CZ290681B6 - N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití - Google Patents

Abstract

Popisují se N-fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty obecného vzorce I, kde R.sub.0.n. je vodík, halogen, nižší alkoxyl nebo nižší alkyl, R.sub.1.n. je N-(amino(nižší)alkyl)karbamoyl, N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoyl, popřípadě substituovaný piperazinyl, morfolinyl nebo substituovaná nižší alkylaminoskupina, a R.sub.2.n. je chlor, brom, jod, které lze použít například k léčení nádorových onemocnění. Dále se popisuje způsob výroby těchto derivátů, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich použití.ŕ

Description

N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká N-fenyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidin-aminových derivátů, způsobů jejich výroby, léků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití v přípravě farmaceutických prostředků pro terapeutickou léčbu teplokrevných živočichů.

Dosavadní stav techniky

EP 0 564 409 (odpovídající CZ 283944) zahrnuje N-fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty, ve kterých může být pyrimidinový kruh substituován pyridylovou skupinou, zejména 3-pyridylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou. Dva substituenty sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I jsou definovány zcela jinak než jak je tomu u pyrimidinaminových derivátů podle EP 0 564 409. Dále je v EP 0 564 409 uvedeno, že, pokud je přítomen pyridylový zbytek, výhodné sloučeniny obsahují nesubstituovaný pyridylový zbytek, nejvýhodněji 3-pyridyl. Z EP 0 564 409 tudíž nelze odvodit, že sloučeniny se substituovaným 4-pyridylovým zbytkem mají protinádorovou účinnost.

EP 0 233 461 se týká 2-pyridinaminů, ve kterých je na pyrimidinový' kruh navázána pyridinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná methylovou skupinou. Tyto sloučeniny mají antiastmatickou účinnost a lze je použít k léčení astmatu, alergických onemocnění, zánětů a diabetů.

EP 0 164 204 popisuje pyrimidinaminové deriváty, které se liší od níže definovaných sloučenin podle vynálezu alespoň pokud jde o definici R] v níže uvedeném obecném vzorci I. Sloučeniny uvedené v EP 0 164 204 lze použít k léčení pacientů se sníženými imunitními odpověďmi. Toto léčení je určeno ke zvyšování snížené imunitní odpovědi spojené s určitými druhy terapie.

Podstata vynálezu

Vynález se týká N-fenyl-2-pyrimidinaminových derivátů obecného vzorce I

(i), kde

Ro představuje atom vodíku, halogenu, nižší alkoxylovou nebo nižší alkylovou skupinu,

Ri představuje

a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

- 1 CZ 290681 B6

c) piperazinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná amino(nižší)alkylovou skupinou,

d) morfolinylovou skupinu nebo

e) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná morfolinylovou skupinou, hydroxy(nižší)alkylamino-skupinou, imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, a

R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, kde

Rj^a představuje hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, a n má hodnotu 2 nebo 3, přičemž termín „nižší“ označuje zbytky obsahující až 7 atomů uhlíku včetně, a jejich solí.

Halogen R_o představuje atom fluoru, bromu, jodu, nebo nejlépe chloru.

Nižší alkoxylovou skupinu Ro představuje nejlépe methoxylová skupina.

Nižší alkylovou skupinu Ro představuje nejlépe methylová skupina.

Amino(nižší)alkylovou skupinu v radikálu R] představuje nejlépe omega-aminoalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku.

Hydroxy(nižší)alkylovou skupinu v radikálu Ri představuje nejlépe omega-hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku.

Piperazinylovou skupinu R| představuje nejlépe 1-piperazinylová skupina. Piperazinylovou skupinu R], která je substituována amino(nižší)alkylovou skupinou představuje nejlépe 4-(2aminoethyl)piperazin-l-ylová skupina.

Morfolinylovou skupinu R, a morfolinylovou skupinu v radikálu Rj představuje nejlépe 4morfolinylová skupina, kde volná vazba je na dusíku. Nižší alkylaminoskupinu Rj, která je substituována morfolinylovou skupinou představuje nejlépe 2-morfolin^l-ylethylaminoskupina.

Hydroxy(nižší)alkylaminoskupinu v radikálu Rj představuje nejlépe 2-hydroxyethylaminoskupina. Nižší alkylaminoskupina, která je substituována hydroxy(nižší)-alkylaminoskupinou představuje nejlépe 3-(2-hydroxyamino-ethyl)prop-l-ylaminoskupina.

Imidazolylovou skupinu R/ v radikálu R₂ představuje nejlépe 1 H-imidazol-4-ylová skupina.

Nižší alkanoylaminoskupinu v radikálu Ri představuje nejlépe acetylaminoskupina.

Nižší alkylaminoskupinu R_b která je substituována imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Nhydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou představuje nejlépe alkylarainoskupina se dvěma nebo třemi atomy uhlíku substituovaná těmito substituenty, přičemž substituenty jsou nejlépe v omega-poloze. Nižší alkylaminoskupinou Ri substituovanou hydroxylovou skupinou může výhodně být také 2-hydroxypropylaminoskupina.

-2CZ 290681 B6

Jak je uvedeno výše, termínem „nižší se označují zbytky, které mají nejvýše 7 atomů uhlíku včetně, nejlépe pak nejvýše 4 včetně.

Pakliže není jinak určeno v příslušném kontextu, nižší alkylovou skupinu představuje nejlépe methylová nebo ethylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, takovými jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s vhodnými organickými karboxylovými' nebo sulfonovými kyselinami, jako jsou například alifatické mono-nebo di-karboxylové kyseliny, jako je trifluorooctová kyselina, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina šťavelová nebo aminokyseliny, takové jako arginin nebo lysin, aromatické karboxylové kyseliny, takové jako kyselina benzoová, 2-fenoxybenzoová kyselina, 2-acetoxybenzoová kyselina, kyselina salicylová, 4-aminosalicylová kyselina, aromaticko-alifatické karboxylové kyseliny, takové jako kyselina mandlová nebo kyselina skořicová, heteroaromatické karboxylové kyseliny, takové jako kyselina nikotinová nebo kyselina izonikotinová, alifatické sulfonové kyseliny, takové jako methan-, ethan- nebo 2-hydroxyethansulfonová kyselina, nebo aromatické sulfonové kyseliny, například benzen-, p-toluen- nebo naftalen-2-sulfonová kyselina. Jestliže jsou přítomny v radikálu R, mono-, di- nebo jiné zásadité skupiny, takové jako aminoskupina nebo guanidylová skupina, mohou vytvářet adiční soli s více kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou skupinu, například volnou karboxylovou skupinu v radikálu R_b mohou tvořit soli kovů nebo amoniové soli, jako jsou soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, například soli sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku, nebo amoniové soli s amoniakem nebo s vhodnými organickými aminy, takovými jako terciárními monoaminy, například triethylaminem nebo tri(2-hydroxyethyl)aminem, nebo s heterocyklickými bázemi, například N-ethylpiperidinem nebo N, N'-dimethylpiperazinem.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají jak kyselou tak zásaditou skupinu mohou tvořit vnitřní soli.

Pro účel izolace nebo purifikace a také v případě sloučenin, které jsou dále použity jako meziprodukty, je také možné použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Ale pouze farmaceuticky přijatelné netoxické soli jsou používány terapeuticky a proto jsou zvýhodňovány.

Z hlediska úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě svých solí, zahrnující také soli, které mohou být použity jako meziprodukty, například v purifikaci nových sloučenin nebo za účelem identifikace těchto sloučenin, rozumí se, že všechny odkazy na volné sloučeniny v tomto textu zahrnují, pokud je to vhodné, i odpovídající soli.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti: například, inhibují enzym proteinkinázu C s vysokým stupněm selektivity. Proteinkináza C závislá na fosfolipidu a vápníku se vyskytuje v buňkách v bezpočtu forem a účastní se různých životně důležitých procesů, takových jako signálního přenosu, proliferace a diferenciace a také se účastní při uvolňováni hormonů a neurotransmiterů. Aktivace tohoto enzymu je vyvolána buďto receptorem zprostředkovanou hydrolýzou fosfolipidu buněčné membrány nebo přímou interakcí s určitou nádor podporující účinnou látkou. Citlivost buňky k receptorem zprostředkovanému signálnímu přenosu může být významně ovlivněna modifikací aktivity proteinkinázy C (jako přenašeče signálu). Sloučeniny, které jsou schopné ovlivnit aktivitu proteinkinázy C mohou být použity jako nádor inhibující, protizánětlivé, imunomodulující nebo antibakteriální účinné složky a možná také mohou být cenné jako činidla proti arterioskleróze a při poruchách kardiovaskulárního systému a centrálního nervového systému.

-3CZ 290681 B6

Proteinkináza C z mozku prasete dříve purifikovaná podle procedury, kterou popsali T. Uchida a

C. R. Filburn vj. Biol. Chem. 259, 12311-4 (1984), byla používána k určení inhibice na proteinkináze C a inhibice na proteinkináze C byla určena podle procedury D. Fabbro a kol., Arch. Biochem, Biophys. 239, 102-111 (1985).

Proteinkináza C z mozku prasete používaná dříve je směs různých subtypů (izotypů) proteinkinázy C. Jestliže čisté rekombinantní izotypy jsou použity místo prasečí mozkové proteinkinázy C ve výše zmíněné zkoušce, zjisti se, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují přednostně „klasický“ izotyp alfa, zatímco jiné „klasické“ izotypy beta-1, beta-2 a gama a zvláště ..neklasické“ izotypy delta, epsilon a eta a „atypická“ izoforma dzeta jsou obecně inhibovány v menším rozsahu a v některých případech nejsou inhibovány vůbec.

Rekombinantní izotypy proteinkinázy C (PKC) jsou klonovány, exprimovány a purifikovány následujícím způsobem:

Výroba různých bílkovin s pomoci bakulovirů a jejich klonování a izolace z hmyzích buněk Sf9 je uskutečňována tak jak je popsáno v M. D. Summers a G. E. Smith, „A manuál method for baculovirus vectors and insect cells culture proceduře“, Texas Agricul. Exptl. Station Bull. (1987), 1555. Zhotoveni a izolace rekombinantnich virů pro expresi PKC-alfa (hovězí), PKCbetal (lidský), PKC-beta2 (lidský) a PKC-gama (lidsko/hovězí hybrid) v buňkách Sf9 se provede způsobem popsaným v Stabel a kol. /S. Stabel, M. Liyanage a D. Frith, „Expression of protein kinase C isozymes in insect cells and isolation of recombinant proteins“, Meth. Neurose. (1993). Výroba PKC izotypů v buňkách Sf9 je uskutečněna způsobem který uvedli Stabel a kol. (viz. výše) a purifikace enzymů je učiněna podle metody popsané v publikaci McGlynn a kol. /E. McGlynn. J. Liebetanz, S. Reutener, J. Wood, N.B. Lydon, H. Hofstetter, M. Vaněk, T. Meyer a

D. Fabbro, „Expression and partial characterization of rat protein kinase C-delta and protein kinase C-dzeta in insect cells using recombinant baculovirus“, J. Cell. Biochem. 49, 239—250 (1992)/. Pro vytvořeni rekombinantnich PKC-delta (krysí), PKC-epsilon (krysí), PKC-dzeta (kry sí) a PKC-eta (myši) a jejich expresi a purifikaci, se použije procedura popsaná v Liyanage a kol. /“Protein kinase C group B members PKC—delta,—epsilon,—dzeta a PKC—lambda: Comparison of properties of recombinant proteins in vitro and in vivo“, Biochem. J. 283, 781— 787 (1992) / a v McGlynn a kol., viz výše a následuje další fáze, při které je přenosový vektor pAc360 používán pro expresi PKC-eta /V. Luckow a M. D. Summers/ „Trends in the development of baculovirus expression „, Biotechnology 6, 47-55(1988)/(1988)/.

Měření aktivity rekombinantnich PKC izotypů získaných vý še zmíněnou metodou je uskutečněno za nepřítomnosti lipidu a vápníku (kofaktorů). Jako substrát je používán protamin-sulfát fosforylovaný za nepřítomnosti kofaktorů. Aktivita enzymů odráží přenos ³²P z gama-(³²P)-ATP na protamin-sulfát. Protaminsulfát je směs polypeptidů, z nichž každý obsahuje čtyři C-koncové argininové zbytky. Včleněni fosfátuje měřeno za následujících podmínek: 100 mikrolitrů reakční směsi, která obsahuje v konečných koncentracích 20 mM TRIS-HC1 pH 7,4, 10 mM Mg(NO₃)₂, 0,5 mg/ml protamin-sulfátu, 10 mikroM ATP (0.1 mikroCi gama- (³²P) -ATP, 10 Ci/mol, Amersham, Little Chalfont, Velká Británie), různé koncentrace inhibujících sloučenin a 0,5-2,5 U (jednotky: jednotka je množství enzymu, který za jednu minutu a na miligram bílkoviny přenese jeden nanomol ³²P z výše zmíněného gama-(³²P)-ATP do histonu H1 (Sigma, typ V-S)) enzymů. Reakce začíná přidáním enzymů a přenos probíhá při 32^& C. Doba reakce je 20 minut. Reakce je zastavena nakapáním vzorků o objemu 50 mikrolitrů na chromatografický papír P81 (Whatman, Maidstone, Velká Británie). Po odstraněni nevázaného gama-(³²P)-ATP a nukleotidových fragmentů promýváním jak je popsali J.J. Witt a R. Roskoski, „Rapid protein kinase assay using phospho-cellulose-paper absorption“, Anal. Biochem. 66, 253-258 (1975), substrát fosforylace je určen scintilačním měřením. V tomto testuje IC50 (inhibiční koncentrace) sloučenin obecného vzorce I při inhibici alfa-izotypu proteinkinázy C nízká přibližně od 0,1 do 5,0 mikromol/litr, obecně přibližně od 0,1 do 1,0 mikromol/1. Naopak ostatní izotypy PKC jsou obecně inhibovány zřetelně vyššími koncentracemi (tj. koncentracemi více jak 300^x vyššími).

