CZ290325B6 - Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující - Google Patents
Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290325B6 CZ290325B6 CZ19961055A CZ105596A CZ290325B6 CZ 290325 B6 CZ290325 B6 CZ 290325B6 CZ 19961055 A CZ19961055 A CZ 19961055A CZ 105596 A CZ105596 A CZ 105596A CZ 290325 B6 CZ290325 B6 CZ 290325B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salts
- compounds
- pyridine
- carbamates
- methoxyethoxy
- Prior art date
Links
- -1 Alkoxyalkyl carbamates Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- PIHJICOMJPDXRB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO PIHJICOMJPDXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- RRASRBYOKDZZNU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C RRASRBYOKDZZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXDOTRLGWNMUFM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-[[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO TXDOTRLGWNMUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- GFHMPCAGMWBFQR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-(chloromethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CCl GFHMPCAGMWBFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OPFVGYUPGGIGNE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-[[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C=O OPFVGYUPGGIGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- PGELEVVADVMARE-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 PGELEVVADVMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOIHCAGCQVZRTR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1CO LOIHCAGCQVZRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-ol Chemical compound OC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RNQHLYKWCCZABG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-(hydroxymethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CO RNQHLYKWCCZABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVSBVHYFKJLAK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C RUVSBVHYFKJLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCAHWMDGKQJQL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[2-[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COCCOC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C=O YRCAHWMDGKQJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTKFVVUIHSSBCW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 ZTKFVVUIHSSBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTSACHWSVSGQR-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-ol Chemical compound OC1=CC=CN2C(CO)=C(C)N=C21 OQTSACHWSVSGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPPNWDAZYXHQL-UHFFFAOYSA-N COCC[O] Chemical compound COCC[O] DTPPNWDAZYXHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950010338 fencarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000012498 secondary active transmembrane transporter activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040003878 secondary active transmembrane transporter activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Alkoxyalkylkarbam ty obecn ho vzorce I, kde R1 znamen 1-4C alkyl, R2 znamen 1-4C alkyl, R3 znamen 1-4C alkoxy 2-4C alkoxy, R4 znamen 1-4C alkyl nebo hydroxymethyl a A znamen atom kysl ku, nebo skupinu NH, jejich soli a z nich vyroben farmaceutick prost°edky pro l en gastrointestin ln ch onemocn n , a jejich pou it pro v²robu t chto prost°edk .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových alkoxyalkylkarbamátů pro použití ve farmaceutickém průmyslu jako účinných látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce EP-A-0 033 094 se popisují imidazo[l,2-a]pyridiny, které v poloze 8 nesou arylový substituent, který je s výhodou fenyl, thienyl, pyridyl, nebo chlorem, fluorem, methylem, terč ,-butylem, trifluormethylem, methoxylem nebo kyanem substituovaný fenylový zbytek. Jako zvláště zajímavé arylové zbytky jsou v EP-A-0 033 094 uvedeny zbytky fenylový, o- nebo p-fluorfenylový, p-chlorfenylový a 2,4,6-trimethylfenylový, z nichž zvláště výhodné jsou zbytky fenylový, o- nebo p-fluorfenylový a 2,4,6-trimethylfenylový. V evropských patentových přihláškách EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 a EP-A0 308 917 se popisují imidazo[l,2-a]pyridiny, které v poloze 3 nesou nenasycený alifatický zbytek, zvláště (substituovaný) alkinylový zbytek. V evropské patentové přihlášce EP-A0 266 890 se popisují imidazo[l,2-a]pyridiny, které jsou substituovány v poloze 8 alkenylovým, alkylovým nebo cykloalkylovým zbytkem.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že v následujícím textu blíže popsané sloučeniny, které se od sloučenin, které jsou součástí stavu techniky liší zvláště substitucí v polohách 3- nebo 8-, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti.
Podstatu předkládaného vynálezu tvoří sloučeniny vzorce I,
kde
R1 znamená 1-4C alkyl,
R2 znamená 1-4C alkyl,
R3 znamená 1-4C alkoxy 2-4C alkoxy,
-1 CZ 290325 B6
R4 znamená 1-4C alkyl nebo hydroxymethyl a
A znamená atom kyslíku, nebo skupinu NH, a jejich soli.
