CZ2003477A3 - Způsob přípravy N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu přípravy N-aryl-anthranilových kyselin, které jsou platnými (užitečnými) farmaceutickými činidly a jsou například známými protizánětlivými činidly. Navíc N-aryl-anthranilové kyseliny mohou sloužit jako meziprodukty při přípravě N-aryl-anthranilových amidů, N-arylanthranilových hydroxamových kyselin a esterů

N-aryl-anthranilových hydroxamových kyselin. Některé N-arylanthranilové hydroxamové kyseliny a estery N-aryl-anthranilových hydroxamových kyselin inhibují určité kinázy s dvojí specificitou působících při chorobách způsobených buněčným bujením, jako jsou například rakovina a restenóza.

Dosavadní stav techniky

Choroby způsobené buněčným bujením jsou způsobeny poruchou vnitrobuněčného signálního systému nebo signálního transdukčního mechanizmu určitých bílkovin. Rakovina například je obecně způsobena sérií poruch v těchto signálních bílkovinách, což má za následek změnu buď v jejich vnitřní činnosti nebo v jejich buněčných koncentracích. Například buňka může produkovat růstový faktor, který se váže na svůj vlastní receptor, což má za následek autokrinní smyčku, která neustále stimuluje buněčné bujení. Mutace nebo porucha exprese vnitrobuněčných signálních bílkovin, jako je Ras, může vést k falešným mitogenním signálům uvnitř buňky. Některé z nejběžnějších mutací se objevují v genech kódujících Ras, což je

G-protein, který je v aktivovaném stavu, pokud se váže na GTP a v inaktivovaném stavu, pokud se váže na GDP. Aktivace a inaktivace Ras je u normálních buněk regulovaná.

Pokud jsou výše zmíněné receptory růstového faktoru a mnoho dalších mitogenních receptorů aktivovány, vede to k tomu, že stav Ras se změní ze stavu, kdy je navázán na GDP na stav, kdy je navázán na GTP. Tento signál se považuje za absolutně nezbytný předpoklad pro buněčné bujení u většiny typů buněk. Defekty tohoto signálního systému, zvláště u deaktivace komplexu Ras-GTP, jsou společným znakem rakovin a vedou k signální kaskádě z Ras, který je chronicky aktivován.

Aktivace Ras vede střídavě k aktivaci kaskády kináz serin/threonin. Jedna ze skupin kináz, která je známá tím, že pro svoji vlastní aktivaci vyžaduje aktivní Ras-GTP je Raf skupina kináz. Raf kináza na oplátku aktivuje proteinovou kinázu aktivovanou mitogeny („MAP kináza“ nebo „MAPK“)/extracelulární signálně regulovaná kináza („ERK“, také známá jako „MAP/ERK kináza“ („MEK“), která poté aktivují alespoň jednu ze tří známých MAP kináz, jmenovitě ERK. Aktivace kinázy MAP mitogeny se zdá být zásadní pro buněčné bujení a základní aktivace těchto kináz je pokládána za dostatečnou k vyvolání transformace buňky. Blokáda výstupního signálu Ras například použitím dominantního negativního Raf-1 proteinu může zcela inhibovat mitogenezi, ať už je vyvolána receptory buněčného povrchu nebo onkogenními Ras mutanty.

Ačkoliv Ras sama o sobě není proteinová kináza, účastní se aktivace Raf a jiných kináz. Tato účast se nejpravděpodobněji děje fosforylačním mechanizmem. Například je známo, že jakmile Raf a jiné kinázy jsou jednou aktivovány, fosforylují MEK na dva těsně sousedící serinové zbytky, jmenovitě S²¹⁸ a S²²² v případě MEK-1, což je nezbytnou podmínkou pro aktivaci MEK jako kinázy. Fosforylovaná MEK na oplátku fosforyluje MAP kinázu na tyrozin Y¹⁸⁵ a threonin T¹⁸³. Tato dvojitá fosforylace aktivuje MAP

ΦΦ ···· ·· ···· ·· φφφφ φφφ φφ φφφ φ φφφφ φφ φ φφ φ • · · · · · · φ φ

ΦΦΦΦΦ· φφ · φφ φφ kinázu a vede k aktivované MAP kínáze katalyzující fosforylací velkého množství proteinů, včetně několika transkripčních faktorů a jiných kináz. Mnohé z těchto fosforylací MAP kináz jsou mitogenicky aktivující pro cílový protein, ať už tento cílový protein je další kináza transkripění faktor nebo buněčný protein.

MEK je také aktivována několika kinázami jinými než Raf-1, včetně MEK samotné, která se jeví být signální integrující kinázou. Pokud je známo v současné době, MEK je vysoce specifická k fosforylací MAP kinázy. V e skutečnosti až dosud nebyl demonstrován žádný jiný substrát pro MEK než MAP kináza a MEK nefosforyluje peptidy založené na sekvenci fosforylované MAP kinázy nebo dokonce denaturované MAP kinázy. Zdá se také, že MEK je silně spojená s MAP kinázou před její fosforylací, což naznačuje, že fosforylace MAP kinázy MEK může vyžadovat předchozí silnou interakci mezi těmito dvěma bíklvinami. Z toho plyne úvaha, že selektivní inhibitory MEK, působící asi spíše alosterickým mechanismem než obvyklým blokováním vazebného místa ATP, mohou být cenné.

Tento vynález poskytuje způsoby přípravy sloučenin, které jsou vysoce specifickými inhibitory účinků kinázy MEK. Sloučeniny připravené způsoby podle tohoto vynálezu inhibují fosforylaci MAP kinázy MEK kinázou jak na úrovni enzymů, tak v celých buňkách. Zabraňují tedy aktivaci MAP kinázy v buňkách, ve kterých byla aktivována Ras kaskáda. Jedním z výsledků této inhibice enzymů je převrácení transformovaného fenotypu určitých typů buněk, měřeno jak schopností transformovaných buněk růst, tak schopností transformovaných buněčných řad se rozmnožovat nezávisle na externích mitogenech.

Tedy způsob syntézy N-aryl-anthranilových kyselin, který má za následek vyšší výnosy, a minimalizuje spotřebu anilinu, často drahé, nesnadno syntetizovatelné nebo nesnadno odstranitelné (nezreagovaného nebo přebytečného anilinu z reakční směsi po skončení reakce) výchozí látky je

999 ·

999 9 velmi žádoucí. Takový způsob by umožnil úspěšnou výrobu N-arylanthranilových kyselin v průmyslovém měřítku.

Tento vynález neočekávaně poskytuje vysoce výnosné způsoby přípravy N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů, zahrnující párování přibližně ekvivalentu 1 molu anilinu s přibližně 1 molem kyseliny orthohalobenzoové. Například proti zákonu o působení hmoty je výtěžek produktu poskytnutého způsobem podle tohoto vynálezu neočekávaně vyšší než výtěžek produktu připraveného způsobem, který používá 2 moly anilinu. Dále způsob podle tohoto vynálezu umožňuje úspěšnou výrobu N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů v průmyslovém měřítku. Tyto a další výhody tohoto vynálezu budou plněji popsány v následujícím textu.

PODSTATA VYNÁLEZU

Jedno z uspořádání podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 1, syntézy sloučeniny o Vzorci I

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, • · · to to · • to ··· · ·· ··· · heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u nebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R^u, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, • · ··<· • · • · · · • · ··· · ·· ··· · • · · · ·· ·· dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A)

ve kterém R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše se sloučeninou o Vzorci (B)

ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁷ jsou definovány výše a X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, volitelně v rozpouštědle a v přítomnosti od asi 1 mol až asi 10 mol báze, kde tato báze je volena z: hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, včetně hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, z dialkylamidu alkalického kovu nebo dialkylamidu kovu alkalických zemin, včetně diizopropylamidu lithného, z amidu alkalického kovu nebo amidu kovu alkalických zemin, včetně amidu lithného, amidu sodného, amidu draselného a z alkoxidu alkalického kovu nebo alkoxidu kovu alkalických zemin, ·· ·*«« ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · • ····· ·· • · · · · · ···· ··· ·· · ·· včetně ethoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a ethoxidu hořečnatého po čas a při teplotě dostatečných pro získání sloučeniny o Vzorci I.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze volena z: diizopropylamidu lithného, hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného, amidu lithného, amidu sodného, amidu draselného, methoxidu sodného, ethoxidu sodného a tercbutoxidu draselného.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze volena z: hydridu lithného, hydridu sodného a hydridu draselného.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze hydrid lithný.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze volena z: amidu lithného, amidu sodného a amidu draselného.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze amid lithný.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze diizopropylamid lithný.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze volena z: methoxidu sodného, ethoxidu sodného a terc-butoxidu draselného.

• · ··« · • · · · • · ··· · • · · ·· · · · · • · ·· ·· · · · · • ····· · · · · • ···· ···· ···· ··* ·· · ·· ··

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, ve kterém se ekvivalent 1 až 5 molů báze využije na začátku a volitelně ekvivalent 0,5 až 4 molů báze se přidá k reakci po čase a to buď najednou v jedné dávce a nebo postupně ve stejných nebo nestejných dávkách ve stejných nebo různých časových intervalech.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém se uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molů báze přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém ve sloučenině o vzorci (B) Z je COOH a počáteční množství báze je ekvivalent 2 molů nebo Z je COOM a počáteční množství báze je ekvivalent 1 molu a uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molů báze se přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství takto: ekvivalent asi 0,5 molu, postupně následovaný ekvivalentem asi 0,25 molu, asi 0,13 molu, asi 0,06 molu a volitelně následuje ekvivalent asi 0,03 molu a následně ekvivalent asi 0,015 molu.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém R¹ je vodík.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém X je fluor.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém X je O-LG, kde LG je SO2CF3 nebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém X je O-LG, kde LG je SO2CF3 nebo P(=O)(OCH2CH₃)2 dále obsahující organopaladiový katalyzátor.

·· ···· • · • · ·· ·· 999 9

9 99 9 • · · · ·· ·0

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání I, při kterém R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém Z je COOH nebo COOM.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém R1 je vodík,X je fluor, R2, R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu, R⁶, R , R , R a R jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, methylu, fluoru, chloru, bromu a jodu a Z je COOH nebo COOM.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující acetonitril, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethan, 2,2-dimethoxypropan,

1,2-dimethoxypropan, diethylether, dioxan, nebo methyl-terc-butylether.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující tetrahydrofuran nebo acetonitril.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující směs od přibližně jednoho objemového dílu acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu do přibližně pěti objemových dílů acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu.

•9 9999 • 9

9 99 »9 «99* *9 « »9 9

9999 9999

9499999 «9 9 94 *9

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání I, při kterém je v okamžiku přidání báze teplota reakční směsi od

-78 °C do 150 °C.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I nebo kteréhokoliv z uspořádání podle Způsobu Uspořádání I uvedeného výše, při kterém sloučenina o vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I nebo kteréhokoliv z uspořádání podle Způsobu Uspořádání I uvedeného výše, s výjimkou bezprostředně předchozího, při kterém sloučenina o vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ia

0000 • 0 • 000

0* 000« »0 ·**·

0000 000

0» « 0 · «

0 0 0

0«

Ia nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci lb

lb nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo 16 17

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Icl

Icl _rs/AZ

F nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R^I8)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu, nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

10-ělennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

• · ··· · · · · · · ···· ·· · ·· · • ····· · · · · • ···· ···· ······· ·· · · · ··

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ic2

R⁶

Ic2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM,

COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Id

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které • ·· · ···· ··· ·· · ·· ··

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

·· ···· ·· ··· ·· ··· · ···· ·· · · · · • ····· · · · · • ···· ····

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

• · • ·· · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci ···· ·· *··· • · · · · φ • · · · · · ·· ·· co₂h

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání IA, syntézy sloučeniny o Vzorci I

R

R^j nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN.

φφ φφφφ •Φ φφφφ φφ Φ··· φ φ φ φ φ

ΦΦΦ ΦΦΦ

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ nebo

-[N(H)]_m-(CH₂)n-R¹¹, kde m,n aR¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

R¹⁰, které jsou navázány k sousednímu cyklu atomů uhlíku a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R^l a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a uvedený atom uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -ΟΟ₂Η nebo N(R¹²)R¹³,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R¹² a R¹³ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10člennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo 16 17

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,

3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A) • · · ·· · · * ···· · · · · · · • · · · · · ··· • ···· ··· ···· ··« ·· · ·· ·· ·· *···

ve kterém R¹., R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše se sloučeninou o Vzorci (B)

ve kterém Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO2 nebo CN a R²-R⁵ a R¹⁵-R¹⁹ jsou definovány výše a X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO₂R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, volitelně v rozpouštědle a v přítomnosti od asi 1 mol až asi 10 mol báze, kde tato báze je volena z: bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu nebo bis(trialkylsilyl)amidu kovu alkalických zemin, včetně bis(trialkylsilyl)amidu lithného, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného po čas a při teplotě dostatečných pro získání sloučeniny o Vzorci I.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je báze volena z: bis(trialkylsilyl)amidu lithného, bis(trialkylsilyl)amidu sodného a bis(trialkylsilyl)amidu draselného.

• Φ φφφφ > · φ φφφφ ·· φφφφ φ» φφφφ φ · φφφ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφ Φ·

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je báze volena z: bis(trialkylsilyl)amidu lithného.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, ve kterém se ekvivalent 1 až 5 molů báze využije na začátku a volitelně ekvivalent 0,5 až 4 molů báze se přidá k reakci po čase a to buď najednou v jedné dávce a nebo postupně ve stejných nebo nestejných dávkách ve stejných nebo různých časových intervalech.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém se uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molů báze přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém R¹ je vodík.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém X je fluor.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém X je O-LG, kde LG je SO2CF3 nebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém X je O-LG, kde LG je SO₂CF3 nebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂ dále obsahující organopaladiový katalyzátor.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu.

4444 »» *444 φ» 4444 • 44 44 44« 4

444 444 444

44444 44« *

4444 4444

4444444 44 4 44 44

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém Z je -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém R¹ je vodík, X je fluor, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu a Z je -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující acetonitril, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethan, 2,2-dimethoxypropan,

1,2-dimethoxypropan, diethylether, dioxan nebo methyl-terc-butylether.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující tetrahydrofuran nebo acetonitril.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující směs od přibližně jednoho objemového dílu acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu do přibližně pěti objemových dílů acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu.

9999 99 9999 *· 9999 • «9 99 9*9 · • 999 9 · * 9 9 9 • 9 · 9 · 9 999 9 * 9 9 9 9999 • 99 9 99 * 99 9 99 9 9

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je v okamžiku přidání báze teplota reakční směsi od -78 °C do 150 °C.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA nebo kteréhokoliv z uspořádání podle Způsobu Uspořádání IA uvedeného výše, při kterém sloučenina o vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci la

F nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ib

F nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM,

COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl. .

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Icl

F

Icl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ic2

F nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R^I8)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, • · • · • · ··· ·· ··· · ···· ·· · · · ·

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Idl

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání IA, zahrnující navíc hydrolýzu sloučeniny o Vzorci I, ve kterém

9 9 9 • · 9 9 9 9 • · · · · 9 99 99

Z je COOR¹⁵ a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina za vzniku sloučeniny o Vzorci Id2

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^H nebo

-[N(H)]_m-CH2)_n-Rⁿ, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo • · • · · · • · · ·· · dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H nebo N(R¹²)R¹³,

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4. Tento způsob se v dalším zmiňuje jako Způsob Uspořádání

1A1.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA nebo kteréhokoliv uspořádání zmiňovaného výše jako způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci • · · · • · · · · ·

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

Cl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci • · • · · · · · • ·· · ·* ···« • · · ·· · · · · • · · · ·· · · · ·

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

·· ··· · • · ··· · • · • · ·· ·« ··· · • · · • · · • · · · · ······ ·· ·

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

·· ···· • · • ··· • · · · ·· · ·· ···· • · · · ·· ·· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 2, syntézy sloučeniny o Vzorci Ie

Ie nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN, ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · « · · · · · • ··· · · · ·· · • ····· ··· · • · · · · ···· ···· ··« ·· · ·· ··

-(O)_m-(CH₂)_n-R*¹ nebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R^u, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ nebo -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

zahrnující párování sloučeniny o Vzorci If ·< ···· ·* **φ· ·· ···· • · · 9 9 9 9 9 ·

ve které Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše nebo pokud Z je COOM, R¹ je volitelně kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin se sloučeninou o Vzorci II

HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci III

HN(R¹⁶)R¹⁷ III, ve kterém R¹⁶ a R¹⁷ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, ve které R¹⁸ a R¹⁹ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2, při kterém R¹⁸ je vodík a R¹⁹ se volí ze skupiny methyl, ethyl, propyl, izopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-prop-l-yl, 1,1-dimethyl,

1- buten-l-yl, 1 -buten-2-yl, l-buten-3-yl, l-buten-4-yl, 2-buten-l-yl,

2- buten-2-yl,

1- methylcyklopropyl, 2-methylcyklopropyl, 1-methylcyklobutyl,

2- methylcyklobutyl, 3-metbylcyklobutyl, 1-methylcyklopentyl,

2-methylcyklopentyl, 3-methylcyklopentyl, 1 -methylcyklohexyl,

2-methylcyklohexyl, 3-methylcyklohexyl, 4-methylcyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopropyl-difluormethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl a benzyl.