-4CZ 290681 B6

Jak je možno očekávat na základě výše popsané inhibice proteinkinázy C, sloučeniny obecného vzorce I projevují antiproliferativní vlastnosti, které mohou být demonstrovány přimo v další, níže popsané zkoušce, v. které je inhibice sloučenin obecného vzorce I určena na růstu rakovinných buněk T24 močového měchýře člověka. hto buňky jsou inkubovány v Eagleově minimálním esenciálním médiu, do kterého je přidáno 5 % (objem/objem) fetálního telecího séra, ve zvlhčovaném inkubátoru při 37 °C a 5% obsahu CO₂ ve vzduchu. Rakovinné buňky (1000— 1500) jsou vloženy na 96-důlkové mikrotitrační destičky a jsou inkubovány přes noc za výše zmíněných podmínek. První den je testovaná sloučenina přidávána v sériových ředěních. Destičky jsou inkubovány 5 dní za výše zmíněných podmínek. Během této doby kontrolní kultury prodělají alespoň čtyři buněčná dělení. Po inkubaci jsou buňky fixovány 3,3% (hmotnost/objem) vodným roztokem glutaraldehydu, promyty vodou a obarveny 0,05% (hmotnost/objem) vodným roztokem methylenové modře. Po promývání je barvivo odstraněno 3% (hmotnost/objem) vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Optická hustota (OH) na důlek, která je přímo úměrná počtu buněk, je pak měřena fotometrem (Titertek multiskan) při 665 nm. Hodnoty IC₅₀ (inhibiční koncentrace) jsou počítány počítačovým systémem za použití vzorce

OH₆₆5 (testovaná) - OH₆65 (počáteční) ----------------------------------- x 100 OH₆65 (kontrolní) - OH₆₆5 (počáteční)

Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace účinné složky při které je počet buněk v důlku na konci inkubační doby pouze 50% k počtu buněk v kontrolních kulturách. V případě sloučenin obecného vzorce I, hodnoty IC₅₀ tak zjištěné jsou přibližně od 0,01 do 10 mikromol/litr, obecně přibližně od 0,01 do 1 mikromol/litr.

Protinádorová aktivita sloučenin obecného vzorce I může být také demonstrována in vivo:

Pro určeni protinádorové aktivity se užívají samičky myši Balb/c (female Balb/c hairless mice), kterým byly subkutánně transplantovány lidské nádory T24 močového měchýře. V den 0 je zvířatům v perorální forenové narkóze umístěno asi 25 mg solidního nádoru pod kůži na levém boku a malá rozříznutá rána je uzavřena pomocí sešívacích spon. Šestý den po transplantaci jsou myši náhodně rozděleny do skupin po šesti zvířatech a je započata léčba. Léčba je uskutečňována po dobu 15 dnů perorálním nebo intraperitoneálním podáváním jednou denně sloučeniny obecného vzorce I v roztoku dimethylsulfoxidu /Tween 80/ a chloridu sodného v různých dávkách. Nádory jsou měřeny dvakrát týdně posuvným měřidlem a je počítán objem nádorů. V tomto testu perorální nebo intraperitoneální podávání sloučeniny obecného vzorce I způsobí značnou redukci v průměru objemu nádoru ve srovnání s neléčenými kontrolními zvířaty.

Na základě popsaných vlastností sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity zvláště jako nádory inhibující účinné složky, například v léčbě nádorů močového měchýře a kůže. Jestliže jsou sloučeniny obecného vzorce I používány v léčbě rakoviny v kombinaci s jinými chemoterapeutickými léky, předcházejí vzniku rezistence (mnoholékové rezistence) nebo eliminují již vzniklou rezistenci k jiným chemoterapeutickým lékům. Jsou také vhodné pro další užití zmíněná výše pro modulátory proteinkinázy C a mohou být použity zvláště v léčbě poruch citlivých na inhibici proteinkinázy C.

Některé sloučeniny obecného vzorce I inhibují také tyrozinkinázovou aktivitu receptorů pro epidermální růstový faktor (EGF). Tato receptorově specifická enzymová aktivita hraje klíčovou roli pro signální přenos v rozsáhlém počtu savčích buněk, včetně lidských, zvláště epiteliálních buněk, buněk imunitního systému a buněk centrálního a periferního nervového systému. V případě různých typů buněk, aktivace TPK (tyrozinproteinkinázy) asociované s receptorem indukovaná EGF (EGF-receptor-specific tyrosine protein kinase, EGF-R-TPK), je nezbytnou podmínkou pro buněčné dělení a tudíž i pro proliferaci buněčné populace. Přidáním inhibitorů

-5 CZ 290681 B6

TK specifických pro receptory EGF (EGF-receptor-specific tyrosine kinase inhibitors) se tudíž inhibuje replikace těchto buněk.

Inhibice EGF-R-TPK může být demonstrována například pomocí metody popsané v McGlynn a kol., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992). Sloučeniny podle vynálezu inhibují enzymovou aktivitu z 50 % (IC₃o), například při koncentraci od 0,1 do 10 mikromolů.

Sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují tyrozinkinázovou aktivitu receptorů pro epidermální růstový faktor (EGF) mohou tudíž být užity například v léčbě benigních nebo maligních nádorů. Jsou schopné způsobit nádorovou regresi a předejít metastázování a růstu mikrometastáz. Zvláště mohou být využity v případě epidermální hyperproliferace (psoriáza). v léčbě novotvarů epiteliálního charakteru, například v léčbě rakoviny prsu a leukémie. Sloučeniny mohou byt také použity v léčbě poruch imunitního systému a zánětů, jestliže se na nich podílí proteinkinázy. Kromě toho tyto sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity' v léčbě poruch centrálního nebo periferního nervového systému, jestliže se na nich podílí signální přenos proteinkinázami.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli inhibují také enzym p34^cdc2/cyklin B^^kinázu. Tato kináza kontroluje, kromě jiných cdc2-příbuzných kináz, specifické fáze buněčného dělení, zvláště přechod z G|-fáze do S-fáze a obzvláště přechod z G₂-fáze do M-fáze.

V chronologickém pořadí se cyklus eukaryotické buňky skládá z interfáze a M-fáze. Interfáze je provázena zvětšováním velikosti buňky. V chronologickém pořadí interfáze se skládá z části Gifáze, S-fáze a G₂-fáze. V Gj—fázi (G=gap=mezera) se odehrávají biosyntetické procesy buňky. V

S-fázi (syntetická fáze) se zdvojuje DNA. Poté buňka vchází do G₂-fáze, která končí začátkem mitózy.

V chronologickém pořadí M-fáze se skládá z dělení buněčného jádra (mitózy) a z dělení cytoplazmy (cytokinézy).

Výše zmíněná inhibice enzymu p34^cdc2/cyklin B^cdcl3kináza může být demonstrována následujícím pokusem:

Pomocí 10 mikromol 1-methyladeninu se vyvolá v zárodečných buňkách hvězdice M-fáze. Poté jsou zárodečné buňky zmrazený v tekutém dusíku a skladovány při teplotě -80 °C. Jestliže je to nutné, jsou zárodečné buňky homogenizovány a centrifugovány, jak popsali D.Arion a kol., Cell 55.371-378(1988) a V.Rialet a L.Meijer, Anticancer Res.l 1,1581-1590(1991). Za účelem purifikace p34^cdc2/cyklin B^cdcl3kinázy se supematant ze zárodečných buněk přidá k p9^CKShs-zmům Sepharosy připraveným z rekombinantního lidského proteinu p9^CKShs jak popsali L.Azzi a kol., Eur.J.Biochem. 203,353-360(1992). Po 30 minutách při teplotě 4°C, během kteréžto doby byla zrna neustále otáčena, se zrna důkladně umyjí a aktivní p34^cdc2/cyklinB^cdcl3kináza je eluována volným proteinem p9^CKShs (3mg/ml). Eluovaná kináza je testována pomocí histonu H1 jako substrátu, jak to popsali L.Meijer a kol,. EMBO J.8,2275-2282( 1989) a EMBO J.10, 15451554(1991). V tomto pokusu sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli projevily inhibiční koncentraci IC₅₀ (mikromol/litr) od přibližně 0,0005 do 2 a ve většině případech od asi 0,001 do 0,4.

Toto zjištění vede také k očekávání, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být použity při léčbě hyperproliferativních poruch takových jako nádorů a psoriázy.

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují také produkci HIV virů, jak je ukázáno v níže popsaném testu a mohou tedy být užity jako činidla proti imunodeficientní nemoci- AIDS. Počáteční zaznamenané symptomy po infekci HIV u lidí jsou následovány klinicky latentní periodou, která může trvat několik let. Po této době přichází stadium známé jako AIDS a vede obvykle ke smrti. Doba latence je charakterizována několika faktory: imunitní odpověď, uzavření virů v lymfatických uzlinách nebo v jiných tkáních a vstup do stadia molekulární a virové latence,

-6CZ 290681 B6 během které infikované buňky nedokončují virový buněčný cyklus, což je důvod, proč infekční viry nemohou být produkovány a infekce nemůže být šířena. Toto stadium molekulární latence je zkoumáno pomocí buněčných modelů, takových jako buněčné linie ACH-2 /K.Clouse a kol., J.Immunol. 142,431(1989)/ a buněčné linie U1 /T.Folks a kol., J. Immunol.140,117 (1988)/. Tyto buňky jsou infikovány HIV-1 viry, ale mají jen nízký obsah infekčních virů. Jestliže ale tyto buňky jsou stimulovány fyziologicky významnými faktory, které jsou známy, že byly zvýšeny u pacientů s AIDS, takových jako nádorový nekrotický faktor, interleukin-6 atd., nebo chemickými induktory, jako jsou diestery forbolu, například 13-O-acetyl-12-O-n-tetradekanoyl-forbol, následuje masivní produkce viru. Buňky ACH-2 a U1 jsou reprezentanty dvou rozdílných buněčných rodů, které jsou terčem HIV infekce, totiž lymfocytů a makrofágů.

Až dosud efektivní prevence progrese HIV infekce k vypuknutí AIDS není možná. Mnoho pokusů je uskutečňováno k prevenci replikace viru po vypuknutí AIDS. tj. ve stadiu kdy jsou viry produkovány v masivním měřítku. Naopak sloučeniny obecného vzorce I zasahují do buněčných procesů, které vedou k aktivaci latentně infikovaných HIV buněk bez poškození normálních buněčných procesů, takových jako buněčné dělení.

Jestliže výše zmíněné buňky U1 nebo ACH-2 jsou použity jako model virové latence, může být demonstrováno, že produkce HIV viru navozená 13-O-acetyl-12-O-n-tetradekanoyl-forbolem nebo nádorovým nekrotickým faktorem-alfa je efektivně inhibována sloučeninami obecného vzorce I při koncentraci asi od 0,001 do 1 mikromol/litr, například 0,03 mikromol/litr.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia

kde

Ri představuje

a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

c) hydrazinoskupinu,

d) cyklohexylaminoskupinu, která není substituována nebo je substituována aminoskupinou, nebo

e) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, imidazolylovou skupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkylaminokarbonylaminoskupinou, amidinoskupinou, di(nižší)alkylaminocyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, dihydroxyfosforyloxylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, nižší alkanoylpiperazinylovou skupinou, formylpiperazinylovou skupinou, prolylamidoskupinou nebo radikálem obecného vzorce H₂N-CH(R)-C(=O)-NH- kde

R představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, hydroxy-methylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, indol-3-ylmethylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, 4-hydroxyfenylmethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 2-karbamoyl-ethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2karboxyethylovou skupinu, 4-aminobutylovou skupinu, 3-guanidylpropylovou skupinu nebo R znamená lH-imidazol-4-ylmethylovou skupinu a

R? představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu io obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, propenyloxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxymethoxylovou skupinu, 15 ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, sulfanilamidoskupinu, Ν,Ν-dialkylsulfanilamidoskupinu obsahující v každé alkylové části I až 3 atomy uhlíku, N-methylpiperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, lH-imidazol-l-ylovou skupinu, lH-triazol-l-ylovou skupinu, lH-benzimidazol-2-ylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 3,4-dimethylbenzylovou skupinu nebo radikál jednoho z těchto obecných vzorců: 20 -CO₂R₃, -NH-C(=O)-R₃, -N(R₃)-C(=O)-R4, -O-(CH₂)_n-N(R₃)-R4,

-C(=O>-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R4, -CH(CH₃)-NH-CHO, -C(CH₃) =N-OH, -C(CH₃)=N-OCH₃, -(CH₃)-NH₂, -NH-CH₂-C (=O)-N (R₃)-R4,

-(CH₂)_m-R₆, -X-(CH,)_B-R_b a

kde R₃ a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

X představuje kyslík nebo síru, m má hodnotu 1, 2 nebo 3, n má hodnotu 2 nebo 3,

R₅ představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu,

R« představuje ΙΗ-imidazol-l-ylovou nebo morfolinylovou skupinu a

R? představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou a jejich soli.

Výhodná skupina obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde

-8CZ 290681 B6

Ro představuje vodík, halogen, nižší alkoxylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu,

R] představuje

a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

c) hydrazinoskupinu,

d) piperazinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná amino(nižší)alkylovou skupinou,

e) morfolinylovou skupinu, nebo

f) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná morfolinylovou skupinou, hydroxy(nižší)alkylaminoskupinou, imidazolylovou skupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkylaminokarbonylaminoskupinou, amidinoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, dihydroxyfosforyloxylovou skupinou nebo radikálem obecného vzorce H₂N-CH(R)-C(=O)-NH- kde

R představuje vodík a

R₂ představuje chlor, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, radikál obecného vzorce -CO₂R₃ kde

R₃ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo radikál obecného vzorce -C (=O>-NH-(CH₂) _n-Rj kde n má hodnotu 2 nebo 3 a

R? představuje hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo imidazolylovou skupinu a jejich soli.

