Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ306898A3 - Piperazinové a piperidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Piperazinové a piperidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ306898A3
CZ306898A3 CZ983068A CZ306898A CZ306898A3 CZ 306898 A3 CZ306898 A3 CZ 306898A3 CZ 983068 A CZ983068 A CZ 983068A CZ 306898 A CZ306898 A CZ 306898A CZ 306898 A3 CZ306898 A3 CZ 306898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
formula
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
CZ983068A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294413B6 (cs
Inventor
Roelof Willem Feenstra
Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Wilma Kuipers
Stephen Kenneth Long
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ306898(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of CZ306898A3 publication Critical patent/CZ306898A3/cs
Publication of CZ294413B6 publication Critical patent/CZ294413B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká skupiny nových piperazinových a piperidinových sloučenin, které mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce (a)
kde:
- A představuje heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, kde jsou přítomny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,
- R1 je atom vodíku nebo atom fluoru,
R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a p je 0, 1 nebo 2,
Z je atom uhlíku nebo atom dusíku a přerušovaná čára je jednoduchá vazba pokud Z je atom dusíku a jednoduchá nebo dvojná vazba pokud Z je atom uhlíku,
- R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • 0 • · • 0 0 • 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 ·
- n má hodnotu 1 nebo 2,
- Rs je atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0, 1, 2 nebo 3,
- Y je fenylová skupina, furanylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty se skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylová části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (a) , kde A společně s fenylovou skupinou představují skupinu obecného vzorce b až m
kde
Ri a (R2)p, n je 1, R3, R4, (Rs)q, Y a Z mají výše uvedený význam; a jejich soli.
• ·
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (a), kde A společně s fenylovou skupinou představují skupinu vzorce (b) , nebo skupinu vzorce (1), která je substituovaná na heterocyklickém kruhu oxoskupinou a Y je fenylová skupina, která může být substituovaná tak, jak je uvedeno výše a kde n je 1, R3 a R4 jsou atom vodíku, Rs je hydoxylová skupina, methoxylová skupina nebo atom halogenu, q je 0 nebo 1, Z je atom dusíku a jejich soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce (a), kde A společně s fenylovou skupinou je skupina vzorce (1), která je substituovaná na heterokruhu oxoskupinou, q je 0 a Y je fenylová skupina a jejich soli.
Dosavadní stav techniky
Z EP 0650964 je známo, že sloučenina vzorce
kde Ro je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato sloučenina může být substituovaná na fenylové skupině a/nebo na heterocyklické skupině a/nebo na piperazinové skupině, působí na centrální nervový systém tak, že se váže k 5-HT receptorům. Tyto sloučeniny se váží zejména k podtypu 5-HT receptorů, t.j. 5-HT1A a 5-HT1D receptorům.
Překvapivě se zjistilo, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují velkou afinitu jak pro receptory dopaminu D2, tak pro receptory serotoninu 5-HT1A (pKi v rozsahu 7,0 až 9,5 pro oba typy receptorů) . Tato kombinace je vhodná pro léčbu schizofrenie a jiných psychotických poruch a mohla by poskytnout kompletnější léčbu všech symptomů onemocnění • · · · · • · • · · · · negativních symptomů a (například pozitivních symptomů, poznávacího deficitu).
Sloučeniny vykazují různou aktivitu buď jako částeční agonisté nebo antagonisté na receptorech dopaminu D2, D3 a D4. Některé sloučeniny vykazují na receptorech dopaminu podobné účinky jako agonisté, avšak působí silné antaginisticky na apomorfinem vyvolané šplhavé chování u myší (hodnota ED50 < 1 mg/kg perorálnš). Sloučeniny vykazují různou aktivitu jako agonisté receptoru 5-HT1A a vyvolávají aspekty serotoninového syndromu chování o různé intenzitě.
Sloučeniny jsou aktivní v terapeutických modelech citlivých na klinicky důležitá antipsychotika (například podmíněný obranný reflex; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67), antidepresiva (například diferenciální posílení slabé odpovědi; van Hest a kol., Psychopharmacology, 1992, 107:474-479) a anxiolytika (například potlačení vokal.izace vyvolané stresem; van der Poel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148) .
Narozdíl od klinicky důležitých antagonistů receptoru dopaminu D2 mají popsané sloučeniny malý sklon k vyvolání katalepsie u hlodavců a jsou vhodné k vyvolání menších extrapyramidálních vedlejších účinků než existující antipsychotická činidla.
Agonismus receptoru 5-HT1A podstatný u těchto sloučenin může být zodpovědný za snížení sklonu vyvolat extrapyramidální účinky a léčebné účinky pozorované na modelech chování citlivých k antidepresivům nebo anxiolytikám.
Podstata vynálezu
Sloučeniny budou pravděpodobně cenné při léčbě stavů nebo onemocnění centrálního nervového systému způsobených podrážděním dopaminergického nebo serotinergického systému, například: Parkinsonovy nemoci, agrese, stavů úzkosti, autismu, t · · ·· ·· · · ♦ • · t · · · závratí, deprese, poruch poznávání nebo paměti a zejména schizofrenie a jiných psychotických poruch.
Vhodnými kyselinami, se kterými mohou tvořit sloučeniny farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, jako například kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do forem pro podávání pomocí běžných způsobů zpracování, za použití vhodných látek, jako jsou kapalné nebo pevné nosiče.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být získány pomocí mnoha způsobů (A až E) , které jsou popsány níže. Piperaziny, homopiperaziny a piperidiny použité v těchto způsobech jsou označeny jako I-H až XIX-H, kde I až XIX jsou následující skupiny:
VII
Vlil
IX
X
XI
XII • · .··* · ι · · • · · i · ι ··
Obr. Al
Příprava piperidinu XVIII-H a XIX-H (obr. Al) přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu postupu popsanému v WO 94-GB 1507.
použitých při je analogická
Příprava piperazinu (obr. Al) použitých při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu je popsána v EP0189612, kromě sloučenin XI-H, XIII-H a XV-H (viz níže).