1-4C alkyl zastupuje přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad jsou uvedeny butylový, izobutylový, sek.-butylový, terc.-butylový, propylový, izopropylový, ethylový a zvláště mehtylový zbytek.
1-4C alkoxyl zatupuje atom kyslíku, na který jsou navázány výše jmenované 1-4C alkylové zbytky. Výhodný je methoxylový zbytek. 2-4C alkoxyl zastupuje atom kyslíku, na který je navázán 2-4C-alkylový zbytek (zvolený z výše jmenovaných 1-4C alkylových zbytků). 1-4C alkoxy 2-4C alkoxy zastupuje 2-4C akoxylový zbytek, na který je navázán 1—4C alkoxylový zbytek. Výhodný je 2-methoxyethoxylový zbytek.
Jako soli přicházejí v úvahu pro sloučeniny vzorce I s výhodou všechny adiční soli s kyselinami. Zvláště jmenovat je třeba z farmakologického hlediska přijatelné soli anorganických a organických kyselin, které se obvykle u lékových forem používají. Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou nejprve získat jako reakční produkt průmyslové výroby sloučenin podle vynálezu, se převedou na farmakologicky přijatelné soli v oboru známými metodami. Jako takové jsou vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako např. chlorovodíkovou, bromobodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, citrónovou, D-glukonovou, benzoovou, 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoovou, máselnou, sulfosalicylovou, maleinovou, laurovou, jablečnou, filmařovou, jantarovou, šťavelovou, vinnou, embonovou, stearovou, toluensulfonovou, methansulfonovou nebo 3-hydroxy-2-nafitoovou, přičemž kyseliny se při výrobě solí, používají - podle toho, jestli jde o jedno- nebo vícesytné kyseliny a podle toho, jaká sůl se požaduje - v ekvimolámím nebo od něho odvozeném poměru.
Jako příklady jsou jmenovány sloučeniny 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6methylbenzyloxy}-2-methylimidazo-[ 1,2-a]pyridin-3-methanol, 8-{2-[2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzylamino}-2-methylimidazo-[ 1,2-a]pyridin-3-methanol a 8-{2[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzylamino}-2,3-dimethylimidazo-[l,2-a]pyridin a jejich soli.
Je třeba zdůraznit takové sloučeniny vzorce I, ve kterých znamená R4 hydroxymethyl a A atom kyslíku, Rl, R2 a R3 mají výše uvedený význam, a jejich soli.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli je možno vyrábět následujícím způsobem: Provede se reakce
a) sloučenin vzorce Π,
R4
Rl
AH
-2CZ 290325 B6 nebo jejich solí, kde
R1, R4 a A mají výše uvedený význam, se sloučeninami vzorce III
(111) , nebo jejich solemi kde
R2 a R3 mají výše uvedený význam, a
X představuje vhodnou reaktivní odštěpitelnou skupinu, nebo se
b) k výrobě sloučenin vzorce I, ve kterých R4 znamená hydroxymethyl, redukují sloučeniny 20 vzorce IV
(IV) , kde
Rl, R2, R3 a A mají výše uvedený význam, přičemž se v případě potřeby sloučeniny, získané podle a) nebo b) návazně převádějí na své soli, nebo se v případě potřeby návazně sloučeniny I ze získaných solí sloučenin I uvolňují.
Reakce sloučenin II se sloučeninami III probíhá v obořu osvědčeným způsobem. Vhodnou 30 reaktivní odštěpitelnou skupinou je např. atom halogenu (s výhodou chlor nebo brom) nebo methansulfonyloxoskupina. Reakce s výhodou probíhá v přítomnosti báze (např. anorganického
-3CZ 290325 B6 hydroxidu, jako je hydroxid sodný, nebo anorganického uhličitanu, jako je uhličitan draselný, nebo organické dusíkaté báze, jako je triethylamin, pyridin, kolidin nebo 4-dimethylaminopyridin), přičemž průběh reakce lze příznivě ovlivnit přídavkem katalyzátorů, jako je alkalický jodid nebo tetrabutylamonium bromid.