Další výhodná skupina obsahuje sloučeniny obecného vzorce I kde

Ro představuje vodík,

Ri představuje

a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

c) hydrazinoskupinu nebo

d) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná imidazolylovou skupinou, guanidylovou skupinou, amino-skupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkyl— aminokarbonylaminoskupinou, amidinoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, dihydroxyfosforyloxylovou skupinou nebo radikálem obecného vzorce H₂N-CH(R)-C(=O)-NH- kde

R představuje vodík a

R₂ představuje chlor nebo trifluormethylovou skupinu a jejich soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I kde

-9CZ 290681 B6

R_o představuje vodík, chlor, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu.

Ri představuje N-(omega-aminoalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, N-(omega-hydroxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alky lové části 2 až 3 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, 2-hydroxypropylaminoskupinu nebo lineární alkylaminoskupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která je substituována v omega-pozici morfolinylovou skupinou, omega-hydroxy(nižší)alkylaminoskupinou, imidazolylovou skupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, amidinoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo dihydroxyfosforyloxylovou skupinou a

R₂ představuje chlor, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, radikál obecného vzorce -CO₂R₃ kde R₃ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo radikál obecného vzorce -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a kde n má hodnotu 2 nebo 3 a

R4¹ představuje hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo imidazolylovou skupinu a jejich soli.

Výhodné jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I kde

Ro představuje vodík,

Ri představuje N-(omega-aminoalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, N-(omega-hydroxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, 2-hydroxypropylaminoskupinu nebo lineární alkylamino-skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která je substituovaná v omega-pozici imidazolylovou skupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, amidinoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo dihydroxyfosforyloxylovou skupinou a

R₂ představuje chlor nebo trifluormethylovou skupinu a jejich soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I kde

Ro představuje vodík, chlor, methylovou nebo methoxylovou skupinu,

R] představuje N-(omega-aminoalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, N-(omega-hydroxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, 2-hydroxypropylaminoskupinu nebo lineární alkylamino-skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která je substituovaná v omega-pozici 4-morfolinylovou skupinou, omega-hydroxyethylaminoskupinou, lH-imidazol-l-ylovou skupinou, lH-imidazol-4-ylovou skupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, amidinoskupinou, karboxylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo dihydroxyfosforyloxylovou skupinou a

- 10CZ 290681 B6

R₂ představuje chlor, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, radikál obecného vzorce -CO₂R₃ kde

R₃ představuje methylovou skupinu, nebo radikál obecného vzorce -C (=O)-NH-(CH₂)n-R4^a kde n má hodnotu 2 nebo 3 a

R/ představuje hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo lH-imidazol—l-ylovou skupinu a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I popsané v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou připravovány o sobě známými způsoby. Způsob podle vynálezu přípravy N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I se provádí následovně:

a) sloučenina obecného vzorce II

C(=O)-CH=CH-N(Rg)-Rg (II),

kde R₈ a R₉ jsou nezávisle na sobě nižší alkylové skupiny a R1 má výše definovaný význam, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce II, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, jestliže je to nutné v chráněné formě, nebo sůl takovéto sloučeniny se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III

(III), kde Ro a R₂ jsou definovány výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce III, s výjimkou guanidinoskupiny účastnící se reakce, jsou, jestliže je to nutné, v chráněné formě, nebo se solí takovéto sloučeniny a jakékoliv přítomné chrániči skupiny se odstraní, nebo

b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I kde Ri má výše zmíněný význam c), d) nebo g) a každý ze symbolů Ro a R₂ má vždy jakýkoliv zvýše uvedených významů, se sloučenina obecného vzorce IV

- 11 CZ 290681 B6

X^X.. X\

Y kde Y představuje odštěpitelnou skupinu a R« a R_; jsou definovány výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IV, s výjimkou odštěpitelné skupiny, která se účastní reakce, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo sůl takové sloučeniny podrobí reakci s aminem obecného vzorce V

H₂N-R,2 (V), kde R₁₂ představuje aminoskupinu nebo nesubstituovanou nebo aminosubstituovanou cyklohexylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituovaná morfolinylovou skupinou, hydroxy(nižší)alkylaminoskupinou, kyanoskupinou, imidazolylovou skupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkylaminokarbonylaminoskupinou, amidinoskupinou, di(nižší)alkylaminocyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Nhydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, dihydroxyfosforyloxylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, nižší alkanoylpiperazinylovou skupinou, formylpiperazinylovou skupinou, prolylamidoskupinou nebo radikálem obecného vzorce H₂N-CH(R)-C(=O)-NH- kde R představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, indol-3-ylmethylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, 4-hydroxyfenylmethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 4aminobutylovou skupinu, 3-guanidylpropylovou skupinu nebo R představuje lH-imidazol-4ylmethylovou skupinu, přičemž funkční skupiny přítomné v R_]2 jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, a jakékoliv přítomné chrániči skupiny se odstraní nebo

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I kde Ri představuje N-famino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu nebo N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu a symboly R_o a R₂ mají vždy jeden z výše zmíněných významů, karboxylová kyselina obecného vzorce IX

(ix),

COOH kde Ro a R₂ mají vždy jeden z výše zmíněných významů, přičemž funkční skupiny přítomné v R₂ jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo reaktivní derivát této kyseliny podrobí reakci s aminem obecného vzorce X

H₂N-R₁₃ (X), kde Rn představuje amino(nižší)alkylovou skupinu nebo hydroxy(nižší)alkylovou skupinu, přičemž aminoskupina nebo hydroxyskupina jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě a jakékoliv přítomné chrániči skupiny se odstraní nebo

d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I kde Ri představuje morfolinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, která je nesubstituována neboje substituována amino (nižší) alkylovou skupinou a Ro a R₂ mají vždy jeden z výše zmíněných vvznamů. se sloučenina obecného vzorce IV

Y kde Y představuje odštěpitelnou skupinu a Ro a R₂ jsou definovány výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IV, s výjimkou odštěpitelné skupiny účastnící se na reakci, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo sůl takovéto sloučeniny podrobí reakci s morfolinem nebo piperazinem, který není substituován nebo je substituován amino(nižší)alkylovou skupinou a jakékoliv chrániči skupiny se odstraní nebo

e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I kde R₂ představuje skupinu -CO2R3, -C (=O)-NH(CH₂)_n-R4^a nebo -C(=O)-NH- (CH₂)_n-N(R3) -R4, kde symboly a substituenty jsou popsány výše, karboxylová kyselina obecného vzorce XI

COOH (XI), kde Ro a R] jsou výše definovány, přičemž funkční skupiny zde přítomné jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo reaktivní derivát této karboxylové kyseliny se esterifikuje nebo amiduje příslušným způsobem a jakékoliv chrániči přítomné skupiny se odstraní a pokud je to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I, která je získána podle některého z popsaných způsobů a-e, se převede na svou sůl nebo získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I se převede na volnou sloučeninu.

Způsob, kterým jsou uskutečňovány výše zmíněné varianty, je vysvětlen detailně dále:

- 13 CZ 290681 B6

Obecně:

Konečné produkty obecného vzorce I mohou obsahovat substituenty, které mohou být použity jako chrániči skupiny v počátečních sloučeninách, pro přípravu dalších konečných produktů obecného vzorce I. Proto v rámci tohoto textu, pokud není v kontextu uvedeno jinak, jedině snadno odstranitelná skupina, která není součástí konkrétního konečného produktu obecného vzorce I, je označována jako „chrániči skupina.

Chránící skupiny a způsob, kterými jsou zavedeny a odstraněny, je popsán například v “Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973, a v “Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, čtvrté vydání, svazek. 15/1, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart 1974 a v Theodora W.Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, New York 1981. Charakteristikou chránících skupin je, že mohou být snadno odstraněny, tj. aniž by proběhly nežádoucí sekundární reakce, například solvolýza, redukce, fotolýza nebo také za fyziologických podmínek.

Chránícími skupinami hydroxylové skupiny jsou například acylové zbytky, ať už nesubstituované nebo substituované, například halogensubstituované, nižší alkanoylové skupiny, takové jako 2,2dichloracetyl, nebo acylové radikály semiesterů kyseliny uhličité, zvláště terc-butoxykarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný benzyloxykarbonyl, například 4-nitrobenzyloxykarbonyl, nebo difenylmethoxykarbonyl, nebo 2-halogen(nižší)alkoxykarbonyl, takový jako 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, a také trityl a formyi nebo organické silylové nebo stannylové zbytky a také snadno odstranitelné etherifikující skupiny, takové jako terč.(nižší)alkylová skupina, například terc.butyl, 2-oxa-nebo 2-thiaalifatické nebo -cykloalifatické uhlovodíkové radikály, zvláště l-(nižší)alkoxy(nižší)alkylová skupina nebo 1—(nižší)alkylthio(nižší)alkylová skupina, například methoxymethylová skupina, 1-methoxyethylová skupina, 1-ethoxyethylová skupina, methylthiomethylová skupina, 1-methylthioethylová skupina nebo 1-ethylthioethylová skupina, nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylová skupina, která má 5 nebo 6 atomů v kruhu, například tetrahydrofurylová nebo 2-tetrahydropyranylová skupina nebo odpovídající thia analogy a také nesubstituovaná nebo substituovaná l-fenyl(nižší)-alkylová skupina, jako je nesubstituovaná nebo substituovaná benzylová nebo difenylmethylová skupina, vhodnými substituenty fenylových radikálů jsou například halogeny, jako je chlor, nižší alkoxylová skupina, taková jako methoxyskupina a/nebo nitroskupina.

Chráněná aminoskupina může, například, být ve formě snadno odštěpitelné acylaminoskupiny, arylmethylaminoskupiny, etherifikované merkaptoaminoskupiny, 2-acyl(nižší)alk-l-enylaminoskupiny, silylaminoskupiny nebo stannylaminoskupiny nebo ve formě azidoskupiny.

V odpovídající acylaminoskupině je acylem, například, acylový radikál karboxylové kyseliny, která má například do 18 atomů uhlíku, zvláště kyseliny alkankarboxylové, která není substituována neboje substituována, například halogenem nebo arylovou skupinou nebo kyseliny benzoové, která není substituována nebo je substituována, například halogenem, nižší alkoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, nebo semiesterů kyseliny uhličité. Takové acylové skupiny jsou, například nižší alkanoylová skupina, taková jako formylová skupina, acetylová nebo propionylová skupina, halogen(nižší)-alkanoylová skupina, taková jako 2halogenacetylová skupina, zvláště 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- nebo 2,2,2trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, která není substituovaná nebo je substituovaná, například halogenem, nižší alkoxylovou skupinou nebo nižší nitroskupinou, například benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoylová skupina nebo 4nitrobenzoylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, která je rozvětvená v poloze 1 nižšího alkylového radikálu nebo vhodně substituovaná v poloze 1 nebo 2, zvláště terc.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, která má jeden nebo dva arylové radikály, kterými jsou výhodně fenylové skupiny, která není substituovaná nebo je mono- či polysubstituovaná, například nižší alkylovou skupinou, zvláště terc.(nižší)-alkylovou skupinou, jako je terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou

- 14CZ 290681 B6 skupinou, jako je methoxyskupina. hydroxyskupinou, halogenem, například chlorem, a/nebo nitroskupinou, jako je nesubstituovaná nebo substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, například 4-nitrobenzaloxykarbonylová skupina nebo substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina, například benzhydíy loxykarbonylová skupina nebo di(4-methoxy-fenyl)methoxykarbonylová skupina, aroylmethoxykarbonylová skupina, kde aroylová skupina představuje výhodně benzoylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná, například halogenem, jako je brom, například fenyl-acyloxykarbonylová skupina, 2-halogen(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například 2,2,2-trichloroethoxykarbonylová skupina, 2-bromethoxykarbonylová skupina nebo 2-jodethoxykarbonylová skupina, nebo 2-(trisubstituovaný silyljethoxykarbonylová skupina, kde substituenty nezávisle na sobě znamenají vždy alifatický, aralifatický, cykloalifatický nebo aromatický uhlovodíkový radikál, který není substituovaný neboje substituovaný, například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, arylovou skupinou, halogenem nebo nitroskupinou a obsahuje nejvýše 15 atomů uhlíku, jako je odpovídající nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylová skupina, fenyl(nižší)alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina, například 2—tri(nižší)alkyl—silylethoxykarbonylová skupina, jako je 2-trimethyl-silylethoxykarbonylová skupina nebo 2-(di-nbutylmethylsi-lyljethoxykarbonylová skupina nebo 2-triarylsilylethoxy-karbonylová skupina, jako je 2-trifenylsilylethoxykarbonvlová skupina.

Jinými vhodnými acylovými radikály vhodnými jako chrániči skupiny aminoskupiny jsou také odpovídající radikály organické kyseliny fosforečné, fosfonové nebo fosfinové, jako je di(nižší)alkylfosforylová skupina, například dimethylfosforylová skupina, diethylfosforylová skupina, di-n-propyl-fosforylová skupina nebo diizopropylfosforylová skupina, dicykloalkylfosforylová skupina, například dicyklohexylfosforylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná difenylfosforylová skupina, například difenylfosforylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná, například nitrosubstituovaná di(fenyl(nižší)alkyl)fosforylová skupina, například dibenzylfosforylová nebo di(4-nitrobenzyl)fosforylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná fenyloxyfenylfosfonylová skupina, například fenyloxyfenylfosfonylová skupina, di(nižší)alkylfosfinylová skupina, například diethylfosfinylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná difenylfosfinylová skupina, například difenylfosfinylová skupina.

V arylmethylaminoskupině, která je mono-, di- nebo zvláště tri-arylmethylaminoskupina, jsou arylové radikály zvláště nesubstituovány nebo substituovány fenylovými radikály. Takové skupiny jsou například benzyl-, difenylmethyl-a zvláště trityl-aminoskupina.

Etherifikovaná merkaptoskupina v aminoskupině chráněné takovým zbytkem je zvláště arylthioskupina nebo aryl(nižší)alkylthioskupina, kde arylová skupina je představována zvláště fenylovou skupinou, která není substituována nebo je substituována, například nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina nebo terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxyskupina, halogenem, jako je chlor a/nebo nitroskupinou. Odpovídající chrániči skupinou aminoskupiny je například 4-nitrofenylthioskupina.