Homopiperaziny XI-H a piperaziny XIII-H a XV-H jsou nové a jejich příprava je uvedena níže (schémata A.i až A.iii).
Příprava XI-H:
schéma A.i
Příprava XII-H:
Kroky 1 až 3 (schéma A.ii):
• · ··· ·
9 ·· (
7-Nitroindol je popsán v S. M. Parmerter a kol., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2. Kroky 1, 2 a 3 se provádějí podobným způsobem jako syntézy popsané v Evropském patentu č. 0650964.
Příprava XV-H:
PďC, h2 EtOH
schéma A.iii
Krok 1 až 3 schématu A.i a krok 1 schématu A.iii jsou podrobně popsány v příkladech a postupy kroku 2 a 3 schématu A.iii jsou podobné postupům popsaným v EP0189612.
Atom vodíku N-H skupiny ve sloučenině I-H až XIX-H může být nahrazen skupinou Q pomocí 5 různých chemických postupů (A, B, C, D a E, viz. níže), které nakonec vedou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu. Na obrázku A2 jsou uvedeny významy Q1 až Q34.
Skupiny Q
ch2CN
CH2ch2-
,CH2‘
Obr.
Způsob přípravy A
Sloučeniny Al až A14 uvedeného ve schématu VIII-H až XVII-H) se bromu, skupina Oms) jako báze,
Et(i-Pr)2N se může použít
A2 se připraví podle postupu Piperazin (I-H až VI-H a (X je atom chloru, atom Et(i-Pr)2N, který působí Místo a A16 až A28
Al (viz. níže). reaguje s Q-X v acetonitrilu s v některých případech se přidá jodid draselný, triethylamin.
• ·
schéma Al
Následující způsoby přípravy B až E nejsou omezeny na přípravu piperazinů, ale mohou se také použít při přípravě piperidinů.
Způsob přípravy B
Sloučeniny se mohou také připravit podle postupu uvedeného na schématu BI (viz níže). Piperazin I-H se reaguje s 2-fenolfenolem a formaldehydem v ethanolu.
schéma BI
Způsob přípravy C
Sloučeniny Cl až C4 se připraví podle postupu uvedeného na schématu Cl (viz. níže). Fenylpiperaziny se reagují s několika chloridy fenylbenzoových kyselin substituovaných v meta poloze za získání odpovídajících amidů. Amidy se následně pomocí lithiumaluminium hydridu redukují na sloučeniny Cl až C4.
• · · • · • · I • · · · ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · *· • · ···· ···· · • · · · · ·
Ν:
Η
schéma Cl
Sloučeniny C2 a C3 se připraví tak, jak je uvedeno ve schématu C2 .
c „ o.
OH a) £í3N. i-SutO(COjC!
s4 b) ý
N'
H
NaOH/HtOH/HjO I 3 r KjCOj/aceton ,'Me2SO4 . 1 -O,
LiAIH4
C3 schéma C2
Způsob přípravy D
Sloučeniny Dl až D18 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu Dl (viz. níže). Arylboronová kyselina se za bazických podmínek reaguje s aromatickým bromidem v přítomnosti kataly»· ··
I · · <
» · · · ·« « · 1 • · ’ ·· ·· tického množství Pd(PPh3)4. Tato tak zvaná „Suzukiho reakce poskytne C-C spojené endoprodukry D.
schéma Dl
Sloučeniny D 19 a D20 se připraví podle upraveného postupu uvedeného ve schématu D2:
schéma D2
Po proběhnutí výše uvedené Suzukiho reakce se pomocí dalšího kroku hydrolýzy pomocí standardního postupu odstraní chránící benzylová skupina (například horká koncentrovaná kyselina chlorovodíková), například viz. také postup E2 (schéma E2).
Způsob přípravy E
Sloučeniny E2 a E3 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu El. Ačkoli jsou meziprodukty odlišné, použije se zde stejná Suzukiho reakce, která je popsána ve způsobu přípravy D.
• · ·
schéma El
Sloučenina El se připraví podle upraveného postupu, který je uveden ve schématu E2. Dalším krokem po přípravě uvedené ve schématu El je hydrolýza chránící benzylové skupiny.
Příprava sloučenin obecného vzorce (a) a mnoha meziproduktů bude nyní podrobně popsána v následujících příkladech.
9 » 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup Al (schéma Al)
1,0 g (4,3 mmol) piperazinu III-H a 1,2 g (4,7 mmol) Ql-Br se přidá k 20 ml acetonitrilu, potom se přidá 0,52 g (5,1 mmol) triethylaminu a malé množství jodidu draselného. Reakční směs se za míchání pod dusíkovou atmosférou zahřívá 16 hodin k varu. Po ochladnutí reakční směsi se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání zbytku, který se rozpustí v dichlormethanu a postupně se promyje 0,5N hydroxidem sodným a dvakrát solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání zbytku. Z tohoto zbytku se po velmi rychlé kolonové chromatografii (silikagel, dichlormethan/methanol 99/1) získá sloučenina All (volná báze, viz tabulka Al). Potom se zbytek rozpustí v etheru, ke kterému se přidá jeden ekvivalent směsi IN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Proběhne srážení a získá se 0,98 g (2,3 mmol, 52 % hmotnsotních) čistého hydrochloridu sloučeniny All, teplota tání 228-230 °C.
1H-NMR (deuterochloroform, δ): 2,18 (m, 2H), 3,09 (široký, 2H) ,
3,3-3, 7 (široký m, 6H) , 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59 (dd,
J = 1 a 8 Hz, 1 Η), 6,71 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1 Η), 6,82 (t, J =
8 Hz, 1 Η) , 7,37 (m, 1 Η) , 7,47 (m, 2H) , 7,53 (t, J = 8 Hz,
IH) , 7,62-7,74 (multiplet, 4H) , 7,90(t, J =2 Hz, IH) ,
12,9(široký, 1 H).