·« ···· • 0 • ···

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2, při kterém R¹⁸ je vodík a R¹⁹ je cyklopropylmethyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2 nebo kteréhokoliv uspořádání zmiňovaného výše jako způsob podle Způsobu Uspořádání 2, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu z , 17

Uspořádání 2, při kterém R je vodík a R je cyklopropylmethyl,

2-cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl,

2-cyklohexylmethyl, cyklobutylmethyl, 2-cyklobutylmethyl,

2-cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklopropyl-difluormethyl nebo

2-cyklopropyl-l ,1 -difluorethyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 2a, syntézy sloučeniny o Vzorci Ig

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo sloučeniny Ih

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo sloučeniny li

·· ···© • <

• ··· »· ♦ * 9 9 9 9 • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

• ·

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ nebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-Rⁿ, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl zahrnující reakci kyseliny zvolené z kyseliny trifluoroctové, • · • · · · trichloroctové, anorganické kyseliny, alkylsulfonové kyseliny nebo arylsulfonové kyseliny se sloučeninou o Vzorci Ij

ve kterém R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše,

M a M^a jsou nezávisle na sobě kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, přidání aktivačního činidla karboxylové kyseliny k reakční směsi Kroku (a) a reakci po čas a při teplotě dostatečných pro vytvoření odpovídajících aktivovaných meziproduktů karboxylových kyselin a přidání, volitelně v přítomnosti ekvivalentu až 10 molů terciárního organického aminu, reaktantu, který je volen ze:

sloučeniny o vzorci II

HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo ze sloučeniny o Vzorci III

HN(R¹⁶)R¹⁷ III, i z 17 ve kterém R a R je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo ze sloučeniny o Vzorci IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, ve kterém R¹⁸ a R¹⁹ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli • ·· ·

I · ·· · • · • · · · reakci po čas a při teplotě dostatečných pro přípravu sloučeniny o Vzorci Ig nebo Ih nebo li.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém M^a je volen z lithiového kationtu, sodného kationtu a draselného kationtu.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém M^a je lithiový kation.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém kyselina používaná při Kroku (a) je kyselina trifluoroctová, trichloroctová, anorganická kyselina volená z HCl, HBr nebo H2SO4, alkylsulfonová kyselina volená z CH3SO3H a CF3SO3H nebo arylsulfonová kyselina volená z fenyl-SCUH a kyseliny para-toluensulfonové.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém kyselina používaná při Kroku (a) je CH3SO3H.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je voleno z: (COC1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, P(O)C1₃, (fenyl)₂P(=O)Cl, 1,1 '-karbonyldiimidazol, trifenylfosfin-diethylazokarboxylát, EDC, EDCI a

N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je S(O)C1₂.

• · · ·

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu

Uspořádání 2a, při kterém aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je (fenyl)₂P(=O)Cl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a nebo kteréhokoliv uspořádání zmiňovaného výše jako způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém reaktant přidaný v kroku (c) je O-cyklopropylmethyl-hydroxylamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá reakcí s kyselinou.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a nebo kteréhokoliv uspořádání zmiňovaného výše jako způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 3, syntézy sloučeniny o Vzorci Ik • · ··· · ··· . · · · ·· · ···· · · · ·· ·

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u nebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹¹, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³, • ♦ · · · · • · · · · ·

1213 1213

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

nje 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOR¹⁵, kde R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina;

zahrnující párování sloučeniny o Vzorci If

ve které Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše nebo pokud Z je COOM, R¹ je volitelně kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, se sloučeninou o Vzorci II

HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci Ha

L-R¹⁵ Iii, nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, kde R¹⁵ je definováno výše a

L je skupina volená zeskupin brom, chlor, jod, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, acyloxy, volitelně v přítomnosti nukleofilní báze.

·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ····

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 4, syntézy sloučeniny o Vzorci I

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ nebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R^H, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R , R , R , R , R , R , R⁸, R⁹ a R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ • 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9999

tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,

3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

zahrnující:

(a) krok reakce sloučeniny o Vzorci (A)

ve kterém R¹, R⁶, R⁷, se sloučeninou o Vzorci (B)

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše,

9· ···· ·· ···· • · • · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · *

ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze zvolené z:

hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, včetně hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, dialkylamidu alkalického kovu nebo dialkylamidu kovu alkalických zemin, včetně diizopropylamidu lithného, amidu alkalického kovu nebo amidu kovu alkalických zemin, včetně amidu lithného, amidu sodného a amidu draselného, alkoxidu alkalického kovu nebo alkoxidu kovu alkalických zemin, včetně ethoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a ethoxidu hořečnatého při teplotě a po čas dostatečné pro vznik sloučeniny o Vzorci I a (b) čištění sloučeniny o Vzorci I vzniklé v kroku (a).

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 5, syntézy sloučeniny o Vzorci I

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u nebo

-[NCHjjm-CHjjn-R¹¹, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H nebo N(R¹²)R¹³, ♦···

9

999

9999 •9 «999

1913 12 13

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

nje 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

zahrnující:

(a) krok reakce sloučeniny o Vzorci (A)

ve kterém R¹, R⁶, R⁷, se sloučeninou o Vzorci (B)

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše,

ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze, kdy báze je alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, včetně lithného, bis(trialkylsilyl)amidu bis(trialkylsilyl)amid bis(trialkylsilyl)amid bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného při teplotě a po čas dostatečné pro vznik sloučeniny o Vzorci I a (b) čištění sloučeniny o Vzorci I vzniklé v kroku (a).

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 6 syntézy sloučeniny o Vzorci I

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny:

*·*· tm· • 9 9 99· vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ nebo

-[N(H)]_m-CH2)n-R¹¹5 kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R¹² a R¹³ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10ělennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, Š a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Z je COOH nebo COOM; zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A) to· ···· • · · • ♦ ·· • * • to «toto· • · · 9 9·

9 9

9

9· 9999

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99

ve kterém R¹, R⁶, R⁷, se sloučeninou o Vzorci (B)

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše,

ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebo

O-LG, kde LG je SO₂R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)₂, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, volitelně v rozpouštědle a v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze, kdy báze je bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu nebo bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemin, včetně bis(trialkylsilyl)amidu lithného, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného, při teplotě a po čas dostatečný pro vznik sloučeniny o Vzorci I.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 7, při kterém je vlastním způsobem způsob podle kteréhokoliv Způsobu Uspořádání 1, IA, 2, 3, 4, 5 nebo 6, při kterém je způsob prováděn v průmyslovém měřítku.

• ·

PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZU

Tento vynález se týká způsobů syntézy sloučeniny o Vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kdy R1,R2, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a Z jsou definovány výše.

Ve smyslu zde použitém znamená termín „alkyl“ (i) přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 20 atomů uhlíku, (ii) cyklická uhlovodíková skupina obsahující od 3 do 20 atomů uhlíku je známá také jako „cykloalkylová“ skupina, (iii) cyklická uhlovodíková skupina navázaná na přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec, která je také známá jako „cykloalkyl-alkylenová“ skupina obsahuje celkem 4 až 20 atomů uhlíku a termín alkylen je definován níže a (iv) alkylová skupina navázaná na cyklický alkylen, je známá také jako „alkyl-cykloalkylenová“ skupina, obsahující celkově 4 až 20 atomů uhlíku a kde termín cykloalkylen je definován níže. Alkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty, jak je popsáno níže. Výhodné přímé nebo větvené řetězce alkylových skupin mají od 1 do 8 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkylové skupiny mají od 3 do 8 atomů uhlíku. Další výhodné alkylové skupiny mají od 4 do 8 atomů uhlíku. Ci-Cď alkyl znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 6 atomů uhlíku. C3-C6 cykloalkyl znamená cyklickou uhlovodíkovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku. Typickými příklady přímých nebo větvených nesubstituovaných alkylových skupin jsou methyl, ethyl, 1-propyl,

2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2,2-dimethylethyl, 1-pentyl, 2-pentyl,

2,2-dimethylpropyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 4-heptyl, 2-oktyl, 2-methyl-hept-2-yl,

1- nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 2-dodecyl, 2,4-dimethyl-decyl,

2- (l-methylethyl)-l-nonyl, 2-hexadecyl a 1-tetradecyl. Ilustrativní příklady nesubstituovaných cykloalkylových skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklohexadecyl a cyklotetradecyl. Ilustrativní příklady cykloalkyl-alkylenových skupin jsou cyklopropylmethyl, • · ·· · ·

3-cyklopentyl-hexyl a 2-cyklopentyl-decyl. Ilustrativními příklady alkylcykloalkylenových skupin jsou 1-methyl-cyklopropyl, 3-hexyl-cyklopentyl a

2-(dek-3-yl)- cyklopentyl. Substituované alkyly jsou popsány a uvedeny níže.

Termín „alkenyl“ znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec s jednou nebo dvěma nenasycenými vazbami, mající 2 až 20 atomů uhlíku nebo cyklickou uhlovodíkovou skupinu s jednou nenasycenou vazbou, mající 3 až 20 atomů uhlíku, která je také známá jako „cykloalkenylová“ skupina. Alkenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty, jak je popsáno níže. Výhodné přímé nebo větvené řetězce alkenylových skupin mají 2 až 8 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkenylové skupiny mají 5 až 8 atomů uhlíku. Typickými příklady přímých nebo větvených řetězců alkenylových skupin jsou ethenyl, 1-propen-l-yl, l-propen-2-yl, 2-propen-l-yl, l-buten-3-yl, 1-butadienyl, 2-penten-2-yl,

1- hexen-6-yl, 1 -hepten-3-yl, 3-hepten-l-yl, 2-okten-6-yl,

2- methyl-hept-2-en-4-yl, l-nonen-8-yl, 1-decen-l-yl, l-undecen-5-yl, CH₃-(CH₂)io-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- a 2,4-dimethyl-2-decen-l-yl. Ilustrativními příklady nesubstituovaných cykloalkenylových skupin jsou 1cyklopropenyl, 2-cyklobutenyl, 2-cyklopentenyl, 4-cyklohexenyl, 1-cykloheptenyl, 5-cyklooktenyl, 5-cyklononenyl a -cyklotetradecenyl. Substituované alkenyly jsou popsány a uvedeny níže.

Termín „alkynyl“ znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec s jednou nebo dvěma nenasycenými vazbami, mající 2 až 20 atomů uhlíku nebo cyklickou uhlovodíkovou skupinu s jednou nenasycenou vazbou, mající 12 až 20 atomů uhlíku, která je také známá jako „cykloalkynylová“ skupina. Alkynylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty, jak je popsáno níže. Výhodné přímé nebo větvené řetězce alkenylových skupin mají 2 až 8 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkynylové skupiny mají 12 až 14 atomů uhlíku. Typickými příklady přímých nebo větvených řetězců alkynylových skupin jsou etinyl, l-propin-l-yl, l-propin-3yl, 2-propin-l-yl, 1 -butin-3-yl, ·· ···· Φ· φφφφ ·· ·· • · · ·· φ · · φφφφ φφ · ·· » φ φ φ φ φ φφ

-butadiinyl, 2-pentin-5-yl, l-hexin-6-yl, 1-heptin-3-yl, 3-heptin-l-yl,

2- oktin-6-yl, hept-2-in-4-yl a 4,4-dimethyl-2-decin-l-yl. Ukázkovým příkladem nesubstituované cykloalkynylové skupiny je 6-cyklotetradecinyl. Substituované alkynyly jsou popsány a uvedeny níže.

Je třeba vést v patrnosti, že dvojnásobně nenasycené přímé nebo větvené, alkenylové a alkynylové skupiny mohou mít jako druhou nenasycenou vazbu C=C nebo C=C.

Termín „alkoxy“ označuje alkylovou skupinu navázanou přes kyslíkový atom, alkyl-O-, kde alkyl je definován výše. Ukázkové příklady nesubstituovaných alkoxy skupin jsou methoxy, izopropoxy, 2-hexyloxy, cyklopropyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy. Ukázkové příklady substituovaných alkoxyskupin jsou uvedeny níže.

Termín „acyl“ označuje R_r-C(O), kde R_r je vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, vše podle definic výše nebo aryl (včetně heteroarylu) definovaný níže. Ukázkovými příklady jsou acethyl, benzoyl, 2-thienylkarbonyl a cyklopentylkarbonyl. Ukáskové příklady substituovaných acylů zahrnují hydroxyacethyl, 3,5-dichlor-4-nitrobenzoyl, (2-methylfenyl)propylkarbonyl a

3- hydroxycyklopentylkarbonyl.

Termín „acyloxy“ označuje R_r-C(O)-O, kde R_r je vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, vše podle definic výše nebo aryl (včetně heteroarylu) definovaný níže. Ukázkovými příklady jsou acethyloxy, benzoyloxy,

2- thienylkarbonyloxy a cyklopentylkarbonyloxy. Ukázkovými příklady substituovaných acyloxy skupin jsou hydroxyacethyloxy, trifluoracethyloxy,

3,5-dichlor-4-nitrobenzoyloxy, (2-methylfenyl)propylkarbonyloxy a

3- hydroxycyklopentylkarbonyloxy.

Termín „haloalkyl“ označuje halogen navázaný na alkylen, což je haloalkylenová skupina, kde halo a alkylen jsou definovány níže.

Termíny „halo“ a „halogen“ jsou zaměnitelné a znamenají fluor, chlor, brom nebo jod.

Výrazy „hydroxamový ester“ a „ester hydroxamové kyseliny“ jsou synonyma a označují hydroxamovou kyselinu substituovanou na kyslíkovém atomu navázaném na atom dusíku substituenty popsanými výše pro skupinu R¹⁹.

Termín „alkylen“ označuje divalentní přímý nebo větvený řetězec uhlovodíkové skupiny mající od 1 do 20 atomů uhlíku nebo divalentní cyklickou uhlovodíkovou skupinu, mající od 3 do 20 atomů uhlíku. Skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty. Ukázkové příklady nesubstituovaných alkylenových skupin zahrnují -CH2-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-C(H)CH₃-(CH₂)₁₂-,

-CH(CH₃)CH₂CH₂-, 1,4-cyklobutylen, 1,3-cyklohexylen a

1,2-cykloheptadecylen. Ukázkové příklady substituovaných alkylenů jsou uvedeny níže.

Termín „kyselina alkylsulfonová“ označuje alkylovou skupinu navázanou na skupinu SO₃H, známou také jako skupina alkyl-SO₃H, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše. Ukázkovými příklady nesubstituovaných alkylsulfonových kyselin jsou CH₃SO₃H, ethansulfonová kyselina, terc-butylsulfonová kyselina a kyselina cyklohexylsulfonová. Příklady alkylsulfonových kyselin substituovaných fluorem jsou CH₂FSO₃H, CF₂HSO₃H, CF₃SO₃H a CH₃CF₂SO₃H.

Termín „kyselina arylsulfonová“ označuje arylovou skupinu navázanou na skupinu SO₃H, známou také jako skupina aryl-SO₃H, kde aryl je nesubstituovaný aryl nebo aryl substituovaný halogenem nebo alkylem , kde halogen a alkyl jsou definovány výše.

·· ···· ·« ···· ·· ···· ··· · · · · · · ···· · · · ·· · • ····· ··· · • · · · · ··*·

Termín „alkylsulfonyloxy“ označuje alkylovou skupinu navázanou na skupinu SO3, známou také jako skupina alkyl-SO₃, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše nebo je substituovaný fluorem. Ukázkovými příklady nesubstituovaných skupin jsou CH3SO3, ethansulfonát, terc-butylsulfonát a cyklohexylsulfonát. Příklady skupin substituovaných fluorem jsou CH₂FSO₃, CF₂HSO₃, CF3SO3 a CH₃CF₂SO₃.

Termín „arylsulfonyloxy“ označuje arylovou skupinu navázanou na skupinu SO₃₎ známou také jako skupina aryl-SO3, kde aryl je nesubstituovaný aryl definovaný výše nebo je substituovaný halogenem.

Jak bylo popsáno výše alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy a acyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty. Substituenty jsou nezávisle voleny ze skupiny:

fenyl, fenyl substituovaný 1 až třemi substituenty volenými z Ci-Cé alkyl, halogen, OH, O-Ci-Cg alkyl, 1,2-methylendioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-Ci-C₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂(Ci-C₆ alkyl) C(O)N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-Ci-C₆ alkyl, C=CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH_3j S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ nebo NHS(O)₂CH₃, benzyl, benzyl substituovaný 1 až třemi substituenty volenými z oxo (pouze na methylenovém uhlíku), Ci-Cé alkyl, halogen, OH, 0Ci-C₆ alkyl, 1,2-methylendioxy, CN, N0₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(0)CH₃, OC(O)-C!-C₆ alkyl, C(0)-H, C0₂H, CO₂-(C,C₆ alkyl), C(0)-N(H)0H, C(0)NH₂, C(0)NHMe, C(0)N(Me)₂, NHC(0)CH₃, N(H)C(0)NH₂, SH, S-Ci-C₆ alkyl, C=CH, C(=N0H)-H, C(=N0H)-CH₃, CH₂0H, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, • 9 ··· · · · · · · • · · · · · · ·· © • ····· ··· · • ···· ···· ©······ ·· · · · ·· ·· ··

CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂~OH, S(O)₂Nrf₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ nebo

NHS(O)₂CH₃, heteroaryl, kde heteroaryl je definován níže, heterocyklická skupina, kde heterocyklická skupina je definována níže, oxo,

O-R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, jak bude popsáno níže,

S-R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,

C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Cj-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,

CO₂R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,

C(O)-N(H)OR_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl,

C(=NOR_Z)-H, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl,

C(=NOR_z)-CH₃, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl,

C(H)F-OH,

CF₂-OH,

O-C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,

C(0)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-Cg alkyl,

C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno

9999 99 ···· ·9 9999 • · · 9 9 ··· 9

9 99 9 9 · ·· 9 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9999

9999 999 99 9 99 99 níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-ělenný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,

N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-Cé alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,

N(R_z)-C(O)-R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-Có alkyl,

C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,

N(H)-C(O)-OR_Z, kde R_z je nezávisle vodík, Ci-Cé alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,

O-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše, «··· ·· ···· ·· ···· • 9 9 9 9 9 9 9 · • · ·· · · · · · · • ····· · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9

9999999 99 9 99 99 no₂, n₃,

N(H)-C(NR_x)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-Cé alkyl, C₃-C<5 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše a R_x je vodík, hydroxy, methoxy nebo CN,

CN, halogen,

S(O)-(Ci-C₆ alkyl),

S(O)₂-(Ci-C₆ alkyl),

S(O)₂-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-Có alkyl,

C₃-Cé cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše a

N(H)-S(O)₂-(C!-C₆ alkyl);

s výjimkou, že alkenyl nebo alkynyl nejsou substituovány oxo skupinou na nenasycených atomech uhlíku.