V 2-acyl(nižší)alk-l-en-l-ylovém radikálu, který může být použit jako chrániči skupina aminoskupiny, je acylem například odpovídající radikál nižší alkankarboxylové kyseliny, kyseliny benzoové, která není substituována nebo je substituována, například nižší alkylovou skupinou, takovou jako methylová nebo terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxyskupina, halogenem, jako je chlor a/nebo nitroskupinou nebo zvláště semiester kyseliny uhličité, jako je nižší alkylsemiester kyseliny uhličité. Odpovídajícími chránícími skupinami jsou zvláště l(nižší)-alkanoyl-prop-l-en-2-ylová skupina, například 1-acetyl-propl-en-2-ylová skupina nebo l(nižší)alkoxykarbonyl-prop-l-en-2-ylová skupina, například 1ethoxykarbonylprop-l-en-2-ylová skupina.

Výhodnými chránícími skupinami aminoskupiny jsou acylové radikály semiesterů kyseliny uhličité, zvláště terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, která není substituovaná nebo je substituovaná, například jak je uvedeno, například 4-nitrobenzyloxy

-15 CZ 290681 B6 karbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina nebo 2-halogen(nižší)~ alkoxykarbonylová skupina, jako je 2,2,2-trichlor-ethoxykarbonylová skupina a také tritylová nebo formylová skupina. Odstranění chránících skupin, které nejsou součástmi požadovaných konečných produktů obecného vzorce I se provede o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zvláště hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou nebo pomocí redukční reakce, zvláště hydrogenolýzy nebo chemické redukce, postupně nebo současně, jak je výhodné.

Chráněná aminoskupina je uvolňována o sobě známým způsobem, v závislosti na povaze ochranných skupin, různými způsoby, výhodně solvolýzou nebo redukcí. 2-halogen(nižší)alkoxykarbonylaminoskupina (kde je výhodné po přeměně z 2-brom(nižší)alkoxykarbonylaminoskupiny na 2-jod(nižší)-alkoxykarbonylaminoskupinu), aroylmethoxykarbonylaminoskupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina mohou být odštěpeny, například reakcí s vhodným chemickým redukčním činidlem, jako je zinek za přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jako je vodný roztok kyseliny octové. Aroylmethoxy-karbonylaminoskupina může být také odštěpena reakcí s nukleofilním, nejlépe soli tvořícím činidlem, jako je thiofenoxid sodný, a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina také reakcí s dithioničitanem alkalického kovu, například dithioničitanem sodným. Nesubstituovaná nebo substituovaná difenylmethoxykarbonylaminoskupina, terč.(nižší)alkoxykarbonylaminoskupina nebo 2-trisubstituovaná silylethoxykarbonylaminoskupina mohou být odštěpeny reakcí s vhodnou kyselinou, například kyselinou mravenčí nebo kyselinou trifluoroctovou, nesubstituovaná nebo substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina například hydrogenolýzou, tj. reakcí s vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru hydrogenace, jako je palladiový katalyzátor, nesubstituovaná nebo substituovaná triarylmethylaminoskupina nebo formylaminoskupina například reakci s kyselinou, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo organickou kyselinou, například mravenčí, octovou nebo trifluoroctovou kyselinou, pokud je to vhodné za přítomnosti vody, a aminoskupina chráněná organickou silylovou skupinou může být uvolněna například hydrolýzou nebo alkoholýzou. Aminoskupina chráněná 2-halogenacetylovou skupinou, například 2-chloracetylovou skupinou, může být uvolněna reakcí s thiomočovinou za přítomnosti báze, nebo solí thioxidu, jako je thioxid alkalického kovu, a thiomočoviny, a následnou solvolýzou, jako je alkoholýza nebo hydrolýza, výsledného produktu kondenzace. Aminoskupina chráněná 2-substituovanou silylethoxykarbonylovou skupinou může být také převedena ve volnou aminoskupinu reakcí se solí kyseliny fluorovodíkové, která poskytuje fluoridové anionty.

Hydroxylová skupina chráněná vhodnou acylovou skupinou, organickou silylovou skupinou nebo nesubstituovanou nebo substituovanou l-fenyl(nižší)alkylovou skupinou je uvolňována analogicky jako odpovídajícím způsobem chráněná aminoskupina. Hydroxylová skupina chráněná nesubstituovanou nebo substituovanou l-fenyl(nižší)alkylovou skupinou, například benzylovou skupinou, je výhodné uvolňována katalytickou hydrogenací, například za přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru. Hydroxylová skupina chráněná 2,2-dichlor-acetylovou skupinou je uvolňována, například zásaditou hydrolýzou, a hydroxylová skupina etherifikovaná terc.(nižší) alkylovou skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým radikálem je uvolňována acidolýzou, například reakcí s minerální kyselinou nebo silnou karboxylovou kyselinou, například trifluoroctovou kyselinou. Hydroxylová skupina etherifikovaná organickým silylovým radikálem, například trimethylsilylovým radikálem, může být také uvolňována solí kyseliny fluorovodíkové, která poskytuje fluoridové anionty, například tetrabutylamon i umfluoridem.

Postup a:

Rg a R₉ výhodně představují vždy methylovou skupinu.

Volné funkční skupiny ve sloučenině obecného vzorce II, které jsou výhodně chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami, jsou zvláště aminoskupiny v radikálu R] a iminoskupina lH-indolylové skupiny. Iminoskupina může být chráněna například benzylovou skupinou.

-16CZ 290681 B6

Volné funkční skupiny ve sloučenině obecného vzorce III, které jsou výhodně chráněny snadno odstranitelnou chrániči skupinou, jsou zvláště aminoskupiny, ale také hydroxylové a karboxylové skupiny.

Sůl sloučeniny obecného vzorce II nebo III je nejlépe adiční sůl s kyselinou, například nitrát nebo jedna z adičních solí s kyselinami, zmíněných jako konečné produkty obecného vzorce I.

Reakce se uskutečňuje ve vhodném rozpouštědle nebo dispergačním činidle, například vhodném alkoholu, jako je 2-methoxyethanol nebo vhodném nižším alkanolu. například i opropanolu nebo i obutanolu, při teplotě od pokojové teploty (přibližně 20 °C) do teploty 15Q°C, například za teploty varu pod zpětným chladičem. Zvláště když je použita sloučenina obecného vzorce II nebo obzvláště III jako sůl, kterážto sůl se převádí ve volnou sloučeninu, nejlépe in šitu, přidáním vhodné báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný.

Počáteční materiál obecného vzorce lije získán reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

(VI), kde R| je definován výše, přičemž funkční skupiny zde přítomné jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo soli takovéto sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce VII ^OR10 R₈

H--/ <^VI1’· \

OR„ Rg kde Rio a Rn jsou vždy nižší alkylové skupiny a ostatní substituenty jsou definovány výše, analogicky k proceduře popsané v evropské patentové přihlášce, zveřejněné pod číslem EP 233 461. Typickými reprezentanty sloučeniny obecného vzorce VII jsou N,N-dimethylformamiddimethylacetal a Ν,Ν-dimethyl-formamid-diethylacetal. Reakce se provádí zahříváním reaktantů obecného vzorce VI a VII, například po dobu 1-24 hodin, za nepřítomnosti nebo, pokud je to nutné, za přítomnosti rozpouštědla při teplotě přibližně od 50 °C do 150 °C, například při teplotě asi 110 °C.

Alternativně počáteční materiál obecného vzorce II může být také získán reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s ethylesterem kyseliny mravenčí vzorce H-C(=O)-O-CH2-CH3 a reakcí výsledného produktu s aminem obecného vzorce H-N(Rs)-R9, kde substituenty jsou definovány výše.

Počáteční materiál obecného vzorce III je získán ve formě adiční soli s kyselinou reakcí anilinového derivátu obecného vzorce VIII

(VIII),

- 17CZ 290681 B6 kde Ro a R₂, jsou definovány výše, s kyanamidem (NC-NH₂). Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergačním činidle, například ve vhodném alkoholu, například vhodném nižším alkoholu, jako je ethanol, například alfa) za přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny tvořící sůl. například kyseliny dusičné nebo beta) za přítomnosti jasného, například 60%, nadbytku minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, přičemž po ukončení reakce je přidána amonná sůl požadované kyseliny tvořící sůl, například dusičnan amonný, při teplotě od pokojové teploty do 150 °C, například za teploty varu pod zpětným chladičem.

Postup b:

Odštěpitelná skupina Y ve sloučenině obecného vzorce IV je reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina, například hydroxyskupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je minerální kyselina, například ky selina halogenovodíková, jako je chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková kyselina, také kyselina sírová nebo sulfurylhalogenid, například sulfuryl-fluorid, nebo silná organická sulfonová kyselina, jako je nižší alkansulfonová kyselina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, například halogenem, jako je fluor, nebo aromatická sulfonová kyselina, například kyselina benzensulfonová, která není substituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, halogenem, jako je brom a/nebo nitroskupinou, například kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo p-toluensulfonová. Y představuje nejlépe halogen, jako je, zvláště, chlor.

Reakce se uskutečňuje nejlépe za přítomnosti nadbytku aminu obecného vzorce V, který může, tam kde je to vhodné, být použit také jako rozpouštědlo a pokud je to nutné, za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, při teplotě od pokojové teploty do +150 °C, například při 100 °C.

Počáteční materiál obecného vzorce IV může být připraven, například, analogicky k postupu a. Například, nejdříve může být oxidován 4-acetylpyridin kyselinou m-chloroperbenzoovou ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, například za varu pod zpětným chladičem, na 4acetylpyridin-N-oxid. 4-acetylpyridin-N-oxid se pak převede oxychloridem fosforečným ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je toluen, například při teplotě asi 100 °C, na 4-acetyl-2chloropyridin. Získaný 4-acetyl-2-chlorpyridin reaguje pak se sloučeninou obecného vzorce VII, což je ukázáno v postupu a, za vzniku sloučeniny analogické k obecném vzorci II, což je ukázáno výše, postupem a, kde R! představuje chlor. Takto získaná sloučenina reaguje analogicky k procesu a se sloučeninou obecného vzorce III za vytvoření počátečního materiálu obecného vzorce IV.

Alternativně počáteční materiál obecného vzorce IV může být získán převedením 4acetylpyridin-N-oxidu dimethyl-formamid-diethylacetalem obecného vzorce VII, který, například, současně slouží jako rozpouštědlo, například při teplotě asi 110 °C, na 3dimethylamino-l-(N-oxidopyridyl)-2-propen-l-on, jako je 3-dimethylamino-l-(N-oxido-4pyri-dyl)-2-propen-l-on, který pak reaguje s R₂-fenylguanidinem obecného vzorce III, kde R₂ je definováno výše, nebo nejlépe sjeho vhodnou solí, například nitrátem, ve vhodném rozpouštědle, jako je izopropanol a za přítomnosti vhodné báze, jako je hydroxid sodný, například za varu pod zpětným chladičem, za vytvoření N-oxidopyridylové sloučeniny analogické k obecnému vzorci IV, kde Y představuje oxidoskupinu. Takto získaná Noxidopyridylová sloučenina se pak převede oxychloridem fosforečným na sloučeninu obecného vzorce IV, kde Y představuje chlor. Reakce s oxychloridem fosforečným může být uskutečněna, například, za nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě asi 100 °C. Alternativně je možné použít oxychlorid fosforečný společně s vhodným aminem, jako je diizopropylamin ve vhodném

-18CZ 290681 B6 rozpouštědle, například chlorovaném uhlovodíku, jako je chloroform, přibližně při pokojové teplotě. Jiná možnost je použít oxychlorid fosforečný ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform, toluen nebo xylen, při zvýšené teplotě, například za varu pod zpětným chladičem.

Postup c:

Volné funkční skupiny v radikálu R₂ sloučeniny obecného vzorce IX, které jsou výhodně chráněné snadno odstranitelnými chránícími skupinami, jsou zvláště karboxylové skupiny, ale také aminoskupiny.

Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce IX je zvláště reaktivní (aktivovaný) ester, reaktivní anhydrid nebo reaktivní cyklický amid.

Reaktivní (aktivované) estery kyseliny obecného vzorce IX jsou zvláště estery nenasycené na vázajícím se atomu uhlíku esterifikujícího radikálu, například vinylesterového typu, jako jsou samotné vinylestery (které mohou byt získány například transesterifikací odpovídajícího esteru s vinylacetátem, metoda aktivovaného vinylesteru). karbamoyl-vinylestery (které mohou být získány například působením odpovídající kyseliny s izoxazoliovým činidlem, 1,2-oxazolium, Woodwardova metoda) nebo 1—nižší alkoxyvinylestery (které mohou být získány například působením odpovídající kyseliny s nižším alkoxyacetylenem, ethoxyacetylenová metoda), nebo estery amidinového typu, jako jsou Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s vhodným N,N'-di-substituovaným karbodiimidem, například Ν,Ν'-dicyklohexyl-karbodiimidem, karbodiimidová metoda), nebo N.N-disubsti-tuované amidinoestery (které mohou byt získány, například, reakcí odpovídající kyseliny s Ν,Ν-disubstituovaným kyanamidem, kyanamidová metoda), vhodné arylestery, zvláště fenylestery vhodně substituované substituenty přitahujícími elektrony (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s vhodně substituovaným fenolem, jako je například 4-nitrofenol, 4-methylsulfonylfenol, 2,4.5-tri-chlorfenol, 2,3,4,5,6-pentachlorfenol nebo 4-fenyldiazofenol, za přítomnosti kondezačního činidla, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, metoda aktivovaných arylesterů), kyanmethylové estery (které mohou být získány, například, reakcí odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem za přítomnosti báze, kyanmethylesterová metoda), thioestery, zvláště nesubstituované nebo substituované, například nitrosubstituované, fenylthioestery (které mohou být získány, například, reakcí odpovídající kyseliny s nesubstituovanými nebo substituovanými, například nitrosubstituovanými, thiofenoly, mimo jiné anhydridovou nebo karbodiimidovou metodou, metoda aktivovaných thiolesterů), amino- nebo amidoestery (které mohou být získány, například, reakcí odpovídající kyseliny s N-hydroxyaminovou nebo N-hydroxyamidovou sloučeninou, například Nhydroxysukcinimidem, N-hydroxypiperidinem, N-hydroxyftalimidem nebo 1hydroxybenzotriazolem, například anhydridovou nebo karbodiimidovou metodou, metoda aktivovaných N-hydroxyesterů) nebo silylestery (které mohou být získány, například, reakcí odpovídající kyseliny se silylačním činidlem, například hexamethyldisilazanem a které reagují snadno s hydroxylovými skupinami, ale nikoli s aminoskupinami).