Podle postupu uvedeného výše se jednoduchým způsobem připraví sloučeniny Al až A14 a A16 až A28, přehled je uveden v tabulce Al. Sloučenina A15 se připraví ze sloučeniny A14 redukcí lithiumaluminium hydridem v tetrahydrofuranu podle postupu A5 (viz. níže, redukce sloučeniny A14 se provádí při teplotě varu místo při teplotě místnosti).
·« ·
I Β ·
Β · Β Β ····
ΒΒ ΒΒ
Β · Β ·
Β Β Β Β • Β Β ΒΒΒ Β
Β Β Β
ΒΒ ΒΒ «Β ΒΒ • Β Β ·
Β Β ΒΒ
ΒΒΒ Β Β « Β Β
ΒΒ ΒΒ
Tabulka Al d = rozklad
sloučenina piperazin Q X sůl teplota °c tání
AI I 1 Br HCl 221-3
A2 XIV 1 Br HCI 304-6
A3 IX 1 Br 2HCI 253-60 d
A4 X 1 Br 2HCI 218-9
A5 XI 1 Br 2HCI 188-9
A6 XIV 2 OMs HCl 284-6 d
A7 XIV 3 OMs báze 198-200
AS XIV 4 OMs HCl 265-70 d
AS VI 1 Br FUM > 70 d
A10 XII 1 Br HCl 212-5
AI 1 III 1 Br HCl 228-30
A12 II 1 Br HCl 218-20
AI 3 v 1 Br HCl 235-7
A14 Vlil 1 Br báze 180-2
A15 VII 1 Br HCl 150-60
A16 XV 1 Br HCl 254-5 d
A17 XIV 5 OMs HCl 251-2
AIS XIV 6 OMs 2HCI 177-80
AI 9 XIV 7 OMs HCl 296-7 d
A20 XIV 8 Cl HCl 260-1 d
A21 XIV 9 Cl HCl 287-90 d
A22 XIV 10 Br HCl 290-1 d
A23 XVII 1 Br HCl 255-7 d
A24 XIII 1 Br HCl >245 d
A25 IV 1 Br FUM 90
A26 XVI 1 Br HCl 275-9 d
A27 XVIII 1 Br HCl 243-5
A28 XIX 1 Br- HCl 183-6 d
·· ··· • · • · · ···· • » ·· β· • · · · • · · · • · · ··· · • · ·
4· ·* ·· ·· • · a · • · ·· ··· · · • · 4 ·· ··
Meziprodukty použité ve způsobu A
Meziprodukty Q-X
Sloučeniny Q2-OH, Q3-0H a Q5-OH až Q9-0H: Například (Q2-OH) , viz schéma A2 : Arylbornová kyselina se reaguje s aromatickým bromidem za bazických podmínek v přítomnosti katalytického množství Pd(PPh3)4. Tato takzvaná „Suzukiho reakce poskytne C-C spojený meziprodukt Q-OH. Použitá boronová kyselina je snadno dostupná přes odpovídající bromidy, podle obecného postupu od D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a podle odkazů, které jsou v této publikaci uvedeny.
Postup A2 (schéma A2):
OH , X
OH \=/
CH,OH
O.
Pd(PPh3)4 ch2oh
Né^CO., toluen schéma A2 •s '/ w
Q2-OH ml dimethoxyethanu se v dusíkové atmosféře zahřívá k varu, potom se rozpouštědlo nechá ochladnout. Potom se přidá 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mmol) 2-bromthiof enu a roztokem se nechá probublávat 10 minut dusík. Potom se k roztoku přidá 0,4 g (0,35 mmol, 0,04 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Po 10 minutách míchání se k reakční směsi přidá 8,5 ml 2N uhličitanu sodného ve vodě a dále se přidá 1,25 g (8,2 mmol) 3-(hydroxymethyl)fenyl boronové kyseliny rozpuštěné ve 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu, potom se přestane zahřívat a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje přes křemelinu a filtr se promyje směsí ethylacetát voda. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla se získá 2,1 g oleje. Po velmi rychlé chromatografii (silikagel, eluent: methylterč.butyl·· ·· • · • ···· · · · ··· · ·· • · · · · ···· · ·· ·· ·· ether/ hexan l/l) se získá 0,85 g (4,5 mmol, 51 % hmotnostních) požadovaného produktu Q2-OH.
Podobným způsobem se připraví následující metasubstituované benzylalkoholy Q-OH z kombinací aromatických bromidů a boronových kyseliny uvedených v tabulce A2.
Tabulka A2
Q-OH BROMID BORONOVÁ KYSELINA
Q2-OH CHJOH OH \=/
Q3-OH CH-OH °><5‘
Q5-OH CH-OH OH \=/
Q6-OH OMe ČA CH-OH
Q7-OH H°-\ o- OH / \
Q8-OH CN O X o o o 1
Q9-OH ZCN CH,CH °>-ó OH \=/
Všechny sloučeniny Q-OH uvedené v tabulce A2 se pomocí standardních postupů úspěšně převedly na odpovídající mesyláty (například MsCl a Et3N v ethylacetátu). Avšak v případě Q8-OH a Q9-OH se nezískaly odpovídající mesyláty, ale odpovídající chlorody Q8-C1 a Q9-C1, což bylo způsobeno zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou. Poslední dvě uvedené sloučeniny • ·
jsou také vynikajícími alkylačními činidly při reakci uvedené ve schématu Al.
