CZ219196A3 - Application of mometasonfuorate aqueous suspension for preparing a medicament for effective intranasal treatment of nasal allergy - Google Patents

Description

Mometasonfluorát k ošetřování nemocí horních a dolních cest dýchac ích a plic

Oblast techniky

Vynález se týká použití mometasonfluorátu k přípravě léčiv braných jednou za den k ošetřování na kortikosteroidy reagujících nemocí horních a dolních cest dýchacích a plic, jako je astma nebo alergická rýma bez podstatné systemické absorpce mometasonfluorátu do krevního řečiště a bez vedlejších účinků spojených s takovou systemickou absorpcí.

Mometasonfluorát je kortikosteroid schválený pro topické dermatologické použití k ošetřování zánětlivých a/nebo svědivých projevů dermatoz reagujících na kortikosteroidy. Sloučeninu lze připravovat postupy popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 472393, 4 731447 a 4 873335.

Dosavadní stav techniky

Některé kortikosteroidy, například beclomethasondipropionát, jsou obchodně dostupné k ošetřování nemocí dýchacích cest a plic, jako je rýma a bronchiální astma. Ze zkušenosti v oboru je však známo, že ne každý kortikosteroid mající topické protizánětlivé působení, je účinný k léčení rýmy a/nebo astma. Kromě toho i když může topicky aktivní kortikosteroid vykazovat aktivitu v léčení bronchiálního astma, dlouhodobé používání takových steroidů bylo omezeno výskytem vážných systemických vedlejších účinků, včetně potlačování hypothalmické adrenální osy hypofýzy (HPA). Zavádění topicky aktivních steroidů, podávaných odměřovanou dávkovou inhalací, značnou měrou snížilo, ne však úplně odstranilo škodlivé systémové vedlejší účinky steroidové terapie v léčení astma. Na neštěstí však pacienti spolykají velkou část inhalované kortikosteroidové dávky. Jelikož jsou určité kortikosteroidy snadno bio2 logicky dostupné, spolykaná část dávky může dosáhnout systemické cirkulace gastro-intestinálním traktem a může způsobit nežádoucí systemické vedlejší účinky. Některé kortikosteroidy, běžně schvalované pro léčení astma, mají systemickou biologickou dostupnost po orálním požití větší než 10% (bunesonid) nebo dokonce 20% (triamcinolonacetonid a flunisolid) inhalační dávky. Tudíž topicky aktivní steroid, který není snadno biologicky dostupný by poskytoval terapeutickou výhodu oproti jiným topicky aktivním kort i kosteroidům, které jsou více systemicky biologicky dostupné a byl by proto vynikající oproti kterýmkoli kortikosteroidům orálně podávaným orálním polykáním například roztoků, tablet nebo kapslí.

Objev účinného kortikosteroidu k léčení takových nemocí jako ✓ je astma s nízkými systemickými vedlejšími účinky není možno předpovědět. Například kortikosteroid tipredan vykazuje nejenom dobré počáteční proti zánět 1 ivé působení proti astma, ale také nízké systemické vedlejší účinky. Avšak vývoj tipredanu k ošetřování astma byl přerušen, jelikož klinické pokusy neukázaly úroveň účinnosti při léčení astma, kterou by bylo možno považovat za terapeuticky užitečnou. Nedávno bylo objeveno, že butixocortpropionát, jiný potenciální topický protizánětlivý kortikosteroid, mající podle zpráv nízké systemické vedlejší účinky, je ve vývoji (fáze II) k léčení chronického bronchiálního astma. Zatímco klinické výsledky běžně dostupné ze studií fáze II ukazují, že butixocortpropionát má určitou účinnost, uvidí se, zda účinnost v léčení astma bude postačující k oprávnění pokračovat v klinickém vývoji.

Bylo by tudíž žádoucí nalézt kortikosteroid, který je terapeuticky účinný při léčení nemocí dýchacích cest a plic jako je astma, a který také vykazuje nízkou biologickou dostupnost a nízké vedlejší účinky, je-li podáván intranasálně nebo orálním inha1 ován í m.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití vodné suspense mometasonfuroátu k přípravě léčiv pro podání jednou za den k účinnému intranasálnímu ošetřování alergické rýmy v podstatě bez systemické absorpce mometasonfuroátu do krevního oběhu.

Vynález se také týká použití mometasonfuroátu k přípravě aerosolizovaného léčiva pro podání jednou za den k ošetřování astma orální inhalací v podstatě bez systemické absorpce moiňetasonfuroátu do krevního oběhu.

Vynález se dále týká použití mometasonfuroátu k přípravě aeroso 1idovaných léčiv k vyvolání rychlého nástupu působení při ošetřování ástma orální inhalací.

Dále se ještě vynález týká použití mometasonfuroátu ve formě suchého prášku pro přípravu aeroslovaných léčiv pro ošetřování astma jednou za den orální inhalací v podstatě bez systemické absorpce mometasonfuroátu do krevního oběhu.

Vynález se také týká použití vodné suspense mometasonfuroátu k přípravě aerosolidovaných léčiv k vyvolání rychlého nástupu působení při ošetřování alergické nebo sezónní rýmy v podstatě bez systemické absorpce mometasonfuroátu do krevního oběhu.

Vynález se týká způsobu ošetřování nemocí horních a dolních cest dýchacích a/nebo plic reagujících na kortikosteroid u pacientů trpících těmito onemocněními, který spočívá v podávání do dýchacích cest nebo plic takových pacientů jednou denně v podstatě nesystem íčky biologicky dostupného množství aerosolovaných částic mometasonfuroátu účinného v léčení těchto chorob.

Ve výhodném provedení vynálezu jde o způsob ošetřování alergické nebo nealergické rýmy u pacientů trpících touto rýmou, který spočívá v dodávání jednou za den na povrch horních cest dýchacích takových pacientů množství aeroslovaných částic mometasonfuroátu účinného k maximalizaci ošetřování takové rýmy v horních cestách dýchacích za současné minimalizace jejich systemické ab4 sorpce .

Vynález se také týká způsobu ošetřování alergických a/nebo zánětlivých onemocnění dolních cest dýchacích a/nebo plic pacientů postižených alespoň jedním z těchto onemocnění, který spočívá v dodávání jednou za den cestou orální inhalace na povrch horních a dolních cest dýchacích uvedených pacientů množství aerosolovaných částic mometasonfuroátu účinného k maximalizaci topického ošetřování uvedeného alergického a/nebo zánětlivého onemocnění v dolních cestách dýchacích a/nebo plicích za současné minimalizace jejich systemické absorpce.

Vynález podrobně objasňuje následující podrobný popis a příklady výhodného provedení za pomoci obrázku.

v

Popis obrázku

Na obr. 1 je graficky znázorněna časová změna (měřená v hodinách) koncentrace v ng/eq/ml) po podání plasmy s celkovou radioaktivitou (měřenou tritiem značeného mometasonfuroátu různými formulacemi a cestami podání mužským dobrovolníkům. Křivka vyznačená plnými tečkami (.) znázorňuje časovou změnu koncentrací plasmy po podání radiačně značené drogy orální cestou; křivka vyznačená kroužky (o) znázorňuje časovou změnu koncentrací plasmy po podání radiačně značené drogy nasálním sprejem; křivka vyznačená plnými čtverečky (_B) znázorňuje časovou změnu koncentrací plasmy po podání drogy odměřovacím dávkovacím inhalátorem; křivka vyznačená prázdnými čtverečky znázorňuje časovou změnu koncentrací plasmy po podání drogy zařízením Gentlehaler; křivka vyznačená plnými trojúhelníčky znázorňuje časovou změnu koncentrací plasmy po podání drogy intravenosní cestou a křivka vyznačená prázdými trojúhelníčky znázorňuje časovou změnu koncentrací plasmy po podání radiačně značené drogy cestou orálního roztoku. Na ose x jsou uvedeny hodiny, na ose y radioaktivita (ng eq/ml). Výsledky obsahují následující tabulky.