Redukce sloučenin IV se provádí způsobem, který sám o sobě je v oboru obvyklý. Probíhá v inertních rozpouštědlech, např. nižších alifatických alkoholech, např. za použití vhodných hydridů, jako je např. borhydrid sodný, v případě potřeby za přídavku vody.
Jaké jednotlivé reakční podmínky vyžaduje provedení způsobu, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí zřejmé.
Izolace a čištění látek podle vynálezu probíhá způsobem, který je sám o sobě známý, tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a získaný destilační zbytek se překrystaluje z vhodného 15 rozpouštědla, nebo některou z obvyklých metod čištění, jako je např. sloupcová chromatografie na vhodném nosiči.
Adiční soli s kyselinami se získají rozpuštěním volné báze ve vhodném rozpouštědle, např.
v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform, nízkomolekulámím alifa20 tickém alkoholu (ethanol, izopropylalkohol), ketonu, jako je aceton, nebo etheru, jako je THF nebo diizopropylether, které obsahuje požadovanou kyselinu, nebo ke kterému se žádaná kyselina dodatečně přidá.
Soli se získávají filtrací, srážením takovým rozpouštědlem, ve kterém se sůl nerozpouští, nebo 25 odpařením rozpouštědla. Získané soli je možno převést alkalizací, např. vodným roztokem amoniaku, na volné báze, které se dají znovu převést na adiční soli s kyselinou. Tímto způsobem se dají převést soli, které jsou nevhodné z farmakologického hlediska, na soli farmakologicky přijatelné.
Výchozí sloučeniny II jsou mj. známy z evropské patentové přihlášky EP-A-0 290 003 a EP-A0 229 470. Výchozí sloučeniny III jsou nové. Připravují se analogicky se způsoby, známými z literatury, přičemž se ve sloučeninách III s X = OH zamění za reaktivní odštěpitelnou skupinu, např. atom halogenu, reakcí s halogenačním prostředkem, např. thionylchloridem, thionylbromidem, fosfortribromidem nebo oxalylchloridem, nebo za methansulfonyloxyskupinu, reakcí s chloridem kyseliny methansulfonové v případě potřeby v přítomnosti báze.
Sloučeniny IV jsou nové a jsou rovněž předmětem vynálezu. Vyrábějí se jako sloučeniny vzorce I analogickou reakcí sloučenin II s R4 = CHO se sloučeninami IH, jak je popsáno výše.
Pro bližší osvětlení způsobu výroby sloučenin I slouží následující příklady. Zkratka RT znamená pokojovou teplotu, h znamená hodinu (hodiny).
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty a meziprodukty
1. 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzyloxy}-2-methylimidazo-[ 1,2-a]50 pyridin-3-karboxaldehyd
Směs 2,0 g (11,35 mmol) 8-hydroxy-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-karboxaldehydu, 1,2 g bezvodého uhličitanu sodného, 0,17 g (1,14 mmol) jodidu sodného a 3,3 g (12,8 mmol) (2methoxyethyl)esteru kyseliny [2-(chlormethyl)-3-methylfenyl]karbamidové ve 30 ml acetonu se 55 míchá 24 hodin při pokojové teplotě a nalije na 200 ml ledové vody. Sraženina se odfiltruje,
-4CZ 290325 B6 vysuší a překrystaluje z toluenu/diizopropyletheru. Získá se 3,9 g (86,5 %) uvedené sloučeniny s teplotou tání 119-120 °C.
2. 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzyloxy}-2-methylimidazo-[ 1,2-aJpyridin-3-methanol
Reaguje suspenze 3,7 g (9,3 mmol) 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzyloxy}-2-methylmidazo-[l,2-a]pyridin-3-karboxaldehydu ve 40 ml methanolu při pokojové teplotě s 362 mg (9,3 mmol) 97% borhydridu sodného a míchá se 75 minut. Vloží se na ledovou lázeň, extrahuje dichlormethanem a koncentruje se rotační odparkou. Zbylý olej se přivede ke krystalizaci 5 ml izopropylalkoholu, 5 ml toluenu a diizopropyletherem. Získá se 2,7 g (72,7 %) uvedené sloučeniny o teplotě tání 121-123 °C.