Ukázkovými příklady substituovaných přímých nebo větvených řetězců alkylových skupin jsou CH₂OH, CF₂OH, CH₂C(CH₃)₂CO₂CH₃, CF₃, C(O)CF₃, C(O)CH₃, (CH₂)₄-S-CH₃, CH(CO₂H)CH₂CH₂C(O)NMe₂, (CH₂)₅NH-C(O)-NH₂, CH₂-CH₂-C(H)-(4-fluorfenyl), CH(OCH₃)CH₂CH₃, (CH₂)₉-(morfolin-4-yl), CH₂SO₂NH₂ a CH(CH₃)CH₂CH₂OC(O)CH₃.

φφ ···· φφ φφφφ φφ ···· • φ φ φφ ΦΦΦ φ • φ Φ· φ · φ φ φ · φ φ φ φφ Φ·

Ukázkovými příklady substituovaných cykloalkylových skupin jsou 1hydroxy-cyklopropyl, cyklobutanon-3-yl, 3-(3-fenyl-ureido)-cyklopent-l-yl,

4-karboxy-cyklohexyl a 9-trifluormethyl-cyklodekanyl. Ukázkovými příklady substituovaných cykloalkyl-alkylenových skupin jsou cyklopropyl-difluormethyl, 2-cyklopropyl-1,1 -difluorethyl, cyklopropyl(methyl)methyl,

3- cyklopentyl-2-oxo-hexyl a 2-cyklopentyl-l,l,l-trifluordecyl. Ukázkovými přiklady substituovaných alkyl-cykloalkylenových skupin jsou

1- trifluormethyl-cyklopropyl, 3-hexyl-l-hydroxy-cyklopentyl a

2- (2-kyano-dec-3-yl)-cyklopentyl.

Substituované alkyly jsou popsány a ilustrovány níže.

Ukázkovými příklady substituovaných přímých nebo větvených řetězců alkenylových skupin jsou C(H)=C(H)CH₂OH, CH=CF₂,

CH₂C(H)=C(H)-(CH₂)₂CF₂OH, CH₂C(=CH₂)CO₂CH₃, C(H)=(CH)-CF₃, CH₂-CH₂-C(H)=C(H)-C(O)-CH₃, C(H)=C(CH₃)-S-CH₃,

C(H)=C(H)-C(H)=C(CH₃)-CO₂Me, (CH₂)₁₂-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-fenyl,

CH₃-C=C-CH₂-CH₂-C(H)=C(H)- a C(H)=OC(H)0C(0)CH₃.

Ukázkové příklady substituovaných cykloalkenylových skupin zahrnují 1-hydroxy-cyklopropenyl, 3-oxo-cyklobuten-l-yl a 9-trifluormethylcyklodecen-l-yl.

Ukázkovými příklady substituovaných přímých nebo větvených řetězců alkynylových skupin jsou OCCH₂OH, C=CF, CH₂C=C-(CH₂)₂CF₂OH, C=C-CF₃, CH₂-CH₂-OC-C(0)-CH_3j OC-CH₂-S-CH_3j OC(CH₂)₈-C0₂Me, (CH₂)i₂-C=C-fenyl, CH₃-C=C-CH₂-CH₂-C(H)=C(H)- a OC-CH₂OC(0)CH₃. Ukázkové příklady substituovaných cykloalkynylových skupin zahrnují

4- trifluormethyl-cyklododecyn-4-yl

Ukázkové příklady substituovaných alkoxy skupin zahrnují trifluormethoxy, 2-karboxy-izopropoxy, 3-oxo-2-hexyloxy, ·· 9999

9999

9999

9 9 · · 9 9 9 9

9999 99 9 99 · • · · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 99 (±)-2-methyl-cyklopropyloxy, (±)-3-amino-cyklopentyloxy a 1-kyanocyklohexyloxy.

Ukázkové příklady substituovaných alkylenů zahrnují hydroxymethylen,

2-dimethylaminobutylen, 2-fluor-2-hexyl-propylen a 2,4-cyklobutanondiyl.

Termín „aryl“ označuje fenyl, substituovaný fenyl, 1-naftyl, substituovaný 1-naftyl, 2-naftyl, substituovaný 2-naftyl nebo heteroaryl, kde heteroaryl jen definován níže. Skupiny substituovaný fenyl, substituovaný 1-naftyl a substituovaný 2-naftyl jsou substituovány 1 až 4 substituenty popsanými níže. Ukázkové příklady substituovaného fenylu, substituovaného 1-naftylu a substituovaného 2-naftylu jsou uvedeny níže.

Termín „heteroaryl“ označuje 5-členný, monocyklický heteroaryl,

6-členný monocyklický heteroaryl nebo 9- nebo 10-členný bicyklický heteroaryl, které jsou definovány níže a mohou být nesubstituované nebo substituované tak , jak jsou definovány níže.

Výraz „5-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanou nebo substituovanou 5-člennou, monocyklickou, aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, s podmínkou, že heteroatomů O nebo S není přítomno více než jeden. Ukázkové příklady nesubstituovaných 5-členných monocyklických heteroarylových skupin zahrnují thiofen-2-yl, furan-2-yl, pyrrol-3-yl, pyrrol-l-yl, imidazol-4-yl, izoxazol-3-yl, oxazol-2-yl, thiazol-4-yl, tetrazol-l-yl, 1,2,4,-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-triazol-l-yl a pyrazol-3-yl. Substituovaný 5-členný monocyklický heteroaryl je popsán níže.

Výraz „6-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanou nebo substituovanou 6-člennou, monocyklickou, aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 2 atomy dusíku. Ukázkové příklady nesubstituovaného 6-členného monocyklického heteroarylu zahrnují • 9 9999 99 9999 99 9999 • 99 · * 999 9

9999 99 9 99 9

9 · · 9 9 «99 9

9999 9999

9999999 9 9 9 99 99 pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl a pyrazin-2-yl. Substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl je popsán níže.

Výraz „9- nebo 10- členný, spojený-bicyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanou nebo substituovanou, 9-člennou nebo 10-člennou, spojenou bicyklíckou aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, s podmínkou, že heteroatomů O nebo S není přítomno více než dva a dále, pokud jsou přítomny dva, nejsou vázány jeden na druhý.' Ukázkové příklady nesubstituovaného 9- nebo 10-členného, spojeného bicyklického heteroarylu zahrnují indol-2-yl, indol-6-yl, izo-indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-l-yl, benzotriazol-l-yl, benzotriazol-5-yl, chinolin-2-yl, izochinolin-7-yl, benzopyrimidin-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiofen-5-yl a benzofuran-3-yl. Substituovaný 9- nebo 10-členný, bicyklický heteroaryl je popsán níže.

Výraz „substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje

5- člennou monocyklickou, aromatickou skupinu obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, která je substituována 1 nebo 2 substituenty, jak je definováno níže, s podmínkou, že není přítomen více než jeden heteroatom kyslíku nebo síry a dále, že žádný substituent není vázán na atom kyslíku nebo síry. Ukázkové příklady substituovaného, pětičlenného, monocyklického heteroarylu jsou uvedeny níže.

Výraz „substituovaný, 6-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje

6- člennou, monocyklickou, aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku, která je substiuována 1 nebo 2 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že žádný substituent není vázán na atom dusíku. Ukázkové příklady substituovaného, šestičlenného, monocyklického heteroarylu jsou uvedeny níže.

Výraz „substituovaný 9- nebo 10- členný, spojený-bicyklický heteroaryl“ označuje 9-člennou nebo 10-člennou, spojenou bicyklíckou •r ···« • ·

Μ 9999 9 9 9

9 9

• 99

9 aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, substituovanou 1 až 3 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že heteroatomů O nebo S není přítomno více než dva a dále, pokud jsou přítomny dva, nejsou vázány jeden na druhý. Ukázkové příklady nesubstituovaného 9- nebo 10-členného, spojeného bicyklického heteroarylu jsou uvedeny níže.

Výraz „heterocyklická skupina“ označuje, pokud není uvedeno jinak, heteroaryl, kde heteroaryl je definován výše nebo nasycený nebo částečně nasycený 3- až 14-členný, monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruh, obsahující atomy uhlíku a 1 až 5 heteroatomů volených z N, O a S. Tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný podle definice níže. Dusíkový(é) atom(y) v kruhu mohou být nechráněné nebo chráněné vhodnými skupinami chránícími dusík. Výhodný je 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, 6-členný monocyklický heterocykloalkyl nebo 9- nebo 10členný spojený bicyklický heterocykloalkyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované, jak je uvedeno níže. Příklady vhodných heterocyklických skupin zahrnují nesubstituovaný nebo substituovaný akridinyl, aziridinyl, benzathiaolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, imidazolyl, lH-indolyl, ΙΗ-indazolyl, izoindolyl, izochinolinyl, izothiazolyl, N-methyl-piperazinyl, morfolinyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperidinyl, piperazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinil, pyrimidinil, pyrrolyl, pyrrolidinil, chinazolinyl, chinalinyl, chinoxalinyl, thiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiofenyl,

1,3,5-triazinyl, 1,2,3-triazolyl a podobně.

Výraz „5-členný, monocyklický heterocykloalkyl“ označuje 5-člennou, monocyklickou nearomatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry a libovolnou 1 dvojnou vazbu, libovolně substituovanou 1 až 2 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že heteroatomů O a/nebo S není přítomno více než dva a dále, pokud jsou přítomny dva heteroatomy, nejsou vázány jeden na druhý.

• · · · ···· • · · · ······· ·· · ··

Výhodné 5-členné, monocyklické heterocykloalkylové skupiny neobsahují žádnou dvojnou vazbu. Ukázkové příklady nesubstituovaných, 5-členných, monocyklických heteroalkylů zahrnují 2,3-dihydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl a tetrahydroimidazol-l-yl. Substituované 5-členné, monocyklické heterocykloalkyly jsou uvedeny a popsány níže.

Výraz „6-členný, monocyklický heterocykloalkyl“ označuje 6-člennou, monocyklickou nearomatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry a libovolnou 1 dvojnou vazbu, libovolně substituovanou 1 až 2 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že heteroatomů O a/nebo S není přítomno více než dva a dále, pokud jsou přítomny dva heteroatomy O a/nebo S, nejsou vázány jeden na druhý. Výhodné 6-členné, monocyklické heterocykloalkylové skupiny neobsahují žádnou dvojnou vazbu. Ukázkové příklady nesubstituovaných, 6členných, monocyklických heterocykloalkylů zahrnují l,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, morfolin-1 -yl a thiomorfolin-2-yl.

Výraz „9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloalkyl“ označuje 9- nebo 10-člennou, spojenou bicyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry, ve které první cyklus je 5- nebo 6-členný aromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 0 až 2 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry a druhý cyklus je 5- nebo

6-členný nearomatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry a kde první a druhý cyklus jsou spojené sdílením jedné dvojné vazby (tzn. druhý cyklus je dihydroaromatický) a volitelně substituované 1 až 3 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že heteroatomů O a/nebo S není přítomno více než tři a dále, pokud jsou přítomny dva nebo tři heteroatomy O a/nebo S, nejsou vázány jeden na druhý. Výhodné 9- nebo 10-členné, spojené bicyklické heterocykloalkylové skupiny mají 6-členný cyklus spojený s 5-členným cyklem. Ukázkové příklady

• · · · · · · ······ ·· · ·· nesubstituovaného 9- nebo 10-členného spojeného bicyklického heterocykloalkylu jsou 2,3-dihydro-benzofuran-2-yl a 2,3-dihydro-indol-5-yl.

Substituenty pro substituovaný aryl, což, jak je uvedeno výše, znamená substituovaný fenyl, substituovaný 1-naftyl a substituovaný 2-naftyl, pro substituovaný heteroaryl, což, jak je uvedeno výše, znamená substituovaný 5členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl nebo substituovaný 9- nebo 10-členný spojený bicyklický heteroaryl nebo substituovaný heterocykloalkyl, což, jak je uvedeno výše znamená substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl nebo substituovaný 9- nebo 10-členný, spojený, bicyklický heterocykloalkyl, jsou nezávisle voleny z:

Ci-Cé alkyl,

C2-C6 alkenyl,

C₂-C6 alkynyl,

C3-C6 cykloalkyl, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými z Ci-Có alkyl, halogenu, OH, O- Cj-Cá alkyl, 1,2-methylendioxy, CN, NO2, N3, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH_3j OC(O)- Ci-C₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(Ci-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, (NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH,

S-Ci-C₆ alkyl, C^CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH,CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ nebo NHS(O)₂CH₃, benzyl, benzyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými z oxo (pouze na methylenovém uhlíku), Ci-Cé alkyl, halogen, OH, O- Cj-Có alkyl,

1,2-methylendioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, •9 9999

9999

9999

C(O)CH₃, 0C(0)- Ci-C₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(Ci-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, (NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-Ci-C₆ alkyl, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ nebo NHS(O)₂CH₃, (CH₂)₂.₄-(fenyl), (CH₂)₂.4-(substituovaný fenyl), kde fenyl je substituovaný jak definováno bezprostředně výše,

O-R_z, kde R_z je vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl,

S-R_z, kde R_z je vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl,

1,2-methylendioxy,

C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl,

CO₂R_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl,

C(O)-N(H)OR_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cfí alkyl, fenyl nebo benzyl, C(=NOR_Z)-H, kde R_z je vodík, Ci-Cá alkyl, fenyl nebo benzyl, C(=NOR_z)-CH₃, kde R_z je vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl,

CH₂OR_z , kde R_z je vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl,

CH₂N(R_z)R_y , kde R_z a R_yjsou nezávisle vodík, Cj-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,

C(H)F-OH,

CF2-OH,

O-C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl nebo benzyl,

CO-N(R_z)R_y, kde R_z a Ryjsou nezávisle vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše, ·· ···· ·· ···· ·· ···· ··· ·· ··· · ···· · · · ·· · • ····· · · · · • · · · · · · · · ······· · · · · · ··

N(R_z)R_y , kde R_z a R_y jsou nezávisle vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,

N(Rz)-C(O)-Ry, kde R_z a Ryjsou nezávisle vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_yjsou nezávisle vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl nebo benzyl,nebo Rz a R_Y tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,

N(H)-C(O)-ORz, kde Rz je nezávisle vodík, Ci-Ce alkyl, fenyl nebo benzyl,

NCHj-SíOaHQ-Cé alkyl),

O-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_yjsou nezávisle vodík, Cj-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,

NO₂, n₃,

N(H)-C(NR_x)-N(R_z)R_y, kde R_z a Ryjsou nezávisle vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný, nasycéný heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše a R_x je vodík, hydroxy, methoxy nebo CN,

CN, halogen,

S(O)-(C_rC₆ alkyl),

S(O)₂-(CrC₆ alkyl),

S(0)2-N(R_z)-(R_y), kde R_z a R_yjsou nezávisle vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše a

S(O)₂CF₃.

Výhodné substituenty pro substituovaný aryl a výhodné substituenty na atomech uhlíku pro substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný, 6-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný, 9- nebo 10členný, spojený bicyklický heteroaryl, substituovaný, 5-členný, monocyklický heterocykloaryl, substituovaný, 6-členný, monocyklický heterocykloaryl a substituovaný, 9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloaryl jsou Ci-Có alkyl, halogen, OH, O-C1-C6 alkyl, 1,2-methylendioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-Ci-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-Cj-Ce alkyl, C^CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ nebo NHS(O)₂CH₃.

Dále, jak bylo uvedeno dříve, substituovaný 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heteroaryl, substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloaryl, substituovaný 6členný, monocyklický heterocykloaryl a substituovaný 9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloaryl může bý libovolně substituován na atomu dusíku místo na atomu uhlíku jedním substituentem z řečených 1 až 2 možných. Substituce na atomu dusíku je možná, pokud je přítomný diradikál -N(H)-. Substituent nahrazuje atom vodíku v tomto radikálu a je volen z:

Ci-Cé alkyl, který může být přímý nebo větvený,

C₂-C₆ alkenyl, který může být přímý nebo větvený,

C₂-Có alkynyl, který může být přímý nebo větvený, • · · · ·· ····

C₃-C₆ cykloalkyl a

CN.

Dále ještě zbývá substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl a substituovaný 9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloalkyl, které mohou být substituovány na nasyceném uhlíku oxo skupinou (=0) za vzniku

C=0.

Jak bylo popsáno výše, substituovaný aryl označuje substituovaný fenyl, substituovaný 1-naftyl nebo substituovaný 2-naftyl. Ukázkové příklady:

(i) substituovaný fenyl zahrnuje 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl,

3-hydroxy-4-methylfenyl, 2-hydroxymethyl-3,4-dichlor-fenyl,

1,3-benzoxazol-5-yl a 2-methoxy-4-nitrofenyl;

(ii) substituovaný 1-naftyl zahrnuje 5-trifluormethansulfonylaminonaft1 -yl a (2-(N-hydroxy-karboxyamido)-naft-l-yl; a (iii) substituovaný 2-naftyl zahrnuje 5-trifluormethansulfonylaminonaft2- yl a (2-(N-hydroxy-karboxyamido)-naft-2-yl.

Jak bylo uvedeno výše, substituovaný heteroaryl označuje substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl nebo substituovaný 9- nebo 10-členný spojený bicyklický heteroaryl. Ukázkové příklady (i) substituovaný 5-členný, monocyklický heteroaryl zahrnuje

3- chlor-thiofen-2-yl, 5-hexyl-furan-2-yl, l-methyl-pyrrol-3-yl,

2-karboxy-pyrrol-l-yl, l,2-dimethyl-imidazol-4-yl,

5-(4-karboethoxy-7-fluor-heptyl)-izoxazol-3-yl, 4-trifluormethyloxazol-2-yl, 2-hydroxy-thiazol-4-yl, 5-acethylamino-tetrazol-l-yl, 5-(terc-butyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-kyano-l,2,4-triazol-l-yl a 5-acethyl-pyrazol-3-yl;

(ii) substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl zahrnuje

4,6-difluor-pyridin-2-yl, 2-methyl-pyridin-4-yl, 4-azido-pyrimidin2-yl, 6-ureido-pyridazin-4-yl a 5-methylthio-pyrazin-2-yl; a ···· • · · · · ·

(iii) 9- nebo 10-členný, bicyklický heteroaryl zahrnuje

6,7-dimethoxy-indol-2-yl, l-propyl-indol-6-yl, 7-nitro-izoindol-2-yl, 1 -benzyl-benzimidazol-2-yl, 4-chlor-benzimidazol-l-yl,

7-(2-propyl)-benztriazol-l-yl, 1 -(2-hydroxyethyl)-benztriazol-5-yl,

4- jod-chinolin-2-yl, l-nitro-izochinolin-7-yl, 4-kyanobenzopyrimidin-2-yl, 4,5,6-trifluor-benzoxazol-2-yl, 2-karboxybenzothiofen-5-yl a 4-methylsulfinyl-benzofuran-3-yl.

Jak bylo uvedeno výše, substituovaný heterocykloalkyl označuje substituovaný, 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovaný

6-členný, monocyklický heterocykloalkyl nebo substituovaný 9- nebo 10-členný spojený bicyklický heterocykloalkyl. Ukázkové příklady:

(i) substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl zahrnuje

5- chlor-2,3-dihydrofuran-2-yl, 2,2-dimethyl-tetrahydrofuran-3-yl, l-(3,4-dichlor-fenyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3,4-diyl (tzn.

1- substituovaný, 2,5-dihydropyrrol spojený s benzo skupinou v pozici 3,4) a 2-oxo-tetrahydroimidazol-l-yl;

(ii) substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl zahrnují

4-acethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, 1 -methyl-piperidin-4-yl,

4-benzyl-piperazin-l-yl, 3-fluor-morfolin-l-yl a 2-metbylthiomorfolin-2-yl; a (iii) 9- nebo 10-členný, bicyklický heterocykloalkyl zahrnuje

4-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl, l,3-benzoxazol-5-yl a

2- oxo-2,3-dihydro-indol-5-yl.

Termín „heteroatom“ označuje N, O nebo S, pokud není uvedeno jinak. Termín „oxo“ označuje =0. Oxo spolu s atomem uhlíku, ke kterému je připojeno tvoří karbonylovou skupinu (tj. C=0).

Termín „amino“ označuje NH₂.

Výraz „kation alkalického kovu“ označuje Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo

Fr⁺.

• · · · · · ·· ·♦♦·

9 9 9

999 9 ♦ · · • 9 · ·· 9999

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99

Výraz „kation kovu alkalických zemin“ označuje Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² nebo Ra⁺².

Výraz „amid alkalického kovu“ označuje bázi, která se skládá z NH₂' a kationtu, kterým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo Fr⁺.

Výraz „amid kovu alkalických zemin“ označuje bázi, která se skládá z NH₂ a kationtu, kterým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² nebo Ra⁺².

Výraz „dialkylamid alkalického kovu“ označuje bázi, která obsahuje dvě nezávislé alkylové skupiny, z nichž každá je navázána na N skupinu, což dá alkyl-N(')-alkyl skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo Fr⁺. Ukázkovým příkladem dialkylamidu alkalického kovu je diizopropylamid lithný („LDA“).

Výraz „dialkylamid kovu alkalických zemin“ označuje bázi, která obsahuje dvě nezávislé alkylové skupiny, z nichž každá je navázána na Ν' skupinu, což dá alkyl-N(')-alkyl skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² nebo Ra⁺². Ukázkovým příkladem dialkylamidu kovu alkalických zemin je bis(diizopropylamid) hořečnatý.

Výraz „bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu“ označuje bázi, která obsahuje dvě nezávislé trialkylsilylové skupiny, z nichž každá je navázána na Ν' skupinu, což dá (alkyl)₃ S ί-NQ-S i-(alkyl)₃ skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo Fr⁺. Ukázkovým příkladem bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu je bis(trimethylsilyl)amid lithný („LiHDMS“ nebo „hexamethyldisilazan lithný“).

Výraz „bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemin“ označuje bázi, která obsahuje dvě nezávislé trialkylsilylové skupiny, z nichž každá je

9999

9999 · ·· · • 9 9 9 99 • 0 · ·· 0

0 · • 0 ·· navázána na Ν' skupinu, což dá (alkyl)₃Si-N(‘)-Sí-(alkyl)₃ skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Be⁺², Mg⁺², Ca, Sr , Ba^T nebo Ra . Ukázkovým příkladem bis(trialkylsilyl)amidu kovu alkalických zemin je di[bis(trimethylsilyl)amid] hořečnatý.

Výraz „alkoxid alkalického kovu“ označuje bázi, která obsahuje alkyl navázaný na 0' skupinu, což dá alkyl-θ' skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo Fr⁺. Ukázkovými příklady alkoxidů alkalických kovů jsou methoxid lithný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný.

Výraz „alkoxid kovu alkalických zemin“ označuje bázi, která obsahuje alkyl navázaný na 0' skupinu, což dá alkyl-θ' skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² nebo Ra⁺². Ukázkovými příklady alkoxidů alkalických kovů jsou bismethoxid hořečnatý a bisethoxid vápenatý.

Z výše zmíněných bází jsou výhodné ty, které obsahují sůl kationtů alkalických kovů. Výhodnější jsou ty, které obsahují sůl Li⁺, Na⁺ a K⁺. Ještě výhodnější jsou báze, které obsahují sůl Li⁺. Ale fungovat bude v rámci tohoto vynálezu jakákoliv báze, jejíž spojená acidita má pKa > 16.

Výraz „aktivační činidlo karboxýlové kyseliny“ označuje činidlo, které aktivuje -C(=0)0H skupinu nebo odpovídající konjugovanou bázi (tj. C(=O)O') směrem k párovací reakci, která zahrnuje náhradu OH respektive 0' . Ukázkovými příklady aktivačních činidel karboxylových kyselin jsou enzymy lipázy, anorganické kyseliny, zahrnující HCl a kyselinu sírovou,

2,4,6-trichlor-l,3,5-triazin, , 3-nitro-2-pyridínsulfonylchlorid, anhydrid kyseliny trifluoroctové, mesylchlorid, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, P(O)CI₃, oxalylchlorid, (fenyl)₂P(=O)Cl („DPPC1“), 1, U-karbonyldiimidazol („CDI“), trifenylfosfin/diethylazokarboxylát, Ν,Ν'-docyklohexylkarbodiimid („DCC“), ve vodě rozpustné karbodiimidy, včetně hydrochloridu l-(399 9999

999 9 • 9 9999

9 9 999 • 9 9 9 9 9 9 9· · • 9 999 · · · · • 999 999 99 9 ·· ·· dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu („EDC“) a methiodid l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2dihydrochonolin („EEDQ“), hexafluorofosfát benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-fosfonia („BOP“) a hexafluorofosfát bromotris(pyrrolidino)-fosfonia („PyBrOP“). Další aktivační činidla karboxylových kyselin se mohou nalézt v Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne, New York, 1989.

Výhodná aktivační činidla karboxylových kyselin jsou volena z: (COC1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, P(O)C1₃, (fenyl)₂P(=O)Cl, 1,1'karbonyldiimidazol, trifenylfosfin/diethylazodikarboxylát, EDC, EDCI a N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.

Výraz „organopaladiový katalyzátor“ označuje katalyzátor obsahující paladium a organický ligand. Ukázkovými příklady organopaladiových katalyzátorů jsou octan paladnatý, tetrakis(trifenylfosfin) paladnatý a chlorid [bis(difenylfosfino)ferrocen] paladnatý. Jsou známy I další organopaladiové katalyzátory a dají se nalézt v Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne, New York, 1989.

Výraz „reakční funkční skupina“ označuje skupinu, která je odpovědná za reakci s určitými rozpouštědly, reagenciemi, katalyzátory, výchozími látkami reakcí, meziprodukty reakcí nebo produkty reakcí za určitých použitých reakčních podmínek. Nelimitujícími příklady reakčních funkčních skupin jsou NH₂, OH, SH, COOH, N=C=O, C(O)C1 a podobně.

Výraz „nenukleofilní báze“ označuje bázi, která účinkuje jako nukleofil pomalu v substitučních reakcích jako takových, je to například v nukleofilních aromatických substitučních reakcích. Příklady nenukleofilních bází zahrnují terciární organické aminy, které jsou definovány níže, hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemí, dialkylamidy alkalických kovů, dialkylamidy kovů alkalických zemin, bis(trialkylsilyl)amidy φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφφφ · · φ · φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy kovů alkalických zemin, terciární alkoxidy alkalických kovů, terciární alkoxidy kovů alkalických zemin.

Výraz „kyselý katalyzátor“ označuje Bronstedovu nebo Lewisovu kyselinu, která může být přítomna v katalytickém, stechiometrickém nebo větším než stechiometrickém množství.

Výraz „aprotické rozpouštědlo“ označuje rozpouštědlo, které za určitých podmínek použití neposkytuje proton (tj. působí jako Bronstedova kyselina). To znamená, že pKa (vzhledem k vodě nebo volitelně vzhledem k DMSO) aprotického rozpouštědla je větší než pKa konjugované kyseliny nejsilnější použité zásady. Typická aprotická rozpouštědla s vysokými pKA (tj. >30) zahrnují diethyleter, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, hexan, heptan, dimethylformamid, toluen a benzen. Typická aprotická rozpouštědla s nižšími pKa (tj. 19<pKa<30) zahrnují ethylacetát, aceton a acetonitril. Rozpouštědla s pKa nižšími než 19, například terc-butanol, obvykle nejsou aprotická, i když nitromethan aprotický je. Rozpouštědla, která obsahují funkční skupiny OH, NH a SH typicky nejsou aprotická.

Výrazy „protická rozpouštědla“ nebo „protická příměs“ označuje rozpouštědlo nebo příměs, která poskytují za určitých podmínek použití proton.

Výraz „terciární organický amin“ označuje trojnásobně substituovanou dusíkatou skupinu, ve které tři substituenty jsou voleny z Cj-Cn alkylu, C3C12 cykloalkylu a benzylu nebo ve které dva ze tří substituentů spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 5-členný nebo 6-členný monocyklický heterocyklus, obsahující atom dusíku a atomy uhlíku a třetí substituent je volen z C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu a benzylu nebo ve které tři substituenty spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří

7-členný až 12-členný bicyklický heterocyklus, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a atomy uhlíku a volitelně obsahují uhlík-dusík dvojnou vazbu („C=N“), pokud jsou přítomny dva atomy dusíku. Ukázkové příklady «9 9999

9999

999 9

9 9 « 9 9

9 9 · 9

9 9 9 9

9 9 99 terciárních organických aminů zahrnují triethylamin, diizopropylethylamin, dicyklohexyl-methyl-amin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (“DBU”), 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktan (“TED”) a l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.

Termín “čištění” znamená separaci požadované sloučeniny od nežádoucích složek směsi, zahrnující metody destilace, chromatografie, včetně chromatografie na koloně, chromatografie na tenké vrstvě, chromatografie s obrácenými fázemi, plynové chromatografie a jontoměničové chromatografie, precipitace, extrakce, rotačního odpařování, chemické odlučování reakcí s nekompatibilními funkčními skupinami, včetně zhášecí reakce, filtrace, odstřeďování, fyzikální separace a frakční krystalizace.

Výraz „provést v průmyslovém měřítku“ znamená proces, který využívá více než 1 kilogram sloučeniny o vzorci (A) nebo sloučeniny o vzorci (B), kdy sloučenina o vzorci (A) a sloučenina o vzorci (B) jsou definovány výše.

Některé sloučeniny připravené podle způsobu podle tohoto vynálezu jsou schopné dále tvořit farmaceuticky přijatelné soli, včetně, ale ne výhradně, solí vzniklých adicí kyselin a bází. Soli vzniklé adicí kyselin vznikají z bazických sloučenin, zatímco soli vzniklé adicí zásad vznikají z kyselých sloučenin. Všechny tyto formy jsou zahrnuty do rozsahu sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné soli zásaditých sloučenin připravených způsoby podle tohoto vynálezu vzniklé adicí kyselin zahrnují netoxické soli odvozené od anorganických kyselin jako jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforitá, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforečná a podobně, právě tak jako netoxické soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, fenyl substituované alkanové kyseliny, hydroxy alkanové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny atd. Tyto soli tedy zahrnují sírany, disírany, hydrogensírany, siřicitany, hydrogensiřičitany, dusičnany, fosforečnany, hydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany,

9994 ·

999

9999

9 · 9 «9 9

9999

9 4

9 9 9

9· 99 chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluoroacetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, molonáty, sukcináty, suberáty, sebacáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonany, toluensulfonany, fenylacetáty, citráty, laktáty, maláty, jantarany, methansulfonany a podobně. Uvažuje se i o solích aminokyselin jako je arginát a podobně a glukonátu, galakturonátu (viz například Berge S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).

Soli zásaditých sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu vzniklé adicí kyselin se připraví kontaktem sloučeniny ve formě volné báze s dostatečným množstvím žádané kyseliny tak, aby konvenčním způsobem vznikla netoxická sůl. Sloučenina ve formě volné báze se může zregenerovat kontaktem takto vzniklé soli s bází a izolací sloučeniny ve formě volné báze konvenčním způsobem. Sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu ve formě volné báze se poněkud liší od svých solí vzniklých adicí kyseliny v určitých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost, krystalová struktura, hygroskopicita a podobně, ale z hlediska účelu tohoto vynálezu jsou sloučeniny ve formě volné báze i ve formě soli vzniklé adicí kyseliny ekvivalentní.

Farmaceuticky přijatelné soli kyselých sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu vzniklé adicí báze se připraví kontaktem sloučeniny ve formě volné kyseliny s netoxickým kovovým kationtem jako například kationtem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo aminem, zvláště organickým. Příklady vhodných kovových kationtů zahrnují sodný kation (Na⁺), draselný kation (K⁺), hořečnatý kation (Mg⁺²), vápenatý kation (Ca ) a podobně. Příklady vhzodných aminů jsou N,N'dibenzylethylendiamin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohaxylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge, výše, 1977).

«· ···· • 9 ·

999

9

9999·*·

999·

9 9

9 9

9 9

9

9999 » 9 ·

9 9

9 9 • 9 9 9

99

Soli kyselých sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu vzniklé adicí báze se připraví kontaktem sloučeniny ve formě volné kyseliny s dostatečným množstvím žádané báze tak, aby konvenčním způsobem vznikla netoxická sůl. Sloučenina ve formě volné kyseliny se může zregenerovat kontaktem takto vzniklé soli s kyselinou a izolací volné kyseliny konvenčním způsobem. Sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu ve formě volné kyseliny se poněkud liší od svých solí vzniklých adicí báze v určitých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost, krystalová struktura, hygroskopicita a podobně, ale z hlediska účelu tohoto vynálezu jsou sloučeniny ve formě volné kyseliny i ve formě soli vzniklé adicí báze ekvivalentní.

Některé sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a každé toto centrum může existovaqt v R nebo S konfiguraci. Způsob podle tohoto vynálezu připravuje všechny diastereomerní, enantiomerní a epimerní formy sloučenin právě tak jako jejich směsi.

Některé sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu mohou navíc existovat jako geometrické izomery jako například entgegen (E) a zusammen (Z) izomery alkenylových skupin. Způsob podle tohoto vynálezu připravuje všechny cis, trans, syn, anti a entgegen (E) a zusammen (Z) izomery právě tak jako jejich směsi.

Některé sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu mohou existovat jako dvě nebo více tautomerních forem. Tautomerní formy sloučenin se mohou vzájemně přeměňovat například enolizaci/deenolizací a podobně. Způsob podle tohoto vynálezu připravuje všechny tautomerní formy sloučenin o Vzorci I.

Meziprodukty a pomocné látky syntézy sloučenin o Vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou připravit jednou ze syntéz • ·

Ί6 obvyklých v oboru organické chemie přizpůsobením syntetických postupů, které jsou dobře známy v tomto oboru. Tyto postupy se mohou nalézt v literatuře, například v Reagents for Organic Synthesis, Fieser a Fieser, John Wiley & Sons, lne, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne, New York, 1989; edice Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) Wiley-Interscience; učebnice Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Jerry March, WileyInterscience, New York (1992) nebo Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, abychom jmenovali jen několik. Zkušení odborníci mohou eventuelně najít vhodné metody pro přípravu meziproduktů v obecně dostupných databázích jako jsou například Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio nebo MDL Information Systems GmbH (dříve Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany.

Přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu mohou použít výchozí látky, reagencie, rozpouštědla a katalyzátory, které se mohou nakoupit z komerčních zdrojů nebo se mohou připravit přizpůsobením postupů z odkazů a zdrojů uvedených výše. Komerční zdroje výchozích látek, reagencií, rozpouštědel a katalyzátorů vhodných k přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují například The Aldrich Chemical Company a ostatní pobočky Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland nebo Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.