Ačkoli byly kortikosteroidy účinné v léčení chorob horních cest dýchacích, jako je astma, může takové léčení kortikosteroidy často způsobovat systemické vedlejší účinky jako je potlačování funkce hypothalmické adrenokortikální osy hypofýzy (HPA) snižováním produkce adrenokortikotropního hormonu (ACTH), což vzápětí vede ke snížení sekrece kortisolu adrenální žlázou.

S překvapením se zjistilo, že mometasonfuroát vykazuje vynikající protizánětlivé účinky při ošetřování nemocí dýchacích cest jako je astma a alergická rýma působením na povrchy horních a dolních dýchacích cest a plic a má při tom v podstatě minimální systemický účinek. Podstatná minimalizace systemického účinku mometasonf uroátu podávaného intranasálně nebo orální inhalací byla měřena vysokovýkonnou kapalnou chromatografií (HPLC) metabolitu profilujícího plasmovou radioaktivitu mometasonfuroátu, jeho v podstatě úplným (>98%) metabolismem prvního pasu v játrech a minimální redukcí úrovní sekrece kortisolu.

Je-li mometasonfuroát podáván orálně (to je polykáním jako orální suspense) nebo jako orální či nasální inhalací, nedochází v podstatě k systemické absorpci mometasonfuroátu do krevního oběhu, to je není v podstatě žádná původní droga (v podstatě méně než 1 % mometasonfuroátu), která se dostane do krevního oběhu z gastrointestinálního traktu. Veškerý mometasonfuroát, nalezený v krevním oběhu, když byl podán orální nebo nasální inhalací prošel už tkání plic a/nebo dýchacích cest. Není proto žádná promarněná droga (to je droga, která se dostane do relevantní tkáně v plicích nebo dýchacích cestách pouze krevním oběhem). Je tudíž mometasonfuroát ideální drogou k ošetřování chorob dýchacích cest a plic, jako je astma a alergická rýma.

Dodávání mometasonfuroátu na povrchy dýchacích cest astmatiků maximalizuje terapeutický index. Pod pojem terapeutický index se zde míní poměr lokální účinnosti k systemické bezpečnosti. Lokální účinnost kortikosteroidů jako je mometasonfuroát při astma se posuzuje měřením funkce plic a snižováním frekvence a závažnosti symptomů. Systemická bezpečnost takových kortikoste6 roidů se měří obvykle funkcí osy HPA; mezi jiné způsoby měření systemického účinku patří například měření potlačení růstu, hustoty kostí a tloušťky pokožky.

Vedle vynikajícího bezpečnostního profilu vykazovaného mometasonfuroátem podávaným pacientům s astma a alergickou rýmou podle vynálezu, vykazuje mometasonfuroát také neočekávaně vyšší úrovně účinnosti v léčení astma a alergické rýmy, než by se dalo očekávat od vynikajícího bezpečnostního profilu.

Používaným výrazem rychlý nástup účinku při ošetřování astma u astmatiků znamená, že dochází k významnému klinickému zlepšení pulmonární funkce v 7, 3 dnech a dokonce v jednom dni od počátku podávání mometasonfuroátu podle vynálezu.Tyto neočekáváte 1né výsledký byly získány u placebo kontrolovaných paralelních skupin studie fáze I bezpečnosti a pokusné účinnosti, kdy mometasonfuroát byl podáván v odměřených dávkách inhalovaných 48 pacienty s mírným astmatickým onemocněním dvakrát denně (12 pacientů v každé ošetřované skupině). Tři skupiny pacientů, ošetřovaných mometasonfuroátem vykázaly klinicky významný vzrůst pulmonární funkce, měřený zlepšením nuceně vydechnutého objemu za sekundu (FEVi ) .

Tyto nárůsty FEVi jsou neočekávaně vysoké i když mometasonfuroát vykazuje vynikající bezpečnostní profil. Kromě toho nebylo možno přepovědět nárůsty na základě známých klinických dat pro jiné dostupné kortikosteroidy k léčení astma.

Výrazem onemocnění dýchacích cest a plic reagující na kortikosteroid se zde míní taková alergiccká, nealergická a/nebo zánětlivá onemocnění horních a dolních cest dýchacích nebo plic, jež jsou léčitelná podáváním kortikosteroidů jako je mometasonfuroát. Mezi typická, na kortikosteroidy reagující onemocnění, patří astma, alergická a nealergická rýma, stejně jako nemá 1 ignantně pro 1 iferativní a zánětlivá onemocnění dýchacích cest a plic.

Výrazem astma se zde míní veškeré astmatické stavy, vyznačující se vracejícími se záchvaty paroxysmální dusnosti (to je r e v e r s i b i 1 n í obstruktivní onemocnění dýchacích cest), doprovázené sípotem vlivem spasmodické kontrakce průdušek (nazývané bronchospasma). Mezi astmatické stavy, které lze léčit nebo jim dokonce předcházet podle vynálezu patří alergické astma a bronchiální alergie, chrakterizované u choulostivých osob projevy vyvolanými různými faktory, včetně cvičení, obzvláště intensivního cvičení (bronchospasma vyvolaná cvičením), dráždivými částicemi (pylem, prachem, bavlnou, kočičími chlupy) stejně jako mírné až střední astma, chronické astma, těžké astma, těžké a nestálé astma, noční astma a psychlogický stres. Způsoby podle vynálezu jsou obzvlášť užitečné v prevenci nástupu astma u savců, například lidí, napadených vratným obtížným onemocněním dolních cest dýchacích a plic^stejně jako cvičením vyvolanou bronchospasmou.

Způsob podle vynálezu se hodí také k ošetřování alergické a nealergické rýmy stejně jako nemalignančních proliferačních a/ne bo zánětlivých onemocnění dýchacích cest a plic.

Výrazem alergická rýma se zde míní veškeré alergické reakce nosní sliznice a zahrnuje sennou rýmu (sezónní alergickou rýmu) a celoroční rýmu (nesezonní alergickou rýmu), které jsou charakteristické sezónním nebo celoročním kýcháním, výtokem z nosu, ucpáním nosu, svěděním očí, zarudnutím a slzením.

Výrazem nealergická rýma se zde míní eosinofilní nealergická rýma, zjišťovaná u pacientů s negativními kožními testy a u jedinců, kteří mají ve svém nosním sekretu četné eosinofilní leukocyty.

Výrazem nemalignanční proliferační (nezhoubné bujení) a/nebo zánětlivá onemocnění v souvislosti s plicním systémem se zde míní jedno nebo několik onemocnění (1) alveolitis, jako je vnější zánět plicních sklípků a drogová toxicita způsobená například cytotoxickými a/nebo alkylujícími činidla a (2) zánět cév (vasculitis), jako je Wegenerova granulomatóza, alergická granulomatóza, plicní hemangiomatóza a nezávisle vzniklá plicní fibrosa, chronický eosinofilní zánět plic eosinofilní granuloma a sakroi8 dosy .