Meziprodukt Ql-Br, viz. schéma A3 :
Metafenyltoluen (Sx = atom vodíku) se brómuje reakcí s N-bromsukcinimidem (NBS) v přítomnosti katalytického množství dibenzoylperoxidu.
schéma A3
Postup A3 (schéma A3)
Ql-Br: 3 g (29,8 mmol) 3 - fenyl toluenu a 5,3 g (29,8 mmol) Nbromsukcinimidu (NBS) se rozpustí v 30 ml tetrachlormethanu. K reakční směsi se pidá malé množství dibenzoylperoxidu a reakční směs se zahřívá 10 hodin k varu. Během této doby se přidá další malé množství dibenzoylperoxidu. Po ochlazení se reakční směs zředí tetrachlormethanem a vodou. K dvoufázovému systému se přidá 2N hydroxid sodný do alkalické reakce a potom se protřepe. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání 8,0 g zbytku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: diethylether/petrolether 1/9), za získání 5,3 g (21,5 mmol, 72 % hmotnostních čistého meziproduktu Ql-Br.
V případě sloučeniny QlO-Br se požadovaný 2-fluor-5-fenyltoluen (Sx = atom fluoru) připraví z fenylboronové kyseliny a • · »· · *
analogickým • · • · · • · · • ···
2-fluor-5-bromtoluenu pomocí Suzukiho reakce způsobem jako při postupu A2 . Viz. schéma A3.
Q4:
Příklad (Q4-OH), viz schéma A4
Dimethylací 3 -fenyl-4-hydroxybenzoové kyseliny (připraví se podle US patentu 4873367) pomocí působení směsi methyljodid/t.butylalkoholát draselný se získá odpovídající methylester methoxybenzoové kyseliny, který se může redukovat lithiumaluminium hydridem na sloučeninu Q4-OH.
Postup A4 (schéma A4)
Krok 1: 4,0 g (19 mmol) 3-fenyl-4-hydroxybenzoové kyseliny se rozpustí v 70 ml dimethylf ormamidu a přidá se 4,6 g (41 mmol) tercbutylalkoholátu draselného a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 3,0 g (21 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, během této doby se přidá druhý ekvivalent methyljodidu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se třepe s 2N hydroxidem sodným. Organická vrstva se suší nad síranem sodným. Po odstranění sušidla a rozpouštědla se získá 3,65 g (16,0 mmol, 84 % hmotnostních) poměrně čistého methylesteru 3-fenyl-4-methoxybenzoové kyseliny. Ten se použije bez dalšího čištění pro redukci popsanou v postupu A5.
Q4-OH schéma A4 • · • · • · ·
Postup A5 (schéma A5) :
Krok 2: 0,68 g (18 mmol) lithiumaluminiumhydridu se přidá k 20 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá v dusíkové atmosféře. Potom se ke směsi lithiumaluminiumhydrid/tetrahydrofuran přikape 3,65 g (16,0 mmol) methylesteru 3-fenyl-4methoxybenzoové kyseliny rozpuštěné 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí (led/voda) a přidá se 0,7 ml vody smísené s tetrahydrofuranem a 1,4 Ml 2N hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 10 minut k varu, potom se filtruje a odstraní se soli. Soli se promyjí horkým tetrahydrofuranem a filtráty se spojí. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 3,1 g (14,5 mmol, 90 % hmotnostních) poměrně čisté sloučeniny Q4-OH. Ta se použije bez dalšího čištění pro přípravu mesylátu Q4-OMs, který se použije v reakci uvedené ve schématu Al, které vede ke sloučenině A8.
Příklad 2
Postup Bl (schéma Bl):
3,74 g (17,0 mmol) piperazinu I-H a 3,0 g (17,0 mmol) 2-fenylfenolu se rozpustí v 80 ml absolutního ethanolu. Za míchání se přidá 2,0 ml (24,0 mmol) 3 7% směsi formaldehydu ve vodě a míchání pokračuje 48 hodin. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent dichlormethan/petrolether l/l). Nejprve se izoluje nezregovaný podíl 2-fenylfenolu, za změny eluentu ze 100% dichlormethanu na směs dichlormethan/methnaol 99/1, za získání 1,70 g (4,2 mmol, 25 %) sloučeniny Bl jako volné báze. Teplota tání; 174-175 °C.
XH-NMR (deuterochloroform, δ): 2,65 (m, 8H), 3,83 (s; 2H), 4,27 (m, 4H); 6,48 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, IH), 6,59 (dd, J = 1,5 a
J = 8 Hz, IH) , 6,76(t, J = 8 Hz, IH) , 6,87 (t, J = 8 Hz, 1 Η) , . . X.
7,05 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, IH) , 7,28 (dd, J = 1,5 a J = 8
Hz, IH) , 7,32(m, IH) 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 11,4 (široký s; IH).
Tabulka B
Sloučenina piperazin Q Sůl Teplota tání °c
BI I 11 báze 174-175
Příklad 3
Postup Cl (schéma Cl)
Krok 1: V dusíkové atmosféře se rozpustí 0,8 g (3,4 mmol) 3-(3methoxyfenyl)benzoové kyseliny a 0,65 ml triethylaminu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazeného na 0 °C a směs se míchá a přidá se 0,42 ml of i-ButO (CO) Cl. Po 30 minutách se k tomuto roztoku přidá 0,71 g (3,2 mmol) I-H rozpuštěné v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 16 hodin. Potom se reakční směs reaguje s 2N hydroxidem sodným, potom se dvoufázový systém extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve zbytek čistí pomocí kolonové ethylacetát/petrolether vakuu se (silikagel, chromatografie l/l) . Výtěžek eluent
0,75 g (1,7 mmol, 52 % hmotnostních) odpovídajícího amidu.