3. 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzylamino}-2-methylimidazo-[ 1,2a]pyridin-3-karboxaldehyd
Směs 2,0 g (11,41 mmol) 8-amino-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-karboxaldehydu, 1,21 g (11,41 mmol) bezvodého uhličitanu sodného, 0,17 g (1,14 mmol) jodidu sodného a 3,5 g (13,6 mmol) (2-methoxyethyl)ester kyseliny [2-(chlormethyl)-3-methylfenyl]karbamidové ve 30 ml acetonu se míchá 24 hodin při pokojové teplotě a zahustí se na rotační odparce. Ke zbytku se přidá 100 ml vody a extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z toluenu. Získá se 3,31 g (73 %) uvedené sloučeniny s teplotou tání 153-155 °C.
4. 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzyIamino}-2-methylimidazo-[ 1,2a]pyridin-3-methanol
Redukuje se 2,8 g (7,06 mmol) 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonyl-amino]-6-methylbenzylamino}-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-karboxaldehydu borhydridem sodným analogicky k příkladu 2 a methanol se oddestiluje ve vakuu, přidá se voda a ethylacetát a pH se upraví roztokem hydrogenfosforečnanu draselného na 9. Extrahuje se vícekrát ethylacetátem, suší, koncentruje ve vakuu a krystalizuje z toluenu/diizopropyletheru. Získá se 2,28 g (81 %) uvedené sloučeniny o teplotě tání 138-140 °C.
5. 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzylamino}-2,3-dimethylimidazo- [ 1,2-a]pyridin-izopropylalkohol (1 /1)
Směs 3,0 g (18,6 mmol) 8-amino-2,3-dimethylimidazo-[l,2-a]pyridinu, 4,9 g (46,2 mmol) bezvodého uhličitanu sodného, 0,28 g (1,86 mmol) jodidu sodného a 5,8 g (22,5 mmol) (2methoxyethyl)esteru kyseliny [2-(chlormethyl)-3-methylfenyl]karbamidové ve 30 ml acetonu se míchá 20 hodin při pokojové teplotě. Zfiltruje se, zahustí ve vakuu přidá se voda a ethylacetát a pH se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 6 a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá 40 ml acetonu a roztok 1,2 g (10,3 mmol) kyseliny fumarové v 80 ml acetonu. Nenásleduje krystalizace. Ke znovu zahuštěnému roztoku se přidá toluen a izopropylalkohol a sráží se při 0 °C diizopropyletherem a 4,9 g fumarátu. Přidá se 50 ml ethylacetátu a 10 ml vody, pH se nastaví hydroxidem sodným na 9 a volná báze se extrahuje ethylacetátem. Po zahuštění ve vakuu se rozpustí zbytek vtoluenu/izopropylalkoholu a sráží se petroletherem (teplota varu 40 °C). Získá se 2,2 g (26,7 %) uvedené sloučeniny s teplotou tání 85-86 °C.
-5CZ 290325 B6
6. 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzyloxy}-2-methylimidazo-[ 1,2a]pyridin-3-methanol
Míchá se směs 178 mg (1,0 mmol) 8-hydroxy-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-methanolu,
117 mg (1,1 mmol) bezvodého uhličitanu sodného, 15 mg (0,1 mmol) jodidu sodného a 233 mg (1,1 mmol) (2-methoxyethyl)esteru kyseliny [2-(chlormethyl)-3-methylfenyl]karbamidové v 5 ml acetonu 48 hodin při pokojové teplotě, pracuje se analogicky k příkladu 2 a chromatografuje se s ethylacetátem/izopropylalkoholem (9 : 1). Získá se 247 mg (62%) uvedené sloučeniny.