Syntézy některých sloučenin podle tohoto vynálezu mohou využít výchozí látky, pomocné látky, meziprodukty nebo reakční produkty, které obsahují reakční funkční skupiny. V průběhu chemických reakcí se reakční funkční skupiny mohou chránit pomocí ochranných skupin, které způsobí, že reakční funkční skupina je v podstatě inertní za daných reakčních podmínek. Ochranná skupina se vpraví do výchozí látky před provedením reakčního kroku, pro který je ochranná skupina potřebná. Jakmile již není ochranná skupina třeba, může se odstranit. Zavádění ochranných skupin a jejich následné odstraňování by mělo být obvyklým odborným postupem během syntézy sloučeniny o Vzorci I. Postupy zavádění a odstraňování ochranných skupin jsou známy a uváděny v literatuře, jako například Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Greene T.W. a Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, což je zde uvedeno v odkazu. Tedy například následující ochranné skupiny se mohou použít k ochraně amino, hydroxy a jiných skupin: karboxylové acylové skupiny jako například formyl, acethyl a trifluoroacethyl; alkoxykarbonylové skupiny jako například ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl (BOC), β,β,β-trichlorethoxykarbonyl (TCEC) a βjodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylové skupiny jako například benzyloxykarbonyl (CBZ), para-methoxybenzyloxykarbonyl a 9fluorenylmethyloxykarbonyl (FMOC); trialkylsilylové skupiny jako například trimethylsilyl (TMS) a terc-butyldimethylsilyl (TBDMS) a další skupiny jako například trifenylmethyl (trityl), tetrahydropyranyl, vinyloxykarbonyl, ortonitrofenylsulfenyl, difenylfosfinyl, para-toluensulfonyl (Ts), mesyl, trifluormethansulfonyl a benzyl. Příklady procedur pro odstranění ochranných skupin zahrnují hydrogenolýzu CBZ skupin s použitím například plynného vodíku při 50 psi (libra/čtvereční palec-pozn. překl.) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako například 10% paladium na uhlíku, acidolýzu BOC skupin s použitím například chlorovodíku v dichlormethanu, kyseliny trifluoroctové (TFA) v dichlormethanu a podobně, reakce silylových skupin s fíuoridoými ionty a redukční štěpení TCEC skupin kovovým zinkem.

Obecné způsoby podle tohoto vynálezu jsou zobrazeny na Schématech níže.

Způsob podle tohoto vynálezu pro přípravu sloučeniny o Vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí sloučeniny o Vzorci (A) se sloučeninou o Vzorci (B), podporovanou bází, ve které R¹ až R¹⁰, X a Z jsou definovány výše, je načrtnut níže na Schématu 1.

Schéma 1 • · · ·· ··· ···· · · · · · • · ·· • ·· ·

Ve schématu 1 je množství molárních ekvivalentů („mol ekv.“) báze použité ve způsobu podle tohoto vynálezu ve srovnání s nižším počtem molů sloučeniny o vzorci (A) nebo sloučeniny o vzorci (B) použitými ve způsobu podle tohoto vynálezu výhodně vyšší než asi 2, výhodněji vyšší než asi 2,5, ještě výhodněji vyšší než asi 2,75 a nejvýhodněji mezi 3 a 3,5. Snížení počtu ekvivalentů pod 3 snižuje výnos, s výjimkou případů, kdy je jako výchozí látka použita sloučenina o vzorci (B), ve které Z je COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. V těchto případech je výhodné množství mezi 2 a 2,5 ekvivalenty přidané báze. Použití více než 3,5 ekvivalentů báze zvyšuje výnosy reakce v případech, kdy reagencie obsahují protické rozpouštědlo nebo protickou příměs (viz Tabulka I, položky 1-4 níže).

Všeobecně řečeno, reakce podle tohoto vynálezu se uskuteční smísením sloučeniny o Vzorci (A) se sloučeninou o Vzorci (B), výhodně v aprotickém rozpouštědle, kterým je výhodně tetrahydrofuran nebo acetonitril spolu • · · · s bází. Reakce je obecně prováděna při teplotě od asi -78 °C do asi 150 °C (výhodně asi -70 °C do 120 °C) a normálně je dokončena během od asi 2 hodin do asi 4 dní. Sloučenina o vzorci I připravená způsobem podle tohoto vynálezu se může izolovat odstraněním rozpouštědla například rotační odparkou za sníženého tlaku a následným čištěním, pokud je to nezbytné, standardními metodami jako například chromatografií, krystalizací nebo destilací. Další standardní metody čištění byly uvedeny výše.

Báze použitá při způsobu podle tohoto vynálezu se může do reakce přidat několika způsoby. V dalším jsou popsány čtyři metody, jmenovitě Metody A-D.

Metoda A - Báze se může přidat „metodou dvou nádob“, kdy do první baňky se přidá báze k roztoku nebo suspenzi sloučeniny o Vzorci (B) (~1 mol ekv.); do druhé baňky se přidá báze k roztoku nebo suspenzi sloučeniny o Vzorci (A) (~1 mol ekv.). Obsahy se mohou smísit a výsledná směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.

Metoda B - Báze se může přidat „metodou jedné nádoby“, kdy obě sloučeniny o vzorci (A) a (B) se rozpustí nebo suspendují v rozpouštědle a ochladí. Přidá se báze a směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.

Metoda C - Báze se může přidat alternativní „metodou dvou nádob“, kdy v první baňce je roztok nebo suspenze sloučeniny o Vzorci (B) (~1 mol ekv.); ve druhé baňce se smíchá báze a sloučenina o Vzorci (A) (~1 mol ekv.). Obsah první nádoby se přenese do druhé nádoby nebo libovolně obsah druhé nádoby se přenese do první nádoby a výsledná směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.

Metoda D - Vytvoří se roztok nebo suspenze sloučeniny o Vzorci (B) (~1 ekv.) a sloučeniny o Vzorci (A) a obsahy se přenesou do baňky obsahující ·· ··· · • · • · · · · · • · · · • · ·· · bázi nebo, volitelně, se obsah baňky obsahující bázi přenese do baňky obsahující sloučeniny o Vzorcích (A) a (B). Výsledná směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.

Pokud Z je -COOH, může sloučenina o Vzorci I reagovat s alkoholem (volitelně v přítomnosti pérovacího činidla) za vzniku esteru.

Pokud Z je -COOH nebo -COOM, může sloučenina o Vzorci I reagovat s NH₃, primárním nebo sekundárním aminem, hydroxylaminem nebo hydroxylaminem substituovaným na O za vzniku amidu, hydroxamové kyseliny nebo esteru hydroxamové kyseliny.

Pokud má sloučenina o Vzorci I záměrně dále reagovat s alkoholem, aminem nebo deriváty hydroxylaminu za vzniku farmaceutických esterů, amidů (takových, které jsou popsány v patentových dokumentech WO 99/01421 a WO 99/01426) nebo hydroxamové kyseliny nebo esteru hydroxamové kyseliny, pak je výhodné aktivovat sloučeninu o Vzorci I, ve které Z je COOM, kde M je definováno výše, takovým způsobem, který umožní vyhnout se potřebě izolace. V těchto případech je výhodné použít způsob uvedený níže na schématu 2:

Ij ve kterém M a R² až R¹⁰ jsou definovány výše a

Z je COOR'⁵, C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ nebo C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, kde R¹⁵ až R¹⁹ jsou definovány výše.

·· *9 9* 9 9 ···· 9 9 ···· • · · 9 · · · · ·

9 9 9 9 9 9 99 9 « 999 9999 *99**99 * 9 9 9* 99

V Kroku (a) Schématu 2 se přidá 1 ekv. kyseliny jako například

MeSO₃H při teplotě a po dobu dostatečnou pro monoprotonizaci sloučeniny o Vzorci I a vzniku karboxylové soli jako meziproduktu. Typicky je teplota asi -78 °C do asi 0 °C (výhodně asi -20 °C a reakce je dokončena během asi 30 minut. Výsledná směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.

Poté v Kroku (b) se karboxylová sůl převede na odpovídající mezistupeň chloridu kyseliny pomocí například thionylchloridu (SOC1₂). Následně chlorid kyseliny reaguje s alkoholem, aminem nebo derivátem hydroxylaminu za vzniku esteru, amidu nebo hydroxamové kyseliny nebo esteru hydroxamové kyseliny, kde Z je definováno bezprostředně výše.

V dalším uspořádání podle tohoto vynálezu se může dosáhnout vyšších výnosů sloučeniny o Vzorci I z reakce sloučeniny o Vzorci (A) se sloučeninou o Vzorci (B) využitím postupného přidávání báze. Jeden z takových sekvenčních způsobů spočívá v (a) rozpuštění nebo suspendování sloučeniny o vzorci (A) a sloučeniny o vzorci (B) v rozpouštědle, výhodněji v aprotickém rozpouštědle;

(b) přidání báze ke směsi Kroku (a), při teplotě výhodně od asi -70 °C do asi 30 °C a ponechání sloučeniny o vzorci (A) a sloučeniny o vzorci (B) reagovat po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I;

(c) volitelném zahřívání reakční směsi Kroku (b) po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I nebo snížení času potřebnému k produkci množství sloučeniny o Vzorci I;

(d) přidání báze ke směsi Kroku (b), při teplotě výhodně od asi -70 °C do asi 30 °C a ponechání sloučeniny o vzorci (A) a sloučeniny o vzorci (B) reagovat po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I; nebo ochlazení směsi kroku (c) na teplotu od asi -70 °C do asi 30 °C, přidání báze k ochlazené směsi a ponechání ···· ·· 4··· 44 ···· *44 *4 *44 4

4444 *4 4 44 4

4 4 · · 4444 • 444 44* ·· 4 44 4· reagovat po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I;

(e) volitelném zahřívání reakční směsi kroku (d) po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I a (f) volitelném opakování kroků (d) a (e).

Počet opakování Kroku (d) nebo Kroků (d( a (e) podle Kroku (f) je výhodně menší než 10 a nejvýhodněji od 0 do 7.

Množství báze přidané v Kroku (b) je výhodně asi 2 mol ekv., s výjimkou případů, kdy se použije sloučenina o Vzorci (B), ve které Z je COOM, kde M je definováno výše. Tehdy je množství báze výhodně asi 1 mol ekv.

Množství báze přidané v Krocích (b) a (d) výše může být stejné nebo různé. Vhodné báze zahrnují diizopropylamid lithný (LDA), hydrid lithný, amid lithný, diethylamid lithný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl)amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid draselný.

LDA se s výhodou používá při způsobu podle tohoto vynálezu v průmyslovém (tj. provozním měřítku) provozu, ale výhodnější báze jsou LiHMDS, LÍH nebo LiNH₂.

Oceněno by mělo být, že způsob podle tohoto vynálezu může být provozován v nádobě nebo reaktoru jakékoliv velikosti.

Následující příklady jsou uvedeny toliko pro ilustraci tohoto vynálezu. Rozsah vynálezu jimi není nikterak omezen.

PŘÍKLAD 1

Kyselina 2-(2-chlor-4-jo dřeny lamin o)-3,4-difluorbenzo ová ·· ···· ·· ♦··· ·· ···· • · · ·· · · · · • · ·« · · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 99

Postup Sekvenčního Přidávání Využívající Diizopropylamid (LDA) jako Bázi

Metoda B

Do 3 1 baňky opatřené mechanickým míchadlem se přidalo 58 g (0,33 mol) kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové, 76 g (0,30 mol) 2-chlor-4-jodanilinu a 500 ml THF. Směs se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 400 ml 1,5 M roztoku diizopropylamidu lithného („LDA“) v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 100 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 50 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 25 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 12 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 6 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -40 °C a přidalo se 600 ml 4 M vodného roztoku HCl. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 10 minut a fáze se ponechaly oddělovat nejméně 1 hodinu. Spodní fáze se odpustila a vrchní se zkoncentrovala vakuovou destilací na kaši. Ta se rozpustila v horkém acetonu a roztok se zředil vodou a ochladil se ke krystalizaci. Produkt se izoloval filtrací a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 96 g (78 %) kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové jako šedobílé pevné látky.

Tabulka 1 níže uvádí průběžné výsledky kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením („HPLC“) získané během přípravy popsané v Příkladu ·· ···· • · ··· · ·♦ ··« ·

9 9 9 9 9 9 9 · • ··« ·· · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9

9999999 9 9 9 99 99

1. Uvedená procenta kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4difluorbenzoové se určila s použitím ultrafialového („UV“) detektoru.

Tabulka 1

Molární	0,13 ekv.	0,06 ekv.	0,03 ekv.	0,015 ekv.
Ekvivalenty LDA	2 ekv.	0,5 ekv.	0,25 ekv.
Procenta	40 %	66 %	82 %	89 %	93 %	96 %	97 %
Produktu

Další Příklady 2-10, indikované svými čísly ve sloupci označeném „Př. C.“, jsou uvedeny níže v Tabulce 2. Výsledky jsou uvedeny jako procenta výnosu sloučeniny o vzorci I ve sloupci označeném „Výnos (%)“. Reaktanty jsou sloučenina o vzorci (A) a sloučenina o vzorci (B), které jsou uvedeny ve sloupcích označených „(A)“ a „(B)“. Báze a použitá metoda jsou uvedeny ve sloupcích označených „Báze“ a „Metoda“. Použily se tři (3) molární ekvivalenty báze, pokud není uvedeno jinak.

·« ···· • · · · · ··· · • · ·· · · · · · · • ·♦·*· » · · · • · · · · · · · · «··· ··· »* · ·· ·· ·· ··

Tabulka 2

Př.

(B) (A)

Báze Metoda Výnos

COOEt F

LiHMDS B

001¾ NH₂

CN

001¾ NH₂

LiHMDS B

COOEt F

00¾ NH₂

LiHMDS B

COCH₃ F

0CH₃

NH₂

LiHMDS B

NU¹

NO,

0CH₃ nh₂

OCH,

LiHMDS A

Totéž jako Př. 8 Totéž jako Př. 8 LiHMDS

COCH3 F

NH,

OCH,

LiHMDS

A^c

B

NU (a) Bylo pozorováno tvoření amidů »· ·· • · ··· · ·· · · · · ·· » · · · · * · « « • ♦ ·♦ · · « · · · • · « · · · · · β « • · · · · · · · · «··· ♦·· ·· · «· ·· (b) NU znamená množství produktu nebylo určeno (c) Bylo použito 1,3 ekv. sloučeniny o vzorci (A)

PŘÍKLAD 11

Postup Sekvenčního Přidávání Využívající Amid Lithný jako Bázi (Přidávání Pevné Látky)

Postup amidu lithného k tvorbě kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4difluorbenzoové

Do „inertní“ baňky opatřené magnetickým míchadlem se přidalo 8 g (31,6 mmol) 2-chlor-4-jodanilinu, 6 g (34 mmol) kyseliny 2,3,4trifluorbenzoové a 50 ml acetonitrilu. Po dva dny se po částech přidávalo při pokojové teplotě 2,7 g (117 mmol) amidu lithného. Reakční směs se zahřívala na 60 °C asi 1 hodinu, poté se ochladila na pokojovou teplotu a reakce se ukončila přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na 0 °C až -15 °C se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl směsí acetonotril/voda. Vlhký koláč se vysušil ve vakuové pícce za vzniku 12,8 g (98 %) kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové (CIPFA).

PŘÍKLAD 12

Postup amidu lithného k tvorbě kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4difluorbenzoové s využitím sodné soli kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové.

Do „inertní“ baňky opatřené magnetickým míchadlem se přidalo 5 g (20 mmol) 2-chlor-4-jodanilinu, 4,3 g (22 mmol) sodné soli kyseliny 2,3,4trifluorbenzoové, 2,0 g prášku amidu lithného a 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin, poté se přidalo 35 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a usazenina se ochladila na -5 °C. Produkt se izoloval filtrací a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 7,5 g (93 %) kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové (CIPFA).

99 99

9999

9 9 9 9

9 9 9 99

99·»· 999 ·

9 999 9999

999999· 99 9 99 99

Alternativní Postupy Přidávání s Využitím Hydridu Lithného a/nebo Amidu Lithného

PŘÍKLAD 13

Postup párování hydridu lithného k tvorbě kyseliny 2-(2-chIor-4j odřeny lamino)-3,4-difluorbenzoové.

Do „inertní“ tříhrdlé baňky opatřené chladičem, mechanickým michadlem, termopláštěm a dávkovačem se přidalo 85 g (10,6 mol) hydridu lithného, 823 g (3,25mol) 2-chlor-4-jodanilinu a 6 1 acetonitrilu. Přidalo se 630 g (3,58 mol) kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové v 7 1 acetonitrilu, což způsobilo vzrůst teploty na 60 °C. Usazenina se míchala při 60 °C až 70 °C 44 hodin. Po této době se vytvořil roztok. K tomuto roztoku se přidala směs 1,75 1 (21 mol) 37% kyseliny chlorovodíkové a 4,5 1 vody. Výsledná usazenina produktu se ochladila na 0°C až -15 °C a po asi 1 hodině míchání se produkt zfiltroval a filtrační koláč se promyl 8 1 směsi acetonitril/voda 1:1. Vlhký koláč se vysušil ve vakuu za vzniku 1,2 kg (90 %) kyseliny 2-(2-chlor-4jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové.

PŘÍKLAD 14

Postup párování hydridu lithného k tvorbě kyseliny 2-(2-chlor-4jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové s využitím sodné soli kyseliny 2,3,4trifluorbenzoové.

Do „inertní“ 12 1 baňky opatřené mechanickým michadlem se přidalo 580 g (23 mol) 2-chlor-4-jodanilinu, 500 g (2,53 mol) sodné soli kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové, 50 g prášku hydridu lithného (velikost 30) a 6 1 bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se zahřála na 57 °C a míchala se 16 hodin, poté se ochladila na asi 40 °C a přidalo se 3,5 1 12% kyseliny chlorovodíkové (exotermní do 55 °C). Usazenina se ochladila na 0 °C a produkt se oddělil filtrací. Filtrační koláč se promyl vodným acetonitrilem a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 860 g (91 %). kyseliny 2-(2-chlor-4jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové.

PŘÍKLAD 15

Příprava Sloučeniny (1) s použitím chloridu kyseliny a HCl soli aminu s vodným hydroxidem sodným.