Anhydridy kyselin obecného vzorce IX mohou být symetrické nebo nejlépe směsné anhydridy těchto kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako jsou halogenidy kyselin, zvláště chloridy kyselin (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s thionyl-chloridem, chloridem fosforečným nebo oxalyl-chloridem, metoda chloridu kyseliny), azidy (které mohou být získány, například, zodpovídajícího esteru kyseliny cestou odpovídajícího hydrazidu a jejich reakcí s kyselinou dusitou, azidová metoda), anhydridy se semi-deriváty kyseliny uhličité, jako s odpovídajícími estery, například nižšími alkylsemiestery kyseliny uhličité (které mohou být získány, například reakcí odpovídající kyseliny s nižšími alkylestery kyseliny halogenmravenčí, jako je nižší alkylester kyseliny chlormravenčí, nebo s 1(nižší)alkoxykarbonyl-2-(nižší)-alkoxy-l ,2-dihydrochinolinem, například l-(nižší)alkoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinem, metoda směsných anhydridů kyseliny Oalkyluhličité), nebo anhydridy s dihalogenovanou, zvláště dichlorovanou, kyselinou fosforečnou

-19CZ 290681 B6 (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s oxychloridem fosforečným, metoda oxychloridu fosforečného), nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako jsou směsné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s nesubstituovaným nebo substituovaným halogenidem nižší alkan- nebo fenylalkankarboxylové kyseliny, například chloridem kyseliny fenyloctové, chloridem kyseliny pivalové nebo chloridem kyseliny trifluoroctové, metoda směsných anhydridů karboxylové kyseliny) nebo s organickými sulfonovými kyselinami (které mohou být získány například reakcí soli, jako je sůl alkalického kovu odpovídající kyseliny s halogenidem vhodné organické sulfonové kyseliny, jako je chlorid nižší alkan- nebo arylsulfonové kyseliny, například chlorid methan- nebo p-toluensulfonové kyseliny, metoda směsných anhydridů kyseliny sulfonové) a symetrické anhydridy (které mohou být získány, například kondenzací odpovídající kyseliny za přítomnosti karbodiimidu nebo 1-diethylamino-propinu, metoda symetrických anhydridů).

Vhodné cyklické amidy jsou zvláště amidy, které mají pětičlenné diazacykly aromatického charakteru, jako jsou amidy s imidazoly, například imidazolem (které mohou být získány například reakcí odpovídající kyseliny s Ν,Ν'-kar-bonyldiimidazolem, imidazolidová metoda) nebo pyrazoly, například 3,5-dimethylpyrazolem (které mohou být získány například cestou hydrazidu kyseliny reakcí s acetylacetonem, pyrazolidová metoda).

Deriváty kyselin obecného vzorce IX, které jsou používány jako acylační činidla, mohou být také tvořeny in šitu. Například Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery mohou být tvořeny in sítu reakcí směsi počátečního materiálu obecného vzorce X a kyseliny používané jako acylační činidlo za přítomnosti vhodného Ν,Ν-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Kromě toho amino-nebo amidoestery kyselin, které se používají jako acylační činidla, mohou být tvořeny za přítomnosti počátečního materiálu obecného vzorce X, který má být acylován, reakcí směsi odpovídající kyseliny a počáteční aminosioučeniny za přítomnosti Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, například N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu a Nhydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, kde je to vhodné za přítomnosti vhodné báze, například 4-dimethylamino-pyridinu.

Reakce je nejlépe uskutečněna reakcí reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X, kde aminoskupina, která se účastní reakce je v chráněné formě. V preferované formě reakce se roztok počátečního materiálu obecného vzorce IX v dimethylformamidu míchá společně s N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimidhydrochloridem a N-hydroxysukcin-imidem několik hodin při pokojové teplotě a takto získaná reakční směs se pak přidá po kapkách do roztoku aminu obecného vzorce X v dimethylformamidu.

Reakce může být uskutečněna o sobě známým způsobem, reakční podmínky závisejí zvláště na tom, zda a jak se aktivuje karboxylová skupina acylačního činidla, obecně za přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla nebo jejich směsi a pokud je to nutné za přítomnosti kondenzačního činidla, které může být rovněž činidlem vázajícím kyselinu, například pokud se karboxylová skupina účastní reakce ve formě anhydridů, za chlazení nebo zahřívání, například v teplotní škále od asi -30 °C do asi +150 °C, zvláště od asi 0 °C do asi +100 °C, nejlépe pak v rozmezí od pokojové teploty (asi 20 °C) do asi +70 °C, v otevřené nebo uzavřené reakční nádobě a/nebo v atmosféře inertního plynu, například dusíku. Obvyklými kondenzačními činidly jsou například karbodiimidy, například Ν,Ν'-diethyl-, Ν,Ν'-dipropyl-, Ν,Ν'-dicyklohexyl- nebo N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid, vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazolové nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.butyl-5-methyli oxazolium—perchlorát, nebo vhodná acylaminosloučenina, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin. Obvyklými kondenzačními činidly vázajícími kyselinu jsou například uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, například uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný (obvykle spolu se síranem), nebo organické báze, jako je obvykle pyridin nebo stéricky bráněné tri(nižší)alkylaminy, například N,N-diizopropyl-N-ethylamin.

-20CZ 290681 B6

Počáteční materiál obecného vzorce IX se získá například hydrolýzou odpovídající 3kyanpyridylové sloučeniny. Hydrolýza kyanoskupiny na karboxylovou skupinu je uskutečněna ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, například ethanol, například za přítomnosti vhodné báze, jako je vodný roztok hydroxidu sodného, při teplotách od pokojové teploty do +150 °C, například při teplotě 60 °C. 3-kyanpyridylová sloučenina se získá zodpovídající Noxidopyridylové sloučeniny. Pro tento účel je nejprve N-oxidoskupina převedena na odštěpitelnou skupinu, například reakcí s vhodným reaktivním derivátem karboxylové kyseliny nebo derivátem sulfonové kyseliny, například s vhodným chloridem nižší alkanové kyseliny, anhydridem nižší alkanové kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové, N,N-dimethylkarbamoyl-chloridem, toluensulfonyl-chloridem, methansulfonyl -chloridem nebo trifluormethansulfonyl-chloridem. Kyanoskupina se poté zavede vhodným nukleofilním činidlem, které působí v ortho-pozici vzhledem k pyridinovému atomu dusíku. Nukleofilní činidlo, které zavádí kyanoskupinu, je například vhodný silylkyanid, jako je tri(nižší)alkylsilylkyanid. například trimethylsilylkyanid. Zavedení kyanoskupiny je uskutečněno ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, při teplotách od asi 0 °C do 150 °C, nejlépe asi od pokojové teploty' do 100 °C.

N-oxidopyridylová sloučenina se získá oxidací odpovídající pyridylové sloučeniny s vhodným oxidačním činidlem, jako je vhodná peroxokyselina, například vhodná kyselina perbenzoová, jako je zvláště m-chlorperbenzoová kyselina, v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při pokojové teplotě.

Postup d:

Postup d je uskutečněn podobně jako postup b.

Postup e:

Postup e je uskutečněn podobně jako postup c. Například sloučenina obecného vzorce XI může být esterifikována za přítomnosti silné kyseliny, jako je koncentrovaná kyselina sírová, která spontánně působí jako činidlo vázající vodu, s požadovaným alkoholem R₃-OH, který může sloužit současně jako rozpouštědlo. Alternativně reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce XI, například vhodný ester, jako je methylester, může být amidován aminem obecného vzorce H₂N-(CH₂)_n-R4^a nebo H₂N-(CH₂)n-N(R₃)-R4.

Adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce i se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou nebo vhodným anexem.

Adiční soli s kyselinou mohou být přeměněny na volné sloučeniny obvyklým způsobem, například reakcí s vhodným bazickým činidlem.

Směs izomerů může být separována na individuální izomery o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací, chromatografií, atd.

Výše popsané postupy včetně postupů odstranění chráničích skupin a další opatření postupů jsou, pakliže není jinak uvedeno, uskutečňovány o sobě známými způsoby, například za přítomnosti nebo nepřítomnosti nejlépe inertních rozpouštědel nebo ředidel, pokud je to nutné za přítomnosti kondenzačních činidel nebo katalyzátorů, při snížené nebo zvýšené teplotě, například v teplotní škále od asi -20 °C do asi 150 °C, zvláště od asi 0 °C do asi +70 °C, výhodně od asi + 10 °C do asi +50 °C, zejména při pokojové teplotě, ve vhodné nádobě a pokud je to nutné v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Pokud je to nutné, je třeba brát na zřetel všechny substituenty v molekule, například jestliže jsou přítomny snadno hydrolyzovatelné radikály, je třeba používat mírné reakční podmínky, jako je krátká reakční doba, použití mírných kyselých nebo bazických činidel v nízkých koncentracích,

-21 CZ 290681 B6 stechiometrické poměry a selekce vhodných katalyzátorů, rozpouštědel, teplotních podmínek a/nebo tlakových podmínek.

Vynález se týká také takových forem postupu, ve kterých sloučenina získatelná jako meziprodukt v jakémkoliv stadiu postupu je použita jako počáteční materiál a jsou uskutečněny zbývající stupně postupu nebo postup je přerušen v jakémkoliv stadiu nebo počáteční materiál je vytvořen za reakčních podmínek neboje použit ve formě reaktivního derivátu nebo soli. Použité počáteční materiály jsou nejlépe ty, z kterých podle postupu vznikají sloučeniny popsané výše jako zvláště cenné.

Vynález se týká výhodně způsobů výroby sloučeniny obecného vzorce Ia

kde

Ri představuje

a) N-(amíno(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

c) hydrazinoskupinu,

d) cyklohexylaminoskupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná aminoskupinou, nebo

e) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná kyanoskupinou, imidazolylovou skupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkylaminokarbonylaminoskupinou, amidinoskupinou, di(nižší)alkylaminocyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, dihydroxyfosforyloxylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, nižší alkanoylpiperazinylovou skupinou, formylpiperazinylovou skupinou, prolylamidoskupinou nebo radikálem obecného vzorce H₂N-CH(R)-C(=O)-NH- kde

R představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, hydroxy-methylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, indol-3-ylmethylovou skupinu, fenylmet-hylovou skupinu, 4—hydroxyfenylmethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 2-karbamoyl-ethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 4-aminobutylovou skupinu, 3guanidylpropylovou skupinu nebo R představuje 1 H-imidazol^l-ylmethylovou skupinu a

R² představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 3

-22CZ 290681 B6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, propenyl-oxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxymethoxy-lovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, sulfanilamidoskupinu, Ν,Ν-dialkylsulfanilamidoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, N-methylpiperazinylovouskupinu, piperidinylovou skupinu, lH-imidazol-l-ylovou skupinu, lH-triazol-l-ylovou skupinu, lH-benzimidazol2-ylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 3,4-dimethylbenzylovou skupinu nebo jeden z radikálů obecného vzorce:

-CO₂R₃, -NH-C(=O)-R₃, -N(R₃)-C(=O}-R4, -O-(CH₂)_n~N (RsHU, -C(=O)-NH-(CH₂)_nN(R₃)-R4, -CH (CH₃) -NH-CHO, -C (CH₃) =N-OH, ^-C(CH₃)=N-O-CH₃, -C(CH₃}-NH₂, -NH-CH₂-C(=O)-N(R₃)-R₄, ,-íCH₂)_m-R6,-X-(CH₂)_m-R6 a / — N \

kde R₃ a R4 jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

X představuje kyslík nebo síru, m má hodnotu 1, 2 nebo 3, n má hodnotu 2 nebo 3,

Rj představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu,

Rr, představuje lH-imidazol-l-ylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, a

R₇ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, nebo jejích solí, kdy

a) sloučenina obecného vzorce II

(II), kde Rs a R9 jsou nezávisle na sobě vždy nižší alkylová skupina a Ri je definováno výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce II, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo sůl takovéto sloučeniny, se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce lila

-23 CZ 290681 B6

kde R₂ je definováno výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce lila, s výjimkou guanidino-skupiny účastnící se reakce, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo solí takovéto sloučeniny a jakékoliv přítomné chránící skupiny se odstraní nebo

b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri má jakýkoliv výše zmíněný význam c) až e) a R₂ má jakýkoliv výše zmíněný význam, se sloučenina obecného vzorce IVa

kde Y představuje odštěpitelnou skupinu a R₂ je definováno výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IVa, s výjimkou odštěpitelné skupiny účastnící se reakce, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo sůl takovéto sloučeniny, podrobí reakci s aminem obecného vzorce h₂n-r₁₂, kde R]₂ představuje aminoskupinu nebo nesubstituovanou nebo aminosubstituovanou cyklohexylovou skupinu nebo představuje nižší alkylovou skupinu, která je substituována 20 kyanoskupinou, imidazolylovou skupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkylamino-karbonylaminoskupinou, amidinoskupinou, di(nižší)alkylaminocyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, dihydroxyfosforyloxylovou skupinou, piperazinylovou 25 skupinou, nižší alkanoylpiperazinylovou skupinou, formyl-piperazinylovou skupinou, prolylamidoskupinou nebo radikálem obecného vzorce H₂N-CH(R)-C(=O)-NH- kde R představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, 2methylthioethylovou skupinu, indol-3-ylmethylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, 430 hydroxyfenylmethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 4-aminobutylovou skupinu, 3-guanidylpropylovou skupinu nebo R představuje lH-imidazoM -ylmethylovou skupinu, přičemž funkční skupiny přítomné v R_I2 jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě a jakékoliv chrániči skupiny se odstraní, nebo

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Rj představuje N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu nebo N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu a R₂ má jeden z výše zmíněných významů, se karboxylová kyselina obecného vzorce IXa

-24CZ 290681 B6

R₂ (IXa), kde R₂ má jeden z výše zmíněných významů, nebo reaktivní derivát této kyseliny podrobí reakci s aminem obecného vzorce X

H₂N-R₁₃ (X), kde Ru představuje amino(nižší)alkylovou skupinu nebo hydroxy(nižší)alkylovou skupinu, přičemž aminoskupina nebo hydroxylová skupina jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě a jakékoliv chrániči skupiny se odstraní a pokud je to žádoucí, sloučenina obecného vzorce i získaná podle jednoho z postupů a-c, se přemění na svoji sůl nebo získaná sůl této sloučeniny obecného vzorce i se přemění na volnou sloučeninu.