7. 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]-6-methylbenzyloxy}-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
Analogicky kpříkladu 5 reaguje 2,0 g (12,4 mmol) 8-hydroxy-2,3-dimethylimidazo-[l,2-a]pyridinu, 3,6 g (13,9 mmol) (2-methoxyethyl)esteru kyseliny [2-(chlormethyl)-methylfenyl]karbamidové, 0,18 g jodidu sodného a 1,3 g uhličitanu sodného ve 30 ml acetonu. Získá se 1,07 g (22,5 %) uvedené sloučeniny s teplotou tání 107-108 °C.
Výchozí produkty
Aa. (2-methoxyethyl)ester kyseliny [2-(hydroxymethyl)-3-methylfenyl]-karbamidové
K roztoku 33 g (0,24 mol) 2-amino-6-methylbenzylalkoholu a 19,4 ml (0,24 mol) pyridinu v 600 ml izopropylalkoholu se přikapává při 10 °C za míchání a chlazení 33,2 g (0,24 mol) (2-methoxyethyl)esteru kyseliny chlormravenčí. Míchá se ještě 2 h při 0 °C, přidá se voda a izopropylacetát a extrahuje se vícekrát izopropylacetátem. Organická fáze se suší síranem hořečnatým a koncentruje při 50 °C na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje v ethylacetátu na koloně silikagelu. Po zakoncentrování ve vakuu se obdrží 36 g (68 %) uvedené sloučeniny jako olej.
Ab. (2-methoxyethyl)ester kyseliny [2-(chlormethyl)-3-methylfenyI]-karbamidové
K roztoku 18,0 g (0,075 mol) výše uvedené sloučeniny v 80 ml toluenu se přikapává při teplotě 17-20 °C za míchání a chlazení 9,4 g (0,079 mol) thionylchloridu a nechá se stát přes noc při pokojové teplotě. Ochladí se na ledové lázni a obdrží se 11,2 g (57,7 %) uvedené sloučeniny s teplotou tání 100-102 °C. Zahuštěním matečného louhu a krystalizací z toluenu/petroletheru (teplota varu 40 °C) se získá druhá část 4,8 g (24,7 %) s podobnou teplotou tání.
B. 8-hydroxy-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-karboxaldehyd
4,77 g (0,02 mol) 8-benzyloxy-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridinu se míchá ve Vilsmeierově směsi, složené z 20 ml dimethylformamidu a 2,3 ml oxidochloridu fosforečného 2,5 h při 60 °C a zpracuje se obvyklým způsobem s ledem/vodou a hydrogenuhličitanem draselným. Získá se 8-benzyloxy-2-methylimidazo-[l,2-a]pyridin-3-karboxaldehyd s teplotou tání 105-106 °C (z diizopropyletheru). Tato sloučenina se debenzyluje jako v: Kaminski a další. J. Med. Chem.
28, 876 (1985), metoda H, na v názvu uvedenou sloučeninu s teplotou tání 251-252 °C.
-6CZ 290325 B6 ι
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, které se dají zhodnotit v průmyslu. Mají zejména výraznou schopnost inhibovat sekreci žaludeční kyseliny a vynikající ochranný účinek na žaludek a střeva u teplokrevných živočichů. Přitom se vyznačují sloučeniny podle vynálezu vedle dobré rozpustnosti ve vodném médiu vysokou selektivitou účinku, poměrně dlouhou dobou účinku, dobrou enterální účinností, nepřítomností výrazných vedlejších účinků a velkou terapeutickou šíří.
Pod ochranným účinkem na žaludek a střeva se v této souvislosti rozumí prevence a léčení gastrointestinálních onemocnění a postižení (jako např. ulcus ventriculi, ulcus duodeni, gastritis, hyperacidita nebo léky podmíněné podráždění žaludku), které mohou být například způsobeny mikroorganismy (např. Helicobacter pylori), bakteriálními toxiny, léky (např. určitá antiflogistika a antirevmatika), chemikáliemi (např. ethanol), žaludeční kyselinou nebo stresovými situacemi. Sloučeniny podle vynálezu mají přitom také vlastní účinek proti zárodkům Helicobacter pylori.