Mometasonfuorát, podávaný například orální inhalací nebo nasálně, k ošetřování nemocí horních a dolních dýchascích cest a/nebo plic může být aplikován jako monoterapie nebo jako doplňující terapie například cromolynnatriem nebo nedocromilnatriem (společnosti Fisons); immunosupresivní činidla jako methotrexatnatrium (společnosti Astra Pharmaceutical Products, lne.), oral gold, nebo cyclosporine A (společnosti Sandoz pod obchodním názvem SANDIMMUNE^R); bronchodilátory jako albuterol (společnosti Schering Corporation pod obchodním názvem PROVENTIL^R) nebo theopyllin (společnosti Key Pharamaceuti ca 1s of Schering Corporation pod obchodním názvem Theo-Dur^R).

Mezi už-itečná zařízení zajišťující odměřené dávky v podstatě ✓ nesystemicky biologicky dostupných množství aerosol izovaného mometasonfuorátu nebo jeho aerosol izovaných farmaceutických prostředků k dodávání do dýchacích cest a plic orální inhalací nebo nasální inhalací patří tlakové inhalátory s odměřovanými dávkami (MDI), které dodávají aerosol izované částice suspendované v hnacích prostředcích na bázi chlorofluorovaných uhlovodíků, jako CFC-11, CFC-12 nebo nechlorofluorovaných uhlovodíkiů nebo alternativních hnacích prostředcích, jako jsou fluorovodíky, HFC134A nebo HFC-227 s povrchově aktivními látkami nebo bez nich a vhodná můstková činidla; inhalátory suchých prášků, aktivované dechem nebo dodávající tlakem vzduchu nebo plynu jako jsou inhalátory suchých prášků uvedené v mezinárodní přihlášce vynálezu číslo PCT/US92/O5225 Schering Corporation, ze 7.ledna 1993, stejně jako TURBUHALER™ (společnosti Astra Pharmaceutical Products, lne.), nebo ROTAHALER™ (společnosti Allen & Hanburys), kterých je možno použít k dodávání aeroso 1 izovaného mometasonfuorátu v podobě jemně mletého prášku ve velkých agregátech buď samotého nebo v kombinaci s některým farmaceuticky přijatelným nosičem, například laktosou; a rozprašovače. Inhalování aerosol izovaných drog pomocí rozprašovačů a inhalátorů s odměřovanými dávkami jako se používá k dodávání inhalačního aerosolu VANCENASE^R (druh beclomethasondiprop ionátu) (společnosti Schering Corporation, Kenilworth,NJ) je popsáno v publikaci Remington ’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton PA, 15. vydání v kapitole 99, na str. 1910 až 1912.

Mometasonfuroát se může podávat také ve specifických odměřených množstvích ve formě vodné suspense pomocí pumpovacího rozprašovače, jako jsou rozprašovače dodávající nosní sprej VASCENASE AQ^R a rozprašovač společnosti Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/O263O4, registrovaný Hagskou unií 1. ledna 1933 (oba společnosti Schering Corporation). Vodné suspense podle vynálezu se mohou připravovat smísením mometasonfuroátu nebo monohydrátu mometasonfuroátu (s výhodou monohydrátu mometasonfuroátu) ✓ s vodou nebo s jiným farmaceuticky vhodným excipientem (mezinárodní publikovaná přihlášku vynálezu číslo PCT/US91/O6249, zvláště příklady 1 až 5) pro přípravu monohydrátu mometasonfuroátu a vodných suspensí, jež ho obsahují. Vodné suspense podle vynálezu mohou obsahovat přibližně 0,01 až 10,0 mg, s výhodou 01 až 10,0 mg monohydrátu mometasonfuroátu na gram suspense. Kromě toho mohou vodné suspense podle vynálezu obsahovat vodu, pomocné prostředky a/nebo jeden nebo několik excipientů, jako jsou například suspenzační činidla, například mikrokrystalická celulosa, , sodná karboxymethylcelulosa, hydropropylmethylcelulosa; smáčedla, například glycerin a propylenglykol; kyseliny, zásady nebo pufrové látky k nastavení hodnoty pH, například kyselina citrónová, citrát sodný, kyselina fosforečná, fosfát sodný, stejně jako směsi citrátových a fosfátových pufrů; povrchově aktivní činidla, například Polysorbát 80; a antimirob iálni ochranné látky, například benzalkoniumchlorid, fenylethylalkohol a sorbát draselný.

Na základě posouzení ošetřujícího lékaře bude ovšem množství podávaného mometasonfuroátu a režim ošetřování záviset na věku, pohlaví a léčebné minulosti ošetřovaného pacienta, závažnosti specifického astmatického stavu nebo na stavu nemalignantni ho plicního onemocnění a snášenlivosti pacienta ošetřovacího režimu patrného z lokální toxicity (například nosního dráždění a/nebo krvácení) a systém ických vedlejších účinků (například úrovně kortisolu). Kortisol (uváděný také jako hydrokortison) je hlavním přírodním glukokortikosteroidem produkovaným nadledvinkovou kůrou .

Pro ošetřování alergické nebo nealergické rýmy a/nebo zánětlivých onemocnění horních a dolních cest dýchacích, k ošetřování například astma nebo alergické či nealergické rýmy, je v podstatě nesysetematicky biologicky dostupné množství mometasonfuroátu, které může být podávaáno v podobě vodné suspense nebo suchého prášku přibližně 10 až 5000 mg (mcg) denně, 10 až 4000 mcg/den, až 2000 jbcg/den, 25 až 1000 mcg/den, 25 až 400 mcg/den, 25 až ✓

200 mcg/den, 25 až 100 mcg/den nebo 25 až 50 mcg/den v jediné dávce nebo v oddělených dávkách.

Při ošetřovbání alergické nebo nealergické rýmy může být vodná suspense mometasonfuroátu podávána intranasálně zavedením příslušného zařízení (jako je pumpovací rozprašovač k dodávání nosního spreje Vascenase AQ^R stejně jako rozprašovače společnosti Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304, registrovaný 1. ledna 1993) do každé nosní dírky. Aktivní droga je pak vstříknuta (nosní sprej) nebo může být nosem inhalována (vsrknuta) v podobě prášku. Účinnost se poszuje dvojitým slepým způsobem snížením nasálních symptomů (například, kýchání, svědění, překrvení a smrkání). Jako podpůrných indikací účinnosti je možno použít i jiných abjektivních měřítek (například nosního vrcholného výtoku a ustání).