Vynález se týká také nových počátečních materiálů a/nebo meziproduktů a způsobů jejich výroby. Použité počáteční materiály a vybrané podmínky reakce jsou přednostně takové, že se získají sloučeniny popsané v této přihlášce jako zejména výhodné.

Vynález se týká také způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících nádorovým onemocněním, při kterém se podá teplokrevným živočichům potřebujícím takovou léčbu, množství sloučeniny obecného vzorce i nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné v inhibici nádorů. Vynález se týká také použití sloučeniny obecného vzorce i nebo její farmaceuticky přijatelné soli v inhibici proteinkinázy C u teplokrevných živočichů nebo v přípravě farmaceutického prostředku pro použití v terapeutické léčbě u člověka nebo zvířete. Účinné dávky závisí na druhu, věku, individuálních podmínkách, způsobu podávání a částečně na klinickém obraze, například teplokrevným živočichům o tělesné hmotnosti 70 kg jsou podávány denní dávky přibližně 11000 mg, zvláště 50-500 mg.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství, zvláště účinné množství pro profylaxi nebo léčbu jedné zvýše zmíněných poruch, účinné složky spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro místní, enterální, například orální nebo rektální, nebo parenterální podání a které mohou být anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné. Pro orální podávání jsou používány zvláště tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou složku spolu s ředidly, například laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitolem, sorbitolem, celulózou a/nebo glycerolem, a/nebo lubrikanty, jako je například křemen, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát horečnatý nebo vápenatý, a/nebo polyethylenglykol. Tablety mohou také obsahovat pojidla, například křemičitan hořečnato-hlinitý, škroby, jako je kukuřičný, pšeničný nebo rýžový škrob, želatinu, methylcelulózu, natrium-karboxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon a, v případě potřeby, dezintegrátory, například škroby, agar, kyselinu alginovou a její soli, jako je alginát sodný, a/nebo šumivé směsi, nebo adsorbenty, barviva, příchutě a sladidla. Je také možné použít farmakologicky aktivní sloučeniny podle vynálezu ve formě parenterálně podávaného prostředku nebo ve formě infuzních roztoků. Takové roztoky jsou nejlépe vodné izotonické roztoky nebo suspenze, které je možno připravit před použitím, například v případě lyofilizováného prostředku, který obsahuje účinnou složku samotnou nebo společně s nosičem, například mannitolem. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat nosné a pomocné látky, například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgátory, solubilizátory, soli pro regulaci osmotického tlaku

-25 CZ 290681 B6 a/nebo pufry. Farmaceutické prostředky podle vynálezu, které mohou, pokud je to žádoucí, obsahovat jiné farmakologicky účinné látky, jako jsou antibiotika, jsou připravovány způsobem o sobě známým, například prostřednictvím běžných mixačních, granulačních, konzervačních, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů a obsahují asi od 1 % do 100 %, zvláště od asi 1 % do asi 20 % účinné složky (složek).

Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jakýmkoliv způsobem omezovaly jeho rozsah. Hodnoty Rf jsou určeny na deskách s tenkou vrstvou silikagelu (Měrek, Darmstadt, Německo). Poměr elučních činidel v použité směsi eluantů je určen v objemových poměrech (objem/objem) a teploty jsou určeny ve stupních Celsia.

Zkratky, pokud jde o spektrum nukleární magnetické rezonance (NMR), mají následující významy:

br: d:	široký signál dublet
H:	vodík
m: s:	multiplet singlet

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 mg (0,143 mmol) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu se míchá po dobu 44 hodin při 100 °C v 1 ml 3-amino-l-propanolu. Koncentrací odpařením a chromatografií (methylenchlorid : methanol = 9 : 1) se získá N-(3-trifluoromethylfenyl)-4-/2(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl/-2-pyrimidinamin.

Rf = 0,1 (methylenchlorid : methanol = 95 : 5).

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 390.

Teplota tání 158-163 °C.

Počáteční materiál se získá následujícím způsobem:

Stupeň 1.1

24,61 g (177,62 mmol) 2-chlor-4-kyanpyridinu se umístí do 1,25 litru diethyletheru v atmosféře dusíku a přidá se 120 ml (22% v tetrahydrofuranu, 353 mmol) methylmagnezium—chloridu. Červená suspenze se míchá po dobu 40 hodin při pokojové teplotě, nalije se do 1,25 litru směsi ledu a vody a 250 ml 6N HC1 a míchá se po dobu 14 hodin při pokojové teplotě. Extrakcí diethyletherem a methylenchloridem, sušením síranem horečnatým a koncentrací se získá 4acetyl-2-chlor-pyridin.

Rf = 0,5 (methylenchlorid : methanol = 9:1).

Alternativně 4-acetyl-2-chlorpyridin může být získán následujícím způsobem:

5,0 g (36,5 mmol) 4-acety!pyridin-N-oxidu a 6,64 ml (73 mmol) oxychloridu fosforečného se míchá v 50 ml toluenu po dobu 2 hodin při 100 °C. Reakční směs se vmíchá při 50 °C do 500 ml 10N roztoku hydroxidu sodného, extrahuje ethylacetátem a přidá se Tonsil (Fluka, bentonit koloidní vodný křemičitan hlinitý). Koncentrací a krystalizací (ve směsi diethyletheru a nhexanu) se získá 4-acetyl-2-chlorpyridin.

-26CZ 290681 B6

Teplota tání 35 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 156 (M⁺+H).

Použitý 4-acetylpyridin-N-oxid se připravuje následujícím způsobem:

11,0 ml (100 mmol) 4-acetylpyridinu a 31,3 g (100 mmol) 55% kyseliny m-chlorperbenzoové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin ve 200 ml methylenchloridu. Precipitací s 200 ml diethyletheru vzniká 4-acetylpyridin-N-oxid.

Teplota tání 132-133 °C.

Stupeň 1.2

16,2 g (104,2 mmol) 4-acetyl-2-chlorpyridinu se míchá při 110 °C s 116 ml dimethylformamiddiethylacetalu po dobu 1 hodiny. Chlazením na 0 °C, filtrováním a sušením při 60 °C ve vysokém vakuu vzniká 3-dimethylamino-l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-l-on.

'H-NMR (dimethylsulfoxid): 2,98 (3H,s), 3,2 (3H,s), 5,9 (lH,d), 7,8 (3H,m), 8,5 (lH,d).

Stupeň 1.3

6,3 g (150 mmol) kyanamidu (50% ve vodě) se přidá k suspenzi 16,1 g (100 mmol) 3trifluormethylanilinu v 35 ml ethanolu. Pak se do hnědého roztoku přidá 7,0 ml kyseliny dusičné (65%, 0,1 mol) a reakční směs se zahřívá po dobu 20 hodin pod zpětným chladičem. Poté se zchladí na 0 °C a zfiltruje se a materiál, který zůstane na filtru se promyje ethanolem a usuší při 60 °C ve vysokém vakuu a vzniká 3-trifluormethylfenylguanidin-nitrát.

'H-NMR (dimethylsulfoxid): 7,6 (7H,m), 9,9 (lH,br,s).

Stupeň 1.4

150 mg (0,71 mmol) 3-dimethylamino-l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-l-onu se suspenduje v 1,5 ml 2-propanolu. Přidá se 190 mg (0,712 mmol) 3-trifluormethylfenylguanidin—nitrátu a 31 mg (0,783 mmol) hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin za varu pod zpětným chladičem. Pak se zchladí na pokojovou teplotu a zfiltruje se a materiál, který zůstane na filtru se promyje 2-propanolem a vodou a suší se při 50 °C za vysokého vakua, čímž se získá N-(3-trifluoromethylfenyl)4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidin-amin.

Teplota tání 169-171 °C.

Rf = 0, 67 (methylenchlorid : methanol = 95 : 5).

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 351 (M⁺+H).

Příklad 2

Analogicky k příkladu 1 se získá z 20 mg (0,063 mmol) N-(3-chlorfenyl)-4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 1 ml 3-amino-l-propanolu N-(3-chlorfenyl)-4-/2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl/-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 144-147 °C.

Rf = 0,12 (methylenchlorid : methanol = 95 : 5),

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 356(M⁺+H).

Počáteční materiál se získá následujícím způsobem:

-27CZ 290681 B6

Stupeň 2.1

Analogicky ke stupni 1.4 se získá ze 150 mg (0,7 mmol) 3-dimethylamino-l-(2-chlor-4pyridyl)-2-propen-l-onu a 165 mg (0,71 mmol) 3-chlorfenylguanidin-nitrátu N-(3chlorfenyl)-4—(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 196-198 °C.

Rf = 0,7 (methylenchlorid : methanol = 95 : 5).

Alternativně N-(3-chlorfenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin se může získat následujícím způsobem:

10,0 g (32 mmol) N-(3-chlorfenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl) -2-pyrimidinaminu se míchá po dobu 24 hodin ve 100 ml oxychloridu fosforečného při 110°C. Reakční směs se vmíchá při 50 °C do 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se tetrahvdrofuranem. Koncentrací a krystalizací (tetrahydrofuran/ethanol) zbytku se získá N-(3-chlorfenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)2-pyrimidinamin.

Teplota tání 196-198 °C.

Rf = 0,7 (methylenchlorid : methanol = 95 : 5).

Použitý N-(3-chlorfenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin se připraví následujícím způsobem:

g (35,4 mmol) N-(3-chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2—pyrimidinaminu a 11.1 g (35, 4 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové se míchá po dobu 5 hodin při pokojové teplotě v 500 ml methylenchloridu. Koncentrací a krystalizací zbytku z kyseliny octové se získá N-(3chlorfenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 274-275 °C.

Rf= 0,6 (methylenchlorid : methanol = 9 : 1).

Stupeň 2.2

Analogicky ke stupni 1.3 se získá z 4,1 ml (0,04 mmol) 3-chloranilinu a 3,3 g (0,078 mmol) kyanamidu (50% ve vodě) 3-chlorfenylguanidin-nitrát.

'H-NMR (dimethylsulfoxid): 7,2-7,7 (7H,m), 9, 5 (lH,br, s).

Příklad 3

Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem kvýše popsaným způsobům a jednoduchými o sobě známými konverzními reakcemi:

a) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

b) N-(3-chlorfenyl)4-[2-(2-karboxyethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

c) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-karbamoylethylamino)-4-pyridyl] -2-pyrimidinamin,

d) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-ethoxykarbonylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

e) N-(3-trifluoromethylfenyl)-4-[2-(2-hydroxypropylamino)—4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

f) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(2-karboxyethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

g) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(2-karbamoylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

h) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(2-ethoxykarbonylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

i) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-imidazol-l-ylethylamino)-4—pyridyl]-2-pyrimidinamin,

-28CZ 290681 B6

j) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-acetamidoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

k) N-(3-chlorfenyl)—4-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin,

l) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-guanidylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

m) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-{2-(2-methylaminokarbonylamino)ethylamino}-4-pyridyl]-2pyrimidinamin,

n) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-amidinoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

o) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-glycylaminoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

p) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(N-{2-aminoethyl}-aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin (viz též příklad 6),

q) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(N-(2-hydroxyethyl)-aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, (viz také příklad 7),

r) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(N-(2-aminoprop-l-yl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin (viz také příklad 9),

s) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(N-(3-hydroxypropyl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin (viz také příklad 8),

t) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-(N-hydroxykarbamoyl)ethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

u) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(3-(N-hydroxykarbamoyl)propylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

v) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-(dihydroxyfosforyloxy)ethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

w) N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(3-(dihydroxyfosforyloxy)propylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

x) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(2-(N-hydroxykarbamoyl)ethylamino)-4-pyridyl]-2pyrimidinamin,

y) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(3-(N-hydroxykarbamoyl)propylamino)-4-pyridyl]-2pyrimidinamin,

z) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(2-(dihydroxyfosforyloxy)ethylamino)-4-pyridyl]-2pyrimidinamin a z a) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(3-(dihydroxyfosforyloxy)propylamino)-4-pyridyl]-2pyrimidinamin.

Příklad 4 mg (0,063 mmol) N-(3-chlorfenyl)-4-(2-chlor-4—pyridyl)-2-pyrimidinamínu se míchá po dobu 26 hodin při 110°C s 1 ml ethylendiaminu. Koncentrací a chromatografií (methylenchloridrmethanol : koncentrovaný roztok amoniaku = 80 : 20 : 1) se získá N-(3-chlorfenyl)-4[2-(2-aminoethyl-amino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Rf = 0,15 (methylenchlorid : methanol : koncentrovaný roztok amoniaku = 80 : 20 : 1), Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 341(M⁺+1).

Příklad 5

Analogicky k příkladu 4 se získá z 50 mg (0,157 mmol) N-(3-trifluormethylfenyl)-4-(2-chlor4-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu a 1 ml ethylendiaminu N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(2aminoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Rf = 0,15 (methylenchlorid : methanol: koncentrovaný roztok amoniaku = 80 : 20 : 1),

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 375(M⁺+H).