Výbornými vlastnostmi, které se projevují na různých modelech, na kterých se dají určit antiulcerogenní a antisekretolytické vlastnosti, sloučeniny podle vynálezu překvapivě výrazné převyšují sloučeniny, které jsou známy ze stavu techniky. Na základě těchto vlastností jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli vhodné pro použití v humánním a veterinárním lékařství, kde se používají zvláště k léčení a/nebo prevenci onemocnění žaludku a/nebo střev, ale také k léčení osteoporózy.
Dalším předmětem vynálezu jsou proto sloučeniny podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci výše jmenovaných onemocnění.
Vynález také zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, která se používají k léčení a/nebo prevenci výše jmenovaných onemocnění.
Dále vynález zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu k léčení a/nebo prevenci výše jmenovaných onemocnění.
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsahují jednu nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
Léčiva se vyrábějí způsoby, které jsou samy o sobě známé a v oboru běžné. Jako léčiva se používají farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) buď jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmakologickými pomocnými látkami a/nebo nosiči ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí (např. jako TTS), emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky je s výhodou mezi 0,1 a 95 % a volbou pomocných látek a nosičů se dá dosáhnout léková forma, přesně přizpůsobená účinné látce a/nebo požadovanému nástupu účinku (např. forma léku s opožděným účinkem nebo odolná žaludeční tekutině).
Které pomocné látky popř. nosiče jsou pro žádané léčivo vhodné, je odborníkovi v oboru na základě jeho znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, látek, tvořících gel, základů čípků, pomocných tabletových látek a jiných nosičů účinných látek se mohou použít např. prostředky na povlékání tablet, antioxidanty, dispergační prostředky, emulgátory, odpěňovače, korigencia chuti, konzervační prostředky, pomocné rozpouštěcí látky, nebo zvláště permeační promotory akomplexotvomé látky (např. cyklodextriny).
Účinné látky lze podávat orálně, parenterálně nebo perkutánně.
Obecně se ukázalo v humánní medicíně výhodné, účinnou látku nebo účinné látky při podávání ústy aplikovat k dosažení požadovaného účinku v denní dávce přibližně 0,1 až 20, s výhodou 0,05 až 5, nejvíce 0,1 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více, s výhodou 1 až
-7CZ 290325 B6 jednotlivých dávek. Při parenterálním podávání se mohou používat podobné, popř. (zvláště při intravenózním podávání) zpravidla nižší dávky. Určení požadovaných dávek a způsobu aplikace může provést odborník snadno na základě svých znalostí.
Pro použití sloučenin a/nebo solí podle vynálezu k léčení výše uvedených onemocnění mohou farmaceutické přípravky obsahovat jednu nebo více farmakologicky aktivních součástí z více lékových skupin, jako antacida, např. hydroxid hlinitý nebo hlinitan hořečnatý; trankvilizéry, jako benzodiazepiny, např. diazepam; spasmolytika, jako např. bietamiverin, camylofin; anticholinergika, jako např. oxyfencyklimin, fenkarbamid; lokální anestetika, jako např. tetrakain, 10 prokain; popřípadě také enzymy, vitaminy nebo aminokyseliny.
V této souvislosti je třeba poukázat zvláště na kombinaci sloučenin podle vynálezu s léky, které inhibují sekreci kyseliny, jako např. H2 blokátory (např. cimetidin, ranitidin), inhibitory Η7Κ+- ATPázy- (např. omeprazol, pantaprazol), nebo dále stzv. periferními anticholinergiky (např. pirenzepin, telenzepin) stejně jako s antagonisty gastrinu, s cílem zesílit hlavní účinek v aditivním nebo nadaditivním smyslu a/nebo eliminovat nebo zmenšit vedlejší účinky, nebo dále na kombinaci s antibakteriálními látkami (jako např. cefalosporiny, tetracykliny, kyselina nalidixová, peniciliny, nebo také soli bizmutu) pro potlačení Helicobacter pylori.
Farmakologie
Ochranný účinek sloučenin podle vynálezu na žaludek a inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny lze prokázat v pokusech na zvířecích experimentálních modelech. Sloučeniny podle vynálezu, zkoumané na dále uvedeném modelu, byly opatřeny čísly, která odpovídají číslům 25 těchto sloučenin v příkladech.