K ošetřování alergických a/nebo zánětlivých onemocnění dolních cest dýchacích a plicního parenchymu, obzvláště onemocnění jako je astma, chronické ucpávání plic (COPD), lalůčkovité onemocnění plic a dolních cest dýchacích, nemá 1 ignantně proliferativní onemocnění plic, například idiopatická plicní fibróza, hypersensitivní zánět plic a bronchopu1monární displazie, se může použít následujících dávek mometasonfuroátu:

(1) u inhalátorů s odměřovanými dávkami se standardním CDC nebo jiným propelantem přibližně 10 až 5000 mcg/den, nebo 10 až 4000 mcg/den, nebo 10 až 2000 mcg/den, nebo 50 až 1000 mcg/den, nebo 25 až 100 mcg/den, nebo 25 až 400 mcg/den, nebo 25 až 200 mcg/den, 25 až 50 mcg/den, přičemž výhodná je dávka 50 až 100 mg denně a výhodné dávkování je 25, 100, 200 a 250 mcg, podávané v jednom až čtyřech fouknutích, s výhodou 1 až 3 fouknutí jednou denně;

(2) u inhalátorů se suchým nebo 10 až 4000 mcg/den, 1000 mcg/den, nebo 25 až práškem přibližně 10 až 5000 mcg/den, nebo 10 až 2000 mcg/den, nebo 25 až 400 mcg/den, nebo 25 až 200 mcg/den, až 200 móg/den, nebo 25 až 50 mcg/den bezvodého mometasonfuroátu; výhodná dávka bezvodého mometasonfuroátu v inhalátoru se suchým práškem je 50 až 600 mg denně, výhodněji 100 až 600 mcg denně a výhodné dávky jsou 50,100, 200 a 250 mcg, podávané jedním až třemi fouknutími jednou denně; inhalátor s odměřovanými dávkami obsahuje obvykle 120 dávek;

(3) u vodných suspensí k inhalování je výhodné dávkování 25 až 800 mcg/ΙΟΟμ a dávky jsou 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225,

250, 300, 400, 500, a 800 mcg/100 μ mometasonfuroátu v jedné dávce nebo v oddělených dávkách. Zjišťuje se, že vodná suspense mometasonfuroátu je bezpečná a účinná v ošetřování alergické rýmy (například sezónní alergické rýmy) při dávkách 25 mg až 1600 mg ných ; výhodné dávkování je 25 až 800 mg jednou denně, ačkoli se zjišťuje, že při dávkách nižších než 400 mg denně není obvykle žádné zlepšení. Nejvýhodnějšími dávkami jsou 25, 50 a 100 mg podávané dvakrát do každé nosní dírky, při podání jednou denně při celková jednodenní dávka 100, 200 a 400 mcg. Obvykle se může do plastové nádobky rozprašovače dát 2 až 4 ml vodné suspense monohydrátu mometasonfuroátu a pacient inhaluje 2 až 10 minut. Celková dávka, umístěná do takové nádobky, by byla 300 až 3000 mcg.

Podle výhodného provedení vynálezu se může bezvodý mometason12 furoát podávat se suchým excipientem, například suchou laktosou k použití v inhalátoru se suchým práškem. Poměr mometasonfuroátu k suché laktose kolísá v širokých mezích od 1:19 do 1:0 a s výhodou je 1:19 až 1:4. Obvykle je vhodné dávkování bezvodého mometasonfuroátu 25 až 600 mg podaných jednou denně. Výhodné dávky mometasonf uroátu ke smísení se suchou laktosou jsou 25, 100, 200 a 250 mg, jež se podávají v jednom až ve třech foukntích denně. Výhodná kombinovaná dávka mometasonfuroátu:laktose je 500 mg pro každou dávku. Například při výhodném poměru 1:19 se smísí 25 mg mometasonfuroátu se 475 mg bezvodé laktosy a při výhodném poměru 1:4 se smísí 100 mg bezvodého mometasonfuroátu se 400 mg bezvodé latosy, čímž vznikne směs 500 mg dávky mometasonfuroátu:laktose.

Dávkovácí režimy pro onemocnění dolních cest dýchacích jako ✓ je astma, kolísá od čtyřikrát denně ke dvakrát denně k jednou denně. Jednodenní údržbová terapie (jako v 8 hodin dopoledne) by měla být přiměřená, jakmile se dosáhne ovládnutí astma. Očekává se však, že vynikající terapeutický index mometasonfuroátu povede k účinnému léčení pacientů při jednodenním dávkování i při zahájení způsobu podle vynálezu.

U jiných onemocnění dolních cest dýchacích a/nebo plic je pravděpodobné dávkování dvakrát až čtyřikrát denně, s výhodou dvakrát až třikrát denně a nejvýhodněji jednou denně, jakmile se dosáhne ovládnutí choroby.

U jiných způsobů podávání se může použít rozdělených nebo jediných dávek. Použije-li se například odměřovacího dávkovacího inhalátoru použije se normálně například 500 mcg aerosolovaného mometasonfuroátu jednou denně ve dvou fouknutích po 250 mcg k předání aerosolované drogy. Použije-li se plastové nádobky rozprašovače, k podání například 200 mg denně vodné suspense mometasonfuroátu, použije se k předání drogy dvou stisknutí po 50 mikrogramech do každé nosní dírky. Použije-li se odměřovacího dávkovacího inhalátoru k předání například 200 mcg bezvodého mometasonfuroátu, použije se normálně dvou fouknutí po 500 mcg směsi

100 mcg mometasonfuroátu a 400 mcg laktosy jednou denně k předání aerosol izované drogy.

Účinnost způsobů podle vynálezu může být také předvedena klinicky na savcích, například lidech napadených nemalignantními pro1 iferativními a/nebo zánětlivými chorobami nebo na tyto choroby náchylných, jako je isopatická plicní fibrosa a nebo za použití pacientů kromě jiného s následujícími vstupními kritérii: 1. se zlepšeným stavem výkonnosti Karnofského; 2. přiměřenou funkcí plic k podrobení se požadovanému inhalačnímu ošetření uspokojivě patrné z (a) zlepšeného nuceně vydechnutého objemu (FEV) a (b) zlepšené vynucené vitální kapacity (FCV) a 3. žádných vážných infekcí a/nebo horečky.

Podobné výsledky se očekávají při ošetřování astma.

Výsledky

Následuje souhrn klinických výsledků získaných při ošetřování astma a astmatických stavů.

Před zahájením pokusů se pacienti pozorně vyšetří z hlediska léčebné minulosti, fyzikálním vyšetřením, rentgenem hrudníku a elektrokardiogramem a hematologickým vyšetřením a měřeními krevní chemie. Může se také změřit funkce plic včetně vrcholové míry výdechu (PEF), nuceně vydechnutého objemu za sekundu (FEV i ) , vynucené vitální kapacity (FCV) a úrovně kortisolu. Normálně se posoudí subjektivní a objektivní symptomy včetně počtu a závažnosti suchého zakašlání, krátkosti dechu, těsnosti hrudníku a sípání.

Provede se několik studií fáze I pomocí mometasonfuroátu formulovaného k podávání v podobě suspense v tlakovém inhalátoru s měřeným dávkováním (MDI). V náhodné studii se slepou třetí částí, kontrolované placebo, zvýšení bezpečnosti jediné dávky a snášenlivosti, se podává aerosolovaný mometasonfuroát inhalátorem s měřeným dávkováním osmi zdravým dobrovolným mužům. Dávky se podávají v 11 hodin večer a měří se koncentrace plasmakorti sólu během časového úseku 24 hodin. V porovnání s placebo snížily dávky moraetasonfuroátu 1000 mcg, 2000 mcg a 4000 mcg 24-hodinovou plochu pod křivkou profilu plasmakortisolu (AUC 0-24) o 13 X, 23 % a 36 X. Ekvivalentní dávky bec1omethasondiprop ionátu (BDP) snížily AUC 0-24 o 30 Ϊ, 38 X a 65 X.

V následné studii bezpečnosti a zkušební účinnosti se v paralelní skupině fáze I, kontrolované placebo, podává mometasonfuroát inhalátorem (MDI) při dávce 500 mcg dvakrát denně (BID), 1 mg BID a 2 mg BID po dobu 28 dnů 48 pacientům s mírným astma (12 pacientů na ošetřovanou skupinu) nebo placebo rovněž BID inhalátorem MDI. Terapie mometasonfuroátem je dobře snášena a všichni pacienti terapii ukončili. Pacienti ošetření 1000 mcg mometasonfuroátu denně měli hodnoty plasmakortisolu v 8 hodin ráno, podobné s hodnotami pacientů ošetřených 2000 mcg mometasonfuroátu den✓ ně ve všech časových okamžicích; malý pokles od základny v 15. a ve 21. dni byl statisticky významný v porovnání s placebo. Pacienti ošetření 4000 mcg mometasonfuroátu denně měli větší pokles plasmakortisolu, což bylo statisticky odlišné od placebo od 3. do 28. dne. Střední hodnoty močového kortisolu měly klesající tendenci v průběhu studie u skupiny s 2000 mcg a 4000 mcg; střední hodnoty močového kortisolu u skupiny s 1000 mcg se od placebo nelišily. Vzhledem k odezvám na infuse ACTH při dodatečném ošetření (30. den) vykazují všechny skupiny významné zvýšení plasmakortisolu od základny jak těsně po 8-hodinové infusi, tak 24 hodin po začátku infuse (to je normální odezva). Astmatici, ošetření mometasonfuroátem , v této studii fáze I kontrolované placebo vykazují neočekávaně klinicky významné nárůsty hodnot FEVi, které byly 215 X nad základnou ve většině časových okamžiků. Průměrný nárůst hodnot FCV i u skupin s ošetřeném Img/den, 2 mg(den a 4 mg/ den je statisticky významně vyšší než u skupin s placebo v každém časovém okamžiku od 3. do 28. dne. Skupina s 1 mg/den vykazuje statisticky významné a klinicky významné zlepšení hodnoty FEVi dokonce prvého dne v porovnání s hodnotou FEVi u skupiny s placebo .

V nedávno ukončené statistické dvojitě slepé něko1 i kastřediskové studii fáze II bylo podáno nahodile jedné z pěti ošetřovaných skupin 395 astmatiků potřebujících ošetření inhalovanými kortikosteroidy: mometasonfuroát (MDI 112 mcg/den, 400 mcg/den nebo 1000 mcg/den belckometasondipropionátu (BDP) 336 mcg/den, nebo placebo. Všechny ošetřovací režimy představovaly dávkování BID po dobu 4 týdnů. Jako záchranná léčba byla poskytnuta inhalace aerosolu PROVENTIL (albuterol, USP).

Vyhodnocení účinnosti

Účinnost se vyhodnocuje spirometrií a lékařovým a pacientovým vyhodnocením astmatických známek a příznaků. Při každé návštěvě u zkoumajícího se měří nucené vydechnutý objem za 1 sekundu (FEVi) a vynucená vitální kapacita (FCV) a vynucený výdech mezi 25% a 75% (FEF25 % - 75x ) · Vrcholnou míru výdechu (PEFR) měří pacient dvakrát denně (dopoledne a odpoledne). Primárním měřítkem účinnosti je FEVi na konci ošetřování (při poslední vyhonotite1né návštěvě). Zkoumající (při všech návštěvách) a pacient (dvakrát denně) hodnotí sípání, napětí v hrudníku, krátkodechost a kašel známkami od 0 (žádné) do 6 (zneschopnění). Kromě toho zkoumající hodnotí při každé návštěvě celkový stav astma podle téže stupnice a pacient si vede deník celkového počtu záchvatů za den, počet nočních probuzení způsobených astmatickým záchvatem a počet fouknutí Proventilu (protokolem povolené záchraně ošetření). Aktuální hodnoty a změny od základny se při každé návštěvě analyzují.

Všechna ošetření byla dobře snášena; nejčastěji uváděné záporné okolnosti jsou hlasová porucha (dysphonia), zánět hrtanu (pharyngitis), kašel a bolesti hlavy, které byly všeobecně mírné co do závažnoszi. Všechna 4 ošetření byla statisticky vynikající oproti placebo při všech návštěvách pokud jde o zlepšení FEVi (p<0,01) ve srovnání se skupinou ošetřovanou placebo, která zaznamenávala střední pokles této proměnné veličiny. Dvě vyšší dávky mometasonfuroátu byly vynikající oproti beclomethasonedipropi-16 onátu (BDP) 14., 21. a 28. dne. 21. a 28. dne byly dvě vyšší dávky mometasonfuroátu podstatně vyšší než nízká dávka mometasonfuroátu. Denní dopolední a odpolední údaje PEFR byly podobné jako FEVi, Během posledního týdne ošetřování byly všechny dávky mometasonfuroátu významně lepší než dávka 336 mg BDP ve srovnání s dopoledním PEFR. Celková úroveň astma, posouzený celkový stav a terapeutická odezva na léčbu potvrdily nadřazenost všech dávek mometasonfuroátu oproti placebo stejně jako poměry mezi skupinami aktivního ošetření.

K ošetřování pacientů se sezónní alergickou rýmou je použito mometasonfuroátu (intranasálně ve formě vodné suspense monohydrátu mometasonfuroátu). Výrazem sezónní alergická rýma se zde míní p ř e c i 11 i ý-ě lá odezva na sezónní pyly, charakterizovaná zánětem ✓

nosní sliznice, nosním výtokem, kýcháním a ucpáním nosu.

Provedlo se několik studií fáze I za použití vodné nosní sprejové suspense monohydrátu mometasonfuroátu. V nahodilé placebo kontrolované studii bezpečnosti zvyšování jedné dá v k y a snášenlivosti, kde třetí skupina byla slepá, se dodává vodná nosní sprejová suspense osmi zdravým mužským dobrovolníkům. Dávky se podávají v 11 hodin večer a měří se koncentrace plasmakortisolu v následujícím 24-hodinovém časovém úseku. V porovnání s placebo neovlivňuje mometasonfuroát v dávkách 1000 mcg, 2000 mcg a 4000 mcg významně plochu pod 24-hodinovou křivkou profilu plasmakortisolu {AUC 0-24).

V následné studii vícenásobných dávek byla sestavena skupina 48 normálních mužských dobrovolníků ke statistické studii paralelních skupin placebo a aktivně sledovaných při třetí skupině slepé. Dvanáct dobrovolníků v každé ze čtyř skupin bylo ošetřováno po dobu 28 dní následovně: A) intranasální vodná nosní sprejová suspense monohydrátu mometasonfuroátu 400 mcg denně; B) intranasální vodná nosní sprejová suspense monohydrátu mometasonfuroátu 1600 mcg denně; C) intranasální placebo; D) orální prednison 10 mg denně. Všechna ošetření se konají jednou denní dávkou ráno.

Intranasální vodná nosní sprej mometasonfuroátu je dobře snášena a všichni pacienti studii ukončili. V porovnání s placebo žádná ze dvou dávek vodné formulace nosního spreje mometasonfuroátu nesouvisela s jakýmikoli změnami sekrece kortisolu.

Kromě toho se provedla studie se šesti mužskými dobrovolníky absorpce jedné dávky, exkrece a metabolismu za použití 200 mcg ³H mometasonfuorátu v podobě nasálního spreje. Při porovnání systemické absorpce (na základě močové exkrece) s intravenosně podanou dávkou ³H-mometasonfuorátu se zjistila absorpce 8%. Plasmová koncentrace výchozí drogy nemohla být zjišťována profilováním metabolitu, jelikož úroveň reaktivity plasmy byla pod mezí kvalifikace. Tyto údaje odpovídají v podstatě méně než 1% biologické dostupnosti mcJmetasonfuorátu (tabulky I a II).

V dávkách v rozsahu studie bezpečnosti a účinnosti byly podávány formulace vodné nosní spreje mometasonfuorátu v dávkách 50 mcg/den, 100. mcg/den, 200 mcg/den, 800 mcg/den nebo placebo 480 pacientům s alergickou rýmou po dobu 4 týdnů. Veškeré ošetřování bylo dobře snášeno; výsledky statistické analysy ukázaly, že dávky mometasonfuorátu byly účinné oproti placebo. Tyto výsledky ukázaly, že podávání vodných suspensí mometasonfuorátu ve formě nasální spreje pacientům se sezónní alergickou rýmou je účinné, dobře se snáší s malými potenciálními vedlejšími účinky a jsou konsistentní s nízkou biologickou dostupností mometasonfuorátu.

Výrazem rychlý nástup účinku při ošetřování alergické nebo sezónní alergické rýmy se zde míní, že dochází ke klinickému a statisticky významnému snížení celkových nasálních symptomů od základny u pacientů trpících sezónní alergickou rýmou, ošetřených nasálním sprejem mometasonfuorátu s mírným nástupem až středním nebo s úplným vymizením příznaků ve 3 dnech (35,9 hodin) ve srovnání se 72 hodinami u pacientů ošetřovaných nasálním sprejem placebo. Tyto výsledky byly získány ve statistické něko1 i kastřediskové studii s dvojitou slepou částí, s paralení skupinou, které bylo podáno placebo k charakterizování periody mezi počátkem dáv18 kování nasálního spreje s mometasonfuorátem a nástupem klinické účinnosti měřené celkovými nasálními příznaky u pacientů s příznaky sezónní alergické rýmy. Studie trvala 14 dní. K analyse bylo použito údajů od 201 pacienta.

A. Klinické vyhodnocení

1. sezónní alergická rýma

a. Znaky a symptomy pacienti zaznamenávali individuálně do deníku a zkoumající nebo pověřená osoba při skrínování základny (den 1), den 4, den 8 a den 15 po ošetření

Znaky a symptomy rýmy ✓ nasální nenasální ucpání nosu/zduření smrkání (nosní výtok) svědění nosu kýchán í svědění/pá1ení očí slzení očí zarudnutí očí svědění uší nebo patra = žádný = mírný = střední:

= závažný

Všechny symptomy (nasální a nenasální) odstupňoval zkoumající nebo pověřená osoba podle následující stupnice:

Není patrný žádný znak nebo symptom Znaky/symptomy jsou zřejmě přítomny, avšak s minimální závažností; snadno se snášejí Konečné uvědomění si znaků/smyptomů, jež jsou obtěžující, avšak tolerovatelné

Znaky/symptomy jsou těžko tolerovatelné; mohou narušovat denní život a spánek

2. Celkový stav sezónní alergické rýmy

Celkový stav rýmy vyhodnocuje zkoumající nebo jím pověřená osoba a pacient současně s hodnocením symptomů a odstupňuje ho podle následujících kritérií:

= žádný : Není patrný žádný znak nebo symptom = mírný : Znaky/symptomy jsou zřejmě přítomny, avšak s minimální závažností; snadno se snášejí = střední: Konečné uvědomění si znaků/smyptomů, jež jsou obtěžující, avšak tolerovatelné = závažný: Znaky/symptomy jsou těžko tolerovatelné;

mohou narušovat denní život a spánek Ke kvalifikaci nahodilosti musel pacient mít

1. ucpání nosu 2 2 (střední) při skrínování i při základně

2. celkový stupeň čtyř nasálních symptomů 2 7 při skrínování i při základně

3. celkový stav_y2 2 (střední) při skrínování i při základně

Při návštěvě po základně zahrnuje vyhodnocení celkovou dobu od poslední návštěvy až do doby běžných pozorování včetně.

3. Droga - Každý pacient obdrží odměřovací nosní stříkačku obsahující buď vodnou suspensi mometasonfuroátu nebo placebo. Dávkovači instrukce informují pacienta, že má každé ráno vstříknout do každé nosní dírky 2 dávky drogy (mometasonfuroát 50 mcg/sprej).

4. Klinická účinnost

1. Parametry

Po základní návštěvě jsou pacienti instruováni, aby do svého deníku zaznamenávali informaci o počátku nasální úlevy a úrovni nasálních symptomů ve stupnici žádná úleva, mírná, střední, výrazná nebo úplná úleva.

Při základní návštěvě a při všech následných návštěvách vyhodnotí lékař následující znaky a symptomy alergické rýmy s odstupňováním: 0 = žádný, 1 = mírný, 2 = střední, 3 = závažný.

a. Nasální symptomy nosní výtok ucpání nosu/zduření sli zníce kýchán í svědění nosu

b. Celkové nasální skoře: součet všech 4 nasálních stupňů

c. Složené nsální skoře: součet 8 nasálních a nenasálních stupňů

Celkový stav rýmy vyhodnocuje také lékař a pacient stejným hodnotícím systémem.

Při každé průběžné násvštěvě po základní návštěvě vyhodnocuje lékař a pacient terapeutickou odezvu jako 5 = bez úlevy, 4 = mírná úleva, 3 = střední úleva, 2 = výrazná úleva, 1 = úplná úleva.

Po základní návštěvě pacient každé ráno a každý večer doplní deník posouzením 8 .znaků a symptomů alergické rýmy, jak jsou shora popsány.

Výs1edky

Primární výsledky účinnosti jsou založeny na průběžné analyse počátečních dob úlevy (definovaných jako první čas, kdy pacient pocítil alespoň střední úlevu nasálních symptomů) u skupiny s mometasonfuroátem a skupiny s placebo. Při této analyse se pacienti uvádějící mírnou úlevu nebo žádnou úlevu po 3 dnech se třetího dne censurují. Vyhodnotí se také výsledky z údajů z· deníků pacientů (s 15-denním průměren).

Dat od 201 pacientů se použije k nalyse přetrvávání. Ve skupině s mometasonfuroátem bylo 101 pacientů a 100 pacientů bylo ve skupině placebo. Z deníků individuálních pacientů se zjistilo, že bylo 24 pacientů, kteří zaznamenali mírnou nebo žádnou úlevu (to je censorovaných) 3. dne ve skupině se sprejem mometasonfuroátu ve srovnání s 50 pacienty skupiny s placebo zaznamenávajících rovněž mírnou nebo žádnou úlevu (to je censorovaných).

Analysa přetrvávání naznačují, že skupina s nasálním sprejem mometasonfuorátu měla počátek nástupu úlevy po 35,9 hodinách, zatímco skupina s placebo po 72 hodinách (díky více censorovaný® pozorováním v této skupině). Z vynesených výsledků rozdělění přetrvávání u obou skupin .je patrno, že podíl uvádějící mírnou nebo žádnou úlevu s rostoucím trváním (v hodinách celkem) ve skupině s placebo je vyšší než u skupiny s nasálním sprejem mometasonfuorátu. Při použití logaritmické stupnice se jeví statisticky významný rozdíl mezi oběma ošetřovanými skupinami (hodnota p < 0,001).

Analysa ranních a večerních průměrných údajů v denících (pro 15-denní průměr) ukazuje snížení hodnot nasálních symptomů od základny u skupiny s nasálním sprejem mometasonfuorátu statisticky významně vyšší než u skupiny placebo.

V první fázi pokusu s inhalátorem suchého prášku mometasonfuorátu (DPř), byl mometasonfuorát (DPI) podáván osmi normálním dobrovolníkům v jediných dávkách 400, 800, 1600, 3200 mcg a placebo. Paralelní skupiny dobrovolníků dostávaly suchý prášek butesondinu (400, 800, 1600, 3200 mcg nebo placebo) nebo prednisonu (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo placebo). Všechny dávky byly podávány v 11 hodin večeT a monitorovala se úroveň plasmakortisolu v následných 24 hodinách.

Farmakologická studie drogového metabolismu/klinická

Provedla se studie drogového metabolismu a klinické farmakologie podáváním (různými cestami) mometasonfuorátu značeného tritiem (³H-MF) 6 skupinám po 6 mužských dobrovolnících v každé skupině. Vzorky krve a moče se shromažďovaly k měření celkové drogy (včetně metabolitů).

Účelem těchto studií u mužských dobrovolníků bylo stanovit absorpci, metabolismus a exkreci moraetasonfuorátu značeného ³H (‘‘³H-MF) po podání orálním spolknutí monohydrátu v podobě roztoku nebo vodné suspense, orální inhalací v podobě suspense ze standardního odměřovacího dávkovačího inhalátoru (MDI) a z odměřovacího inhalátoru obsahujícího zařízení (Gentlehaler) nasálním inhalováním vodné suspense monohydrátu mometasonfuorátu z jednot22 ky nasálního spreje a intravenosní injekce v podobě roztoku.

Populace

Šedesát šest (n= 6 na ošetřovanou skupinu) normálních zdravých mužských dobrovolníků ve věku 19 až 40 let (průměrný věk 29 roků) o hmotnosti odpovídající běžným aktualizovaným tabulkám (+ 10 %) bylo zahrnuto do těchto studií jedné dávky. Všichni byli shledáni v dobrém zdravotním stavu z hlediska lékařské minulosti, fyzikálních zkoušek, klinických a laboratoních testů.

Projekt studie

Šest dobrovolníků z každé ošetřované skupiny dostalo jednu z dávek ³H-MF sestavených v tabulce I:

Tabulka I

Dávka*

Forma dávky mg/jednince pCi/jednince

Způsob podání

Orální roztok 1,03

209

MDI (dávkovači	0,86	163
inhalátor)
Nasální sprej	0,19	197
Gentlehaler	0,40	79

33,3 ml (0,031 mg/ml) orálním spolknutím 4 fouknutí z nádobky

MDI (215 pg/aktualizace) 4 spreje z nádobky nasálního spreje (47 pg/sprej) dávky z nádobky MDI obsahující spacer (definovaný jako

Gentlehaler) (101 pg/dávku)

Intravenosní	1,03	204	1,03 mg/ml podaný
roztok			rychlostí 1 ml/min
Orální suspense	0,99	195	1,6 ml (0,62 mg/ml
(hyd ratováná)			orálním spolknutím

* Dávky založené na analyse forem dávkování před začátkem studie.

Plasma, moč, filtry vydechovaného vzduchu, vzorky Respirgard a stolice se shromáždily a zkoumaly na obsah radioaktivity. Mez kvantifikování (LOQ) radioaktivity plasmy byly 0,103 až 0,138 ng eq/ml, s výjimkou ošetření nasálním sprejem, kde LOQ bylo 0,025 ng eq/ml. Vybrané vzorky plasmy, moče a stolice byly analysovány na profil metabolitu.

Výsledky

Klinický souhrn - Zjistilo se, že mometasonfuorát je bezpečný a byl dobře se snášen všemi dobrovolníky po podání všemi formami dávkován í. .

Farmakokinetika - Střední koncentrace (n=6) celkové radioaktivity plasmy jsou shrnuty na obr. 1 a střední (n=6) farmakokinetické parametry odvozené z celkové radioaktivity plasmy obsahuje tabulka II.

Z porovnání radioaktivity plasmy ilustrované na obr. 1 a/nebo z dat močové exkrece, uvedených v tabulce II, po různých formulacích s údaji po intravenosním podání vyplývá, že radioaktivita podmíněná drogou je úplně absorbována, je-li ³H-MF podána orálně jako roztok. Na rozdíl od toho je systemická absorpce drogou podmíněné radioaktivity po podání ³H-MF jako orální suspense nebo jako suspense nasální spreje přibližně 8 % dávky. Systemická absorpce drogou podmíněné radioaktivity po podání ³H-MF cestou MDI (30%) nebo Gentlehaler™ (67%) byla vyšší než po nasálním spreji nebo orální suspensi. Ačkoli byl vrchol koncentrace radioaktivity v plasmě menší než 1 ng eq/ml jak pro MDI, tak pro Gentlehaler, naznačují prorovnatelná data normalizovaných dávek radioaktivity AUC a data močové exkrece, že absorpce drogou podmíněné radioaktivity z MDI je přibližně 23 až 30% a z Gnetlehaleru 67 až 69%. Data drogou podmíněné radioaktivity naznačují, že systemická biologická dostupnost je větší po podání Gentlehale24 rem™ než po podání MDI. Může to být důsledek usnadněného ukládání drogy v plicích vlivem spacerového zařízení Gentlehaleru™. Zařízení Gentlehaler™ je aktuátorem MDI popsaným v americkém patentovém spise číslo USP 4 972830.

Radioaktivita byla převážně exkretována ve stolici nezávisle na formě dávkování a cestě podání. Exkrece radioaktity v moči byla přibližně 25% u intravenosních a orálních roztoků, 7% u MDI a 16% u Gentlehaleru a 2% nebo méně jak u nasálního spreje tak u orální suspense. Data tudíž ukazují, že droga byla dobře absorbována, byla-li podána orálně v podobě roztoku, avšak špatně absorbována po orálním nebo intranasálním podání v podobě suspense.

Tabulka II ✓

Farmakologické parametry totální radioaktivity po podání ³H-MF mužským dobrovolníkům

Forma dávkování

Parametr	Intrav - venosně	Orální roztok	MDI	Gentlehaler	Nasální sprej	Orální suspense
Cmax	23,7	00	0,80	0,69 (1,71	*) BQL**	BQL
			(0,93*)
AUC(1)	401	488	81(94*	) 110 (275*)	BQL	BQL
Moč (U)	24	25	7	16	2	2
(% dávky)
Stolice (	F) 54	62	86	89	78	73
(% dávky)
U + F	78	87	94	105	80	75

(% dávky) % absorbo-

váné
AUC	--	122	23*	69’		--
Moč	—	104	30	67	8	8

* Na základě normovaných dat dávky

** BQL =	Beiow Qualifiable Limit (pod kvalifikovatelnou mezí)
Parametr	J ednotky	Definice
Cmax	ng	eq/ml	Maximální koncentrace plasmy, s výjimkou
AUC(1)	ng	eq h/ml	intravenosní ho podání, které, je Csmin. Plocha pod křivkou závislosti koncentace
Moč (U)		%	plasmy na čase Procento podané radioaktivity vyloučené
(%dávky) Stolice	(F)	%	močí za 168 hodin Procento podané radioaktivity vyloučené
{Xdávky) U + F (%dávky)			stolicí za 168 hodin Celkové procento podané radioaktivity vyloučené močí a stolicí za 168 hodin
% absorbované	%	Procento podané absorbované radioaktivity
AUC Moč		%	vztažené k normované dávce vůči intrave- nosním údajům Procento podané absorbované radioaktivity

(založené na močové exkreci) ve srovnání s intravenosní dávkou

Vybrané extrakty plasmy, moče a stolice byly analysovány chromatografií HPLC s monitorováním radiačního průtoku, ke stanovení profilů metabolitů. Výsledky těchto analy ukázaly, že po podání orálního roztoku souvisí většina radioaktivity s metabolity více polárními než u dostupných standardů. Přibližně 1,5 % 3-hodinové radioaktivity plasmy souviselo se základní drogou, což naznačovalo extensivní první past metabolismus a rychlou aktivaci játry. Na rozdíl od toho po intravenosním podání přibližně 39 % 3-hodinové radioaktivity plasmy souviselo se základní drogou. Přibližně 12 % 3-hodinové radioaktivity plasmy souviselo se základní drogou po podání MDI a 33 % 3-hodinové radioaktivity plasmy souviselo se základní drogou u podání zařízením Gentlehaler. Koncentrace radioaktivity plasmy byly všeobecně po cestě podání nasální nebo orální suspensí příliš nízké k profilování metabolitň .

Analysy HPLC/radiační průtok extraktů jak moče, tak stolice po intravenosním i orálním podání roztoku ukázaly, že veškerá radioaktivita souvisela s metabolity více polárními než základní droga. Analysy vzorků moče, získaných od jedinců, kteří dostali ³H-MF zařízením Gentlehaler také ukázaly, že veškerá radioaktivita souvisela s metabolity více polárními než základní droga. Avšak analysa vzorků stolice po podání nasálního spreje, orální suspense a inhalačních formulací (MDI a Gentlehaler) ukázaly přítomnost primálního mometasonfuorátu, pravděpodobně vlivem spolknuté neabsorbované drogy. Hydrolysa plasmy a moče byla prováděna enzymovou preparací obsahující jak (3-glukoronidázu tak arylsulfatázu. Tyto experimenty poskytly mírné změny HPLC profilů metabolitů, než byly konsistentní s hyrolytickým uvolňováním konjugovaných metabolitů.

Procento dávky jako tritiované vody v těle bylo určeno z pokusů močové destilace jako přibližně 3,7% po intravenosních a jako 2,9% po oráních dávkách roztoků.

Tyto poznatky naznačují, že méně než 4 % značeného tritia se vyměnilo s tělní vodou po podání ³H-MF mužským dobrovolníkům.

Výsledky studií metabolismu drogy a klinické farmakologie ukázaly, že:

1. Drogou navozená radioaktivita byla úplně absorbována, byla-li ³H-MF podána mužským dobrovolníkům orálně jako roztok. Avšak absolutní biologická dostupnost nezměněného mometasonfuorátu byla extrémně nízká (nižší než přibližně 1%) vlivem extensivního metabolismu prvního pasu.

2. Drogou navozená radioaktivita byla středně absorbována po orálním inhalování ³H-MF odměřovacím dávkovacím inhalátorem (23 až 30 %) a zařízením Gentlehaler™ (67 až 69 %).

3. Absorbce drogou navozené radioaktivity po podání ³H-MF nasální spreje nebo orálních suspensí byla přibližně 8%.

4. Koncentrace nezměněného mometasonfuorátu v plasmě nemohla být stanovena po podání orální inhalací v podobě suspense z MDI nebo zařízení Gentlehaler, nebo nasální inhalací vodné suspense monohydrátu mometasonfuorátu z nasální sprejové jednotky nebo o27 rálním spolknutím vodné suspense monohydrátu, jelikož koncentrace celkové aktivity plasmy byly příliš nízké k profilování metabolitů .

5. Mometasonfuorát byl extensivně metabolizován po všech způsobech podání. ,, ·

Jak patrno z tabulky II, radioaktivita, navozená ³H-MF, naznačuje, že systemická absorpce byla větší z orálně spolknutého roztoku (přibližně 100%) než z orálně spolknuté suspense nebo intranasálně inhalované suspense (8%). Mometasonfuorát je zjistitelný v plasmě při profilování metabolitů po podání drogy intravenosní injekcí nebo po orálním podání ve formě roztokových dávek, nikoli však po podání ve formě orální nebo nasální suspense. Podobně exkrece radioaktivity v moči po dávkování roztkových formulací bylo větší (25%) než po dávkování nasální spreje nebo orální suspense (2%). Celkový výtěžek nebo radioaktivita moče byla 87% a stolice 75%, přičemž většina radioaktivity byla exkretována stolicí. Po intravenosním dávkování byla celková vyloučená radioaktivita 78%, přičemž 24 % bylo vyloučeno močí a 54 % stolicí.

Průmyslová využitelnost

Použití mometasonfluorátu pro přípravě léčiv ošetřování jednou za den na kortikosteroidy reagujících nemocí horních a dolních cest dýchacích a plic, jako je astma nebo alergická rýma bez podstatné systemické absorpce mometasonfluorátu do krevního řečiště a bez vedlejších účinků, spojených s takovou systemickou absorpcí.

Mometasonfluorát je kortikosteroid schválený pro topické dermatologické použití k ošetřování zánětlivých a /nebo svědivých projevů dermatoz reagujících na kortikosteroidy, připravitelný způsoby popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 472393, 4 731447 a 4 873335.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití vodné suspense mometasonfuroátu k přípravě léčiv pro podání jednou za den k účinnému intranasálnímu ošetřování alergické rýmy v podstatě bez systemické absorpce mometasonfuroátu do krevního oběhu.
2. 2. Použití podle nároku 1, při kterém se podává 25 až 200 mikrogramů jednou denně.

   Použití podle nároku 1, při kterém se léčiva používá k ošetřování sezónní alergické rýmy. v
3. 4. Použití mometasonfuorátu k přípravě aerosol isovaného léčiva k ošetřování astma jednou za den nebo k orální inhalaci jednou za den bez absorpce mometasonfuorátu do krevního řečiště.
4. 5. Použití podle nároku 4, při kterém je denní dávka 400 mg.
5. 6. Použití mometasonfuorátu k přípravě aeroso1 izováného léčiva k rychlému nástupu účinku při léčení astma oríální inhalací.
6. 7. Použití podle nároku 6, při kterém se aerosol izované léčivo podává jednou denně v dávce 25 až 250 mikrogramů za den.
7. 8. Použití mometasonfuorátu ve formě suchého prášku k přípravě aerosol izovaného léčiva pro ošetřování jednou za den astma bez absorpce mometasonfuorátu do krevního řečiště.
8. 9. Použití podle nároku 8, při kterém je dávka mometasonfuorátu 25 až 250 mikrogramů denně.
9. 10. Použití podle nároku 8, při kterém je dávka mometasonfuorátu podávána ve směsi s laktosou při dávce mometasonfuorátu 25 až 250 mikrogramů denně. t f