-29CZ 290681 B6

Příklad 6 mg (0,24 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-karboxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu, 70,8 mg (0,36 mmol) N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid-hydrochloridu a 42 mg (0,36 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu

2,5 hodiny při pokojové teplotě. Pak se reakční směs přidá po kapkách při 0 °C v průběhu 30 minut do roztoku 0,77 ml (11,8 mmol)ethylendiaminu ve 2 ml dimethylformamidu. Po míchání po dobu 14 hodin při pokojové teplotě se reakční směs vlije do 50 ml ethylacetátu a extrahuje se 30 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a koncentruje se. Krystalizací ze směsi izopropanolu a ethanolické kyseliny chlorovodíkové se získá N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(N-(2aminoethyl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin-hydrochlorid.

Teplota tání 161-163 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 369 (M⁺+H).

Počáteční materiál se získá následujícím způsobem:

Stupeň 6.1 mg (0,16 mmol) N-(3-chlorfenyl)-4-(2-kyan-4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu se míchá v 5 ml ethanolu a 5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného po dobu 2 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu a filtraci se materiál zbylý na filtru promyje směsí ethanolu a vody (9 : 1) a suší při 50 °C za vysokého vakua, čímž se získá sodná sůl N-(3-chlorfenyl)-4-(2-karboxy-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu.

Teplota tání >250 °C.

Rf = <0,1 (methylenchlorid : methanol = 9 : 1).

Příklad 7

Analogicky k příkladu 6 se získá ze 100 mg (0,3 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-karboxy-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu, 88,5 mg (0,46 mmol) N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 53 mg (0,46 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 0,9 ml (14 mmol) ethanolaminu N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(N-(2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2pyrimidinamin.

Teplota tání 206 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 370(M⁺+H).

Příklad 8

Analogicky k příkladu 6 se získá z 80 mg (0,24 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-karboxy-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu, 70 mg (0,36 mmol) N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 42 mg (0,36 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 0,7 ml (11/8 mmol) aminopropanolu N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(N-(3-hydroxypropyl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2pyrimidinamin.

Teplota tání 152-153 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 384 (M⁺+H).

-30CZ 290681 B6

Příklad 9

Analogicky k příkladu 6 se získá z 50 mg (0,15 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-karboxy-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu, 44 mg (0,22 mmol) N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid-hydrochloridu, 26 mg (0,22 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 0,48 ml (7,3 mmol) diaminopropanu N-[3-chlorfenyl]^l-[2-(N-(3-aminoprop-l-yl)-aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2pyrimidin-amin-hydrochlorid.

Teplota tání 173-178 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 383 (M⁺+H).

Příklad 10

Analogicky k příkladu 1 se získá z 500 mg (1,5 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 1 ml (16,3 mmol) aminoethanolu N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(2hydroxyethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 180-181 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 342 (M⁺+H).

Příklad 11

Analogicky k příkladu 1 se získá z6,4g (19,6 mmol) N-[3-karboxyfenyl]^l-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 12 ml (160 mmol) 3-aminopropanolu, po krystalizaci ze směsi ethanolu a IN kyseliny chlorovodíkové, N-[3-karboxyfenyl]^l-[2-(3-hydroxypropylamino)-4pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 258-259 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 366(M⁺+H).

Počáteční materiál se získá následujícím způsobem:

Stupeň 11.1

Analogicky ke stupni 1.3 se získá z 24,2 g (148 mmol) ethylesteru kyseliny aminobenzoové, 10,25 ml (150 mmol) 65% kyseliny dusičné a 9,66 g (230 mmol) 98% kyanamidu 3— ethoxykarbonylfenylguanidin-nitrát.

¹ H-NMR (dimethylsulfoxid, deuteriumoxid): 1,3 (t,3H), 4,3 (q,2H), 7,4-7,9 (m, 4H).

Stupeň 11.2

Analogicky ke stupni 1.4 se získá z 14,5 g (53,7 mmol) 3-ethoxykarbonylfenylguanidin-nitrátu, 11,3 g (53,7 mmol) 3-dimethylamino-l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-l-onu a 2,4 g (60 mmol) hydroxidu sodného N-[3-ethoxykarbonylfenyl]—4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 149-150 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 355(M⁺+H).

-31 CZ 290681 B6

Stupeň 11.3

9,4 g (26,5 mmol) N-[3-ethoxykarbonylfenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se vaří pod zpětným chladičem v 300 ml ethanolu po dobu 1 hodiny. Po zchlazení na pokojovou teplotu, se reakční směs okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou a zfiltruje. Po usušení při 50 °C za vysokého vakua se získají citrónově žluté krystaly N-[3-karboxyfenyl]^l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu.

Teplota tání 267-268 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 327 (M+H).

Příklad 12

2,0 g (5,4 mmol) N-[karboxyfenyl]-4-(2-(3-hydroxy-propylamino)-4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 0,28 ml (5,4 mmol) koncentrované kyseliny sírové se vaří pod zpětným chladičem ve 150 ml methanolu po dobu 24 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs koncentruje na polovinu objemu, ředí se 100 ml ethylacetátu a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml pufru (pH 7). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Krystalizací (methylenchlorid/methanol) se získá N-[3-methoxykarbonylfenyl]^l-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 162-163 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 380 (M⁺+H).

Příklad 13

Analogicky k příkladu 1 se získá z 300 mg (0,95 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 3 ml (32,3 mmol) aminobutanolu N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(4hydroxybutylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 136-139 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 370 (M⁺+H).

Příklad 14

Analogicky k příkladu 1 se získá, vtavenině, z 50 mg (0,16 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 350 mg (3,15 mmol) histaminu, tj. 2—(imidazol—4—yl)ethylaminu, N-[3-chlorfenyl]-4-(2-[2-(imidazol-4-yl)ethylamino]-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 140-146 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 392 (M⁺+H).

Příklad 15

Analogicky k příkladu 1 se získá z 1,16 g (3,91 mmol) N-[3-methylfenyl]-4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 23 ml (304,9 mmol) 3-aminopropanolu N-[3-methylfenyl]^4-[2(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2pyrÍmidinamin.

Teplota tání 138-139 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 336 (M⁺+H).

-32CZ 290681 B6

Počáteční materiál se získá následujícím způsobem:

Stupeň 15.1

Analogicky ke stupni 1.3 se získá z 2,02 ml (18,7 mmol) m-toluidinu, 1,95 ml (29,9 mmol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,89 g (37,3 mmol) 98% kyanamidu, po vysrážení 0,47 g (37,3 mmol) nitrátem amonným, 3-methylfenylguanidin-nitrát.

'H-NMR (dimethylsulfoxid): 2,3 (s,3H), 7,0-7,5 (m, 8H), 9,5 (br,s,lH).

Stupeň 15.2

Analogicky ke stupni 1.4 se získá z 1,09 g (5,17 mmol) 3-methylfenylguanidin-nitrátu, 1,09 g (5,17 mmol) 3-dimethylamino-l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-l-onu a 0,23 g (5,68 mmol) hydroxidu sodného N-[3-methylfenyl]^l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

'H-NMR (dimethylsulfoxid): 2,3 (s,3H), 6,8 (d,lH), 7,2 (t,lH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s,lH), 8,1 (m, 1H), 8,2 (S,1H), 8,6 (d,lH), 9,8 (s, 1H).

Příklad 16

Analogicky k příkladu 1 se získá z 168,8 mg (0,53 mmol) N-[3-chlorfenyl]^4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 113,2 mg (1,06 mmol) 5-aminopentanolu N-[3-chlorfenyl]-4-[2(5-hydroxypentylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 384 (M’+H), 298.

Příklad 17

500 mg (1,4 mmol) N-[3-ethoxykarbonylfenyl]^4-(2-chlor—4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu se míchá v 1 ml 3-aminopropanolu po dobu 15 hodin při 140 °C. Chromatografií (silikagel, methylenchlorid : methanol = 9 : 1) se získá N-[3-(N-(3-hydroxy-propyl)aminokarbonyl)fenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 153-154 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 423 (M⁺+H).

Příklad 18

100 mg (0,26 mmol) N-[3-methoxykarbonylfenyl]-4-[2-(3—hydroxypropylamino)-4pyridyl]-2-pyrimidinaminu a 0,5 ml 1, 3-diaminopropanu se míchá po dobu 24 hodin při 90 °C a pak se naředí 20 ml ethylacetátu a extrahuje se 2><10 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, koncentruje a krystalizuje ze směsi methylenchloridu a diethyletheru, čímž se získá N-[3-(N-(3-aminopropyl)aminokarbonyl)fenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 169-170 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 422(M⁺+H) .

-33CZ 290681 B6

Příklad 19

Analogicky k příkladu 18 se získá ze 100 mg (0,26 mmol) N-[3-methoxykarbonylfenyl]^l-[2(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinaminu a 150 mg (1,35 mmol) histaminu, tj. 2(imidazol-4-yl)ethylaminu, N-[3-(N-(2-imidazol-4-ylethyl)-aminokarbonyl)fenyl]-4-[2-(3hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 181-186 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 459 (M⁺+H).

Příklad 20

Analogicky k příkladu 1 se získá ze 300 mg (0,9 mmol) N-[3-chlor-6-methylfenyl]-4-(2chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 5,3 ml (70,65 mmol) 3-aminopropanolu N-[3-chlor-6methylfenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 117-119 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 370 (M⁺+H).

Počáteční materiál se získá následujícím způsobem:

Stupeň 20.1

Analogicky ke stupni 1.3 se získá z 10,0 g (60,62 mmol) 5-chlor-2-methylanilinu, 9,45 ml (113 mmol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5,94 g (141,2 mmol) 98% kyanamidu, po vysrážení 11,3 g (141,2 mmol) dusičnanu amonného, 5-chlor-2-methylfenylguanidin-nitrát.

'H-NMR (dimethylsulfoxid): 2,2 (s,3H), 7,2-7,4 (m, 7H).

Stupeň 20.2

Analogicky ke stupni 1.4 se získá z 1,75 g (7,12 mmol) 3-chlor-6-methylfenylguanidin-nitrátu,

1,5 g (7,12 mmol) 3-dimethylamino-l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-l-onu a 0,31 g (7,83 mmol) hydroxidu sodného N-[3-chlor-6-methylfenyl]-4—(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

'H-NMR (dimethylsulfoxid): 2,2 (s,3H), 7,1 (d x d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (d x d, 1H) 8,15 (S, 1H), 8,6 (m,2H), 9,2 (s, 1H).

Příklad 21

Analogicky k příkladu 1 se získá ze 300 mg (0,85 mmol) N-[3,6-dichlorfenyl]-4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 5,0 ml (66,55 mmol) 3-aminopropanolu N-[3,6-dichlorfenyl]-4[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 130-132 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 390 (M⁺+H).

Počáteční materiál se získá následujícím způsobem:

-34CZ 290681 B6

Stupeň 21.1

Analogicky ke stupni 1.3 se získá z 10,0 g (61,72 mmol) 2,5-dichloranilinu, 8,25 ml (98,7 mmol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5,19 g (123,4 mmol) 98% kyanamidu, po vysrážení 9,88 g (123,4 mmol) dusičnanu amonného, 2,5-dichlorfenylguanidin-nitrát.

’Η-NMR (dimethylsulfoxid): 7,4-7,7 (m,7H).

Stupeň 21.2

Analogicky ke stupni 1.4 se získá z 1,9 g (7,12 mmol) 3,6-dichlorfenylguanidin-nitrátu, 1,5 g (7,12 mmol) 3-dimethylamino-l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-l-onu a 0,31 g (7,83 mmol) hydroxidu sodného N-[3,6-dichlorfenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

‘H-NMR (dimethylsulfoxid): 7,25 (d x d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d,lH), 8,05 (m,2H), 8,2 (s,lH),

8,6 (d, 1H), 8,7 (d,lH),9,25 (s,lH).

Příklad 22

Analogicky k příkladu 1 se získá ze 300 mg (0,86 mmol) N-[3-chlor-6-methoxyfenyl]-4-(2chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu a 5,1 ml (67,4 mmol) 3-aminopropanolu N-[3-chlor-6methoxyfenyl]^l-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 131-133 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 386 (M⁺+H).

Počáteční materiál se získá následujícím způsobem:

Stupeň 22.1

Analogicky ke stupni 1.3 se získá z 10,0 g (63,45 mmol) 5-chlor-2-methoxyanilinu, 8,5 ml (101, 5 mmol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5,3 g (126,9 mmol) 98% kyanamidu, po vysrážení 10,2 g (126,9 mmol) dusičnanu amonného, 5-chlor-2-methoxyfenylguanidin-nitrát.

'H-NMR (dimethylsulfoxid): 3,9 (s,3H), 7,2-7,4 (m, 7H).

Stupeň 22.2

Analogicky ke stupni 1.4 se získá z 1, 87 g (7,12 mmol) 3-chlor-6-methoxyfenylguanidinnitrátu, 1,5 g (7,12 mmol) 3-dimethylamino-l-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-l-onu a 0,31 g (7,83 mmol) hydroxidu sodného N-[3-chlor-6-methoxyfenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2pyrimidinamin.

‘H-NMR (dimethylsulfoxid): 3,9 (s,3H), 7,1 (d,lH), 7,7 (d,lH), 8,1 (d x d,lH), 8,2 (s,lH), 8,3 (s,lH), 8,5 (S,1H), 8,6 (d,lH), 8,75 (d, 1H).

Příklad 23

Analogicky k příkladu 1 se získá ze 100 mg (0,31 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 500 mg (5,63 mmol) piperazinu, z taveniny po chromatografií (methylenchlorid : methanol = 95 : 5) N-[3-chlorfenyl]^l-[2-(l-piperazinyl)-4-pyridyl]-2pyrimidinamin.

-35 CZ 290681 B6

Teplota tání 175-180 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 367 (M⁺+H).

Příklad 24

Analogicky k příkladu 1 se získá ze 100 mg (0,31 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-chlor-4pyridyl>-2-pyrimidinaminu a 1,0 ml (7,5 mmol) 4-(2-aminoethyl)morfolinu N-[3-chlorfenyl]4-(2-[2-(4-morfolinyl)ethylamino]-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 176-186 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 411 (M⁺+H).

Příklad 25

Analogicky k příkladu 1 se získá ze 100 mg (0,32 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 1,0 ml (7,4 mmol) l-(2-aminoethyl)piperazinu N-[3-chlorfenylJ4-(2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-l-yl]^l-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 250 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 410 (M⁺+H).