Testování inhibičního účinku na sekreci na promytých krysích žaludcích
V následující tabulce I je uveden vliv sloučenin podle vynálezu po intravenózním podání na 30 sekreci kyseliny promytých krysích žaludků, stimulovanou pentagastrinem, in vivo.
Tabulka I
| Číslo | Dávka (pmol/kg) i.v. | maximální inhibice vylučování kyseliny během 3,5 h proti počáteční hodnotě v % |
| 2 | 1 | 97 |
| 4 | 1 | 83 |
| 5 | 1 | 80 |
| 7 | 1 | 92 |
Metodika
Narkotizovaným krysám (krysa CD, samice, 200-250 g; 1,5 g/kg urethanu) bylo po tracheotomii 40 otevřeno břicho řezem středním nadbřiškem a jeden katétr, zavedený ústy do jícnu a další, zavedený vrátníkem, byly fixovány tak, že konce hadic právě ještě zasahovaly do žaludečního prostoru. Katétr, vedoucí zpyloru, vedl postranním otvorem v pravé břišní stěně ven. Po důkladném propláchnutí (přibližně 50-100 ml) byl žaludek kontinuálně proplachován 37 °C teplým fyziologickým roztokem NaCl (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9, Braun Unita I). Vždy v 15min 45 odstupech byla u zachyceného (25 ml odměmý válec) efluátu určena hodnota pH (pH metr 632,
-8CZ 290325 B6 skleněná elektroda EA 147; průměr 5 mm, Metrohm) a titrací čerstvě připraveným 0,01 N roztokem NaOH do pH 7 (Dosimat 655 Metrohm) vyloučená HC1.
Stimulace žaludeční sekrece byla prováděna trvalou infuzí 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. pentagastrinu (v. fem. sin.) přibližně 30 minut po konci operace (tj. po určení dvou počátečních frakcí). Zkoušené látky byly aplikovány intravenózně v objemu 1 ml/kg 60 minut po začátku trvalé infuze pentagastrinu.
Tělesná teplota zvířat byla udržována infraohřevem a topným polštářem (automatická stupňovitá regulace rektálním teplotním senzorem) na konstantních 37,8-38 °C.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [l,2-a]pyridinů obecného vzorce I kdeR1 znamená 1-4C alkyl,R2 znamená 1-4C alkyl,R3 znamená 1-4C alkoxy 2-4C alkoxy,R4 znamená 1-4C alkyl nebo hydroxymethyl aA znamená atom kyslíku, nebo skupinu NH, ajejich soli.
- 2. Alkoxyalkylkarbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, kdeR4 znamená hydroxymethyl aA znamená atom kyslíku aRl, R2 a R3 mají stejný význam jako v nároku 1, ajejich soli.-9CZ 290325 B6
- 3. Akoxyalkylkarbamát podle nároku 1, kterým je 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]6-methylbenzyloxy}-2-methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-3-methanol a jeho soli.
- 4. Alkoxyalkylkarbamát podle nároku 1, kterým je 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]6-methylbenzylamino}-2-methylimidazo-[l ,2-a]pyridin-3-methanol a jeho soli.
- 5. Alkoxyalkylkarbamát podle nároku 1, který je 8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]6-methylbenzylamino}-2,3-dimethylimidazo-[l,2-a]pyridin a jeho soli.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alkoxyalkylkarbamát podle nároku 1 a/nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
- 7. Alkoxyalkylkarbamát podle nároku 1 a jeho farmakologicky přijatelné soli pro použití při prevenci a léčení gastrointestinálních onemocnění.
- 8. Použití alkoxyalkylkarbamátů podle nároku 1 a jejich farmakologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro prevenci a léčení gastrointestinálních onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH304793 | 1993-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ105596A3 CZ105596A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ290325B6 true CZ290325B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=4247423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961055A CZ290325B6 (cs) | 1993-10-11 | 1994-10-08 | Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5719161A (cs) |
| EP (1) | EP0723544B1 (cs) |
| JP (1) | JP3526305B2 (cs) |
| KR (1) | KR100339059B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042633C (cs) |
| AT (1) | ATE200672T1 (cs) |
| AU (1) | AU685176B2 (cs) |
| BG (1) | BG100459A (cs) |
| CA (1) | CA2173876C (cs) |
| CZ (1) | CZ290325B6 (cs) |
| DE (1) | DE59409735D1 (cs) |
| DK (1) | DK0723544T3 (cs) |
| EE (1) | EE03262B1 (cs) |
| ES (1) | ES2157992T3 (cs) |
| FI (1) | FI961564A0 (cs) |
| GR (1) | GR3035943T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011681A1 (cs) |
| HU (1) | HU220066B (cs) |
| NO (1) | NO305864B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ275419A (cs) |
| PL (1) | PL176424B1 (cs) |
| PT (1) | PT723544E (cs) |
| RO (1) | RO118428B1 (cs) |
| RU (1) | RU2139288C1 (cs) |
| SK (1) | SK283264B6 (cs) |
| UA (1) | UA48122C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995010518A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124313A (en) * | 1994-07-28 | 2000-09-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridine azolidinones |
| WO1997027193A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Halogenimidazopyridine |
| DE19602855A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 3-Methylimidazopyridine |
| WO1997027192A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 3-methylimidazopyridine |
| SE9802794D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| DE10145457A1 (de) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US7470791B2 (en) | 2003-03-10 | 2008-12-30 | Nycomed Gmbh | Process for the preparation of roflumilast |
| KR20060099524A (ko) | 2003-11-03 | 2006-09-19 | 아스트라제네카 아베 | 무증상 위식도 역류의 치료를 위한 이미다조[1,2-ａ]피리딘유도체 |
| ES2421916T3 (es) * | 2005-03-16 | 2013-09-06 | Nycomed Gmbh | Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| NZ221996A (en) * | 1986-10-07 | 1989-08-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4831041A (en) * | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
| JPH02270873A (ja) * | 1989-03-13 | 1990-11-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | イミダゾピリジン化合物およびその製造法 |
-
1994
- 1994-08-10 UA UA96051789A patent/UA48122C2/uk unknown
- 1994-10-08 US US08/624,525 patent/US5719161A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-08 AU AU79372/94A patent/AU685176B2/en not_active Ceased
- 1994-10-08 JP JP51126495A patent/JP3526305B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-08 ES ES94930158T patent/ES2157992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-08 WO PCT/EP1994/003326 patent/WO1995010518A1/de active IP Right Grant
- 1994-10-08 RO RO96-00722A patent/RO118428B1/ro unknown
- 1994-10-08 DK DK94930158T patent/DK0723544T3/da active
- 1994-10-08 CA CA002173876A patent/CA2173876C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-08 CN CN94194070A patent/CN1042633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-08 DE DE59409735T patent/DE59409735D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-08 AT AT94930158T patent/ATE200672T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-08 EE EE9600053A patent/EE03262B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-08 RU RU96109369A patent/RU2139288C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-08 HU HU9600890A patent/HU220066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-10-08 NZ NZ275419A patent/NZ275419A/en unknown
- 1994-10-08 CZ CZ19961055A patent/CZ290325B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-08 KR KR1019960701866A patent/KR100339059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-08 SK SK450-96A patent/SK283264B6/sk unknown
- 1994-10-08 PT PT94930158T patent/PT723544E/pt unknown
- 1994-10-08 EP EP94930158A patent/EP0723544B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-08 PL PL94313941A patent/PL176424B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-28 BG BG100459A patent/BG100459A/bg unknown
- 1996-04-10 NO NO961414A patent/NO305864B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 FI FI961564A patent/FI961564A0/fi unknown
-
1998
- 1998-12-03 HK HK98112773A patent/HK1011681A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-28 GR GR20010400798T patent/GR3035943T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5665730A (en) | Pharmaceutically useful imidazopyridines | |
| AU763463B2 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| CZ290325B6 (cs) | Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující | |
| US6197783B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| US6124313A (en) | Imidazopyridine azolidinones | |
| AU702166B2 (en) | Acylimidazopyridines | |
| AU700737B2 (en) | Benzylimidazopyridines | |
| JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051008 |