Krok 2: 0,9 g lithiumaliminium hydridu se suspenduje v 20 ml suchého tetrahydrofuranu, tato suspenze se uvede k varu a přidá se 0,7 g (1,6 mmol) amidu (produkt kroku 1) rozpuštěného v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Var pokračuje 15 minut, potom se reakční směs ochladí (voda/led) a opatrně se přikape 0,9 g vody. Postupně se přidá 1,8 ml 2N hydroxidu sodného a 0,9 g vody, potom se reakční směs zahřeje znovu k varu na 2 0 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci zůstane zbytek, který se promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se suší nad • · • · • · • a · • · · • · · · · · • · • · a a · • · · • · · • · · • · · · a · • · · · síranem hořečnatý. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek, který se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát) . Výtěžek: 0,57 g (1,4 mmol, 85 % hmotnostních) čisté volné báze Cl. Ta se rozpustí v ethylacetátu a převede se na hydrochlorid přidáním 1 ekvivalentu IN kyseliny chlorovodíkové v methanolu za získání 0,50 g čistého hydrochloridu sloučeniny Cl. Teplota tání: 165 až 167 °C (za rozkladu).
1H-NMR (deuterochloroform, δ): 3,24 (široký; 2H) ; 3,42-3,58 (multiplet, 4H), 3,64-3,84 (široký, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m,
4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (široký d, J=8 Hz, 2H), 6,79(t, J = 8
Hz, IH) , 6,93 (m; 1 H) , 7,23 (m; 2H) , 7,38 (t, J =8 Hz, IH) , 7,52 (t, J =8 Hz, IH) , 7,65 (široký d, J = 8 Hz, IH) , 7,69 (široký d, J = 8 Hz, IH) , 7,92 (široký s, IH) , 13,2 (široký,
IH) .
Postup C2 (schéma C2)
Krok 1 a 2: Tyto reakce jsou analogické postupu Cl, krokům 1 a 2 (schéma Cl) .
Krok 3: 1,1 g (2,4 mmol) esteru kyseliny octové se suspenduje v 150 ml ethanolu společně s 15 ml vody a potom se přidá 1,5 g (37,5 mmol) hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 16 hodin, potom se ethanol odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek 0,97 g (2,3 mmol, 97 % hmotnostních), který obsahuje odpovídající čistý derivát fenolu.
Krok 4: 0,98 g (2,3 mmol) derivátu fenolu (získaného v kroku 3) se rozpustí v 15 ml acetonu, ke kterému se přidá 1,5 g práškového uhličitanu draselného. Za míchání se přidá 0,3 Ml • · • · • · • · ·
Β · · · · (CH3)2SO4, potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny k varu. Když reakční směs ochladne na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 3 0 ml vody, potom se směs reakční směs extrahuje minut vaří dichlormethanem,
Po ochlazení se organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 0,95 g (2,2 mmol, 96 % hmotnostních) odpovídajícího čistého O-methylovaného fenolického derivátu.
Sloučenina C4 se připraví podobným způsobem jako sloučenina C2.
V tabulce C jsou shrnuty sloučeniny C.
Tabulka C d = rozklad
Sloučenina piperazin Q Sul Teplota tání °C
Cl I 6 HCl 165-167 d
C2 I 12 báze 197-198
C3 I 4 HCl >14 8 d
C4 XIV 12 HCl 255-257
Meziprodukty použité ve způsobu C
schéma C.3
3-(3-methoxy-fenyl)-benzoová kyselina (schéma C3) se připraví způsobem, který je podobný způsobu popsanému v W.G. Dauben a kol., J. Am. Chem. Soc., 75, (1953), 4969-73. 3-fenyl-4acetoxybenzoová kyselina (schéma C3) se připraví z 3-fenyl-4• · hydroxybenzoové kyseliny pomocí standardního postupu, viz. schéma C3. Tato sloučenina je popsána v US patentu 4873367.
Příklad 4
Postup Dl (schéma. Dl) :
V dusíkové atmosféře se rozpustí 0,4 g (2,8 mmol) 4-bromfenolu v 5 ml toluenu. K tomuto roztoku se přidá 57,5 mg (0,084 mmol, 0,03 ekvivalentu) of Pd(PPh3)4, 2,8 ml 2N uhličitanu sodného a 1,0 g (2,8 mmol) boronové kyseliny dl (Ss = atom vodíku) rozpuštěné v 5 ml horkého ethanolu. Vzniklá směs se energicky míchá 4 hodiny při 90 °C. Potom se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a trochou vody. Potom se extrahuje ethylacetátem, spojené vrstvy se promyji solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,52 g zbytku, který se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/1). Získá se 0,53 g (1,3 mmol, 47 % hmotnostních čisté volné báze D22. Volná báze se převede na dihydrochlorid (krystalizace ze snměsi ethylacetát/ether) za získání dihydrochloridu sloučeniny D22, teplota tání 222-227 °C.
^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterochloroform 4/l, δ) : 3,14-3,30 (široký m; 4H) , 3,34-3,56 (široký m, 4H) , 4,23 (m,
4H) , 4,42 (d, J =4 Hz, 2H) , 6,46-6,58 (m, 2H) , 6,73(t, J = 8
Hz, IH) , 6,89(m, 2H) , 7,47(t, J = 7 Hz, 1 Η) , 7,52-7,66 (m,
4H) , 7,99(t, J = 1 Hz, IH) , 9,40 (široký, OHN+H H2O) , 11,5 (široký, IH).
Podle postupu popsaného výše se připraví následující sloučeniny (tabulka D).
Tabulka D d = rozklad
Sloučenina piperazin Q sůl teplota tání °C
Dl I 9 HC1 185 d
D2 I 8 HC1 193 d
D3 I 16 báze 141-143
D4 I 17 báze 132-133
D5 I 18 HCl 178-180 d
D6 I 2 2HC1 199-201
D7 I 19 2HC1 188-190 d
D8 I 3 2HC1 228-230
D9 I 20 báze 177-178
D10 I 21 2HC1 208-212 d
Dli I 22 2HC1 218-222
D12 I 23 2HC1 216-219
D13 I 24 2HC1 > 192 d
D14 I 25 2HC1 > 230 d
D15 I 26 2HC1 > 200 d
DIS I 27 2HC1 215-217 d
D17 I 28 2HC1 185-191
D18 I 29 2HC1 208-212
D19 I 30 2HC1 sklo
D2 0 I 31 2HC1 > 200 d
D21 I 32 báze 124-125
D22 I 33 2HC1 222-227
D23 I 34 HCl 234-235
Meziprodukty použité ve způsobu D
Bromidy použité ve schématu Dl a D2 se snadno získají pomocí standardního postupu nebo jsou komerčně dostupné. Boronové kyseliny použité ve schématech Dl a D2 se snadno získají z odpovídajících bromidů (schéma D3) , pro obecný postup viz. D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy uvedené v této
s5 = H. OCH2Ph
Schéma D3
Použité bromidy (S5 je atom vodíku, skupina OCH2Ph, schéma D3) se připraví analogickým způsobem podle postupu popsaného v postupu E3 (schéma 3).
Příklad 5
Postup El (schéma El):
5,1 g (12,0 mmol) l-[(2-methoxy-5-brom-fenyl)methyl]-4-(2,3dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin se rozpustí v 20 ml toluenu, ke kterému se přidá 12 ml 2N roztoku uhličitanu sodného ve vodě a 0,45 g (0,39 mmol, 0,03 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Potom se k tomuto roztoku přidá 1,46 g (12,0 mmol) fenylboronové kyseliny rozpuštěné v 3 ml horkého ethanolu. Reakční směs se energicky míchá při 85 °C. Po 4 hodinách se dvoufázová směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se oddělí organická (toluenová) vrstva. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojená toluenová a ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, a potom se organická vrstva suší nad síranem sodným. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent ethylcetát/petrolether 1/2). Izolovaná čistá volná báze E2 se rozpustí ve směsi ethylacetát/ethanol 1/1 a roztok se reaguje s 1 ekvivalentem IN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Výtěžek: 1,43 g (3,2 mmol, 26 % hmotnostních) hydrochloridu E2, teplota tání 240-242 °C (za rozkladu).
^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterochlorof orm 4/1,
δ) :
3,1- 3,3 (m, 4H) , 3,48 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H); 4,41
(d, J=5 Hz, 2H) , 6,48 (dd, J=1 Hz, J=8 Hz, IH), 6,55 (dd, J=1
Hz, J=8 Hz, IH) (t, J=8 Hz, IH) , 7,20 (d, J=9 Hz, IH);
7,32 (m, IH) , 7 ,40 (t, J=8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H) , 7,75 (dd, J=2
Hz, J=9 Hz, IH) , 8,04 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 11,1 (široký , 1 H) .
Postup E2 (schéma E2)
3,0 g (5,9 mmol) O-benzylovou skupinou chráněná sloučenina El se rozpustí v 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se směs uvede k varu. Po 45 minutách se přidá dalších 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a var pokračuje dalších 45 minut. Potom se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 95/5). Izoluje se volná báze El a převede se na hydrochlorid reakcí s IN kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Po rekrystalizací ze směsi ethanol/voda se získá 1,45 g (3,2 mmol, 54 % hmotnostních) čistého hydrochloridu El.
Sloučeniny uvedené výše jsou shrnuty v tabulce E.
Tabulka E
Sloučenina piperazin Q Sůl teplota táni •C
El I 13 HCl > 190 d
E2 I 14 HCl 240-242 d
E3 XIV 15 HCl 271-273 d
Meziprodukty použité ve způsobu E
Bromidy použité pro Suzukihi reakci uvedenou ve schématu El se mohou připravit z fenylpiperazinú a požadovaných substituovaných 3-bromfenylmethyl-X meziproduktů, ve kterých X je atom chloru, atom bromu nebo skupina OMs (viz. schéma E3).
• · ·
• · · ·
··
Η X = Cl. Br, OMs
H i
schéma E3
Postup E3 (schéma E3)
6,6 g (23,0 mmol) (2-methoxy-5-bromfenyl)-methylbromidu a 5,4 g (21 mmol) hydrochloridu I-H se přidá k 80 ml acetonitrilu a potom se přidá 5,2 g (51,0 mmol) triethylaminu a malé množství jodidu draselného. Směs se míchá při teplotě varu 16 hodin. Potom se reakční směs filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/ petrolether 1/2), a získá se 5,1 g (12,2 mmol, 58 % hmotnostních) čistého 1-[(2-methoxy-5-bromfenyl)methyl]-4 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu.
Použitá boronové kyseliny jsou snadno získatelné přes odpovídající bromidy, například obecný postup viz. D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy zde uvedené.
Příprava meziproduktu XI-H podle schématu A.i:
Krok 1 (schéma A.i):
Do baňky se umístí 5,1 g (25 mmol) 1-(fenylmethyl)-hexahydro5H-1,4-diazepin-5-onu (pro přípravu viz. Dickerman a kol., J. Org. Chem., 19, (1954), 1855-61) a 7,39 g (37,5 mmol) 7brombenzofuranu společně s 3,45 g (25 mmol) suchého uhličitanu draselného a 0,48 g (2,5 mmol) jodidu mědného a směs se zahřívá 90 hodin na 120 °C a směs se míchá. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se přidá 40 ml toluenu. Suspenze se filtruje přes křemelinu, zbytek se promyje horkým toluenem.
hydroxidem sodného a
Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a získá se 12,4 g hnědého oleje. Olej se zředí dichlormethanem a postupně se promyje 2N sodným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 11,7 g hnědého oleje. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/ methanol 98/2) a získá se 5,7 g (83 % hmotnostních požadovaného produktu.