Příklad 26

Analogicky k příkladu 1 se získá ze 100 mg (0,32 mmol) N-[3-chlorfenyl]^4-(2-chlor-4pyridyl)-2-pyridiminaminu a 1,0 ml (8,35 mmol) 2-(3-aminopropylamino)ethanolu N-[3chlorfenyl]-4-{2-[3-(2-hydroxyethylamino)propylamino]^—pyridyl}-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 143-150 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 399 (M⁺+H).

Příklad 27

Analogicky k příkladu 1 se neočekávaně získá ze 100 mg (0,315 mmol) N-[3-chlorfenyl]-4-(2chlor-4-pyridyl)-2-pyrimi-dinaminu a 1,0 ml (9,97 mmol) 4-aminomorfolinu N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(4-morfolinyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 163-169 °C.

Hmotová spektrometrie (FAB-MS): 368 (M⁺+H).

Příklad 28

Tablety, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky, například jedné ze sloučenin obecného vzorce I popsaných v příkladech 1 - 27, se připraví s následujícím složením obvyklým způsobem:

-36CZ 290681 B6

Složení:

účinná složka	20 mg
pšeničný škrob	60 mg
laktóza	50 mg
koloidní silika	5 mg
mastek	9 mg
stearát horečnatý	1 mg

145 mg

Příprava:

Účinná složka se smíchá s částí pšeničného škrobu, laktózy a koloidní siliky a směs se protlačí sítem. Z další části pšeničného škrobu se vyrobí pasta s pětinásobným množstvím vody na vodní lázni a poté se prášková směs hněte společně s pastou až do doby než vznikne jemně plastická hmota.

Plastická hmota se protlačí sítem o velikosti ok asi 3 mm a suší se, výsledné suché granule se protlačí ještě jednou sítem. Zbytek pšeničného škrobu, mastku a stearátu horečnatého se přimíchá a směs se lisuje do tablet, z nichž každá má hmotnost 145 mg a má zářez pro snadnější dělení tablet.

Příklad 29

Kapsle, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky, například jedné ze sloučenin obecného vzorce I popsaných v příkladech 1 - 27, se připraví obvyklým způsobem, který následuje:

Složení:

účinná složka mastek koloidní silika

2500 mg

200 mg mg

Příprava:

Účinná složka se dokonale smíchá s mastkem a koloidní silikou a směs se protlačí sítem o velikosti ok 0,5 mm a části o hmotnosti 11 mg se vkládají do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty obecného vzorce I (I),

   10 kde

   Ro představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkoxylovou nebo nižší alkylovou skupinu,

   Ri představuje

   a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

   b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

   c) piperazinylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná amino(nižší)alkylovou skupinou,

   d) morfolinylovou skupinu nebo

   e) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná morfolinylovou skupinou, hydroxy(nižší)alkylaminoskupinou, imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Nhydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, a

   25 R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, kde

   R? představuje hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, a n má hodnotu 2 nebo 3, přičemž termín „nižší“ označuje zbytky obsahující až 7 atomů uhlíku včetně, a jejich soli.
2. 2, N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ia (Ia),

   -38CZ 290681 B6 kde

   Ri představuje

   a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

   b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

   c) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší aíkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou,a

   R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu, přičemž termín „nižší“ označuje zbytky obsahující až 7 atomů uhlíku včetně, a jejich soli.
3. 3. N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   Ro představuje atom vodíku, halogenu, nižší alkoxylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu,

   R! představuje

   a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

   b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

   c) piperazinylovou skupinu, která je nesubstituovaná, nebo je substituovaná amino(nižší)alkylovou skupinou,

   d) morfolinylovou skupinu, nebo

   e) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná morfolinylovou skupinou, hydroxy(nižší)alkylaminoskupinou, imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Nhydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, a

   R₂ představuje atom chloru, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, kde n má hodnotu 2 nebo 3 a

   R/ představuje hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž termín „nižší“ označuje zbytky obsahující až 7 atomů uhlíku včetně, a jejich soli.
4. 4. N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   Ro představuje atom vodíku,

   Ri představuje

   a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

   b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

   c) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší aíkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, a

   R₂ představuje atom chloru, nebo trifluormethylovou skupinu,

   -39CZ 290681 B6 přičemž termín „nižší“ označuje zbytky obsahující až 7 atomů uhlíku včetně, a jejich soli.
5. 5. N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   Ro představuje atom vodíku, chloru, methylovou nebo methoxylovou skupinu,

   Ri představuje N-(omega-aminoalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, N-(omega-hydroxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, 2-hydroxypropylaminoskupinu nebo lineární alkylaminoskupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která je substituovaná v omega-poloze 4-morfolinylovou skupinou, omega-hydroxyethylaminoskupinou, lH-imidazol-l-ylovou skupinou, 1Himidazol-4-ylovou skupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou a

   R₂ představuje atom chloru, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, kde n má hodnotu 2 nebo 3 a

   Rj představuje hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo lH-imidazol-4-ylovou skupinu, a jejich soli.
6. 6. N-(3-Chlorfenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1.
7. 7. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ze skupiny zahrnující

   N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-(3-chlorfenyl)-4-[2-(2-aminoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-(3-trifluormethylfenyl)-4-[2-(2-aminoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]^l-[2-(N-(2-aminoethyl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(N-{2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(N-(3-hydroxypropyl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(N-(3-aminoprop-l-yl)aminokarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(2-hydroxyethylamino)-4-pyridyl]”2-pyrimidinamin, N-[3-karboxyfenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-methoxykarbonylfenyl]^-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]^l-[2-(4-hydroxybutylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenylpl-(2-[2-(imidazol-4-yl)ethylamino]-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-[3-methylfenyl]--4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]^-[2-(5-hydroxypentylamino)-4-pyridyI]-2-pyrimidinamin, N-[3-(N-(3-hydroxypropyl)aminokarbonyl)fenyl]—4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]2-pyrimidinamin,

   N-[3-(N-(3-aminopropyl)aminokarbonyl)fenyl]-4-[2-{3-hydroxypropylamino}-4-pyridyl]-2pyrimidinamin,

   N-[3-(N-(2-imidazol-4-ylethyl)aminokarbonyl)fenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4pyridyl]-2-pyrimidinamin,

   N-[3-chlor-6-methylfenyl]^4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3,6-dichlorfenyl]^l-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlor-6-methoxyfenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,

   -40CZ 290681 B6

   N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(l-piperazinyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]-4-(2-[2-(4-morfolinyl)ethylamino]^-pyridyl}-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]-4-(2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-l-yl]^4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-[3-chlorfenyl]-4-(2-[3-(2-hydroxyeth}lamino)propylamino]-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin a

   5 N-[3-chlorfenyl]-4-[2-(4-morfolinyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin.
8. 8. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu, pokud obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl, pro použití ve způsobu terapeutické léčby těla člověka nebo živočichů.
9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje N-fenyl-2pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu, pokud obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl, společně s farmaceutickým nosičem.
10. 10. Farmaceutický prostředek pro léčbu nádorů teplokrevných živočichů včetně lidí, vyznačující se tím, že obsahuje protinádorově účinnou dávku N-fenyl-2pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelné soli tohoto derivátu, pokud obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl,

    20 společně s farmaceutickým nosičem.
11. 11. Použití N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelné soli tohoto derivátu, pokud obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl, k přípravě farmaceutického prostředku pro použiti v chemoterapii nádorů.
12. 12. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu, pokud obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl, pro použití v chemoterapii nádorů.

    30
13. 13. Způsob výroby N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce 1 (I), kde

    Ro představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkoxylovou nebo nižší alkylovou skupinu,

    Ri představuje

    a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

    b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

    c) piperazinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná amino(nižší)alkylovou skupinou,

    d) morfolinylovou skupinu nebo

    e) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná morfolinylovou skupinou, hydroxy(nižší)alkylaminoskupinou, imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Nhydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, a

    -41 CZ 290681 B6

    R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce -C(=O)-NH-(CH2)n-R4^a, kde

    R»^a představuje hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, a n má hodnotu 2 nebo 3, přičemž termín „nižší“ označuje zbytky obsahující až 7 atomů uhlíku včetně, nebo jeho soli, vyznačující se t í m , že se

    a) sloučenina obecného vzorce II

    Ri (II), kde Rs a R₉ nezávisle na sobě znamenají vždy nižší alkylovou skupinu a R, má výše definovaný význam, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce II, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo sůl takovéto sloučeniny, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III (III), kde Ro a R₂ jsou definovány výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce III, s výjimkou guanidinoskupiny účastnící se reakce, jsou, jestliže je to nutné, v chráněné formě, nebo se solí takovéto sloučeniny, a jakékoliv přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo že se

    b) k výrobě N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I kde Ri má význam e) definovaný výše a každý ze symbolů Ro a R₂ má vždy jakýkoliv z výše uvedených významů, sloučenina obecného vzorce IV «2 (IV),

    -42CZ 290681 B6 kde Y představuje odštěpitelnou skupinu a Ro a R₂ jsou definovány výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IV, s výjimkou odštěpitelné skupiny, která se účastní reakce, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo sůl takové sloučeniny, podrobí reakci s aminem obecného vzorce V

    H₂N-R₁₂ (V), kde R₁₂ představuje aminoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituovaná morfolinylovou skupinou, hydroxy-(nižší)alkylaminoskupinou, imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, přičemž funkční skupiny přítomné v R_]2 jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, a jakékoliv přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo že se

    c) k výrobě N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I, kde Ri představuje N(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu nebo N-ýhydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu a symboly Rq a R₂ mají vždy jakýkoli zvýše zmíněných významů, karboxylová kyselina obecného vzorce IX (IX),

    COOH kde Ro a R₂ mají vždy jakýkoli zvýše zmíněných významů, přičemž funkční skupiny přítomné v R₂ jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo reaktivní derivát této kyseliny, podrobí reakci s aminem obecného vzorce X

    H₂N-R₁₃ (X), kde Ri3 představuje amino(nižší)alkylovou skupinu nebo hydroxy(nižší)alkylovou skupinu, přičemž aminoskupina nebo hydroxyskupina jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, a jakékoliv přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo že se

    d) k výrobě N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I, kde Rj představuje morfolinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, která je nesubstituována nebo je substituována amino(nižší)alkylovou skupinou a Ro a R₂ mají vždy jakýkoli zvýše zmíněných významů, sloučenina obecného vzorce IV (IV),

    -43CZ 290681 B6 kde Y představuje odštěpitelnou skupinu a R_o a R₂ jsou definovány výše, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IV, s výjimkou odštěpitelné skupiny účastnící se na reakci, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě nebo sůl takovéto sloučeniny, podrobí reakci s morfolinem nebo piperazinem, který není substituován nebo je substituován amino(nižší)alkylovou skupinou, a jakékoliv přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo že se

    e) k výrobě N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I, kde R₂ představuje skupinu -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, kde symboly a substituenty jsou definovány výše, karboxylová kyselina obecného vzorce XI

    COOH (XI),

    Ri kde Rq a R| jsou definovány výše, přičemž funkční skupiny zde přítomné jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo reaktivní derivát této karboxylové kyseliny esterifikuje nebo amiduje příslušným způsobem, a jakékoliv chránící přítomné skupiny se odstraní, a pokud je to žádoucí, převede se N-fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I, získaný podle některého ze způsobů a) až e), na svou sůl nebo se získaná sůl N-fenyl-2pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu.
14. 14. Způsob podle nároku 13 pro výrobu N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce Ia ^Ri (Ia), kde

    Ri představuje

    a) N-(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

    b) N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu,

    c) nižší alkylaminoskupinu, která je substituovaná imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, a

    R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu, přičemž termín „nižší“ označuje zbytky obsahující až 7 atomů uhlíku včetně,

    -44CZ 290681 B6 nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se

    a) sloučenina obecného vzorce II

    Ri

    C(=O)-CH=CH-N(Rg)-R9 (II), kde R₈ a R₉ nezávisle na sobě znamenají vždy nižší alkylovou skupinu a Ri má výše definovaný význam, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce II, s výjimkou skupin účastnících se reakce, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo sůl takovéto sloučeniny podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce lila (lila), kde R₂ má výše definovaný význam, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce lila, s výjimkou guanidinoskupiny účastnící se reakce, jsou, jestliže je to nutné, v chráněné formě, nebo se solí takovéto sloučeniny, a jakékoliv přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo že se

    b) k výrobě N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce Ia, kde Ri má výše zmíněný význam c) a R₂ má jakýkoliv zvýše uvedených významů, sloučenina obecného vzorce IVa (IVa), kde Y představuje odštěpitelnou skupinu a R₂ má výše definovaný význam, přičemž funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IV, s výjimkou odštěpitelné skupiny, která se účastní reakce, jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, nebo sůl takové sloučeniny podrobí reakci s aminem obecného vzorce V

    H₂N-R_I2 (V),

    -45 CZ 290681 B6 kde R₁₂ představuje aminoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituovaná imidazolylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-hydroxykarbamoylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, přičemž funkční skupiny přítomné v R₁₂ jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, a jakékoliv přítomné chránící skupiny se odstraní, nebo že se

    c) k výrobě N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce Ia, kde Rj představuje N(amino(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu nebo N-(hydroxy(nižší)alkyl)karbamoylovou skupinu a R₂ má jakýkoli z výše zmíněných významů, karboxylová kyselina obecného vzorce IXa

    H

    R₂ (IXa), kde R₂ má jakýkoli z výše zmíněných významů, nebo reaktivní derivát této kyseliny podrobí reakci s aminem obecného vzorce X

    H₂N-R₁₃ (X), kde R13 představuje amino(nižší)alkylovou skupinu nebo hydroxy(nižší)alkylovou skupinu, přičemž aminoskupina nebo hydroxyskupina jsou, pokud je to nutné, v chráněné formě, a jakékoliv přítomné chránící skupiny se odstraní, a pokud je to žádoucí, převede se N-fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I, získaný podle některého ze způsobů a) až c), na svou sůl nebo se získaná sůl N-fenyl-2pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu.