vytváří farmaceuticky přijatelný prostředek začleněním jednoho z normálně používaných excipien-tů, jako jsou například farmaceutické druhy mannitolu, lakto-sy, celulosy, derivátů celulosy, kroskarmelosy sodné, škrobu, stearátu hořečnatého, sacharinu sodného, mastku, glukosy, sacharosy, uhličitanu hořečnatého a podobných nosičů. Takové prostředky jsou například ve formě roztolů, suspensí, tablet, pilulek, kapslí, prášků a formulací se zpožděným účinkem. Takové prostředky mohou obsahovat hmotnostně 1 až 95 % účinné složky, s výhodou 2 až 50 %, nejvýhodněji 5 až 8 %.
Parenterální podávání je obecně charakterizováno injekcemi, bud subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně. Injek- 42 • ·
tované roztoky se připravují v obvyklé formě, bud jako tekuté roztoky nebo suspense, v podobě pevných látek vhodných k rozpuštění nebo suspendování v kapalině přímo před injektováním, nebo jako emulse. Vhodnými excipenty jsou například voda, solanka, dextrosa, glycerol, ethanol. Popřípadě může p odávaný farmaceutický prostředek obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla a emulgační činidla, činidla upravující hodnotu pH, například acetát sodný, sorbitan-manolaurát, triethano 1amino1eát sodný a triethanolaminoleát. V poslední době uváděný přístup k parenterálnímu podávání používá začlenění systémů s pomalým nebo zpožděným uvolňováním k zachování konstantní hladiny dávkování (například americký patentový spis číslo 3 710 795).
Procento účinné látky v takových parenterálních prostředcích silně závisí na jejich specifické povaze, stejně jako na aktivitě sloučeniny a na potřebách subjektu. Jsou však použitelná hmotnostní procenta účinné složky 0,1 až 10 % v roztoku a jsou vyšší, je-li prostředek v pevné formě a následně se ředí na uvedená procenta. S výhodou obsahuje prostředek 0,2 až 2 % účinné látky v roztoku. Při aplikaci sloučenin podle vynálezu k ošetřování očních nemocí nebo poruch spojených s abnormálně zvýšeným očním tlakem, může být podání docíleno jakýmkoli farmaceuticky přijatelným způsobem podání, které zajistí přiměřenou lokální koncentraci k dosažení požadované odezvy. Je možné přímé nakapání do oka a řízené uvolňvání vložek nebo implantátů, jakož i sys-temické dříve popsané podávání. Oční kapky a roztoky, aplikované přímo do oka, jsou obvykle sterilizované vodné roztoky obsahující hmotnostně 0,1 až 10 %, nejvýhodněji 0,5 až 1 % účinné látky spolu s vhodným pufrem, stabilizátorem a konzervačním činidlem. Celková koncentrace - 43 • · ·· ·· ·· • ·· · · · · « • · · » · · · • · · • · · · ··· ··· • · · · · ·· ···· ·· t · rozpuštěných látek má být pokud možno taková, aby byl výsledný roztok pokud možno isotonický se slznou tekutinou (ačkoli to není nezbytně nutné) a má mít ekvivalentní hodnotu pH 6 až 8. Typickými konzervačními činidly jsou fenylacetát rtuti, thime-rosal, chlorbutanol a benzalkoniumchlorid. Typické pufrové systémy a soli jsou založeny například na citrátu, borátu nebo fosfátu, vhodné stabilizátory zahrnují glycerin a polysorbát 80. Vodné roztoky se připraví jednoduše rozpuštěním látek ve vhodném množství vody, nastavením hodnoty pH na přibližně 6,8 až 8,0, doplněním vody na konečný objem a sterilováním prostředku způsoby v oboru známými. Dávková hladina výsledného prostředku bude ovšem záviset na koncentraci kapek, stavu subjektu a individuální míře odezvy na ošetření. Typické oční prostředky však mohou být podávány v míře 2 až 10 kapek za den do jednoho oka 0,5% roztoku účinné látky.
Prostředky podle vynálezu mohou být též formulovány k podávání kterýmkoli vhodným způsobem analogicky s jinými topic-kými prostředky, upravenými k použití u savců. Tyto prostředky mohou být určeny k použití jakýmkoli vhodným způsobem za pomoci široké rozmanitosti farmaceutických nosičů. K takovému zevnímu podávání mohou mít farmaceuticky vhodné netoxické formulace formu polopevné, tekuté nebo pevné látky, jako jsou například gely, krémy, vodičky, roztoky, suspense, masti a prášky. účinné látky mohou být například formulovány do gelu za použití ethanolu, propylenglykolu, propy1enkarbonátu, polyet-hylenglykolů, diisopropyladipátu, glycerolu a vody s příslušnými gelujícími činidly, jako jsou Calbomery, Klucely. Popřípadě mohou prostředky obsahovat také malá množství netoxických pomocných látek, jako například konzervačních činidel, antio-xidantů, činidel upravujících hodnotu pH a povrchově aktivních látek. Způsoby přípravy takových dávkovačích forem jsou známé, nebo pro pro pracovníky v oboru dostupné (například Remington's - 44 - • · · 9 9 · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9· 9 9 9 9 9
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pen-nsylvania, 16. vydání, 1980). S výhodou se farmaceutické prostředky podávají v jediné jednotkové dávce ke kontinuálnímu ošetřování, nebo v jediné jednotkové dávce libovolně podle potřeby, jestliže to profil příznaků vyžaduje. Reprezentativní farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I jsou popsány v příkladech 4 až 10.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Příklady provedení vynálezu Příprava 1 Příprava sloučenin obecného vzorce 3 A. Příprava sloučenin obecného vzorce 3, kde znamená R1 terc.-butyl a R2 atom vodíku V 80 ml ethanolu se smísí methy1-4,4-dimethyl-3-oxopenta-noát (15,82 g) a guanidinkarbonát (20,0 g) a roztok se udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentru-je na 50 ml odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a přidá se 20 ml vody. Zbylá směs se okyselí na hodnotu pH 5 kyselinou chlorovodíkovou, čímž vznikne bílá sraženina. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuové sušárně, čím se získá 2-amino-4-hydroxy-6-terc.-buty1pyrimidin (12,6 g) o teplotě tání 285 až 288 °C (za rozkladu). B. Příprava sloučeniny obecného vzorce 3, kde znamená R2 atom vodíku, měněním R1 45 * • ·
Podobně se nahrazováním methy1-4,4-dimethy1-3-oxopentanoátu ethyl-3-oxopentanoátem, ethy1-4-methy1-3-oxopent anoátem, ethy1-3-cyklobuty1-3-oxopropionátem, ethy1-3-cyklopenty1-3-oxopropionátem, ethyl-4-methy1-3-oxohexanoátem, ethy1-2-methy1-3-oxobutanoátem, ethy1-3-oxo-4-fenylpentanoátem, ethy1-3-cyklopropy1-3-oxopropionátem, ethy1-2-fluoro-3-oxobutanoátem, ethy1-2-aminokarbonylacetátem ethyl-4,4,4-trif1uor-3-oxobutanoátem a ethyl-3-fenyl-3-oxopropionátem, (v některých syntezích je methylester použit místo ethylesteru oba pracují stejně dobře) a způsobem prodle Přípravy 1A shora, se připraví následující sloučeniny obecného vzorce 3: 2-amino-6-ethy1-4-hydroxypyr imidin, 2-amino-4-hydroxy-6-isopropy1pyrimidin o teplotě tání 238 až 241 "C, 2-amino-6-cyklobuty1-4-hydroxypyrimidin, o teplotě tání 253 až 254 °C, 2-amino-6-cyklopentyl-4-hydroxypyrimidin o teplotě tání 237 až 241 °C (za rozkladu), 2-amino-6-(but-2-y1)-4-hydroxypyrimidin o teplotě tání 195 až 198 °C, 2-amino-5,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidin, 2-amino-6-benzy1-4-hydroxypyr imid in, 2-amino-6-cyklopropy1-4-hydroxypyrimidin, 2-amino-5-fluor-4-hydroxy-6-methylpyrimidin, 2,6-diamino-4-hydroxypyrimidin, 2-amino-4-hydroxy-6-trifluormethylpyrimidin a 2-amino-4-hydroxy-6-f enylpyr imidin. C. Podobně se případným nahrazením methyl-4,4-dimethy1-3-oxo- • · 46 • · • · ·» · · · ·····« • « · · · * · »·· »t· *· ···· ·* ·· pentanoátu jinými sloučeninami obecného vzorce 1 a případným nájradou guanidinkarbonátu jinými sloučeninami obecného vzorce 2 a způsobem podle přípravy 1A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 3. Příprava 2 Příprava sloučenin obecného vzorce 4 A. Příprava sloučeniny obecného vzorce 4, kde znamená R1 terc.-butylová skupina a R2 atom vodíku V 50 ml fosforoxychloridu se rozpustí 2-amino-4-hydroxy-6-terc.-butylpyrimidin (8,35 g) a roztok se udržuje 2 hodiny na teplotě zpětného toku. Přebytečný fosforoxychlorid se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Hodnota pH roztoku se nastaví na 8 ledovým koncentrovaným hydroxidem amonným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zfiltruje a získá se bílá pevná látka, která se nechá překrystalovat ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá 2-amino-4-chlor-6-terc.-butylpyrimidin (3,66 g) o teplotě tání 87,7 až 88,9 °C. B. Podobně se náhradou 2-amino-4-hydroxy-6-terc.-buty1pyrimi-dinu jinými sloučeninami obecného vzorce 3 a způsobem shora u-vedené přípravy 2A, připraví následující sloučeniny obecného vzorce 4: 2-amino-4-chlor-6-ethylpyrimidin, 2-amino-4-chlor-6-isopropylpyrimidin o teplotě tání 94 až 97 °C, 2-amino-4-chlor-6-cyklopropylmethylpyrimidin o teplotě tání 116,5 až 120,0 °C, 2-amino-4-chlor-6-cyklobutylpyrimidin o teplotě tání 98 až 99 'C, 2-amino-6-(but-2-y1)-4-chloropyrimidin o teplotě tání 63 až 65
C • Ψ 47 Λ · ·· · · · · ♦ · · 0 • * · · ····» • | « « » * · »«·**· • · · · · · » ··· Μ» ·· ···· ·· «· 2-amino-4-chlor-6-cyklopentylpyrimidin ο teplotě tání 101,5 až 103 “C, 2-amino-4-chlor-5,6 dimethylpyrimidin 2-amino-6-benzy1-4-chloropyr imidin, 2-amino-4-chlor-6-cyklopropylpyrimidin, 2-amino-4-chlor-5-fluoro-6-methylpyrimidin, 2,6-diamino-4-chlorpyrimidin, 2-amino-4-chlor-6-t ri fluormethylpyrimidin, 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin. C. Podobně se náhradou 2-amino-4-hydroxy-6-terc.-butylpyrimi-dinu jinými sloučeninami obecného vzorce 3 a způsobem shora u-vedené přípravy 2A, připraví sloučeniny obecného vzorce 4. Příprava 3 Příprava sloučenin obecného vzorce 9 A. Příprava sloučeniny obecného vzorce 9, kde znamená R3 4,7-difluoronaft-l-yl a R2 atom vodíku V 1,2-dichlormethanu (5 ml) se rozpustí 1,6-difluornaf-talen (0,164 g, 1,0 mmol) a ochladí se na teplotu O °C. Do roztoku se přidá chlorid hlinitý (0,264 g, 2,0 mmol) jako pevná látka. Během 20 minut se do roztoku pomalu přidá acetan-hydrid (0,1 ml, 1,0 mmol) při udržování teploty O °C. Reakční směs se vlije do ledového 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem (2x10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a vyčistí se sloupcovou chromatografií, čímž se získá 1-(4,7-difluornaft-1-yl)ethanon v podobě oleje (0,165 g, 80 % teorie). B. Podobně se náhradou 1,6-difloronaftalenu jinými sloučeninami obecného vzorce 3 a způsobem shora uvedené přípravy 3, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 9. - 48·*- · #· ·*·♦ Příprava 4 Příprava sloučenin obecného vzorce 15 A. Příprava sloučeniny obecného vzorce 15, kde znamená R1 methylovou skupinu a R2 atom vodíku
Do roztoku uhličitanu sodného (16,9 g, 160 mmol) ve vodě (50 ml) se přidá S-methy1isothiomočovina (22,26 g, 160 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti až do úplného rozpuštění 5- methylisothiomočoviny. V jedné dávce se do směsi přidá et-hylacetoacetát (10,41 g, 80 mmol). Míchá se po dobu 60 hodin při teplotě místnosti, reakční se směs zneutralizuje octovou kyselinou s vysrážením bílé pevné látky. Pevná látka se promy-je vodou, vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4-hydroxy-6-met-hyl-2-(methylthio)pyrimidin (9,38 g, 75 % teorie) o teplotě tání 218 až 221 °C. B. Příprava sloučeniny obecného vzorce 15, kde znamená R2 atom vodíku, měněním R1
Podobně se náhradou ethylacetoacetátu ethy1-4-methy1-3-oxopentanoátem nebo methy1-4,4-dimethy1-3-oxopentanoátem a postupem shora uvedené přípravy 4A, připraví sloučeniny obecného vzorce 15: 4-hydroxy-6-isopropy1-2-(methy1thio)pyrimidin a 6- terč.-butyl-4-hydroxy-2-(methy1thio)pyr imidin. C. Příprava sloučeniny obecného vzorce 15, kde znamená R2 atom vodíku, měněním R1
Podobně se náhradou ethylacetoacetátu jinými sloučeninami obecného vzorce 1 a způsobem shora uvedené přípravy 4A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 15. • • ·* ·# ·· ·_· ♦ ♦ • · • · • · • · • • • • • · * · • • • · • • • ··· *· · • • • • • • • ··· ··♦ ·· ···· ·· ·· Příprava 5 Příprava sloučenin obecného vorce 16 A. Příprava sloučeniny obecného vzorce 16, kde znamená R1 skupinu methylovou a R2 atom vodíku
Smísí se 4-hydroxy-6-methyl-2-(methy1thio)pyrimidin (9,20 g, 59 mmol) a oxychlorid fosforečný (60 ml) a udržují se tři hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se na ledovou drt. Výsledná vodná směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou a vysuší se síranem hořečnatým a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4-chlor-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidin (8,27 g, 80 % teorie) o teplotě tání 37 až 38 eC. B. Podobně se náhradou 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)-pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 15 a způsobem shora uvedené přípravy 5A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 16. 4-chlor-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidin o teplotě varu 127 až 128 °C/6,6 Pa a 6-terc.-butyl-4-chlor-2-(methylthio)pyrimidin o teplotě tání 46 až 48 °C. C. Podobně se náhradou 4-hydroxy-6-methy1-2-(methylthio)- pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 15 a způsobem shora uvedené přípravy 5A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 16. Příprava 6 Příprava sloučenin obecného vzorce 17 A. Příprava sloučeniny obecného vzorce 17, kde znamená R1 skupinu isopropylovou, R2 atom vodíku a R3 4-fluor-l-naftylovou - 50 skupinu Míchaný roztok l-brom-4-fluornaftalenu (4,95 g) ve 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -80 *C a za míchání se přikape 2,5M n-buty11 ithium (10 ml).Směs se míchá 30 minut, pak se přidá trimethoxyboran (3 ml), směs se míchá 1 hodinu, nechá se ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá benzen (100 ml) 4-chlor-6-isopropy1-2-(methylthio)pyrimidin (4,04 g), tetrakis-(trifeny1fosfin)palladium (0) (500 mg) a uhličitan sodný (20 ml 2M) a směs se udržuje 14 hodin na teplotě zpětného toku (při teplotě přibližně 80 až 90 °C). Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografi i na silkagelu za použití systému 2 % ethylacetá-tu/hexan jako elučního činidla. Získá se nečistý 4-(4-fluor-naft-l-yl)-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidin, který (4,87 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. B. Podobně se náhradou 4-chlor-6-isopropy1-2-(methy1thio)-pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 16 a způsobem shora uvedené přípravy 5A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 17: 4 —(4 — fluornaft-l-yl)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidin, o teplotě tání 140 až 142 “C a 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-methoxy-2-(methylthio)pyrimidin, 1HNMR 8,19 (2H, m), 7,65 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J=8,10 Hz), 6,45 (1H, s), 3,98 (3H, s), 2,55 (3H, s). C. Podobně se náhradou 4-chlor-6-isopropyl-2-(methylthio)-pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 16 a způsobem shora uvedené přípravy 5A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 17. D. Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 17, kde znamená R1 aralkylovou skupinu, ze sloučenin obecného vzorce - 51 ··· ·· ···· 17, kde znamená R1 alkylovou skupinu
Do roztoku diisopropylamidu lithia (1,2 ekv.) v tetrahyd-rofuranu (10 ml), ochlazeného na teplotu -70 °C, se přikape roztok 4-(4-fluornaft-2-yl)-6-methy1-2-(methylthio)pyr imidinu (0,500 g, 1,76 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Míchá se po dobu 30 minut, přidá se benzylbromid (0,251 ml, 2,11 mmol) v jedné dávce. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem (50 ml), vlije se do vody (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a výsledný olej se vyčistí sloupcovou chromatografií a získá se 4-(4-fluornaft-1-y1)-2-methy1thio-6-fenethylpyrimidin (0,342 g, 52 % teorie). E. Podobně se náhradou 4-(4-fluornaft-2-yl)-6-methyl-2- (methyl thio)pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 16, kde znamená R1 alkylovou skupinu a způsobem shora uvedené přípravy 6D, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 17: 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(2-hydroxyfenethy1)-2-(methylthio)-pyrimidin a 4-(4-fluornaf t-1-y1)-6-(3-hydroxypropy1)-2-(methylthio)-pyrimidin. F. Podobně se náhradou 4-(4-fluornaft-2-yl)-6-methyl-2-(met-hylthio)pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 16 a způsobem shora uvedené přípravy 6C, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 17. Příprava 7 Příprava sloučenin obecného vzorce 18 A. Příprava sloučeniny obecného vzorce 18, kde znamená R1 skupinu isopropylovou, R2 atom vodíku a R3 4-fluor-l-naftylovou skupinu - 52 • · · · • · · Μ» « · · « · « • · · • « ···« • · Μ • · · • · · • · · · · · • · • · · · V methylenchloridu se při teplotě místnosti rozpustí 4-(4-fluornaft-l-yl)-2-methy1thio-6-fenethylpyrimidin (0,342 g, 0,914 mmol). Po malých dávkách se přidá meta-chlorperoxybenzo-ová kyselina (55 až 60%, 0,554 g, 1,83 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogensi-řičitanu sodného. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 4-(4-fluornaft-1-y1)-2-methylsulfony1-6-fenethylpyrimidin (0,402 g, 97 % teorie v podobě oleje, 1HNMR 8,07 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,13 (7H, m), 3,29 (2H, m), 3,07 (2H, m). B. Podobně se náhradou 4 —(4 — fluornaft-1-y1)-2-(methylthio)-6-fenethylpyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 17 a způsobem shora uvedené přípravy 7A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 18. 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(2-hydroxyfenethy1)-2-(methy1 sulfony1-pyrimidin o teplotě tání 88,1 až 90,0 °C, 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(3-hydroxypropyl)-2-(methylsulfony1-pyrimidin 1HNMR 8,21 (2H,m), 7,69 (1H, dd, J= 5,3, 8,2 Hz), 7,68 (1H,s), 7,61 (2H,m), 7,24 (1H, dd, J=8,10 Hz), 3,76 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,40 (3H,s), 3,09 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,11 (2H,m), 4-(4-fluornaf t-1-y1)-6-methoxy-2-methy1su1fony1pyr imidin, 1HNMR 8,20 (2H,m), 7,64 (3H,m), 7,25 (1H, dd, J=8,10 Hz), 7,15 (1H,s), 4,20 (3H,s), 3,39 (3H,s) a 4-(4-fluornaft-1-y1)-6-isopropy1-2-methy1su1fonylpyrimidin o teplotě tání 96,1 až 97,1 °C. C. Podobně se náhradou 4-(4-fluoronaft-l-yl)-2-methylthio-6-fenethylpyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 17 a způsobem shora uvedené přípravy 7A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce 18. • · 53 • · · * · ·
Ml ·»< • · • · Μ Příklad 1
Příprava sloučeniny obecného vzorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I kde znamená R1 a R2 vždy skupinu methylovou a R3 skupinu naft-l-ylovou a R4 a Rs atom vodíku Míchaný heterogenní roztok 1-naftylborité kyseliny (0,382 g), 2-amino-4-chloro-5,6-dimethylpyrimidinu (0,350 g), tetra-kis(trifenylfosfin)palladia(O) (0,153 g), ethylalkoholu (8 ml), vody (4 ml), 1,2-dimethoxyethanu (8 ml) a uhličitanu sodného (0,85 g) se udržuje 14 hodin na teplotě zpětného toku (přibližně 80 až 90 °C). Roztok se pak ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledná žlutá pevná látka se nechá překrystalovat, čímž se získá 2-amino-5,6-dimethy1-4-(naft-l-yl)pyrimidin (0,213 g) o teplotě tání 213,5 až 215,1 °C. B. Podobně se případně náhradou 2-amino-4-chlor-5,6-dimethy1-pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 4 a případně náhradou 1-naftylborité kyseliny jinou sloučeninou obecného vzorce 5 způsobem shora uvedeného příkladu 1A připraví následující sloučeniny obecného vzorce I: 2-amino-6-cyklopenty1-4-(naft-l-yl)pyrimidin o teplotě tání 146.8 až 147,4 °C, 2-amino-6-(but-2-y1)-4-(naft-l-yl)pyrimidin o teplotě tání 109,6 až 110,8 °C, 2-amino-6-(2-methylpropy1)-4-(naf t-1-y1)pyr imidinhydrobromid o teplotě tání 147,0 až 151,5 “C, 2-amino-6-(terč.-buty1)-4-(naft-1-y1)pyrimidin o teplotě tání 161,0 až 161,3 °C, 2-amino-6-benzyl-4-(naft-l-yl)pyrimidin o teplotě tání 147.9 až 148,2 °C, 2-amino-6-cyklobuty1-4-(naft-l-yl)pyrimidin o teplotě tání • · 54 • · 54 • · « • · ·· #··« 147 až 148 °C, 2-amino-6-cyklopropyl-4-(naft-l-yl)pyrimidin o teplotě tání 182.8 až 184,0 °C, 2-amino-4-(naft-l-yl)-6-n-propylpyrimidin o teplotě tání 119.5 až 120,5 °C, 2-amino-6-isopropy1-4-(naft-1-y1)pyrimidin o teplotě tání 124 až 126 °C, 2-amino-5-fluor-6-methy1-4-(naft-1-y1)pyrimidin o teplotě tání 155 až 157 °C, 2-amino-6-ethyl-4-(naft-l-yl)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 157 až 160 °C, 2,6-diamino-4-(naft-l-yl)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání >290 °C, 2-amino-6-trifluormethy1-4-(naft-1-y1)pyrimidin o teplotě tání 152 až 154 °C, 2-amino-4-(naft-l-yl)-6-fenylpyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 232 až 236 °C, 2-amino-4-(3-fluorofenyl)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 140,6 až 141,4 °C, 2-amino-4-(5-chlorothiofen-2-y1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 186,1 až 187,3 "C, 2-amino-4-(3-methoxyfeny1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 125.8 až 129,6 "C, 2-amino-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)pyrimidin o teplotě tání 198.5 až 199,6 °C, 2-amino-4-(3-chlor-4-florfenyl)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 163,8 až 165,5 °C, 2-amino-4-(3,5-dich1orfeny1)-6-methy1pyrimidin o teplotě tání 187,0 až 187,9 °C, 2-amino-6-methyl-4-(3-trifluormethy1feny1)pyrimidin o teplotě tání 122,0 až 122,8 °C, 2-amino-6-methyl-4-(naft-l-yl)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 226 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-y1)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání 152 až 155 °C, • · e · • · 55 • · • * · · 2 amino 4 (5-fluornaft 1 —y1)-6-isopropylpyrimidin o teplotě tání 86 až 88 °C, 2-amino-4-(2-fluornaft-l-y{)-6-isopropylpyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 205 až 206 °c, 2-amino-4-(2-fluoronaft-1-y\)-6-methoxypyr imidinhydrochlorid o teplotě tání 198 až 190 °c, 2-amino-4-(4-fluornaft-1-yl)-6-methoxypyr imidinhydrochlorid o teplotě tání >280 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(2,2,2-tri fluorethoxy)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 206,1 až 208 °C, 2-amino-6-terc.-buty1-4-(2-fluornaf t-l-y1)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 230 až 233 °c, 2-amino-4-(2-fluornaft-1-y1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 149 až 150 °C, 2-amino-4-(2-methylnaft-l-yi)_6-i sopropy1pyr imidinhydrochlor id o teplotě tání 193 až 194 °c, 2-amino-4-(6-methylacenafthen-5-yl)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 198 až 199 °c, 2-amino-6-cyklopropy 1-4-(lH-i ndo1 — 4—y1)pyr imid inhydroch1or i d o teplotě tání >280 °C, 2-amino-6-terc.-buty1-4-(1H-indo1-4-y1)pyrimidin o teplotě tání 171 až 173 °C, 2-amino-4-(8-hydroxymethylnaft-l-y1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 206 až 208 °C, 2-amino-4-(1H-imdo1-7-y1)-6-isopropy1pyrimidin o teplotě tání 143 až 145 °C, 2-amino-4-(4-amino-5-ch1or-2-methoxyf enyl)-6-isopropylpyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 187,1 až 190,6 "C, 2-amino-6-cyklobuty1-4-(1H-indol-4-y1)pyr imidin o teplotě tání 225 až 226 °C, 2-amino-6-(3-methylbuty1)-4-(naft-l-y1)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 151,5 až 153 °C a 2-amino-4-(4-amino-5-ch1or-2-methoxyfenyl)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 183 až 184 “C. 56 • · •·· ··· • · ·· ·· C. Podobně se případně náhradou 2-amino-4-chlor-5,6-dimethy1-pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 4 a případně náhradou 1-naftylborité kyseliny jinými sloučeninami obecného vzorce 5 způsobem shora uvedeného příkladu 1A, se připraví jiné sloučeniny obecného vzorce I. Příklad 2
Alternativní příprava sloučeniny obecného vorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu n-propylovou, R2 atom vodíku, R3 skupinu 4-fluornaft-1-ylovou a R4 a Rs vždy atom vodíku
Do míchaného roztoku l-brom-4-fluornaftalenu (0,5 g) v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v prostředí dusíku přikape n-butyl1ithium (1,6M, 1,53 ml). Roztok se míchá 5 minut, načež se přikape trimethoxyboran (0,33 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá pevná sloučenina dimethoxy-(4-f1uoronaft-1-y1)boran obecného vzorce 7.
Pevná látka se rozpustí v 5 ml benzenu a přidá se 2-ami-no-4-chlor-6-n-propylpyrimidin (0,381 g), tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(O) (0,100 g) a 6 ml 2M vodného roztoku uhli-’ čitanu sodného. Heterogenní roztok se zahřeje na teplotu zpět ného toku (přibližně 80 až 90 °C) a udržuje se 1 hodinu na té-ί to teplotě, načež se roztok ochladí na teplotu místnosti, zře dí se ethylacetátem a zfiltruje se. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i na silkagelu za použití systému hexan/ethylacetát jako elučního činidla. Získá se 2-amino-4-(4-fluornaft-1 —y1)-6-n-propylpyrimidin 0,110 g) o teplotě tání 136,9 až 137,4 °C. B. Podobně se případně náhradou l-brom-4-fluornaftalenu jinými sloučeninami obecného vzorce (6) a případně náhradou 2- - 57 - 57 • * · • · •t ···· amino-4-chlor-6-n-propylpyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 4 způsobem shora uvedeného příkladu 2A, připraví následující sloučeniny obecného vzorce I: 2-amino-4-(4-chlornaft-l-yl)-6-(2-methylpropy1)pyrimidinhydro-chlorid o teplotě tání 198,2 až 199,8 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(2-methylpropy1)pyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání 191,3 až 193,0 °C, 2-amino-4-(4-chlornaft-1-y1)-6-ethylpyrimidin o teplotě tání 142,7 až 143,2 °C, 2-amino-4-(4-methylnaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin o teplotě tání 143,9 až 145,0 °C, 2-amino-6-(terc.-butyl)-4-(4-fluornaft-l-yl)pyr imidinhydro-chlorid o teplotě tání 193 až 194 °C, 2-amino-4-(4,5-dimethylnaft-l-yl)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 194 až 195 °C, 2-amino-4-(4,5-difluornaft-1-yl)-6-isopropy1pyrimidin o teplotě tání 123 až 124 °C, 2-amino-4-(4-chlornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání 183,2 až 185,6 °C, 2-amino-6-cyk1opropy1-4-(4-fluornaft-1-y1)pyrimidin o teplotě tání 150,7 až 151,5 °C, 2-amino-6-cyk1opropylmethy1-4-(4-fluornaft-l-yl)pyrimidinhyd-rochlorid o teplotě tání 128,4 až 129,4 °C, 2-ami no-6-cyklobutyl-4-(4-fluornaft-l-yl)pyr imidinhydrochlorid o teplotě tání 168 až 171 °C, 2-amino-4-(4,5-dif1uornaft-1-y1)-6-methy1pyrimidin o teplotě tání 200 °C, 2-amino-4-(lH,3H-benzo[de]isochroman-6-y1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 216 až 218 °C, 2-amino-4-(acetnaft-5-yl)-6-isopropylpyrimidin o teplotě tání 167 až 168 °C, 2-amino-6-methy1-4-(fenanthren-9-y1)pyrimidin o teplotě tání 191,3 až 191,8 °C, 2-amino-4-(4-methylnaft-l-yl)-6-methy!pyrimidin o teplotě tání • · 58 • · · · · · 175,2 až 176,6 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yi)_6-isopropylpyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 156 až 158 °c, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yi)-g-isopropylpyrimidinmaleát o teplotě tání 155 až 157 °C, 2-amino-6-ethy1-4-(2-methyl-4-fluornaft-1-y1)pyrimidin o teplotě tání 121 až 122 °C, 2-amino-4-(acetnaft-5-y1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 211 až 213 °C, 2-amino-4-(isochinolin-4-yi)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 212,0 až 213,5 °C, 2-amino-4-(chinolin-8-y1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 194,8 až 195,5 °C, 2-amino-4-(4-f1uoronaft-1-yi)pyrimidin o teplotě tání 203,4 až 204,1 °C, 2-amino-6-ethy1-4-(4-f1uoronaft-l-y1)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 198 až 199 °c, 2-amino-4-(4-f1uoronaft-l-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 238,3 až 238,6 °C a 2-amino-4-(2-methylnaft-l-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 216,6 až 219,4 °C. C. Podobně se případně náhradou l-brom-4-fluornaftalenu jinými sloučeninami obecného vzorce 6 a případně náhradou 2-ami-no-4-chlor-6-n-propylpyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 4 způsobem shora uvedeného příkladu 2A připraví jiné sloučeniny obecného vzorce I. Příklad 3
Alternativní příprava sloučeniny obecného vzorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou, R2 atom vodíku, R3 skupinu 6-methoxy-3,4-di-hydro-2H-chinolin-l-ylovou a R4 a Rs atom vodíku
Na parní lázni se zahřívá po dobu dvou hodin baňka obsa- - 59 • · · · • · • · » · · ' |M · · · hující 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (1,33 g), 2-amino-4-chlor-6-methylpyrimidin (1,00 g), kyselinu sírovou (0,6 g) a 100 ml vody. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zpracuje se hydroxidem amonným až do zásadité reakce (pH 8 až 9). Výsledná studená vysrážená pevná látka od zfiltruje a nechá se překrystalovat z ethylalkoholu, čím se získá 2-amino-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-y1)-6-methylpyr imidin (0,93 g) o teplotě tání 175,2 až 175,9 °C. B. Podobně se případně náhradou 6-methoxy-(1,2,3,4-tetra- hydrochinolinu jinými sloučeninami obecného vzorce 8 a případně náhradou 2-amino-4-chlor-6-methylpyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 4 způsobem shora uvedeného příkladu 3A, připraví následující sloučeniny obecného vzorce I: 2-amino-4-(6-fIuor-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6-methyl-pyrimidin o teplotě tání 156 až 157 °C, 2-amino-6-chlor-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání >180 °C (za rozkladu), 2-amino-4-(indol-l-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 256 až 260 °C, 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidindihydro-chlorid o teplotě tání 196 až 197 °C, 6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-9H-purin-2-ylamin o teplotě tání 203,5 až 204,0 °C, 2-amino-4-(2-methy1-3,4-dihydro-2H-chino1in-l-yl)-6-methy1-pyrimidin o teplotě tání 141 až 144 °C, 2-amino-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6-trifluor-methylpyrimidin o teplotě tání 175,6 až 177,5 °c, 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6-ethylpyrimidin o teplotě tání 141,4 až 142,1 °C, 2-amino-6-methy1-4-(6-methy1-3,4-dihydro-2H-chino1in-l-y1)-pyrimidin o teplotě tání 170,6 až 171,4 °C, 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-6-trifluoromethyl-pyrimidin o teplotě tání 162 až 164 °C, 2-amino-4-(6-fluor-2-methy1-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-y1)- 60 • ♦ · · ·« ·· 60 • ♦ · · ·« ·· «·· · ·· • · * · · · · • · · * ··· · · · • · · ♦ · • · «♦·* « · ·· 6-methylpyrimidin o teplotě tání 154,9 až 155,6 eC, 4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-2-(methylaminolpyrimidin, [2-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-4-y1]methylamin, 2-amino-6-methy1-4-(2,3,4,5-terahydrobenzo[b]azepin-l-yl)-pyrimidin o teplotě tání 182,6 až 184,2 °C, 2-amino-4-(7,8-dihydro-6H-5-oxa-9-benzocyklohepten-9-y1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 189,9 až 192,0 °C, 2-amino-4-(2,3-dihydrobenzot1,4]oxazin-4-y1)-6-methy1-pyrimidin o teplotě tání 177,7 až 178,5 °C, 2-amino-4-(2-methy1-2,3-dihydro-indol-1-yl)-6-methy1pyrimidin o teplotě tání 182,9 až 183,4 °C, 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinoi1in-l-yl)-6-methylpyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání 261,5 až 262,3 °C a 2-amino-4-(3,4-di hydro-1H-i sochinoi 1in-2-y1)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 142,2 až 143,3 °C. C. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom chloru, R2 atom vodíku, R3 3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylovou skupinu a R4 a Rs atom vodíku. V 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se rozpustí 1,2,3,4-tetrahydrochinolin (2,66 g, 20 mmol) a 2-amino-4,6-dichlorpy-rimidin (3,30 g, 20 mmol) a celý roztok se udržuje 24 hodin na teplotě 70 až 90 °C. N,N-Dimethy1formamid se odstraní ve vakuu a zbytek se udržuje na teplotě zpětného toku s ethylacetátem, čímž se získají 4,0 g pevné látky. Pevná látka se podrobí chromatografi i na silkagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 2-amino-6-chlor-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin (400 mg) o teplotě tání 167,1 až 167,5 °C a 2-amino-6-chlor-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání 179 °C (za rozkladu). D. Podobně se popřípadě náhradou 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahyd- ♦ · 61 ♦ · 61
M# · · · · · rochinolinu jinými sloučeninami obecného vzorce 8 a popřípadě náhradou 2-amino-6-chlor-6-methylpyrimidinu jinou sloučeninou obecného vzorce 4 a způsobem podle příkladu 3A nebo 3C získají jiné sloučeniny obecného vzorce I. Příklad 4
Alternativní příprava sloučeniny obecného vzorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 N,řídi ethy 1 am ino skupinu, R2 atom vodíku, R3 3,4-dihydro-2H-chino-lin-l-ylovou skupinu a R4 a Rs atom vodíku
Do roztoku 2-amino-6-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydrochino1in-1-yl)pyrimidinu (250 mg) v 5 ml ethylenglykolu se přidá nadbytek diethylaminu. Směs se udržuje 2 dny na teplotě 100 °C. Surový produkt se vyčistí chromatografií, čímž se získá 300 mg pevné látky. Výsledkem zpracování pevné látky systémem hydro-chlorid/ethylacetát/alkohol je 2-amino-6-diethylamino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 167 až 170 °C. B. Podobně se případně náhradou diethylaminu jinými aminy obecného vzorce HNR6R7a případně náhradou 2-amino-6-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylpyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R1 atom chloru a způsobem podle příkladu 4A, připraví jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená -NR6R7. Příklad 5
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou, R2 atom vodíku, R3 lH-indol-4-ylovou skupinu a R4 a Rs atom vodíku 62
é «
Pod zpětným chladičem se vaří 4-acety1indo1 (0,101 g) v 5 ml ethylacetátu. Do roztoku se po částech přidává hydrid sodný (0,20 g, 60% olejová disperse) až do úplného spotřebování výchozího materiálu podle chromatografie v tenké vrstvě. Reakční směs se smísí s vodou a okyselí se na hodnotu PH 3. Ethylace-tátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za získání surového produktu. Surový materiál se podrobí chromato-grafii na silkagelu za použití systému hexan/ethy1acetát 4:1 jako elučního činidla, čímž se získá l-(lH-indol-4-yl)-l,3-bu-tandion (0,104 g), sloučenina obecného vzorce 11, o teplotě tání 104 až 105 °C. B. Smísí se 1-(ΙΗ-indo1-4-y1)-1,3-butandion (0,096 g) s gua-nidinkarbonátem (0,070 g) a směs se udržuje 3 hodiny na teplotě 150 °C. Přidá se guanidinkarbonát (0,070 g) a směs se zahřívá další 2 hodiny. Reakční směs se ohřeje s ethylacetátem, zfiltruje se a ethylacetátová vrstva se zkoncentruje za získání pevné látky (0,090 g). Výsledkem bleskové chromatografie na silkagelu za použití systému hexan/ethylacetát 1:1 jako elučního činidla je 2-amino-4-(1H-indol-4-yl)-6 methylpyrimidin (0,029 g) o teplotě tání 242 až 243,5 °C. C. Podobně se náhradou 4-acety1indolu 1-acetylnaftalenem ve shora uvedeném stupni 5A a náhradou guanidinkarbonátu 1-argi-ninem ve stupni B a postupy podle příkladu 5A a 5B získá sloučenina 2-amino-5-(6-methy1-4-naft-l-yl)pyrimidin-2-ylamino)-pentanoová kyselina o teplotě tání 264 až 266 °C. D. Podobně se náhradou 4-acety1 indolu ethyl-(1-naftoylacetátem ve shora uvedeném stupni 5A a způsobem podle příkladu 5A a 5B získá 2-amino-6-methy1-4-(naft-l-yl)pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 270 až 272 °C. E. Podobně se náhradou l-(lH-indol-4-yl)-i,3-butandionu l-(3-chlorfenyl)-l,3-butandionem a způsobem podle příkladu 5B získá - 63 ·♦ ·· « · · ♦ • · · ♦ ♦ · • · · ·· ·♦·· ·· ·· ♦ · · · • * · · •·· ·#♦ « · * ► 2-amino-4-(3-chlorfenyl)-6-methylpyrimidin o teplotě tání 131,6 až 132,3 °C. F. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou, R2 atom vodíku, R3 2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-5-ylovou skupinu a R4 a R5 atom vodíku
Ve 20 ml ethylacetátu se rozpustí 1—(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-y1Jethanon (1,2 g) a přidá se hydrid sodný (0,33 g, 60% disperse v oleji). Reakční směs se udržuje přes noc na teplotě 80 °C, ochladí se vodou a neutralizuje se oxidem uhličitým za vzniku olejovitého produktu 1-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin-5-yl)butan-l,3-dion (0,37 g).
Smísí se 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)butan-l,3-dion (0,37 g) s guanidinkarbonátem (0,22 g) a směs se udržuje jednu hodinu na teplotě 135 °C. Tmavý produkt se vyjme do met-hylenchloridu, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografi i na silkagelu za použití systému 3:2 ethylace-tát/hexan jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (0,16 g), která se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou v etha-nolu za získání 2-amino-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-y1)-6-methylpyrimidinhydrochloridu (0,125 g) o teplotě tání 240 až 242 °C. G. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 atom vodíku, R3 1-methy1indol-3-ylovou skupinu a R4 a R5 a-tom vodíku
Ve 3 ml absolutního ethanolu se rozpustí 3-acety1-1-met-hylindol (0,870 g). Při teplotě zpětného toku se do roztoku přidá terč.-butoxybis(dimethy1amino)methan (Bredereckovo činidlo) (0,960 g) ve 3 ml ethanolu. Roztok se udržuje dva dny na teplotě zpětného toku a rozpouštědlo se odstraní při teplotě místnosti ve vakuu. Zbytek se trituruje se směsí 7:3 hexan/ ethylacetát za vzniku pevné látky (0,094 g). • · • · 64 ·· ····
Pevná látka se smísí s guanidinkarbonátem (0,037 g) a směs se udržuje 14 hodin na teplotě 120 °C. Reakční směs se rozpustí v horkém absolutním ethylalkoholu, zfiltruje se a pře-krystaluje se, čímž se získá bílá krystalická pevná látka 2-a-mino-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin (0,039 g). Výsledkem zpracování krystalické pevné látky kyselinou chlorovodíkovou v ethylalkoholu je 2-amino-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidinhyd-rochlorid (0,0098 g) o teplotě tání 274 až 276 °C. H. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 iso-propylovou skupinu, R2 atom vodíku, R3 4,7-difluoronaft-l-ylo-vou skupinu a R4 a Rs atom vodíku V suchém dioxanu (1 ml) se rozpustí 1—(4,7-difluornaft-l-yl)ethanon (0,150 g, 0,72 mmol) a ochladí se na teplotu 0°C. Přidá se hydrid sodný (0,145 g, 3,6 mmol, 60% disperse) a reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Najednou se přidá ethylisobutyrát (1,0 ml, 7,2 mmol) a roztok se u-držuje 15 minut na teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a vyčistí se sloupcovou chromatografií, čímž se získá 1-(4,7-difluornaft-l-yl)-4-methylpentan-1,3-dion (0,120 g, 72 % teorie). I. Smísí se l-(4,7-difluornaft-l-yl)-4-methylpentan-1,3-dion (0,114 g, 0,5 mmol) s guanidinkarbonátem (0,180 g, 0,5 mmol) a udržuje se 6 hodin na teplotě 150 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přímo se čistí sloupcovou chromato-grafií, čímž se získá 2-amino-4-(4,7-difluornaft-1-y1)-6-iso-propylpyrimidin (0,052 g, 34 % teorie) o teplotě tání 103 až 105 °C. J. Podobně se náhradou 1-(4,7-difluornaft-l-yl)ethanonu 1-(4,6-difluornaft-l-yl)ethanonem, 1-(4,8-difluornaft-1-yl)etha- • · • · • · • · 65 • · • · • · • · 65
·· · ·♦· • · ·· ·· nonem, 1,4-methoxynaft-l-yl)-ethanonem nebo l-(1-methy1-lH-in-do1-4-y1)ethanonem ve stupni 5H, a případně náhradou ethyliso-butyrátu 4,4-dimethy1-3-oxopentanoátem nebo 4,4-dimethyl-3-o-xopentanoátem, nebo ethyl-2-fluorisobutyrátem a guanidinu substituovanými guanidinovými solemi ve stupni 51 a způsobem podle příkladu 5H a 51, získají následující sloučeniny: 2-amino-4-(4,6-dif1uornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidinhydro-chlorid o teplotě tání 136 až 138 °C, 2-amino-4-(4,8-difluornaft-l-yl)-6-isopropylpyr imidinhydro-chlorid o teplotě tání 216 až 219 °C, 2-amino-4-(4-methoxynaf t-l-yl)-6-isopropylpyr imid inhydro-chlorid o teplotě tání 196 až 197 °C, 2-amino-6-terc.-butyl-4-(4-methoxynaft-l-yl)pyrimidi nhydro-chlorid o teplotě tání 219 až 220,5 °C, 2-amino-4-(1H-indo1-4-yl)-6-i sopropylpyr imi d inhydroch1 oř id o teplotě tání 211 až 212 °C, 2-amino-4-(l-methyl-lH-indol-4-yl)-6-isopropylpyrimidin o teplotě tání 128 až 130 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(1-fluor-l-methy1 ethyl)-pyrimidin o teplotě tání 135,5 až 137,0 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(1-fluor-l-methylethyl)-pyr imidinhydroch1ořid o teplotě tání 186,6 až 187,8 °C, 4—(4—f1uornaft-l-y1)-6-(1-fluor-l-methylethyl)-2-methylamino-pyrimidin o teplotě tání 149 až 151 °C, 2-amino-4-(4-methoxynaf t-l-yl)-6-met hylpyr imidinhydroch1oř id o teplotě tání 247,0 až 249,5 °C, 2-amino-6-ethyl-4-(4-methoxynaf t-l-yl)pyr imidinhydrochlor id o teplotě tání 218,5 až 218,9 “C a 2-amino-4-(4,6-difluornaft-l-yl)-6-(1-fluor-l-methylethyl-pyr imidinhydrochlorid o teplotě tání 129,6 až 131,3 "C. Příklad 6
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom 66 • ♦ • · • · · · ♦ · chloru, R2 atom vodíku, R3 skupinu naft-l-ylová a R4 a Rs atom vodí ku
Do roztoku chlorsulfonové kyseliny (0,05 ml) ve 2,5 ml oxychloridu fosforečného se přidá 2-amino-6-hydroxy-4-(naft-1-yl)pyrimidin (900 mg) a směs se míchá 6 hodin při teplotě 95 °C. Směs se vlije do ledu, neutralizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Surový produkt (70 mg) se čistí chromatografií na silkagelu za použití systému kyselina chlorovodíková/ethanol jako elučního činidla, čímž se získá 2-amino-6-chlor-4-(naft-l-yl)pyrimidinhydrochlorid (25 mg) o teplotě tání 248 až 250 °C. B. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1a R2 atom vodíku, R3 skupinu naft-l-ylovou a R4 a Rs atom vodíku V 10 ml methylalkoholu se rozpustí při teplotě O °C 2-a-mino-6-chlor-4-(naft-l-yl)pyrimidin (170 mg). Do roztoku se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (70 mg) a přibližně 1 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a směs se hydrogenuje (0,1 MPa) jednu hodinu, čímž se získá 2-amino-4-(naft-l-yl)pyrimidin (80 mg). Zpracováním pevné látky kyselinou chlorovodíkovou v et-hylakoholu se získá 2-amino-4-(naft-l-yl)pyrimidinhydrochlorid (25 mg) o teplotě tání 181 až 184 "C. Příklad 7
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 met-hoxyskupinu, R2 atom vodíku, R3 skupinu naft-l-ylovou a R4 a Rs atom vodíku Během 15 minut se přidá do 12 1 C teplého roztoku, obsahujícího 195 ml 1M terč.-butoxidu draselného ve 400 ml etheru 1-acetonaftalen (33 g) v karbondisulfidu (15 g). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, znovu se ochladí na teplotu 67 • *
• · 10 až 12 °C a během 45 minut se přikape methyljodid (55,0 g). Reakční směs se udržuje 16 hodin při teplotě místnosti, zfil-truje se a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze 125 ml methylalkoholu, čímž se získá 3,3-(bis-methylsulfanyl)-(1-naft-l-yl)prop-2-en-l-on (20,1 g) o teplotě tání 73 až 79°C. B. Přidá se 3,3-(bis-methy1su1fany1)-(1-naftalen-1-y1)prop-2-en-l-on (1,28 g) se přidá do 10 ml methanolového roztoku hydridu sodného (640 mg, 60% olejová disperse) a guanidinkar-bonátu (630 g). Reakční směs se udržuje 6 hodin na teplotě zpětného toku, vlije se do ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje se na přibližně 5 ml, čímž vznikne krystalická pevná látka 2-ami-no-6-methoxy-4-(naft-l-yl)pyrimidin o teplotě tání 159,6 až 159,8 °C. Výsledkem zpracování krystalické pevné látky kyselinou chlorovodíkovou v ethylakoholu je 2-amino-4-methoxy-6-(naft-l-yl)pyrimidinhydrochlorid (300 mg) o teplotě tání 184 až 185 °C. C. Podobně se náhradou methanolového roztoku odpovídjícím alkoholem (ethylenglykolem, isopropylalkoholem, ethylakoholem) a a způsobem podle shora uvedeného příkladu 7B připraví sloučeniny obecného vzorce I: 2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-4-(naft-1-y1Jpyrimidin hydrochlorid o teplotě tání 199 až 201 °C, 2-amino-6-isopropyloxy-4-(naft-l-ylJpyrimidin hydrochlorid o teplotě tání 165 až 167 °C a 2-amino-6-ethoxy-4-(naft-l-yl)pyrimidin hydrochlorid o teplotě tání 194 až 195 °C. D. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 methyl thioskupinu, R2 atom vodíku, R3 skupinu naft-l-ylovou a R4 a R5 atom vodíku 60% olejové disperse)
Do směsi hydridu sodného (0,38 g 68 68
Μ *· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · * MM Μ Μ a guanidinkarbonátu (0,40 g) v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 3,3-(bis-methylsulfanyl)-(1-naft-1-y1)prop-2-en-1-on (1,13 g). Po jedné hodině se směs zahřeje na 150 °C a udržuje 5 hodin na této teplotě. Výsledkem extrakce je surový produkt, který se podrobí chromatografi i na s i 1 i — kagelu za použití systému 6:1 hexan/ethylacetát jako elučního činidla, čímž se získá 2-amino-4-methylthio-6-(1-naftyl)pyri-midin (140 mg). Výsledkem zpracování systémem kyselina chloro-vodíková/ethylakohol je 2-amino-6-methylthio-4-(naft-l-yl)py-rimidinhydrochlorid (80 mg) o teplotě tání 255 až 259 °C. Příklad 8
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 iso-propylovou skupinu, R2 atom vodíku, R3 skupinu naft-l-ylovou, R4 skupinu ethylovou a Rs atom vodíku
Do roztoku ethylaminu (0,33 ml, 5,8 mmol) v ethanolu (1 ml) se přidá 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropyl-2-methylsulfonylpyrimi-din (0,100 g, 0,29 mmol). Reakční nádoba se umístí do prozvu-čené lázně na šest hodin při teplotě lázně 45 °C. Ethanol se odstraní ve vakuu, čímž se získá viskosní olej. Olej vykrysta-luje z ethanolu a vody, čímž se získá 2-ethylamino-4-(4-fluornaf t-l-yl)-6-isopropylpyrimidin (49 % teorie) o teplotě tání 77 až 78 °C. B. Podobně náhradou ethylaminu jinými aminy obecného vzorce NHR4R5 a případně náhradou 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropy1-2-methylsulfonylpyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 18 a způsobem podle příkladu 8A, se připraví následující sloučeniny: 4-(4-fluornaft-l-yl)-2-hydrazino-6-isopropylpyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání 141 až 145 °C, 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropyl-2-(piperazin-l-ylJpyrimidin- - 69 • · ·· *· «· • ·· · · ♦ * · * * · • · · · ····· • * · · » * · ······ • · · t · · · ·« ··· ·*»·*· II Μ fumarát o teplotě tání 196,1 až 196,6 °C, 2-(2-methoxyethylamino )-4-(4-fluornaft-1-y1)-6-i sopropy1-pyrimidin o teplotě tání 87,1 až 87,7 °C, 4^4-f luornaf t-l-yl )-6-isopropyl-2-„-propylaininopyrimidin o teplotě tání 99,6 až 99,9 °C, 2-allylamino 4 (4-fluornaft—1—yl) —g_isopropylpyrimidin o teplotě tání 92,8 až 93,4 °C, 4-(4-fluornaft-1-y1)-6-isopropy1-2-(piperidin-1-y1)pyrimidin o teplotě tání 70 až 72 °C, 2-benzy1ami no-4-(4-fluornaft-1—y1)-6-isopropy1pyr imid i n o teplotě tání 73 až 74 °C, 2-cyklopropy1ami no-4-(4-f1uornaf t-l-yl)-6-isopropy1pyr imidin o teplotě tání 100,1 až 100,8 °C, 2-(2-hydroxyethylamino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropy1- pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 70 až 71 °C, 4-(4-f1uornaf t-l-yl)-6-isopropy1-2-morf o 1 i nopyr imid in o teplotě tání 81 až 83 °C, 2-buty1amino-4-(4-fluornaft-1-y1)-6-isopropy1pyr imid in o teplotě tání 87 až 88 °C, 2-butylamino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-methylpyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání 137 až 139 °C, 2—d imet hy1ami no—4—(4 — f1uornaf t-1—y1)— 6 — isopropy1pyr imidin o teplotě tání 41 až 42 °C, 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropy1-2-methy1aminopyr imidin o teplotě tání 115 až 116 'C, 4-(4-fluornaft-1-y1)-6-(2-hydroxy-2-fenethy1) - 2-methy1amino-pyrimidin o teplotě tání 138,1 až 139,2 °C, 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-fenethy1-2-methy1aminopyr imidin-hydrochlorid o teplotě tání 130,7 až 131,2 “C, 4-(4-fluornaft-1-y1)-2-isopropylamino-6-methoxypyrimidin-hydrochlorid o teplotě tání 191,3 až 191,6 °C, 2-(d imet hy1amino)ethy1amino-4-(4-fluornaf t-l-yl) — 6 — isopropy1-pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 176,5 °C, 4-(4-fluornaft-1-y1)-6-isopropy1-2-(methylamino)ethylamino-pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 152 až 153 °C, - 70 - 70 • · • · »« * · « » · ·
4-(4-fluornaft-1-yl)-6-(2-hydroxypropyl)-2-(methylamino)- ethylaminopyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 125 až 130 °C, 2-(2-hydroxyethyl)amino-4-(4-fluornaft-l-y1)-6-methoxy-pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 191,3 až 191,6 °C, 6-terc.-buty1-4-(4—fluornaf t-1—y1)-2-me t hy1ami nopyr imi d i n o teplotě tání 129,4 až 130,0 °C, 2-benzy1amino-6-terč.-buty1-4-(4-fluornaft-l-y1)pyrimidin o teplotě tání 106,2 až 106,9 °C, 6-terc.-buty1-4-(4-fluornaf t-l-y1)-2-isopropylamino-pyrimidinhydrobromid o teplotě tání 196,5 až 197,2 °C, 6-terc.-buty1-4-(4-fluornaf t-l-yl)-2-(2-met hoxyet hy1amino-pyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 114,5 až 117,8 °C, 4-(4-fluornaf t-l-yl)-6-isopropy1-2-(pyridin-4-yl)-methylaminopyrimidin o teplotě tání 149,1 až 149,5 °C, 2-(2-amino)ethylamino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropy1-pyrimidinfumarát o teplotě tání 172,4 až 172,6 °C, 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropy1-2-(4-methoxyfeny 1)methy1-aminopyrimidinhydrochlorid o teplotě tání 65 až 67 °C, 4-(4-fluornaft-l-yl)-2-( tetrahydro-2-furyl)methylamino-6-isopropylpyrimidin sodný o teplotě tání 72,7 až 73,8 °C, 4-(4-fluornaft-l-yl)-2-(2-hydroxy)ethylamino-6-isopropy1-pyrimidinmaleát o teplotě tání 101,9 až 104,1 °C, 4-(4-fluornaft-l-y1)-2-(2-hydroxyethoxy)ethy1amino-6-iso-propylpyrimidinhydrobromid o teplotě tání 115,3 až 116,7 °C, 2-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)amino-4-(4-f1uornaft-1-y1)-6-isopropy lpyrimidinmaleát o teplotě tání 125,3 až 126,6 °c, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-y1)-6-(2-methoxy)ethy1pyr imidin- maleát o teplotě tání 94 až 100 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-fenethylpyrimidinmaleát o teplotě tání 145 až 146 “C a 4-(4-fluornaft-l-y1)-2-(2-hydroxy)ethylamino-6-i sopropyl-pyr imidinbromid. C. Podobně, případně náhradou ethylaminu jinými aminy obecného vzorce NHR4Rs a případně náhradou 4—(4—fluornaft-l-yl)-6-iso- 71 • · · • · propyl-2-methylsulfonylpyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce 18 a způsobem podle příkladu 8A, se připraví jiné sloučeniny obecného vzorce I. D. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 iso-propylovou skupinu, R2 atom vodíku, R3 skupinu naft-l-ylovou, R4 skupinu fenylovou a Rs atom vodíku
Sloučeniny obecného vzorce I se alternativně připraví zpracováním 4-(fluornaft-1-y1)-6-isopropy1-2-methylsulfonylpy-rimidinu anilinem v nepřítomnosti rozpouštědla za zvýšených teplot 120 °C k získání 4-(fluornaft-l-y1)-6-isopropyl-2fenyl-aminopyrimidinu o teplotě tání 85,7 až 86,3 °C. Příklad 9
Příprava N-oxidu sloučeniny obecného vzorce I A. Příprava N-oxidu obecného vzorce I, kde znamená R1 methylovou skupinu, R2 atom vodíku, R3 skupinu naft-l-ylovou a R4 a R5 atom vodíku Při teplotě 0 °C se rozpustí 2-amino-6-methy1-4-(naft-1-yl)pyrimidin (0,28 g) v 15 ml chloroformu. Do roztoku se během pět minut po částech přidá m-chlorperoxybenzoová kyselina (0,54 g). Roztok se pak zahříváním udržuje se 30 minut na teplotě 40 °C. Roztok se promyje 10% vodným roztokem thiosulfátu sodného, 1M roztokem hydroxidu sodného a vodou. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Pevný zbytek se nechá vykrystalovat ze systému ethylalkohol/diethylet-her, čímž se získá 2-amino-6-methy1-4-(naft-1-y1)pyrimidin-1-N-oxid (0,07 g) o teplotě tání 228,7 až 229,5 °C. B. Podobně, náhradou 2-amino-6-methyl-6-(naft-l-yl)pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce I a způsobem podle shora příkladu 9A, se získají následující N-oxidy sloučenin obecného vzorce I: - 72 - 72 Μ ·· • * · • · » • * · · ♦ · • * • t ·· ·· ·· • · » · » « · • ♦ · · ♦ · t «· ·I·· 2-amino 4 (4 fluornaft 1-y1)-6-isopropylpyrimidin-3-N-oxid o teplotě tání 188 až 189 °c, 2-amino-6-terč.-buty1-4-(4-fluornaf t-l-yl)pyrimidin-3-N-oxid o teplotě tání 188,6 až 190,9 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-1-yi)-6-isopropylpyrimidin-l-N-oxid-hydroxid o teplotě tání 207 až 208 °C, 2,6-diamino-4-(naft-l-yl)pyrimidin-l-N-oxid o teplotě tání 254,1 až 255,5 °C, 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin-l-N-oxid o teplotě tání 153 až 155 °C, 2-acetylamino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin-l-N- ox id, 1HNMR (200 MHz), J 1,39 (d, 6h), 2,51 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 7,21 až 7,27 (m, 2H), 7,62 až 7,68 (m, 3H), 8,10 až 8,23 (m, 1H), 8, 38 až 8,41 (m, 1H), 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin-3-N-oxid o teplotě tání 188 až 189 “C a 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin-2-methylamino-l-N-oxid o teplotě tání 181 až 182,5 °C. C. Podobně, náhradou 2-amino-6-methy1-4-(naft-l-yl)pyrimidinu jinými sloučeninami obecného vzorce I a způsobem podle příkladu 9A, se získají jiné N-oxidy sloučenin obecného vzorce I. Příklad 10 Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 zamená skupinu hydroxyalkylovou nebo alkenylovou A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 1-hydroxy-l-methylethylovou nebo isopropenylovou, R2 a-tom vodíku, R3 skupinu naft-l-ylovou a R4 a Rs atom vodíku
Do roztoku 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyri-midin-3-N-oxidu (0,148 g, 0,498 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá anhydrid kyseliny trifluor-octové (0,211 ml, 1,50 mmol). Směs se míchá 48 hodin při tep- lote místnosti a vlije se do 1N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vyjme, zkoncentruje se ve vakuu, vyčistí se preparativní chromatografí v tenké vrstvě a získá se směs 2-amino-4-(4-fluornaft-l-y1)-6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyrimi -dinu (0,043 g, 29 % teorie) o teplotě tání 181 až 184 °C a 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropenylpyrimidinu (0,051 g, 36 % teorie) o teplotě tání 138 až 140 °C. B. Podobně se náhradou 2-amino-4-(fluornaft-l-yl)-6-isopro-pylpyrimidin-3-N-oxidu jinými N-oxidy sloučenin obecného vzorce I a způsobem podle příkladu 10A získají jiné sloučeniny o-becného vzorce I, kde znamená R1 skupinu hydroxyalkylovou nebo alkenylovou. Příklad 11
Příprava sloučeniny obecného vzorce I z jiných sloučenin obecného vzorce I A. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu acetylovou a Rs atom vodíku V anhydridu kyseliny octové (10 ml) se rozpustí 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin (0,5 g) a přidá se 4-dimethylaminopyridin (0,125 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, ohřeje se a udržuje se celkem 4 hodiny na teplotě 75 až 80 °C a ve vakuu se odpaří k suchu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a vysuší se síranem ho-řečnatým. Diacetylová sloučenina se izoluje v podobě oleje odpařením a pak se rozpustí v methanolu (20 ml). Roztok se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a míchá se přes noc. Výsledný monoacetylderivát se izoluje odpařením k suchu a důkladným vysušením ve vakuu. Zbytek se vyjme do vroucího hexanu a dekantací se oddělí malé množství nerozpustného zbytku a vykrystalováním se získá 2-acetylamino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin o teplotě tání 115,4 až 116,7 "C. B. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 a R5 znamenají skupinu methansulfonylovou V dichlormethanu (25 ml) se rozpustí 2-amino-4-(4-fluor-naft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin (0,374 g) a ochladí se na teplotu O °C. Do roztoku se přidá triethylamin (0,5 ml) a při-kape se roztok methansulfonylchloridu (0,12 ml) v dichlormethanu (5 ml). Po 15 minutách míchání se do směsi postupně přidá další díl triethylaminu (0,25 ml) a methansulfonylchloridu (0,12 ml). Po 15 minutách se proces opakuje a zkouška chroma-tografií v tenké vrstvě dokládá jediný nový produkt. Reakční směs se vysuší a odpaří se k suchu a vyčistí se chromatografií na silkagelu za použití systému 1:9 ethylacetát/hexan jako e-lučního činidla. Bezbarvý krystalický produkt se překrystaluje ze systému hexan/ether, čímnž se získá 2-(bismethansulfonyl)-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin (354 mg) o teplotě tání 143,8 až 144,2 °C. C. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu methansulfonylovou a Rs atom vodíku V methanolu (5 ml) se rozpustí 2-(bismethansulfony1)amino-4-(4-fluornaft-1-y1)-6-isopropy1pyrimidin podle příkladu 10B (0,204 g) a při teplotě místnosti se zpracuje 2,5N roztokem hydroxidu sodného (0,2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Směs se rozdělí mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu a překrystaluje ze systému hexan/ether, čímž se získá 2-(methansulfonyl)amino-4-(4-fluornaf t-l-yl)-6-isopropylpyrimidin v podobě krystalického produktu o teplotě tání 276 až 276,9 °C (před rozkladem při teplotě 273 °C). - 75 D. Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde znamneá R4 skupinu fenylaminokarbonylovou a Rs atom vodíku V benzemu (50 ml) se rozpustí 2-amino-4-(4-fluornaft-1-yl)-6-isopropylpyrimidin (288,3 mg) a přidá se feny 1isokyanát (119,1 mg). Reakční směs se udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i na silkagelu za použití systému 80:20 hexan/ethylacetát jako elučního činidla, čímž se získá 4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropy1-2-feny1ureidopyrimidin (49,1 mg, o teplotě tání 117 až 118 °C). Příklad 11
Tento příklad objasňuje přípravu příkladného farmaceutického prostředku k orálnímu podávání, obsahujícího jako účinnou sloučeninu obecného vzorce I 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin.
Složky Množství na kapsli (mg) účinná složka 200 laktosa, vysušená rozprašováním 148 stearát hořečnatý 2
Uvedené složky se smísí a uzavřou se do tvrdé želatinové kaps-1 e.
Jako účinné složky lze použít k přípravě prostředků k o-rálnímu podávání podle tohoto příkladu ostatní sloučeniny o-becného vzorce I, podle příkladu 1 až ÍO. Příklad 13
Tento příklad objasňuje přípravu jiného příkladného far- maceutického prostředku k orálnímu podávání, obsahujícího jako účinnou sloučeninu obecného vzorce I 2-amino-4-(4-fluornaft-1-yl )-6-isopropylpyrimidin.
Složky Množství na tabletu (mg) účinná složka 400 kukuřičný škrob 50 laktosa 145 stearát hořečnatý 5
Uvedené složky se důkladně promísí a slisují se jednotlivé tablety.
Jako účinné složky lze použít k přípravě prostředků k o-rálnímu podávání podle tohoto příkladu ostatní sloučeniny o-becného vzorce I podle příkladu 1 až 10. Příklad 14
Tento příklad objasňuje přípravu jiného příkladného farmaceutického prostředku k orálnímu podávání, obsahujícího jako účinnou sloučeninu obecného vzorce I 2-amino-4-(4-fluornaft-1-yl)-6-isopropylpyrimidin.
Suspense k orálnímu podávání má následující složení:
Složky účinná složka 1,0 g kyselina fumarová 0,5 g chlorid sodný 2,0 g methylparaben 0,1 g granulovaný cukr 25,5 g sorbitol (70% roztok) 12,85 g 1,0 g 0,035 ml 0,5 mg do 100 ml
Veegum K (Vanderbilt Co.) ochucovač barvivo destilovaná voda
Jako účinné složky lze použít k přípravě prostředků k orálnímu podávání podle tohoto příkladu ostatní sloučeniny obecného vzorce I podle příkladu 1 až 10. Příklad 15
Tento příklad objasňuje přípravu příkladného farmaceutického prostředku k orálnímu podávání, obsahujícího jako ú-Činnou sloučeninu obecného vzorce I 2-amino-4-(4-fluornaft-1-yl)-6-isopropylpyrimidin.
Injekční prostředek upravený pufrem na hodnotu pH 4 má následující složení:
Složky 0,2 g 2,0 ml do pH 4 do 20 ml účinná složka roztok (0,4M) pufru octanu sodného HCl (1N) destilovaná voda (sterilní)
Jako účinné složky lze použít k přípravě prostředků k orálnímu podávání podle tohoto příkladu ostatní sloučeniny obecného vzorce I, podle příkladu 1 až 10. Příklad 15
Tento příklad objasňuje přípravu příkladného farmaceutického prostředku k topickému podávání, obsahujícího jako účinnou sloučeninu obecného vzorce I 2-amino-4-(4-fluornaft-1 —y1)-6-isopropylpyrimidin. • · 7§: - • · · · · • I ··· ··· • · · ···· · · · ·
Složky g
účinná složka 0,20 až 10 Spán 60 2,00 Tween 60 2,00 minerální olej 5,00 petrolátum 10,00 methylparaben 0, 15 propy1paraben 0,05 BHA (butylovaný hydroxyanisol) 0,01 voda do ÍOO Všechny uvedené složky, kromě vody, se smísí při teplotě 60 °C. Pak se přidá při teplotě 60 °C postačující množství vody za intenzivního míchání k emulgování složek, načež se přidá voda do 100 g.
Jako účinné složky lze použít k přípravě prostředků k to-pickému podávání podle tohoto příkladu ostatní sloučeniny o-becného vzorce I podle příkladu 1 až 10. Příklad 17
Tento příklad objasňuje přípravu příkladného farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou sloučeninu obecného vzorce I 2-amino-4-(4-fluornaft-1-y1)-6-isopropylpyrimidin. čípky po 2,5 gramech se připraví následujícího složení: Složky účinná složka 500 mg
Witepsol H-15* k doplnění (* triglyceridy nasycené rostlinné mastné kyseliny, produkt 79 79 • · » ·« • · · • · • · • · » · · · ·
Riches-Nelson, lne. New York, N.Y.)
Jako účinné složky lze použít k přípravě čípků podle tohoto příkladu ostatní sloučeniny obecného vzorce I podle příkladu 1 až 10. Příklad 18
Test vazby klonovaného krysího receptoru 5-HT2B
Popisuje se test vzby in vitro za použití klonovaných re-ceptorů 5-HT2B radiačně značených [3H]-5HT.
Myší fibroblasty NIH3T3, expresující klonovaný receptor 5-HT2B, se udržují v modifikovaném prostředí Dulbeco Eagle s 10 % zárodečného telecího séra a s 250 pg/ml G418 v 95 %/5 % 02/CO2. Buňky se shromáždí pomocí 2 mM EDTA v solance pufrova-né fosfátem (prosté systému vápník/hořčík) a odstředí se (500 g). Buněčné pelety se homogenizují pomocí přerušovače Polytron P10 (nastavení 5, 5 sec) v homogenizačním pufru (Tris, 50 mM Na2 EDTA, 5 mM) a homogenizát se odstředí při 19 500 otáčkách za minutu v odstředivce Sorval1/Dupont RC5C s rotorem SS34 (30 000 až 48 000 g, 15 minut). Peleta se homogenizuje (nastavení 5, 5 sec) v homogenizačnim pufru a homogenizát se odstředí (30 OOO až 48 OOO g, 15 minut). Peleta se homogenizuje (nastavení 5, 5 sec) v resuspenčním pufru (Tris, 50 mM EDTA, 0,5 mM) a homogenizát se odstředí (30 000 až 48 000 g, 15 minut).
Peleta se homogenizuje (nastavení 5, 5 sec) v malém množství resuspenčního pufru, čímž se získá přibližně 1,5 x 108 buněk/ ml. Membrány se rozdělí na 1 ml podíly a uloží se při teplotě -70 °C.
Membrány se nechají roztát při teplotě místnosti a zředí se testovacím pufrem chlorid vápenatý/2H20, (4,5 mM, Tris, 50 mM, 0,1 % askorbové kyseliny). Specifická vazba je při alespoň
• · · · · · • · · • · 90 % celkové vazby s l,5xl06 buněk na zkušební zkumavku. Membrány se homogenizují (nastavení 5, 5 sec) a homogenizát se přidá do zkušebních zkumavek obsahujících [3H]-5HT (2xlO-10 M) zkušební sloučeninu (lxlO-10 - lxlO-4M) a testovací pufr (q.s. do 500 μΐ). Zkušební směs se inkubuje 2 hodiny při teplotě 40 "C a pak se zfiltruje přes filtrační vložku ze skleněných vláken předem zpracovanou 0,1% polyethyleniminem, pomocí sběrače * buněk Brandel. Zkušební zkumavky se promyjí studeným testova cím pufrem a vysuší se prouděním vzduchu přes filtr 10 sekund. Radioaktivita zachycená na filtrech se zjistí kapalinovým scintilačním čítačem. Technikou souhlasu s iterativní křivkou se zjistí pro každou testovanou sloučeninu koncentrace produkující 50 % inhibice vazby (ICso).
Postupem stejným jako v příkladu 17 se zjištuje, že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k receptoru 5-HT2B. Příklad 19
Způsoby vazby receptorů 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C V dalším textu se popisují způsoby vazby receptorů, při kterých ligandy s vysokou afinitou k receptorům 5-HT2B byly na stínítku čítány receptory 5-HT2A a 5-HT2C k doložení selektivity.
Receptory 5-HT2A se označí [3H]ketanserinem v lidském kortexu, v buňkách Cos-7 expresujících klonovaný lidský recep-tor 5-HT2A a v buňkách NIH-3T3 expresujících krysí receptor 5-HT2A. Ke studiu konkureční vazby je koncentrace ligandů přibližně 0,1 nM. Ke studiu saturační vazby byly koncentrace radioligandu 0,01 nM až 2,0 nM. Testy se konají v 0,5 ml zkušebního pufru, obsahujícího 50 mM Tris-HCl, 4 mM chloridu vápenatého a 0,1 % askorbové kyseliny (pH 7,4) při teplotě 4 “C. U 10 mM neznačeného ketanserinu nebyla definována žádná specifická vazba. Po 60-minutové inkubaci při teplotě 32 °C, se membrány shromáždí na filtrech zpracovaných 0,1% polyethy-leniminem a zjistí se vázaná radioaktivita.
Lidské receptory 5-HT2B se označí v buňkách Cos-7 jak shora popsáno, s tím rozdílem, že rádio 1igandem je [3H]5-HT, a že zkušební pufr obsahuje 10 mM pargylinu a 0,1 % askorbové kyseliny. Ke studiu konkureční vazby je koncentrace radioli-gandů přibližně 0,4 nM a ke studiu saturační vazby jsou koncentrace [3H]5-HT 0,05 až 8 nM. Při 10 mM 5-HT se nezjištuje žádná specifická vazba. Inkubační doba byla 120 minut při teplotě 4 °C.
Receptory 5-HT2C se označí v choroidním plexu, buňky Cos-7, expresující lidský receptor 5-HT2C a v NIH-3T3 expresu-jící krysí receptor 5-HT2C. Testy se provádějí jak popsáno pro receptor 5-HT2A s tou výjimkou, že radioligandewm je [3H] me-sulergin. Koncentrace radioligandu ke studiu konkureční vazby je přibližně 0,2 nM a ke studiu saturační vazby jsou koncentrace 0,1 až 18 nM. Při 10 μΜ neznačeného mesulerginu se nezjištuje žádná specifická vazba.
Data konkurenční radioligandové vazby se analyzují pomocí čtyř parametrů logistické rovnice a technikou souhlasu iterativní křivky ke zjištění ICso a sklonu Hill. Hodnot Kd, stanovených ze studií saturační vazby, se použilo k výpočtu konstant (Ki) inhibiční disociace.
Postupem stejným jako v příkladu 18 se zjištuje, že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k receptoru 5-HT2B. Příklad 20
Funkční test tkáně založený na receptoru 5-HT2B V dalším textu se popisuje funkční test in vitro charak- ·· e · «· · ·
teritující receptory 5-HT (domnělé 5-HT2B) v hladkém svalstvu stěny krysího žaludku. Připraví se stěna krysího žaludku, jak to popsal Baxter a kol. (Brit. J. Pharmacol. 112, str. 323 až 331, 1994). Pruhy hladkého svalstva se získají ze stěny samce krys Sprague Daw-ley. Tkáň se odstraní a pruhy se zavěsí se zatížením 1 g v o-kysličeném Tyrodově roztoku. Teplota se udržuje na 37 °C a pokusy se konají v přítomnosti pargylinu (ÍOO μΜ). K vyzkoušení antagonistické činnosti se vytvoří křivky odezvy na koncentraci 5-HT v přítomnosti a v nepřítomnosti domnělého antagonistu. Ke zjištění afinity antagonismu se vynesou data. K testu na agonist se kvantifikují účinky na izolovaný pruh tkáně.
Zjištuje se, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonis-ty receptoru 5-HT2B při testu touto metodou. Příklad 21
Test bázlivého chování V dalším textu se popisuje test in vivo k určení bázlivé činnosti měřením míry, kterou droga ovlivňuje přirozenou bázlivost myší, jsou-li vystaveny novému, jasně osvětleného prostředí .
Samci myší C5BI/6J o hmotnosti 18 až 20 g se udržují po skupinách 10 myší v oddílech s řízeným zvukem, teplotou a vlhkostí. Potrava a voda dle libosti. Myši se chovají v cyklech 12 hodin světla a 12 hodin tmy, s osvětlením od 6 hodin ráno do 6 hodin večer. Všechny pokusy začínají nejpozději sedmého dne po instalování na místo.
Automatizovaný přístroj ke zjištování změn exploatace je • * 83: • _ ♦ • · · · obchodním produktem společnosti Omni-Tech Electronics Colum-bus Ohio a je podobný přístroji, který měl Crawley a Goodwin (1980), (Kilfoil a kol., jak shora uvedeno). Komůrka sestává z plexiglasové krabice (44 x 21 x 21 cm) rozdělené do dvou prostorů černou plexiglasovou přepážkou. Přepážka dělící oba prostory má otvor 13 x 5 cm, kterým mohou myši snadno procházet. Temná komůrka má čiré stěny a bílou podlahu. Jediné o-světlení zajištuje fluorescenční lampa nad komůrkou. Aktivitu myší ve zkušebních komůrkách zaznamenává sledovací systém Di-giscan Animal Activity Monitor RXYZCM16 (Omni-Tech Elelectro-nics ) . Před započetím studie se nechají myši 60 minut aklimatizovat v laboratorním prostředí. Nato dostane myš intraperito-neální injekci (i.p.) každé zkoušené sloučeniny nebo nosiče a vrátí se do domovské klece 15 minut po ošetření. Pak se myš umístí doprostřed osvětlené komůrky a sleduje se 10 minut. Bázlivost je patrná jako nárůst průzkumné činnosti v o-světleném prostoru. Nárůst průzkumné činnosti je reflektován zvýšenou latencí (dobou přechodeu myši do tmavé komůrky, když byla před tím umístěna doprostřed osvětleného prostoru), nárůstem kyvadlové činnosti, zvýšené nebo nezměněné lokomotoric-ké aktivity (počtem překročených mřížkových čar) a poklesem doby strávené v temné komůrce.
Sloučeniny podle vynálezu zlepšují bázlivé chování, jsou-li testovány touto metodou. Příklad 22
Test odvykání bázlivosti V dalším textu se popisuje test in vivo ke zjištění zlepšení příznaků způsobených odvykáním od návykových látek měře- ním míry, jakým droga ovlivňuje bázlivost, která nastává u myší po chronickém ošetřování návykovou látkou a pak náhlým ukončením ošetřování.
Naivní samci myši BKW (25 až 30 g) se udržují po skupinách 10 myší v oddílech s řízeným zvukem, teplotou a vlhkostí. Potrava a voda dle libosti. Myši se chovají v cyklech 12 hodin světla a 12 hodin tmy, s osvětlením od 6 hodin ráno do 6 hodin večer. Všechny pokusy začínají nejpozději sedmého dne po instalování na místo. Míra bázlivosti se zjištuje na dvoukomůrkovém modelu Crawley a Goodwin (příklad 14). Bázlivost se pozoruje jako nárůst průzkumné činnosti v osvětleném prostoru. Nárůst průzkumné činnosti je reflektován zvýšenou latencí (dobou přechodu myši do tmavé komůrky, když byla před tím umístěna doprostřed osvětleného prostoru), zvýšenou nebo nezměněnou lokomotorickou aktivitou (počtem překročených mřížkových čar) zvýšeným počtem návratů a poklesem doby strávené v temné komůrce.
Zvýšená průzkumná činnost v osvětleném prostoru je vyvolána ošetřováním myší 14 dní ethanolem (8,0 % hmotnost/objem v pitné vodě), nikotinem (0,1 mg/kg tělesné hmotnosti, dvakrát denně) nebo kokainem (1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, dvakrát denně). Bázlivost se hodnotí 1., 3., 7. a 14. den po zahájení drogového režiAu. S ošetřováním se náhle přestane a průzkumná činnost v osvětleném prostoru se zjištuje 8, 24 a 48 hodin poté. Nosiče nebo zkušební sloučeniny se podávají během odvykací fáze intraperitoneální injekcí. Odezvy se reprezentují jako inhibice poklesu bázlivého chování poté, když ošetřování ethanolem, kokainem a nikotinem ustalo.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zlepšování příznaků způsobených odvykáním od návykových látek při zkoušce touto metodou.
* * *
- 8S
Průmyslová využitelnost
Derivát arylpyrimidinu jakožto selektivními 5HT2b antagonist je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování chorobných stavů jako jsou bojácnost, panický strach, nutkavá neurosa, alkoholismus, migréna, hypertense, poruchy spánku, poruchy přijímání potravy a priapismus.

Claims (16)

  1. - 8<& -< ........ÓSO ζ'9% ···· ···· ' • · · · » · · · • · · • ψψ ···· PATENTOVÉ NÁROKY Derivát ary 1pyrimidinu obecného vzorce I
    XR5 (I) kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, cykloal-kylovou, cyk1oa1ky1nižší alkylovou, alkenylovou, nižší thio-a1koxyskupinu, atom halogenu, skupinu fluoroalkylovou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylnižšíalkylovou skupinu, skupinu -NR6R7, -CO2R8 nebo -0(CH2 )nR9 , kde znamená n číslo 1, 2 nebo 3, R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R8 atom vodíku nebo nižší skupinu alkylovou, R9 atom vodíku, nižší skupinu alkylovou, hydroxylovou skupinu, skupinu hydroxynižšíalkylovou, nižší alkenylovou nebo nižší alkoxyskupinu, R2 atom vodíku, skupinu nižší alkylovou, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo nižší skupinu fluoroalkylovou, R3 popřípadě substituovanou arylovou skupinu, R4 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou feny1nižšía 1ky1ovou skupinu, skupinu hydroxynižšíalkylovou, acylovou, skupinu vzorce -(CH2)m NR6 R7 nebo -SO2R10 skupinu, kde znamená »« 9 9 Μ ·· • · · · · 4 · 4 • » 9 9 9 9 * • 9 · < m celé číslo 1 až 6 a R6 a R7 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu a R10 nižší alkylovou skupinu, R5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená R3 skupinu naftylovou, pyridylovou, thienylovou, indol-l-ylo-vou, 2,3-dihydydroindo1-1-ylovou nebo furanylovou a R2, R1 a Rs vždy atom vodíku, neznamená R1 methylovou skupinu, v případě, kdy znamená R3 skupinu fenylovou nebo naftylovou, neznamená R1 skupinu -NR6R7 , v případě, kdy znamená R3 skupinu naftylovou, neznamená R1 skupinu fenylovou a v případě, kdy znamená R3 skupinu 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylovou znamená R1 a R5 a-tom vodíku, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  2. 2. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 a R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  3. 3. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor-alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu a R3 popřípadě substituovanou 1-naftylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid. 1 Derivát arylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 methylovou skupinu, R2, R1 a R5 atom vodíku a R3 skupinu 2-methylnaft-l-ylovou, zvláště 2-amino-4-(2-methyl- - -· Μ · · » · · · I · · * ··« · · · • · • « naft-l-yl)-6-methylpyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  4. 5. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 isopropylovou skupinu, R2, R4 a Rs atom vodíku a R3 skupinu 4-fluornaft-l-ylovou zvláště 2-amino-4-(4-fluor-naft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  5. 6. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde N-oxidová skupina je v poloze 1, zvláště 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin-l-N-oxid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  6. 7. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 1-fluor-l-methylethylovou skupinu, R2, R4 a Rs atom vodíku a R3 skupinu 4-f luornaft-l-ylovou zvláště 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(l-fluor-l-methylethy1)pyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  7. 8. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 1-hydroxy-l-methylethylovou skupinu, R2, R4 a R5 atom vodíku a R3 skupinu 4-fluornaft-l-ylovou zvláště 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  8. 9. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 1-fluor-l-methylethylovou skupinu, R2, R4 a Rs atom vodíku a R3 skupinu 4,6-difluornaft-1-ylovou zvláště 2-a-mino-4-(4,6-difluornaft-l-yl)-6-(1-fluor-1-methylethyl)pyr imi-din nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  9. 10. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 isopropylovou skupinu, R2 a R4 atom vodíku, R5 methylovou skupinu a R3 skupinu 4-fluornaft-l-ylovou zvláště 2-methylamino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-isopropylpyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  10. 11. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 2-methylpropylovou skupinu, R2 , R4 a R5 atom vodíku a R3 skupinu 4-fluornaft-1-ylovou zvláště 2-amino-4-(4-fluornaft-l-yl)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  11. 12. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 terč.-butylovou skupinu, R2, R4 a Rs atom vodíku a R3 skupinu 4-fluornaft-l-ylovou zvláště 2-amino-6-(terč.-butyl)-4-(4-fluornaft-l-yl)pyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  12. 13. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 nižší alkylovou skupinu a R3 popřípadě substituovanou skupinu indolovou, ostatní symboly mají v nároku uvedený význam nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  13. 14. Derivát arylpyrimidinu podle nároku 13 obecného vzorce I, kde znamená R1 methylovou skupinu, R2, R* a Rs atom vodíku a R3 skupinu indol-4-ylovou, zvláště 2-amino-4-(1H-indo1-4-y1)-6-methy1)pyrimidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo N-oxid.
  14. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství derivátu arylpyrimidinu podle nároku 1 až 14 a alespoň jeden farmaceuticky vhodný neto-xický nosič.
  15. 16. Způsob přípravy derivátu arylpyrimidinu podle nároku 1 až 14 obecného vzorce I
    (I) 90 • « • · f · · · * · t · · · · · · • · · · · ··· ··· • · * · · • ·· ···· ·· ·· kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, cykloal-kylovou, cyk1oa1ky1nižší alkylovou, alkenylovou, nižší thio-alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu fluoroalkylovou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylnižšíalkylovou skupinu, skupinu -NR6R7, -CO2R8 nebo -0(CH2)nR9, kde znamená n číslo 1, 2 nebo 3, R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R8 atom vodíku nebo nižší skupinu alkylovou, R9 atom vodíku, nižší skupinu alkylovou, hydroxylovou skupinu, skupinu hydroxynižšíalkylovou, nižší alkenylovou nebo nižší alkoxyskupinu, R2 atom vodíku, skupinu nižší alkylovou, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo nižší skupinu fluoroalkylovou, R3 popřípadě substituovanou arylovou skupinu, R4 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylnižšía 1kylovou skupinu, skupinu hydroxynižšíalkylovou, acylovou, skupinu vzorce -(CH2)*NR6R7 nebo -SO2R10 skupinu, kde znamená m celé číslo 1 až 6 a R6 a R7 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu a R10 nižší alkylovou skupinu, R5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená R3 skupinu naftylovou, pyridylovou, thienylovou, indol-l-ylo-vou, 2,3-dihydydroindol-l-ylovou nebo furanylovou a R2, R4 a R5 vždy atom vodíku, neznamená R1 methylovou skupinu, • · • · • · • · • · • · - 9·$ - ι · · • · · · · · • · « · ♦· v případě, kdy znamená R3 skupinu fenylovou nebo naftylovou, neznamená R1 skupinu -NR6R7 , v případě, kdy znamená R3 skupinu naftylovou, neznamená R1 skupinu fenylovou a v případě, kdy znamená R3 skupinu 1,2,3,4-tetrahydrochino1inylovou znamená R4 a R5 a-tom vodíku, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a N-oxidu, vyznačující se tím,že a) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce 4 R4
    kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a Rs znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, s derivátem borité kyseliny obecného vzorce 5 R3B(OH)2 (5) kde má R3 u obecného vzorce I uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a R4 a R5 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo b) se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce 4 R4
    Cl kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a Rs znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, s komplexní sloučeninou boru obecného vzorce 7 (7) R3B(OCH3 )2 kde má R3 u obecného vzorce I uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a R4 a Rs znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo c) se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce (4) R4
    Cl (4) kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce 8
    (8) kde znamená Y skupinu CH2, atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a η 0, 1 nebo 2, za získání sloučeniny obecného vzorce 1, kde R1 a R2 mají shora uvedený význam a R3 znamená bicyklický kruhový systém obsahující atom dusíku jako bod vazby pyrimidino-vého jádra a R4 a R5 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo d) se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce 11 0 0
    R2 (11) - 93: - kde R1 , R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce 2 NH2 C( : NH )NR4 Rs (2) kde R4 a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 , R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, nebo e) se nechává reagovat, sloučenina 0 obecného vzorce (13)
    n<ch3>2 (13) kde R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce 2 NH2C( :NH)NR4Rs (2) kde R4 a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku a R2 , R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, nebo f) se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce 19
    kde R2 a R3 má význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce 2 (2) NH2C( : NH )NR4 R5 kde R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu SCH3 a R2 , R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce I R*
    g) (I) kde R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; i) s redukčním činidlem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku a R2 a R3 mají shora uvedený význam a R4 a Rs znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu, nebo ii) se sekundárním aminem obecného vzorce HNR6R7, kde R6 a R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu -NR6R7 a R2 a R3 mají shora uvedený význam a R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo h) se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce
    kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sekundárním aminem obecného vzorce HNR4R5, kde R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I za získání sloučeniny obec- «· ·· • · » I - 9*S -, ného vzorce I, kde má R1, R2 , R3, R4 a R5 shora uvedený význam, nebo i) se nechává reagovat N-oxid sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu, s anhydridem karboxylové kyseliny za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 hydroxyalkylovou nebo alkenylovou skupinu, a j) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I s oxidačním činidlem za získání N-oxidu sloučeniny obecného vzorce I, nebo k) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I se silnou kyselinou za získání farmaceuticky vhodné soli sloučeniny obecného vzorce I.
  16. 17. Použití derivátu arylpyrimidinu podle nároku 1 až 14 obecného vzorce I pro pří pávu farmaceutického prostředku k o-šetřování nemocí, které jsou zmírňovány 5HT2B antagonisty jako ze souboru zahrnujícího obecně bázlivostní poruchy, panický strach a nutkavé neurosy, alkoholismus, deprese, migrénu, hypertenzi, poruchy spánku, anorexii a priapismus. T
CZ19983803A 1996-05-23 1997-05-14 Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ291849B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1821896P 1996-05-23 1996-05-23
US4037797P 1997-03-10 1997-03-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ380398A3 true CZ380398A3 (cs) 1999-04-14
CZ291849B6 CZ291849B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=26690869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983803A CZ291849B6 (cs) 1996-05-23 1997-05-14 Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5863924A (cs)
EP (1) EP0901474B1 (cs)
JP (1) JP2001525794A (cs)
KR (1) KR100518101B1 (cs)
CN (1) CN1109675C (cs)
AR (1) AR007253A1 (cs)
AT (1) ATE323682T1 (cs)
AU (1) AU725891B2 (cs)
BR (1) BR9709599A (cs)
CA (1) CA2255705A1 (cs)
CO (1) CO4950514A1 (cs)
CZ (1) CZ291849B6 (cs)
DE (1) DE69735712T2 (cs)
DK (1) DK0901474T3 (cs)
ES (1) ES2262178T3 (cs)
HK (1) HK1020345A1 (cs)
HR (1) HRP970275B1 (cs)
HU (1) HUP9901535A3 (cs)
ID (1) ID16969A (cs)
IL (1) IL127056A (cs)
MA (1) MA26431A1 (cs)
MY (1) MY119181A (cs)
NO (1) NO311800B1 (cs)
NZ (1) NZ332802A (cs)
PT (1) PT901474E (cs)
RU (1) RU2189976C2 (cs)
SA (2) SA05260356B1 (cs)
TR (1) TR199802391T2 (cs)
TW (1) TW440563B (cs)
UY (1) UY24560A1 (cs)
WO (1) WO1997044326A1 (cs)
YU (1) YU53298A (cs)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1278819A (zh) * 1997-09-02 2001-01-03 杜邦药品公司 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶
US6040315A (en) * 1997-10-30 2000-03-21 Day; Charles E. Antacid co-polymer of guanidine and polyethylenimine
DE19844291A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002535318A (ja) * 1999-01-22 2002-10-22 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
ES2226647T3 (es) 1999-05-26 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la preparacion de derivados de vinil pirimidina.
CA2378710A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Pharmagene Laboratories Ltd. Use of 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine in the treatment of gi disorders
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA02002559A (es) 1999-09-10 2002-07-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
ES2240449T3 (es) * 2000-02-25 2005-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Moduladores receptores de adenosina.
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6444477B1 (en) 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20030094410A (ko) * 2001-05-14 2003-12-11 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴파니 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자 리간드로서 치환된피라지논, 피리딘 및 피리미딘
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002102313A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
ATE316088T1 (de) 2001-06-22 2006-02-15 Merck & Co Inc Tyrosin-kinase inhibitoren
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0203412D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
AU2003207299A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
US20040023978A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Active salt forms with tyrosine kinase activity
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
NZ537752A (en) * 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
CA2529611C (en) * 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006528617A (ja) * 2003-07-24 2006-12-21 ファーマジーン ラボラトリーズ リミテッド ５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニスト
WO2005011758A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Use of substituted 2,4-bis (alkylamino) pyrimidines or -quinazolines as antimicrobials
JP4886511B2 (ja) * 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
US20070099938A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
WO2005074643A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Benzamide compounds useful as rock inhibitors
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005079845A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 片頭痛予防薬
AU2005232745A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Astellas Pharma Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
MXPA06013164A (es) * 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1758887A1 (en) * 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1756090A1 (en) * 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2581623A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
ES2337496T3 (es) 2005-01-19 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
CN101151249B (zh) * 2005-03-31 2011-04-06 辉瑞产品公司 环戊吡啶及四氢喹啉衍生物
CA2604551A1 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US20060281712A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
AR056556A1 (es) 2005-09-30 2007-10-10 Astrazeneca Ab Imidazo(1,2-a)piridina con actividad antiproliferacion celular
US20080293942A1 (en) * 2005-11-28 2008-11-27 Cousins Russell D Methods of Preparing 2-Imidazol-1-Yl-4-Methyl-6-Pyrrolidin-2-Yl-Pyrimidine and 4-(1-Alkylpyrrolidin-2-Yl)-2-(1H-Imidazol-1-Yl)-6-Methylpyrimidine Derivatives
EP1988075B1 (en) 2006-02-20 2012-01-25 Astellas Pharma Inc. Pyrrole derivative or salt thereof
AR061185A1 (es) 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
CA2672639A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
CN101675059A (zh) 2007-03-01 2010-03-17 中外制药株式会社 大环状化合物
UA97834C2 (ru) 2007-04-18 2012-03-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные сульфониламида для лечения анормального роста клеток
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
PL2190825T3 (pl) * 2007-08-22 2014-09-30 Novartis Ag Związki 5-(4-(chlorowcoalkoksy)-fenylo)-pirymidyno-2-aminowe i kompozycje jako inhibitory kinazy
RU2378278C2 (ru) * 2008-01-24 2010-01-10 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-СУЛЬФОНИЛ-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
MX2010009110A (es) 2008-02-19 2010-11-30 Adolor Corp Beloxepina, sus enantiomeros, y analogos de la misma para el tratamiento de dolor.
DK2268635T3 (en) 2008-04-21 2015-09-14 Taigen Biotechnology Co Ltd Heterocyclic Compounds
EP2432767B1 (en) * 2009-05-19 2013-06-26 Dow AgroSciences LLC Compounds and methods for controlling fungi
KR20130005263A (ko) 2009-12-30 2013-01-15 아르퀼 인코포레이티드 치환된 나프탈레닐-피리미딘 화합물
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
CA2952230C (en) 2014-06-13 2023-03-21 Yuma Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods using the same
CN104725322B (zh) * 2015-02-16 2017-05-24 同济大学 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法
CN107614503B (zh) 2015-04-29 2020-03-10 广东众生药业股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
RU2605265C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-20 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3h)-она
KR102444835B1 (ko) 2016-05-26 2022-09-19 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 Egfr 억제제 화합물
EP3697777A1 (en) 2017-10-19 2020-08-26 eFFECTOR Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of mnk1 and mnk2
CN108904503B (zh) * 2018-07-02 2021-09-28 陕西科技大学 6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用
WO2020247789A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Arcus Biosciences, Inc. Processes for preparing aminopyrimidine compounds
TWI782504B (zh) * 2020-05-08 2022-11-01 美商美國禮來大藥廠 (三氟甲基)嘧啶-2-胺化合物
CN114907273A (zh) * 2022-06-09 2022-08-16 乐威医药（江苏）股份有限公司 2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535330A (en) * 1968-04-29 1970-10-20 Sandoz Ag 2,6-diphenyl - 4 - (p-(dilower-alkyl amino lower - alkoxy)phenyl)pyridines and derivatives thereof
US3965101A (en) * 1973-07-26 1976-06-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-(O-Bromo-phenoxyalkyl)-1,2-dihydro-2-iminopyrimidines
DE2750288A1 (de) * 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4543248A (en) * 1979-03-19 1985-09-24 The Upjohn Company Method for immunoregulation with 6-aryl pyrimidine compounds
US5002951A (en) * 1979-03-19 1991-03-26 The Upjohn Company Method for treating bacterial and protozoal infections
US4665077A (en) * 1979-03-19 1987-05-12 The Upjohn Company Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds
DE3029871C2 (de) * 1979-08-08 1987-01-15 G.D. Searle & Co., Skokie, Ill. 8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindung enthält
US4619933A (en) * 1979-09-28 1986-10-28 The Upjohn Company 6-aryl pyrimidines for treating aplastic anemia
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US4512993A (en) * 1983-07-25 1985-04-23 Sterling Drug Inc. 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof
US4504482A (en) * 1983-07-28 1985-03-12 Sterling Drug Inc. [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
JPS62501632A (ja) * 1985-02-05 1987-07-02 ジ・アップジョン・カンパニ− ４−置換−６−アリ−ルピリミジン化合物
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines
US4929726A (en) * 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
AU3752589A (en) * 1988-05-16 1989-12-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE63502B1 (en) * 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
DE4237768A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-13 Ciba Geigy Ag New polyarylene ether derivs. with reduced viscosity - used to prepare moulded bodies, foils, fibres and membranes, as matrix resins, adhesives or coating agents or as polymer additives
US5698444A (en) * 1993-12-23 1997-12-16 Eli Lilly And Company Serotonin receptor protein and related nucleic acid compounds
US5688807A (en) * 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions
AU692090B2 (en) * 1995-04-13 1998-05-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901535A3 (en) 2002-07-29
CN1223641A (zh) 1999-07-21
KR20000015900A (ko) 2000-03-15
NO311800B1 (no) 2002-01-28
JP2001525794A (ja) 2001-12-11
MA26431A1 (fr) 2004-12-20
DK0901474T3 (da) 2006-07-31
CA2255705A1 (en) 1997-11-27
RU2189976C2 (ru) 2002-09-27
ID16969A (id) 1997-11-27
MY119181A (en) 2005-04-30
HRP970275A2 (en) 1998-04-30
NO985392L (no) 1999-01-25
AR007253A1 (es) 1999-10-27
AU725891B2 (en) 2000-10-26
HUP9901535A2 (hu) 1999-09-28
UY24560A1 (es) 2000-12-29
EP0901474B1 (en) 2006-04-19
IL127056A0 (en) 1999-09-22
CN1109675C (zh) 2003-05-28
YU53298A (en) 1999-11-22
SA05260356B1 (ar) 2006-04-25
NO985392D0 (no) 1998-11-19
AU2897897A (en) 1997-12-09
BR9709599A (pt) 1999-08-10
HK1020345A1 (en) 2000-04-14
TW440563B (en) 2001-06-16
CZ291849B6 (cs) 2003-06-18
US5863924A (en) 1999-01-26
KR100518101B1 (ko) 2005-12-26
DE69735712T2 (de) 2006-11-30
EP0901474A1 (en) 1999-03-17
CO4950514A1 (es) 2000-09-01
TR199802391T2 (xx) 1999-02-22
ES2262178T3 (es) 2006-11-16
PT901474E (pt) 2006-07-31
WO1997044326A1 (en) 1997-11-27
DE69735712D1 (de) 2006-05-24
ATE323682T1 (de) 2006-05-15
HRP970275B1 (en) 2002-12-31
NZ332802A (en) 2000-07-28
IL127056A (en) 2003-11-23
SA97180191B1 (ar) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ380398A3 (cs) Derivát arylpyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5958934A (en) Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US5952331A (en) Aryl pyrimidine derivatives
KR100258052B1 (ko) 5ht2c-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약물
JP5198256B2 (ja) 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用
CA2014457C (en) Pyrimidine derivatives
EP3514153B1 (en) Pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
WO2008092199A1 (en) Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
CZ349197A3 (cs) Alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny
CZ290004B6 (cs) Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
EA026729B1 (ru) Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения
EP2953943A1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CA2979222A1 (en) Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
CA2172809A1 (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
HU218911B (hu) N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
EP1321169A1 (en) Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament
CA2732757A1 (en) Substituted dihydroisoquinolinone and isoquinolinedione derivatives as calcium channel blockers
PL190547B1 (pl) Pochodne arylo-pirymidyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposoby ich wytwarzania, oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych
JPH10194972A (ja) 医薬組成物
SA05260355B1 (ar) مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine واستخداماتها
EA045628B1 (ru) Пиримидиновое соединение и его фармацевтическое применение
SK17552001A3 (sk) Deriváty karboxylových kyselín s arylsubstituovanými dusíkatými heterocyklami, ich príprava a použitie ako antagonistov endotelínového receptora

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070514