Krok 2 (schéma A.i):
5,9 g (18,6 mmol) produktu kroku 1 rozpuštěného v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape ke směsi 2,14 g (55,8 mmol) lithiumaluminium hydridu v 100 ml diethyletheru a míchání pokraqčuje 3 hodiny. Potom se reakční směs postupně zpracuje 2,1 ml vody v tetrahydrofuranu, 4,2 ml 2N hydroxidu sodného a
2.4 1 vody. Míchání pokračuje 2 hodiny, potom se směs filtruje přes křemelinu, zbytek se promyje tetrahydrofuranem a dichlormethanem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a získá se
5.4 g hnědého oleje. Olej se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/ methanol 98/2) a získá se 4,83 g (85 % hmotnostních) analoga diazepinu.
Krok 3 (schéma A.i):
4,83 g (15,8 mmol) produktu kroku 2 se za míchání rozpustí v 65 ml 1,2-dichlorethanu. V dusíkové atmosféře při 2 až 4 °C se k roztoku během 10 minut přikape 2,3 g (15,8 mmol) Cl(CO)O(CHCI)CH3 („ACE-chloridu) rozpuštěného v 25 ml 1,2dichlorethanu. Potom se reakční směs 10 hodin zahřívá k varu. Potom se směs zahustí ve vakuu a získá se 5,1 g zbytku. Ten se rozpustí v methanolu a získaný roztok se 16 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získá se 4,2 g zbytku, který se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (silikagel, • · • φ • · · · ···· · ·· «· ·· eluent: dichlormethan/ methanol/ hydroxid amonný 92/7,5/0,5). Získá se 2,8 g (82 % hmotnostních) 1-(7-benzofuranyl)-hexahydro-1,4-diazepinu.
Příprava XV-H, viz. schéma A.iii:
3,94 g (21,9 mmol) 7-nitro-2-benzoxazolinonu (připraveného jako minulá sloučenina podle Evropského patentu EP0189612 a odkazů v něm uvedených) se rozpustí v 40 ml dimethylsulfoxidu a potom se přidá 1,72 g 85% práškového hydroxidu draselného (26,2 mmol) . Za míchání a chlazení vodou se bběhem 10 minut přikape 3,72 g (26,2 mmol) methyljodidu rozpuštěného v 6 ml dimethylsulfoxidu. Míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti a během této doby se přidá další množství (0,5 g) methyljodidu). Po proběhnutí reakce se reakční směs zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou a solankou a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,4 g pevného zbytku. Po velmi rychlé kolonové chromatografií (silikagel, eluent: dichlormethan) se získá 3,6 g (85 % hmotnostních) čistého 3-methyl-7nitro-2-benzoxazolinonu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (a) kde:
    - A představuje heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, kde jsou přítomny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,
    - Rx je atom vodíku nebo atom fluoru,
    - R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující’ 1 až 4 atomy uhlíku a p je 0, 1 nebo 2,
    - Z je atom uhlíku nebo atom dusíku a přerušovaná čára je jednoduchá vazba pokud Z je atom dusíku a jednoduchá nebo dvojná vazba pokud Z je atom uhlíku,
    - R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    - n má hodnotu 1 nebo 2,
    Rs je atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a q je 0, 1, 2 nebo 3,
    - Y je fenylová skupina, furanylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až substituenty ^e skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A společně s fenylovou skupinou představuj í skupinu obecného vzorce b až m kde
    R3 a (R2)p, n je 1, R3, R4, (Rs)q, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1; a jejich soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2, kde A společně s fenylovou skupinou představují skupinu obecného vzorce (b), nebo skupinu obecného vzorce (1) , která je substituovaná na heterocyklickém kruhu oxoskupinou a Y je fenylová skupina, která může být substituovaná tak, jak je uvedeno v nároku 1 a Z je atom dusíku, a jejich soli.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3, kde R3 a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku, hydroxylová skupina, methoxyskupina nebo φ · φ φ φ φ • · κ * • φ ΦΦΦ φ ΦΦΦΦ • φ
    ΦΦΦ · atom halogenu a Υ má význam uvedený v nároku 3, a jejich soli.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 4, kde A společně s fenylovou skupinou je skupina obecného vzorce (1) , která je substituovaná na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Rs je ř atom vodíku a Y /e fenylová skupina, a jejich soli.
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce (n) (n) se sloučeninou obecného vzorce γ vrt \=/' (Rs)q kde X je odstupující skupina; nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce γ
    °H \==A (Rs)q (n) se sloučeninou a formaldehydem; nebo
    c) reakci sloučeniny obecného vzorce (n) se sloučeninou obecného vzorce ··♦ a a · • ·· • · a a a a • a následovanou redukcí ketoskupiny; nebo
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce
    XJP<R*)q se sloučeninou Y-Br; nebo
    e) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou vzorce
    B(OH)2-Y, kde symboly maj i význam uvedený v nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku.
  8. 8. Způsob přípravy farmaceutických prostředků vyznačující se tím, že prostředky nárokované -sjnároku 7 se připraví upravením sloučeniny podle nároku 1 do farmaceutického prostředku vhodného pro podávání.
    • 9 99
  9. 9 9 9
    9 99
    9 9 9 9
    9 9
    99 • · 9 • 9 9 • · * • ···· • 9
    99« · « • 9 99 • 9 9 · • 9 · · • 9 999 • · · «· ··
    9. Způsob léčby poruch CNS vyznačuj ící se tím, že se použije sloučenina podle nároku 1.
CZ19983068A 1996-03-29 1997-03-20 Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku CZ294413B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ306898A3 true CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
CZ294413B6 CZ294413B6 (cs) 2004-12-15

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983068A CZ294413B6 (cs) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (cs)
EP (1) EP0889889B1 (cs)
JP (1) JP3989554B2 (cs)
CN (1) CN1100055C (cs)
AT (1) ATE340173T1 (cs)
AU (1) AU708053B2 (cs)
BR (1) BRPI9708389B8 (cs)
CA (1) CA2250347C (cs)
CZ (1) CZ294413B6 (cs)
DE (1) DE69736704T2 (cs)
DK (1) DK0889889T3 (cs)
ES (1) ES2271967T3 (cs)
HU (1) HU227454B1 (cs)
IL (1) IL126187A0 (cs)
NO (1) NO320970B1 (cs)
NZ (1) NZ331860A (cs)
PL (1) PL189256B1 (cs)
PT (1) PT889889E (cs)
RU (1) RU2178414C2 (cs)
SK (1) SK285119B6 (cs)
TR (1) TR199801942T2 (cs)
TW (1) TW422846B (cs)
UA (1) UA52656C2 (cs)
WO (1) WO1997036893A1 (cs)
ZA (1) ZA972639B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
WO2000000198A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
WO2001009111A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines and benzofurylhomopiperazines: serotonin agonists
DE60002583T2 (de) * 1999-07-29 2004-03-25 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzofurylpiperazine als serotonin-agonisten
WO2001085168A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
SK286778B6 (sk) * 2000-05-12 2009-05-07 Solvay Pharmaceuticals B. V. Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a použitie týchto zlúčenín
KR100791799B1 (ko) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
ES2323451T7 (es) 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
TWI285639B (en) * 2002-11-08 2007-08-21 Roche Palo Alto Llc Substituted benzoxazinones and uses thereof
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
AR045362A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP2009504799A (ja) * 2005-08-22 2009-02-05 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ピペラジンおよびピペリジン誘導体のプロドラッグとしてのｎ−オキシド
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
WO2008025780A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Titration schedule for bifeprunox for treating schizophrenia and kits for use therein
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
WO2009067621A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
CN101918382A (zh) * 2008-01-15 2010-12-15 雅培卫生保健产品有限责任公司 联苯芦诺衍生物
KR20100113602A (ko) 2008-02-05 2010-10-21 하버 바이오사이언시즈 인코포레이티드 고체 형태의 약제
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
BRPI0921496A2 (pt) * 2008-11-04 2016-01-19 Chemocentryx Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença ou distúrbio, para inibir ligação de quimiocinas a um receptor, para formar imagem de um dito tumor, orgão ou tecido, e para detectar níveis elevados de cxcr7 em uma amostra
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
AU2010266040B2 (en) * 2009-06-25 2015-01-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
EP3309151A1 (en) 2009-06-25 2018-04-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
SG11201504212WA (en) 2012-11-29 2015-06-29 Chemocentryx Inc Cxcr7 antagonists
RU2764716C2 (ru) 2016-08-26 2022-01-19 Экссива Уг (Хафтунгзбешрэнкт) Композиции и связанные с ними способы
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
KR20210102338A (ko) 2018-12-12 2021-08-19 케모센트릭스, 인크. 암의 치료를 위한 cxcr7 억제제
CN114246869A (zh) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 联苯芦诺及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
EP0190472B1 (en) * 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DE3586794T2 (de) 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
DE3782525T2 (de) 1986-02-27 1993-05-27 Duphar Int Res Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung.
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU207310B (en) 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB9314758D0 (en) 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
US6225312B1 (en) 2001-05-01
DE69736704D1 (de) 2006-11-02
TW422846B (en) 2001-02-21
CA2250347C (en) 2006-02-21
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
PL189256B1 (pl) 2005-07-29
CN1100055C (zh) 2003-01-29
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
SK285119B6 (sk) 2006-06-01
SK133198A3 (en) 1999-02-11
IL126187A0 (en) 1999-05-09
UA52656C2 (uk) 2003-01-15
CN1215400A (zh) 1999-04-28
PL329123A1 (en) 1999-03-15
HU227454B1 (en) 2011-06-28
ES2271967T3 (es) 2007-04-16
TR199801942T2 (xx) 2000-08-21
AU708053B2 (en) 1999-07-29
ZA972639B (en) 1997-10-02
ATE340173T1 (de) 2006-10-15
DK0889889T3 (da) 2007-01-29
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
NO984533D0 (no) 1998-09-28
NO320970B1 (no) 2006-02-20
JP2000507949A (ja) 2000-06-27
BR9708389B1 (pt) 2009-12-01
NO984533L (no) 1998-11-02
PT889889E (pt) 2007-01-31
BRPI9708389B8 (pt) 2015-12-08
HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28
BR9708389A (pt) 2000-01-04
NZ331860A (en) 2000-04-28
DE69736704T2 (de) 2007-09-13
RU2178414C2 (ru) 2002-01-20
CZ294413B6 (cs) 2004-12-15
JP3989554B2 (ja) 2007-10-10
AU2029497A (en) 1997-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306898A3 (cs) Piperazinové a piperidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
KR100634039B1 (ko) 신규한 페닐피페라진
JP4191826B2 (ja) 新規なピペラジン及びピペリジン化合物
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
KR20130004257A (ko) 제조 방법
JPS6040428B2 (ja) 新規３−アリ−ル−２−オキサゾリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗抑うつ剤
FR2681325A1 (fr) Derives de l&#39;aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
IL89035A (en) History of 1,4-benzucazine and 1,4-benzothiazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP4908706B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
EP0511031B1 (fr) Dérivés d&#39;aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN113956243A (zh) 瑞舒伐他汀中间体及其制备方法
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
JPS63225370A (ja) ピペラジン誘導体の新規な製造方法、該誘導体の製造に用いられる新規中間体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する薬剤
KR20020095258A (ko) 피페라진 및 피페리딘 화합물
JPS63196574A (ja) １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法
JPH03209373A (ja) ジベンゾジオキサゼシン及びジベンゾジオキサアザシクロウンデシン誘導体とこれらの化合物の製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130320