Φ· φ*·· . · φ φ · ·· ·« »··· ·· ··· · φ · · · · · · φ φ φ φ · φ · φ · · · · ···♦»* 9 9 · · Φ 9 9

O

I

Do 2 1 tlakové nádoby se přidala CIPFA (70 g, 171 mmol), dimethylformamid („DMF“) (0,66 ml, 8,6 mmol) a toluen (560 ml). Reakční nádoba se uzavřela a aplikovalo se vakuum ~50 cm Hg. Pod vakuem se přidal thionylchlorid (15,0 ml, 205 mmol) a následně výplach toluenem (10 ml). Reakční směs se míchala a postupně se ohřála na 60 °C. Po asi 4 hodinách se reakční směs změnila z šedobílé usazeniny na žlutý roztok a tlak uvnitř nádoby vzrostl z asi 20 palců Hg (0,0666 MPa) na 12 liber/palec² (0,08370 MPa). Roztok toluenu se promyl studenou vodou (250 ml) a organická vrstva se použila přímo v následujícím kroku.

Do 1000 ml tříhrdlé baňky s oválným dnem se přidal hydrochlorid ocyklopropylmethylhydroxylaminu CPMON.HC1 (25,4 g, 205 mmol) a 5 M NaOH (164 ml, 820 mmol). Směs se míchala při pokojové teplotě dokud se CPMON.HC1 nerozpustil. Do tohoto intenzivně míchaného roztoku se přidá roztok chloridu CIPFA (171 mmol, 0,3 M v toluenu) připraveného mimo po kapkách, přičemž se teplota udržovala pod 35 °C. V průběhu přidávání se tvořila bílá usazenina. Ta se míchala 1 hodinu připokojové teplotě a reakce se ·· φφφφ φφ ··»· φφ φφφφ • Φφ ·· φφφ · •ΦΦΦ «φ · φ · φ φ φφφφφ Φφφ φ • φ «φφ «φφφ φφφφ φφφ φφ · φφ φφ ukončila roztokem koncentrované HCl (35 ml), EtOAc (400 ml) a vodou (150 ml). Tato směs se zahřála na 45 °C, aby se rozpustily pevné látky a spodní vodná vrstva se odpustila. Organická vrstva se promyla vodou při 40 °C až 45 °C (2 x 250 ml). Po oddestilování asi 400 ml rozpouštědla se organická verstva ponechala krystalovat přes noc. Usazenina se chladila v lázni led/aceton asi 2 hodiny a poté se vakuově filtrovala. Koláč se promyl toluenem (2 x 100 ml) a vodou (100 ml) a vysušil se ve vakuové pícce. Zbylo

71,3 g bílé pevné látky (87% výtěžek, 99,8% čistota měřeno HPLC).

PŘÍKLAD 16

Příprava Sloučeniny (1) využitím monoprotonizace dianiontu následovanou reakcí s thionylchloridem a aminovou volnou bází.

K roztoku 8 g 2-chlor-4-jodanilinu a 6 g kyseliny 2,3,4trifluorbenzoové v 50 ml THF se přidávalo 2,3 g amidu lithného po částech po 2 dny. Reakční směs se míchala při 20 °C až 40 °C dalších 16 hodin, poté se zahřála na teplotu refluxu a nechala se zchladnout na pokojovou teplotu.

Tento roztok dianiontu (31 mmol) se ochladil na 0 °C a přidala se kyselina methansulfonová (3,0 g, 31 mmol). Roztok se míchal 30 minut při 0 °C. Přidal se thionylchlorid (7,3 g, 62 mmol) a směs se ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se ochladila na 0 °C a přidal se o-cyklopropylmethylhydroxylamin (5,9 g, 68 mmol) a následně triethylamin (9,4 g, 93 mmol). Reakční směs se ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Po přidání 50 ml vody se směs okyselila na pH asi 1 a extrahovala se ethylacetátem. Následovala tři promytí vodou, organická vrstva se odpařila do sucha a poté se rekrystalizovala z toluenu za vzniku 12,0 g sloučeniny (1) (81 %).

PŘÍKLAD 17

Příprava Sloučeniny (1) pomocí chloridu kyseliny ·· 9999

9999

9 9 · 9 * 9 9 t • · 99 9 9 9 99 9

99999 999 9

9 999 9999

9999 999 99 9 9« 99

Do 250 ml tříhrdlé baňky s oválným dnem se přidala kyselina 2(2chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové (6,0 g, 14,6 mmol) a baňka se odvzdusnila N₂. Přidal se toluen (70 ml) a následně DMF (3 kapky) a hustá kaše se zahřála na 60 °C pod pomalým proudem N₂. Pomalu se přidal thionylchlorid (1,6 ml, 22,1 mmol) a teplota se udržovala na 60 °C po 4 hodiny. V této době se z reakční směsi stal homogenní roztok. Po ochlazení asi na 30 °C se obsah baňky vakuově destiluval na objem asi 50 ml.Teplota banky se velice pečlivě udržovala pod 55 °C. Reakční směs se ochladila na -5 °C a k tomuto oranžovému roztoku se poté přidal ocyklopropylmethylhydroxylamin (1,5 g, 16,9 mmol) a triethylamin (4,5 g,

44,1 mmol), zatímco teplota se udržovala pod 10 °C. Po ukončení přidávání se obsah baňky míchal při -5 °C 30 minut, poté se zahřál na pokojovou teplotu a míchal se přes noc. Reakce se ukončila přidáním ethylacetátu (40 ml), vody (25 ml) a koncentrované HCl (7 ml). Směs se zahřála na 40 °C až 45 °C na 15 minut a poté se míchání zastavilo. Spodní vodná vrstva se odpustila a organická vrstva se promyla dvakrát vodou (25 ml) při 40 °C až 45 °C. Organická vrstva se poté destilovala na objem asi 50 ml a ponechala se pomalu vychladnout na pokojovou teplotu. Po 2 hodinovém chlazení v lázní led/aceton, se precipitát vakuově odfiltroval a promyl dvakrát toluenem (10 ml) a jednou vodou (10 ml). Po vysušení ve vakuové pícce se získala sloučenina (1) jako šedobílá pevná látka (6,2 g, 88 %).

PŘÍKLAD 18

Příprava Sloučeniny (1) s Použitím N,N-karbonyldiimidazolu

Do 0 1 skleněného reaktoru se přidalo 2,75 kg kyseliny 2-(2-chlor-4jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové a následně 18 1 bezvodého acetonitrilu.

Po míchání 90 minut při pokojové teplotě se přidalo 0,7 kg ocyklopropylmethylhydroxylaminu a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Usazenina se zahřála na 65°C, aby se znovu rozpustila, poté se zfiltrovala přes skleněnou fritu a zředila se 3 1 horké vody. Výsledná usazenina se ochladila na -15 °C a produkt se odfiltroval, promyl se 14 1

9999

9999

9999 ··· · · «99 ·

9999 99 9 99 9

9 9 999 999 9

9 999 9999

9999 999 99 9 9· 99 směsi acetonitrilu a vody a vysušil se ve vakuové peci za vzniku 2,72 kg (86 %) sloučeniny (1).

PŘÍKLAD 19

Příprava Sloučeniny (1) s Použitím BOP

K suspenzi kyseliny 2(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové (25,1, 61,3 mmol) v THF (300) ml a CH2CI2 (300 ml) se přidal hydrochlorid o-cyklopropylmethylhydroxylaminu (9,1 g, 73,5 mmol) a poté se směs ochladila v ledové lázni. Přidal se diizopropylethylamin (37,4 ml, 0,214 mol) a následně se přidal pomalu hexafluorfosfát benzotriazol-yloxytris(dimethylamino)-fosfonia (BOP, 32,5 g, 73,54 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí přes noc (20 hodin). Směs se zkoncentrovala a rozdělila mezi tBuOMe a 1N HCl. Organická vrstva se promyla 1N HCl, solným roztokem, nasyceným roztokem NaHCO₃ a vysušila se (MgSOri. Surový produkt se rekrystalizoval ze směsi heptan-aceton za vzniku sloučeniny (1) jako bílá pevná látka 26,4 g, 90,2 %, b.t. 177,5-178,5 °C.

PŘÍKLAD 20

Příprava Sloučeniny (2) s Použitím Amidu Lithného Následovaného CDI

O

I

Do „inertní“ baňky obsahující roztok 24 g (95 mmol) 2-chlor-4jodanilinu a 15 g (95 mmol) kyseliny 2,4-difluorbenzoové ve 150 ml ·· ··«♦ • φ φφφφ φφ φφφφ Φ 1 ·♦ φφφφ • φ · φ

ΦΦΦ ΦΦΦ φ φφφφφ ΦΦΦ · φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ ΦΦΦ φφ φ φφ φφ acetonitrilu se přidávalo po částech 7,6 g (330 mmol) amidu lithného po 4 dny. Reakční směs se míchala připokojové teplotě další den, poté se reakce ukončila přidáním 100 ml zředěné HCl. Výsledná kaše se ochladila na 5 °C a produkt se oddělil filtrací, promyl se směsí acetonitril/voda a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 29 g (78 %) produktu kyseliny.

Do skleněné baňky se přidalo 21,2 g kyseliny 2-(2-chlor-4iodfenylamino)-4-fluorbenzoové a 10 g Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a následně 170 ml bezvodého acetonitrilu. Po 60 minutách míchání při pokojové teplotě se přidalo 8 g o-cyklopropylmethylhydroxylaminu a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin. Roztok se zředil 15 ml vody, výsledná kaše se ochladila na -5 °C a produkt se oddělil filtrací, promyl se směsí acetonitrilu a vody a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 13,5 g (55 %) sloučeniny (2).

PŘÍKLAD 21

Příprava Sloučeniny (2) s Použitím Amidu Lithného v THF

K roztoku kyseliny 2,4-difluorbenzoové (0,69 g, 4,34 mmol, 1,1 ekv.) a 2-chlor-4-jodanilinu (1,0 g, 3,95 mmol) v suchém THF (60 ml) při teplotě okolí se přidal L1NH2 (0,32 g, 13,81 mmol, 3,5 ekv.). Směs se míchala při teplotě okolí přes noc (18 hodin). THF se odpařil na rotační odparce. Zbytek se rozpustil v tBuOMe, promyl se 2N HCl, H2O (2X) a solném roztoku a vysušil se nad MgSCU. Odpaření poskytlo hnědou pevnou látku, která se míchala ve směsi hexan-CI^CH (4:1) 30 minut. Pevná látka se odfiltrovala, promyla se hexanem a vysušila při 40 °C va vakuu přes noc za vzniku kyseliny 2-(2-chlor-4-iodfenylamino)-4-f1uorbenzoové, 1,46 g, 85,9 %, b.t. 238-239 °C.

Kroztoku kyseliny 2-(2-chlor-4-iodfenylamino)-4-fluorbenzoové (1,0 g,

2,55 mmol) v suchém THF (40 ml) ochlazeném v ledové lázni se přidal Nmethýlmorfolin (0,7 ml, 6,38 mmol) a následně chlorid kyseliny difenylfosfonové (0,78 g, 3,32 mmol). Směs se míchala 30 minut a přidal se o-cyklopropylmethylhydroxylamin (0,31 g, 3,58 mmol). Ledová lázeň se odstranila a směs se míchala při teplotě okolí přes noc (18 hodin). Směs se ·· ·♦·· ·* ··>«· ·· ···· • · · · · · · · · • · ·· « · t · · · • · · · · · · · · · • · ··· · · · · ···· ··· ·· · ·· ·· zkoncentrovala a přidal se tBuOMe. Organický roztok se promyl nasyceným roztokem NaHCO₃ a vodou a vysušil se nad MgSCU. Surová pevná látka se rozetřela se směsi hexan-CH₂Cl₂ (4:1) za vzniku sloučeniny (2) jako šedobílé pevné látky, 1,14 g, (97 %), b.t. 141-142 °C.

PŘÍKLAD 22

Příprava Sloučeniny (3) s Použitím Amidu Lithného

(3)

Krok (a): V „inertní“ tříhrdlé baňce s oválným dnem vybavené teploměrem a násypkou se rozpustila kyselina 2,3,4,5-tetrafluorbenzoová (30,00 g, 154,6 mmol, 1 ekv.) a 4-jod-2-methyl anilin (36,15 g, 154,6 mmol, 1 ekv.) ve směsi THF (220 ml) a acetonitrilu (220 ml). Baňka se umístila do vodní lázně a k roztoku se přidával po 20 minut LiNH₂ (11,1 g, 479,2 mmol, 3,1 ekv.). Teplota se během přidávání udržovala pod 30 °C. Po 30 minutách se přidalo 1,79 g (0,5 ekv.) LiNH₂ v jedné dávce a tatáž operace se opakovala po dalších 10 minutách, aby se reakce posunula k dokončení. Reakce tmavě zelené směsi se ukončila IN HCl do kyselého pH a směs se extrahovala diethyletherem (3x). Složené organické extrakty se promyly solným roztokem a vysušily nad MgSO4. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a takto získaná surová pevná látka se rozetřela s CH₂C1₂ za vzniku 34,33 g (54 %, b.t. 2,6210 °C) kyseliny 2-(4-jod-2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoové jako jasně zelené pevné látky.

·· ·«·· * · • ··♦ ·♦ »*«· ·· ···· • · • » · · · · · · · ···· ··· 99 9 9· 99

Krok (b): Do „inertní“ tříhrdlé baňky s oválným dnem obsahující roztok kyseliny 2-(4-jod-2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoové (30,00 g 73,7 mmol, 1 ekv.) v suchém THF (150 ml) se přidal 4-methylmorfolin (20,3 ml, 184,2 mmol, 2,5 ekv.). Po ochlazení této směsi na -20 °C se přidá kanylou roztok difenylfosfinchloridu (18,3 ml, 95,8 mmol, 1,3 ekv.) v suchém THF (30 ml) ochlazený na -20 °C. Výsledná směs se míchá při této teplotě 30 minut a poté se přidá kanylou roztok o-cyklopropylmethylhydroxylaminu (8,99 g, 103,2 mmol, 1,4 ekv.) v suchém THF (30 ml) ochlazeném na -20 °C. Směs se míchá při -20 °C 1,5 hodiny a poté se ponechá ohřát na okolní teplotu přes noc (18 hodin). Reakční směs se zkoncentruje při sníženém tlaku na pastu a ta se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, 1M KHSO4 (2x), nasyceným roztokem NaHCO3 a znovu solným roztokem a vysuší se nad MgSCU. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku pěnovitého produktu, který se nechá projít přes lože silikagelu s CH2CI2 jako elučním činidlem za vzniku 31,68 g (90% výtěžek, b.t. 137-139 °C) sloučeniny (3) jako šedobílé pevné látky.

PŘÍKLAD 23

Příprava Sloučeniny (4) s Použitím Hydridu Lithného

Sloučenina (4)

Do 100 ml baňky se přidaly 3 g kyseliny 2-fluorbenzoové, 4 g 2,6dichlor-3-methylanilinu, 0,5 g hydridu lithného a 35 ml diethoxyethanu. Směs se záhřívala na 80 °C 130 hodin, ponechala se vychladnout na 45 °C a zředila se 20 ml 20% HCl. Po ochlazení na -10 °C se produkt oddělil filtrací, promyl se vodným acetonitrilem a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 4 g • 9 »»<· ·· 9*9«

999· • 9 • 999 • * · • 99 ·

• 9 · 9 ©9 99 šedobílého produktu kyseliny 2-(2-6-Dichlor-3-methyl-fenylamino)-benzoové, sloučeniny (4).

PŘÍKLAD 24

Příprava Kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dichlorfenyl)-ethyI]fenylamino}-benzoovéSloučeniny (5)

Sloučenina (5) „Inertní“ baňka se naplnila práškem amidu lithného (9,4 mg) a 25 ml tetrahydrofuranu. K této kaši se přidal roztok obsahující 4-[2-}3’.4dichlorfenyl)-ethyl]-benzenamin (22 g), kyselinu 2-fluorbenzoovou (11,5 g) a tetrahydrofuran (75 ml). Směs se poté zahřívala na 50-65 °C několik hodin a monitorovaly se (HPLC) ztráty výchozího materiálu. Po dovršení se reakce ukončila přidáním zředěné HCl, vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou, zpracovala se uhlím, zfiltrovala se a produkt se vysrážel přidáním 150 ml methanolu a následně 20 ml vody. Hustá kaše se ochladila na 0 °C přes noc a produkt se oddělil filtrací, promyl se 100 ml směsi methanol/voda 80:20, poté se vysušil ve vakuové pícce za vzniku 22,7 g (71,4 %) sloučeniny (5) jako bledě žluté pevné látky.

PŘÍKLAD 25

Příprava Kyseliny 2-(indolin-l-yl)benzoové ·· ···« • ♦ ♦ · >«

9999 ·· ««·«

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

Do 250 ml baňky se přidal indolin (5 g, 42,0 mmol), kyselina 2fluorbenzoová (6,2 g, 44,1 mmol) a THF (140 ml). K tomuto roztoku se přidal amid lithný (2,0 g, 88,2 mmol) ve dvou dávkách během 5 minut. Tato směs se zahřívala pod dusíkem na 50 °C 4 hodiny, poté se ochladila na pokojovou teplotu. Reakce se ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HCl (10 ml) a tBUOMe (25 ml). Vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (25 ml). Následovalo odstranění rozpouštědla ve vakuu. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustila v izopropylalkoholu („IPA“) (40 ml) při 65 °C a pomalu se přidala voda (48 ml). Směs se pomalu ochladila na 3 °C, produkt se zfiltroval a promyl 40% IPA ve vodě (2x10 ml). Šedobílá pevná látka se vysušila ve vakuové pícce při asi 50 °C za vzniku 7,9 g (79% výtěžek) kyseliny 2-(indolin-l-yl-)benzoové.

PŘÍKLAD 26

Příprava Kyseliny 2-(difenylamino)benzoové

Do 250 ml baňky se přidal difenylamin (5 g, 29,5 mmol), kyselina 2fluorbenzoová (4,3 g, 30,7 mmol) a THF (100 ml). K tomuto roztoku se přidal amid lithný (1,4 g, 61,0 mmol) ve dvou dávkách během 5 minut. Tato směs se «· ··*·

9 99 ·»«· ·· ·«·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9 9 9 9

999999 99 9 99 99 zahřívala pod dusíkem na 60 °C asi 72 hodiny, poté se ochladila na pokojovou teplotu. Reakce se ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HCl (5 ml) a tBUOMe (25 ml). Vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (25 ml). Následovalo odstranění rozpouštědla ve vakuu. Produkt se rozpustil v ethylacetátu (100 ml) a zbývajícívodná vrstva se odstranila. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a vlhká pevná látka se rozpustila v IPA (70 ml) při 70 °C. Směs se pomalu ochladila na -10 °C, produkt se zfiltroval a promyl v IPA (10 ml). Světle žlutá pevná látka se vysušila ve vakuové pícce při asi 50 °C za vzniku 5,8 g (68% výtěžek) kyseliny 2(difenylamino)benzoové.

PŘÍKLAD 27

Příprava N-Cy klop ropy lmethy loxy-2-(4-j od-2-methylamino)-3,4,5trifluorbenzamidu

F

H

F

V tříhrdlé baňce s oválným dnem opatřené magnetickým míchadlem a nízkoteplotním teploměrem se v atmosféře dusíku rozpustila kyselina 2-(4jod-2-methylamino)-3,4,5-trifluorbenzoová (2,00 g, 4,91 mmol) v suchém THF (10 ml). Přidal se N-methylmorfolin („NMM“, 1,1 ml, 9,82 mmol) a obsah baňky se ochladil na -20 °C. V druhé baňce s oválným dnem opatřené magnetickým míchadlem a nízkoteplotním teploměrem se v atmosféře dusíku připravil roztok difenylfosfinchloridu („DPPC1“, 1,03 ml, 5,40 mmol) v suchém THF (2 ml) ochlazený na -20 °C a převedl se kanylou do první baňky. Směs se míchala při této teplotě 15 minut a poté se přidal roztok ocyklopropylmethylhydroxylaminu (0,47 g, 5,40 mmol) v suchém THF (2 ml).

·· ··«· » · · • « 99 • · · · · « • · · · e · « · • · · · · » ♦ 99 · ·· ··

Směs se míchala při -20 °C 1,5 hodiny a poté se ponechala ohřát přes noc na okolní teplotu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se jímal ethylacetátem (50 ml). Organická fáze se promyla solným roztokem (20 ml), 1 M vodným roztokem KHSO4 (20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml), solným roztokem (20 ml) a vysušila se nad MgSOzj. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂) za vzniku 2,15 g (92 %) N-cyklopropylmethyloxy-2-(4-jod2-methylamino)-3,4,5-trifluorbenzamidu jako žluté pevné látky.

PŘÍKLAD 28

Kyselina 2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoová

V “inertní” tříhrdlé baňce s oválným dnem vybavené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem se rozpustily kyselina 2,3,4-trifluorbenzoová (37,57 g, 213,4 mmol) a 2-fluor-4-jodanilin (50,57 g, 213,4 mmol) v suchém acetonitrilu (740 ml). Poté se přidával v malých dávkách v průběhu 15 minut amid lithný (19,59 g, 853,46 mmol) a výsledná suspenze se zahřívala pod zpětným chladičem 1 hodinu. Během této doby se změnila barva z šedorůžové na tmavě modrou. Baňka se umístila v ledové lázni a reakce se ukončila koncentrovanou HCl při pH 1. Poté se přidala voda (2 1) a výsledná pevná látka se zfiltrovala, promyla se vodou (2 x 500 ml) a sušila se ve vakuové pícce při 50 °C 18 hodin. Takto získaná pevná látka se rozetřela s CH₂C1₂ (500 ml), zfiltrovala se, promyla se čerstvým CH₂C1₂ (2 x 100 ml) a sušila se ve vakuové pícce při 50 °C 24 hodin za vzniku 55,8 g (66 %) kyseliny 2-(2fluor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové jako světle hnědé pevné látky; b.t. 199-201 °C.

Výsledky Příkladů 11-28 vyjádřené v procentech výtěžku jsou uvedeny v Příkladech samých.

Další tři uspořádání Metody A, Metody B nebo Metody C, jmenovitě Metoda AI, Metoda B1 a B2 a Metoda Cl byly použity při přípravě Příkladů 25-39 a Přípravách 3-8. Při Metodě AI, „metodě dvou nádob“, se do první baňky přidala báze (1 mol ekvivalent) k roztoku sloučeniny o vzorci (B), ve ·· ···· • · · • ··· • · • · >· ····

·· ···· • · • · • · • · · ·· ·· které Z je COOH (1 mol ekvivalent), v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran („THF“) při asi -78 °C. Do druhé baňky se báze (2 mol ekvivalenty) přidala k roztoku sloučeniny o vzorci (A) (1 mol ekvivalent) v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF při asi -78 °C. Obsah první baňky se přenesl do druhé baňky a výsledná směs se nechala ohřát nebo se ohřála přes noc na teplotu například okolí tak, aby reakce uspokojivě pokročila dříve než se rozvinula.

Při Metodě Bl, „metodě jedné nádoby“, se obě sloučeniny, sloučenina o vzorci (B), ve které Z je COOH (1 mol ekvivalent), a sloučenina o vzorci (A) (1 mol ekvivalent) rozpustily v aprotické rozpouštědle, jako například v THF, směs se ochladila na asi -78 °C a přidala se báze. Směs se nechala ohřát nebo se ohřála přes noc na teplotu například okolí, aby reakce uspokojivě pokročila dříve než se rozvinula.

Při Metodě B2 se obě sloučeniny, sloučenina o vzorci (B), ve které Z je COOH (1 mol ekvivalent), a sloučenina o vzorci (A) (1 mol ekvivalent) rozpustily v aprotickém rozpouštědle, jako například v THF, směs se ochladila na asi -20 °C až 0 °C a přidala se báze (3 mol ekvivalent). Směs se ohřála přes noc na teplotu například 40 °C-50 °C, aby reakce uspokojivě pokročila dříve než se rozvinula.

Při Metodě Cl, která je také metodou dvou nádob se v první baňce vytvořil roztok sloučeniny o vzorci (B), ve které Z je COOH (1 mol ekvivalent) v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF, při asi -78 °C. Ve druhé baňce se přidala báze (3 mol ekvivalenty) k roztoku sloučeniny o vzorci (A) (1 mol ekvivalent) v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF, při asi -78 °C. Obsah první baňky se přenesl do druhé baňky a výsledná směs se nechala ohřát nebo se ohřála přes noc na teplotu například okolí tak, aby reakce uspokojivě pokročila dříve než se rozvinula.

Další Příklady 29 a 30, označené svými čísly Příkladu ve sloupci označeném „Př. Č.“, jsou uvedeny níže v Tabulce 3. Výsledky jsou uvedeny jako procenta výnosu sloučeniny o vzorci I ve sloupci označeném „Výnos (%)“. Reaktanty jsou sloučenina o vzorci (A) a sloučenina o vzorci (B), které jsou uvedeny ve sloupcích označených „(A)“ a „(B)“. Báze a použitá metoda •· ttlt

100 jsou uvedeny ve sloupcích označených „Báze“ a „Metoda“. Použily se tři (3) molární ekvivalenty báze, pokud není uvedeno jinak.

PŘÍKLAD 31

CH₃ COOH

Kyselina 2-(N-methyl-N-fenylamino)-benzoová

Do 250 ml baňky se přidal N-methylanilin (3,75 g, 35,0 mmol), kyselina 2-fluorbenzoová (5,1 g, 36,8 mmol) a THF (115 ml). K tomuto roztoku se přidal amid lithný (1,7 g, 73,5 mmol) ve dvou částech během 5 minut. Tato směs se pod dusíkem zahřívala na 50 °C asi 3,5 hodiny a poté se ochladila na pokojovou teplotu. Reakce se ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HCl (10 ml) a MTBE (25 ml). Vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (25 ml). Rozpouštědlo se odstranilo ve ·« · · · · ·· ···· • · · · · · • · · · * ·

101 vakuu a produkt se rozpustil v IPA (25 ml) při 70 °C. Přidala se voda (10 ml) a pomalu se směs ochladila na -10 °C. Výsledný produkt se zfiltroval a promyl směsí IPA: voda 4:6 (10 ml). Výsledná žlutá pevná látka se vysušila ve vakuové pícce při asi 50 °C za vzniku 6,9 g (87% výnos) kyseliny 2-(Nmethyl-N-fenylamino)-benzoové; b.t. 105-106 °C.

PŘÍKLAD 32

Kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlorfenyl)-propyl] feny lamino}-benzoová

Do “inertní” baňky obsahující 701 g (25 mmol) 4-[3-(3,4-dichlorfenyl)propyl]-anilinu, 3,6 g (26 mmol) kyseliny 2-fluorbenzoové a 70 ml THF se přidaly 2,0 g (87 mmol) prášku amidu lithného. Reakční směs se zahřívala na 55 °C 6 hodin, poté se ochladila na pokojovou teplotu a reakce se ukončila přidáním vody a zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělily, svrchní vrstva se koncentrovala ve vakuu a pevná látka krystalovala z acetonu a vody. Pevná látka se zfiltrovala a filtrační koláč se promyl směsí aceton/voda a vysušil ve vakuové pícce za vzniku 7 g (70 %) kyseliny 2-{4-[3-(3,4dichlorfenyl)-propyl]fenylamino}-benzoové jako světle žluté pevné látky;b.t. 133 °C.

Další Příklady 33 až 35, označené svými čísly Příkladu ve sloupci označeném „Př. C.“, jsou uvedeny níže v Tabulce 4. Výsledky jsou uvedeny jako procenta výnosu sloučeniny o vzorci I ve sloupci označeném „Výnos (%)“. Reaktanty jsou sloučenina o vzorci (A) a sloučenina o vzorci (B), které jsou uvedeny ve sloupcích označených „(A)“ a „(B)“. Báze a použitá metoda jsou uvedeny ve sloupcích označených „Báze“ a „Metoda“. Použily se tři (3) molární ekvivalenty báze, pokud není uvedeno jinak.

·· ····

102

Tabulka 4.

Př. (B) (A) Báze Metoda Výnos

Č. (%)

Data v Tabulkách 1-4 byla shromážděna z neoptimalizovaných pokusů. Množství produktu by vzrostlo, pokud by reakční podmínky byly optimalizovány. Údaj „NU“ označuje, že produkt nebyl určen. Neznamená to, že produkt nemohl být získán způsobem podle tohoto vynálezu. Spíše tento údaj znamená, že za použitých specifických reakčních podmínek bylo množství produktu pod detekčním limitem nebo jednoduše nebylo určeno.

9999 • 9 99

103

Z výše uvedených příkladů vyplývá, že metoda postupného přidávání v Příkladu 1 a použití amidu lithného v Příkladech 11 a 12 překvapivě zvyšuje výnos způsobu podle tohoto vynálezu.

Ačkoliv způsob podle tohoto vynálezu typicky poskytuje vysokou selektivitu orto substituce oproti para substituci, příprava kyseliny 2-(4-jod2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoové z 4-jod-2-methylanilinu a kyseliny 2,3,4,5-tetrafluorbenzoové v THF typicky poskytovala směsi požadované sloučeniny a para-substituovaný prostorový izomer, jmenovitě kyseliny 4-(4-jod-2-methylfenylamino)-2,3,5-trifluorbenzoové. Tyto směsi se velice obtížně čistily. Jak bylo ukázáno v Příkladu 22, v Kroku (a) použití směsi asi 1 části THF a asi 1 části acetonitrilu poskytuje požadovaný ortosubstituovaný produkt bez kontaminace odpovídajícím para prostorovým izomerem.

Při způsobu podle tohoto vynálezu jsou jako báze při přípravě sloučeniny o Vzorci I preferovány hydridy a amidy alkalických kovů před bis(trialkyl)amidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, přičemž Sloučenina I je definována výše, s výjimkou toho, že Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kation kovu alkalických zemin. Pro nejlepší výsledky se musí použít báze, jako je například hexamethyldisilazid, protože tyto báze se pomaleji degradují v čase a komerčně dostupné látky jsou obvykle znečištěné. A co je důležitější, báze, jako jsou například hexamethyldisilazid lithný by se měly přidávat sekvenčně po částech, abycom se vyhnuli vytváření reaktivních benzynových (ΟβΗτ) meziproduktů Tyto meziprodukty jsou pozorovány, když se například 3 ekvivalenty molu LiHMDS přidají najednou k reakci při způsobu podle tohoto vynálezu.

Hydridy alkalických kovů a amidy alkalických kovů jako báze jsou pevné látky, které se mohou přidat k reakci najednou a stejně poskytují nejlepší výsledky. Jelikož jsou tyto báze pevné látky, je množství báze • ·· ·

9999

9999

104 v kontaktu s reaktanty řízeno stupněm rozpustnosti báze a/nebo limitovaným povrchem oblasti kontaktureaktantů s pevnými částicemi báze. Navíc hydridy alkalických kovů a amidy alkalických kovů se nemusí před použitím upravovat. Výhody hydridů alkalických kovů a amidů alkalických kovů před bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin při přípravě sloučeniny o Vzorci I, kde sloučenina o Vzorci I je definována stejně jako výše, až na to, že Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kation kovu alkalických zemin, jsou důležité pro uspokojivou výrobu v průmyslovém měřítku.

Další výhoda způsobu podle tohoto vynálezu spočívá v nalezení vynikajících aktivačních činidel karbyxylových kyselin při párování sloučeniny o Vzorci I, definované stejně jako výše, až na to, že Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kation kovu alkalických zemin, se sloučeninou o vzorci II, III nebo IV, z nichž každá je definována stejně jako výše, za vzniku produktu, kterým je sloučenina o Vzorci I, ve které Z je COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ nebo -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, kde R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jso definovány výše. Párování používající PyBOP tyoicky poskytuje produkty s malými výnosy a čištění výsledných produktů je nesnadné. Způsob podle tohoto vynálezu využívá aktivační činidla karboxylových kyselin jako jsou thionylchlorid, DPPC1, nebo EDC. Tato činidla poskytují produkty ve vyšších výnosech. Navíc se produkty snadněji čistí. A ještě k tomu cena aktivačních činidel karbyxylových kyselin používaných při způsobu podle tohoto vynálezu je obvykle nižši než cena PyBOP. Tyto výhody jsou důležité pro průmyslové využití.

• * ··* ♦

105

Claims (90)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob syntézy sloučeniny o Vzorci I

   R

   R nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

   R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

   R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

   CN,

   -(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ nebo

   -[N(H)]_m-CH₂)„-Rⁿ, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

   R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se čtyřmi až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku ·· ·«· · • ·

   106 sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

   R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

   1213 19 13

   R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

   m je 0 nebo 1;

   n je 0, 1, 2, 3, 4;

   Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

   -C(O(N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

   M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

   zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A)

   R⁶ R¹

   NH ve kterém R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše se sloučeninou o Vzorci (B) ·· ···· ·· ··· ·· ···· • · · · · · * · · • · · · ·· · · · · φ ····· · · · · • · · · · · · · · ··«···* ·· · »· ··

   107 ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁷ jsou definovány výše a X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO₂R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)₂, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, volitelně v rozpouštědle a v přítomnosti ekvivalentu od asi 1 mol až asi 10 mol báze, kde tato báze je volena z: hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, včetně hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, z dialkylamidu alkalického kovu nebo dialkylamidu kovu alkalických zemin, včetně diizopropylamidu lithného, z amidu alkalického kovu nebo amidu kovu alkalických zemin, včetně amidu lithného, amidu sodného, amidu draselného a z alkoxidu alkalického kovu nebo alkoxidu kovu alkalických zemin, včetně ethoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a ethoxidu hořečnatého po čas a při teplotě dostatečných pro získání sloučeniny o Vzorci I.
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že házeje vybrána z: diizopropylamidu lithného, hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného, amidu lithného, amidu sodného, amidu draselného, methoxidu sodného, ethoxidu sodného a terc-butoxidu draselného.
3. 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že báze je vybrána z:

   hydridu lithného, hydridu sodného a hydridu draselného.

   ·· 9999

   9999 ·* 9 999 • 9 • 9··

   9999 9999

   9999 999 99 9 >9 99

   108
4. 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že bází je hydrid lithný.
5. 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že báze je vybrána z: amidu lithného, amidu sodného a amidu draselného.
6. 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že bází je amid lithný.
7. 7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že bází je diizopropylamid lithný.
8. 8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že házeje vybrána z: methoxidu sodného, ethoxidu sodného a terc-butoxidu draselného.
9. 9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se ekvivalent 1 až 5 molů báze využije na začátku a volitelně ekvivalent 0,5 až 4 molů báze se přidá k reakci po čase a to buď najednou v jedné dávce a nebo postupně ve stejných nebo nestejných dávkách ve stejných nebo různých časových intervalech.
10. 10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že se uvedený ekvivalent dalších 0,5 až 4 molů báze přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství.
11. 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že ve sloučenině o vzorci (B) Z je COOH a počáteční množství báze je ekvivalent 2 molů nebo Z je COOM a počáteční množství báze je ekvivalent 1 molu a uvedený ekvivalent dalších 0,5 až 4 molů báze se přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství takto: ekvivalent asi 0,5 molu, postupně následovaný ekvivalentem asi 0,25 molu, asi 0,13 molu, asi 0,06 molu a volitelně následuje ekvivalent asi 0,03 molu a následně ekvivalent asi 0,015 molu.
12. 12. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R¹ je vodík.

    »« *·«· • · ··· · • · · · · 999 999 99 9

    109
13. 13. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že X je fluor.
14. 14. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že X je O-LG, kde LG je SO₂CF₃ nebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂.
15. 15. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu.
16. 16. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu.
17. 17. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Z je COOH nebo COOM.
18. 18. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R1 je vodík,X je fluor, R2, R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, methylu, fluoru, chloru, bromu a jodu a Z je COOH nebo COOM.
19. 19. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je přítomno rozpouštědlo obsahující acetonitril, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethan, 2,2dimethoxypropan, 1,2-dimethoxypropan, diethylether, dioxan, nebo methylterc-butylether.
20. 20. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je přítomno rozpouštědlo obsahující tetrahydrofuran nebo acetonitril.
21. 21. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je přítomno rozpouštědlo obsahující směs od přibližně jednoho objemového dílu acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu do ·· ··φ· • · • ··· ·· ··** • · 9 99 9

    9 9 9 9 9 9 9 9

    9999 999 99 · 99 99

    110 přibližně pěti objemových dílů acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu.
22. 22. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je v okamžiku přidání báze teplota reakční směsi od -78 °C do 150 °C.
23. 23. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o Vzorci Ia

    F nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵,

    -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
24. 24. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ib φφ φφφφ «φ φφφφ φφ φφφφ

    ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φ φφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φφφφφ ΦΦΦ φ φ φφφφ φφφφ φφφφφφφ φφ φ φφ φφ

    Ib nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵,

    -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
25. 25. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Icl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, ·· ··«· ··' ··»· ·· ···· ··· · ♦ ··· · • ··· * · ♦ · · · • ····· · · · · • · · · · · · · « ···· ·** ·· · ·· ··

    112

    -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, N0₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
26. 26. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ic2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵,

    -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    9999 9« 9999 99 9999 • 9« 99 999 9

    9999 99 9 99 9

    99999 999 9

    9999 9999

    9999 999 99 9 99 99

    113

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
27. 27. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Id

    R⁶

    F nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵,

    -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
28. 28. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci ·· 4 44 4 • · · 4*

    44*4

    4·»·

    44444 444 4

    4444 4444

    4444 444 44 4 44 44

    114 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
29. 29. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
30. 30. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
31. 31. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci ·♦ v··· ·· ·»»· ·· ···· • · · ·· · 9 · · • · ·· · to to · to · • to···· ··· · • ···· · · « · ···· ·«· ·· · ·· ··

    115 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
32. 32. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
33. 33. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    •9 «9»·

    9 9 · 99 «9 9999

    9999

    9 9 9 9 9999

    9999 999 99 9 99 99

    116
34. 34. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
35. 35. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
36. 36. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci φφ φφφφ «V φφφφ φφ φφφφ

    ΦΦΦ φ < ΦΦΦ φ « ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φφφφφ ΦΦΦ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ ΦΦΦ φφ φ φφ φφ

    117 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
37. 37. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci

    CO₂H nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
38. 38. Způsob syntézy sloučeniny o Vzorci I

    118 ·· ···· » · · • ··· • 9 • · • 6 ···» 99 ···· • · 9 99 9

    9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 ·

    9 9 9 9 9 9

    9 99 99 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

    R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)_n-R^H nebo

    -[N(H)]_m-CH2)_n-Rⁿ, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

    R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

    R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H nebo N(R¹²)R¹³,

    R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo l ů

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    10-člennou heterocyklickon skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    m je 0 nebo 1;

    ····

    119 n je O, 1,2, 3, 4;

    Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

    -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

    M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A) ve kterém R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše se sloučeninou o Vzorci (B) ve kterém Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO2 nebo CN a R²-R⁵ a R¹⁵-R¹⁹ jsou definovány výše a X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)₂, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · ··· · ···· · · · · · ·

    120 volitelně v rozpouštědle a v přítomnosti od asi 1 mol až asi 10 mol báze, kde tato báze je volena z: bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu nebo bis(trialkylsilyl)amidu kovu alkalických zemin, včetně bis(trialkylsilyl)amidu lithného, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného po čas a při teplotě dostatečných pro získání sloučeniny o Vzorci I.
39. 39. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že házeje volena z: bis(trialkylsilyl)amidu lithného, bis(trialkylsilyl)amidu sodného a bis(trialkylsilyl)amidu draselného.
40. 40. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že bází je bis(trialkylsilyl)amid lithný.
41. 41. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že se ekvivalent 1 až 5 molů báze využije na začátku a volitelně ekvivalent 0,5 až 4 molů báze se přidá k reakci po čase a to buď najednou v jedné dávce a nebo postupně ve stejných nebo nestejných dávkách ve stejných nebo různých časových intervalech.
42. 42. Způsob podle nároku 41 vyznačující se tím, že se uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molů báze přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství.
43. 43. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že R¹ je vodík.
44. 44. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že X je fluor.
45. 45. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že X je O-LG, kde LG je SO₂CF₃ nebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂.

    · · · ····

    121
46. 46. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu.
47. 47. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu.
48. 48. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že Z je -C(O)N(R^l8)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.
49. 49. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že R¹ je vodík, X je fluor, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu a Z je -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.
50. 50. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že je přítomno rozpouštědlo obsahující acetonitril, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethan, 2,2dimethoxypropan, 1,2-dimethoxypropan, diethylether, dioxan nebo methylterc-butylether.
51. 51. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že je přítomno rozpouštědlo obsahující tetrahydrofuran nebo acetonitril.
52. 52. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že je přítomno rozpouštědlo obsahující směs od přibližně jednoho objemového dílu acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu do přibližně pěti objemových dílů acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu.
53. 53. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že je v okamžiku přidání báze teplota reakční směsi od -78 °C do 150 °C.

    • 4 • 4 · « 4 4 4 4 44 ·· · ·

    122
54. 54. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ia nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM,

    COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN,

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R aR tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3-až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
55. 55. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ib nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které toto ··· · • ••to ·· ··to to

    123

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵,

    -C(O)NR^lfi)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
56. 56. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Icl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵,

    -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.

    ·· · ·

    124
57. 57. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, je sloučenina o vzorci Ic2 že sloučenina o Vzorci I

    Ic2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵,

    -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a 16 17 18 19·

    R , R , R a R jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo i r i σ

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
58. 58. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Id nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

    R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde ·· ··· · • · ···· • Φ · · · ·

    125

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.
59. 59. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 38 až 53 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
60. 60. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že zahrnuje navíc hydrolýzu sloučeniny o Vzorci I, ve které Z je COOR¹⁵, kde R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina za vzniku sloučeniny o Vzorci Id2

    126

    9 9 9 9 9

    9

    9999 •9 9999

    Id2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

    R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

    CN,

    -(OVÍCHzjn-R¹¹ nebo

    -[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹ \ kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

    R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

    127 • Φ ···· ·· ···· ·· ···· • · · ♦ · · · · · φφ·· φφ φ φφ φ • ····· ··· φ • φφφφ φφφφ ······· ·· · ·· ··

    R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R¹² a R¹³ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    m je 0 nebo 1;

    n je 0, 1, 2, 3, 4.
61. 61. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci Id2 je sloučenina o vzorci

    Cl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
62. 62. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci Id2 je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
63. 63. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci

    Id2 je sloučenina o vzorci φφ φφφφ φ φ φφφφ • φ φφφφ φφ φφφφ φ φφφφ φφφφ φφφφφφφ φφ φ φφ φφ

    128 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
64. 64. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci Id2 je sloučenina o vzorci (CH₂)₃ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
65. 65. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci Id2 je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
66. 66. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci

    Id2 je sloučenina o vzorci

    129 • 9 999· ·* 9999 99 9999

    999 99 999 9

    9999 99 9 99 9

    99999 999 9 • 9999 9999 ···· ··· 99 9 99 99 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
67. 67. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci Id2 je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
68. 68. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci Id2 je sloučenina o vzorci

    F ·· »*·· • * • · ·· • 9 *··· ·· ··»· • · · · · • ·· ··

    130 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
69. 69. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina Id2 je sloučenina o vzorci

    Vzorci

    CO₂H nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
70. 70. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že sloučenina Id2 je sloučenina o vzorci

    Vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
71. 71. Způsob syntézy sloučeniny o Vzorci Ie

    9*99 »9 99%· 99 9999

    999 99 999 *

    9999 99 * 99 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které:

    R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ nebo

    -[N(H)]_ra-CH₂)_n-R¹ \ kde m, n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

    R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo

    R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

    R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R^I2)R¹³,

    R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu

    132 ·· ·«♦· • · • · ·· *· ···· ·· ···· • · · · ·· ·« s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    m je 0 nebo 1;

    n je 0, 1, 2, 3, 4;

    Z je COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ nebo -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl, nebo

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    zahrnující párování sloučeniny o Vzorci If ve které Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše nebo pokud Z je COOM, R¹ je volitelně kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin se sloučeninou o Vzorci II

    HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci III

    HN(R¹⁶)R¹⁷ III, »999 * 9 9 »99

    9« 999» •9 9999

    99999 999 ·

    9999 9 999

    999999« 99 9 9· 99

    133 ve kterém R¹⁶ a R¹⁷ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci IV

    HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, ve které R¹⁸ a R¹⁹ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
72. 72. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že R¹⁸ je vodík a R¹⁹ se volí ze skupiny methyl, ethyl, propyl, izopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methylprop-l-yl, 1,1-dimethyl, 1-buten-l-yl, l-buten-2-yl, l-buten-3-yl, l-buten-4yl, 2-buten-l-yl, 2-buten-2-yl, 1-methylcyklopropyl, 2-methylcyklopropyl,

    -methylcyklobutyl,

    -methylcyklopentyl, 1 -methylcyklohexyl, 4-methylcyklohexyl,

    2-methylcyklobutyl,

    2-methylcyklopentyl,

    2-methylcyklohexyl, cyklopropylmethyl,

    3-methylcyklobutyl, 3 -methylcyklopentyl, 3-methylcyklohexyl, cyklopropyl-difluormethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl a benzyl.
73. 73. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že R¹⁸ je vodík a R¹⁹ je cyklopropylmethyl.
74. 74. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 71 až 73 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    134 φφ ···· • φ * ··» ·« ···· ·· ···· V · φ φ φ · φφ*·

    I ·· · »Φ ··
75. 75. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že R¹⁶ je vodík a R¹⁷ je cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl,

    2-cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, 2-cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylmethyl, cyklopropyl-difluormethyl nebo 2-cyklopropyl-1,1 -difluorethyl.
76. 76. Způsob podle nároku 71 syntézy sloučeniny o Vzorci Ig

    Ig nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo sloučeniny o Vzorci Ih

    Ih nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo sloučeniny o Vzorci li

    135 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)„-R¹¹ nebo

    -[N(H)]_m-CH₂)n-Rⁿ, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

    R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu;

    R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

    R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R¹² a R¹³ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    m je 0 nebo 1;

    • ·· · • · • · · · · ·

    136 n je Ο, 1, 2, 3, 4;

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    zahrnující (a) reakci kyseliny zvolené z kyseliny trifluoroctové, trichloroctové, anorganické kyseliny, alkylsulfonové kyseliny nebo arylsulfonové kyseliny se sloučeninou o Vzorci Ij ve kterém R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše, M a M^a jsou nezávisle na sobě kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, (b) přidání aktivačního činidla karboxylové kyseliny k reakční směsi Kroku (a) a reakci po čas a při teplotě dostatečných pro vytvoření odpovídajících aktivovaných meziproduktů karboxylových kyselin a (c) přidání, volitelně v přítomnosti ekvivalentu až 10 molů terciárního organického aminu, reaktantu, který je volen ze:

    sloučeniny o vzorci II

    HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo ze sloučeniny o Vzorci III • · · · · · • · • · · · ··· ·· · · · · • · · · · · · ·· · • · · · · · ··· · • · · · · ···· ······· ·· · ·· ··

    137

    HN(R¹⁶)R¹⁷ iii, ve kterém R¹⁶ a R¹⁷ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo ze sloučeniny o Vzorci IV

    HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, ve kterém R¹⁸ a R¹⁹ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli a reakci po čas a při teplotě dostatečných pro přípravu sloučeniny o Vzorci Ig nebo Ih nebo li.
77. 77. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že M^a je volen z lithiového kationtu, sodného kationtu nebo draselného kationtu.
78. 78. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že M^a je lithiový kation.
79. 79. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že kyselina používaná při Kroku (a) je kyselina trifluoroctová, trichloroctová, anorganická kyselina volená z HCl, HBr nebo H2SO4, alkylsulfonová kyselina volená z CH3SO3H a CF3SO3H nebo arylsulfonová kyselina volená z fenyl-SOsH a kyseliny paratoluensulfonové.
80. 80. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že kyselina používaná při Kroku (a) je CH3SO3H.
81. 81. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je voleno z: (COC1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, P(O)Cl3, (fenyl)₂P(=O)Cl, 1,1 '-karbonyldiimidazol, trifenylfosfindiethylazokarboxylát, EDC, EDCI a Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid.
82. 82. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je S(O)C1₂.

    • · · · · · • · · ·

    138
83. 83. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je (fenyl)₂P(=O)Cl.
84. 84. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že reaktant přidaný v kroku (c) je O-cyklopropylmethyl-hydroxylamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny.
85. 85. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 76 až 84 vyznačující se tím, že sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
86. 86. Způsob syntézy sloučeniny o Vzorci Ik nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které:

    ·· ···· ·· ···· ·· ···· ♦ ·· · · · * · * • · · · · · · ·· · • ····· *·· · • ···· · · · · ···· ··· ·· · ·· ··

    139

    R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ nebo

    -[N(H)]_m-CH₂)„-Rⁿ, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

    R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R^l a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

    R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

    10 10 10 R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    m je O nebo 1;

    n je O, 1, 2, 3, 4;

    Z je COOR¹⁵, kde R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina;

    • · · ·

    140 zahrnující párování sloučeniny o Vzorci If ve které Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše nebo pokud Z je COOM, R¹ je volitelně kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, se sloučeninou o Vzorci II

    HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci Ha

    L-R¹⁵ Ili, nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, kde R¹⁵ je definováno výše a L je skupina volená ze skupin brom, chlor, jod, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, acyloxy, volitelně v přítomnosti nukleofilní báze.
87. 87. Způsob syntézy sloučeniny o Vzorci I

    I ·· Φ··Φ ·« ···· ·· ···· • φ · · · ··· · φφ·· ·· φ ·· · φ φ · φ φ · ··· · • φφφφ ···· •φφφ φφφ φφ φ Φ· φφ

    141 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

    R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)_n-R^H nebo

    -[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹¹, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

    R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

    R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

    R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R¹² a R¹³ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    m je 0 nebo 1;

    n je 0, 1, 2, 3, 4;

    ·· ···· • to • · · ·

    142

    Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

    -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

    M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    zahrnující:

    (a) krok reakce sloučeniny o Vzorci (A) ve kterém R¹, R⁶, R⁷, se sloučeninou o Vzorci (B)

    R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše, ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze zvolené z:

    ·* ···· ·* «··· ·· ···· • · · ·· · · t · • · · · · · · · · ·

    143 • ···· · · · · ·····« ·· · · · ·· hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, včetně hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, dialkylamidu alkalického kovu nebo dialkylamidu kovu alkalických zemin, včetně diizopropylamidu lithného, amidu alkalického kovu nebo amidu kovu alkalických zemin, včetně amidu lithného, amidu sodného a amidu draselného, alkoxidu alkalického kovu nebo alkoxidu kovu alkalických zemin, včetně ethoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a ethoxidu hořečnatého při teplotě a po čas dostatečné pro vznik sloučeniny o Vzorci I a (b) čištění sloučeniny o Vzorci I vzniklé v kroku (a).
88. 88. Způsob syntézy sloučeniny o Vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

    R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, ·«·· 99 9999 »· ····

    9 9 9 9 9 · 9 ·

    9·· 9 · 9 9 9 · • 99999 999 9 • 9999 9999 • 999 999 99 9 99 99

    144 aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ nebo

    -[N(H)]_m-CH₂)n-R¹¹> kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

    R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

    R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

    R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo

    R¹² a R¹³ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    m je 0 nebo 1;

    nje 0, 1, 2, 3, 4;

    Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

    -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde

    R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo

    R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    9999 • 9 9 9 99 • · 9 ·

    9999 t 9

    145

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    zahrnující:

    (a) krok reakce sloučeniny o Vzorci (A) ve kterém R¹, R⁶, R⁷, se sloučeninou o Vzorci (B)

    R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše, ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze, kdy báze je alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, včetně lithného, bis(trialkylsilyl)amidu bis(trialkylsilyl)amid bis(trialkylsilyl)amid bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného při teplotě a po čas dostatečné pro vznik sloučeniny o Vzorci I a (b) čištění sloučeniny o Vzorci I vzniklé v kroku (a).

    ·· ·«·« • · Φ · · · 9 • ·♦♦ Φ · · Φ · ·

    Φ · · · · Φ · · · « • Φ·»· · · · φ ·Φ·Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ ··

    146 φ· • Φ
89. 89. Způsob syntézy sloučeniny ο Vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:

    R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ nebo

    -[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹¹, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a

    R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹

    147 ·· ··*· 99 »··· 9« 9999

    9 9 9 9 9 9 9 « • 999 9« 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999 9999

    9999 ·Μ 99 9 99 99 tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;

    R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,

    R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo

    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až

    10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;

    m je 0 nebo 1;

    n je 0, 1, 2, 3,4;

    Z je COOH nebo COOM;

    zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A) ve kterém R¹, R⁶, R⁷, se sloučeninou o Vzorci (B)

    R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše, ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, volitelně

    148 • · ··♦· Μ «999 «

    9999 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 · 9 f • 999 99« 99 « « 9·9 • 9 ·

    9 9

    9 9

    9 9 9 «9 99 v rozpouštědle a v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze, kdy báze je alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, včetně lithného, bis(trialkylsilyl)amidu bis(trialkylsilyl)amid bis(trialkylsilyl)amid bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného při teplotě a po čas dostatečné pro vznik sloučeniny o Vzorci I
90. 90. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1, 38, 71, 86, 87, 88 nebo 89 vyznačující se tím, že je prováděn v průmyslovém měřítku.