Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ20013155A3 - Inhibitory metaloproteas - Google Patents

Inhibitory metaloproteas Download PDF

Info

Publication number
CZ20013155A3
CZ20013155A3 CZ20013155A CZ20013155A CZ20013155A3 CZ 20013155 A3 CZ20013155 A3 CZ 20013155A3 CZ 20013155 A CZ20013155 A CZ 20013155A CZ 20013155 A CZ20013155 A CZ 20013155A CZ 20013155 A3 CZ20013155 A3 CZ 20013155A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sulfonyl
amino
biphenyl
hydroxy
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20013155A
Other languages
English (en)
Inventor
Menyan Cheng
Neil Gregory Almstead
Michael George Natchus
Stanislaw Pikul
Biswanath De
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ20013155A3 publication Critical patent/CZ20013155A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Inhibitory metaloproteas
Oblast techniky i
Tento vynález se týká inhibitorů metaloproteas, které jsou užitečné při léčení ' onemocnění souvisejících s metaloproteasovou aktivitou, zvláště zinkovou metaloproteasovou aktivitou. Tento vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů léčení onemocnění souvisejících s metaloproteasou použitím těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Četné strukturně příbuzné metaloproteasý žpůsobují rozpad stavebních proteinů. Tyto metaloproteasý často působí na intercelulámí matrice a jsou tedy zahrnuty v rozpadu tkání a v jejich přetváření. Tyto proteiny jsou označovány jako metaloproteasy nebo jako MP.
V oblasti techniky je popsáno několik různých skupin MP, které jsou klasifikovány podle homologie sekvence. Mezi tyto MP patří matricové metaloproteasý-------(MMP; Matrix-Metallo Proteases), zinkové metaloproteasý, mnoho metaloproteas navázaných na membránu, enzymy kovertující TNF, enzymy konvertující angiotensin (ACE), dezintegriny včetně ADAM (viz Wolfsberg a spol.: J. Cell. Bio. říjen 1995, 131, \ 275 až 278) a enkefaliny. Mezi příklady MP patří lidská kožní fibroblastová kola’ genasa, lidská kožní fibroblastová gelatinasa, lidská slinová kolagenasa, aggrekanasa a želatinasa a lidský stromelysin. Kolagenasy, štromelysin, aggrekanasa a příbuzné enzymy jsou považovány za důležité při zprostředkování symptomatologie četných onemocnění.
V literatuře byly diskutovány potenciální terapeutické indikace MP inhibitorů.
Viz například USA patenty č. 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.) a 5 403 952 (Měrek &
Co.), následující PCT publikované přihlášky: WO 96/06074 (British Bio. Těch. Ltd.), • · ·
• · · ·
WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio. Těch. Ltd.), WO 95/35276 (British Bio. Těch. Ltd.), WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio. Těch. Ltd.), WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck) WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 97/23970 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio. Těch. Ltd.), WO 95/19957 (British Bio. Těch. Ltd.), WO 95/19961 (British Bio. Těch. Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida Statě Univ.), WO 95/09620 (Florida Statě Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio. Těch, lne.), WO 93/22525 (British Bio. Těch, lne.), WO 94/10990 (British Bio. Těch. Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi), britské patenty 2 282 598 (Merck) a 2 268 934 (Britisch Bio. Těch. Ltd.), publikované evropské patentové přihlášky 95/684240 (Hoffman LaRoche), 574758 (Hoffman LaRoche) a 575844 (Hoffman LaRoche), publikované japonské přihlášky 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) a 7304770 (Kanébo Ltd.) a Bird a spol.: J. Med. Chem. 1994, 37,158 až 169.
Mezi příklady potenciálních terapeutických použití MP inhibitorů patří revmatická artritida -Mullins D, E. a spol.: Biochim. Biophys. Ada 1983, 695, 117 až 214, osteoartritida - Henderson B. a spol.: Drugs of the Future 1990, 15, 495 až 508, rakovina - Yu A. E. a spol.: Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs and Aging zán 1997, 11(3), 229 až 244, Chambers A. F. a Matrisian L M.: Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis, J. ofthe National Cancer Inst. září 1997, 89(17), 1260 až 1270, Bramhall
S. R.: The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Panceratic Cancer Intemational J. of Pancreatology květen 1988, 4, 1101 až 1109, Nemunaitis J. a spol.: Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Sérum Tumor Markers in Advanced Cancer Selection of a Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin. Cancer Res. květen 1998, 4, 1101 až 1109, a Rasmussen H. S. a McCann P. P.: Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Stratégy: A Review with Speciál
Focus on Batimastat and Marimastat, Pharmacol. Ther. 1977, 75(1), 69 až 75, metastáze nádorových buněk (viz tamtéž), Broadhurst M. J. a spol.: evropská patentová přihláška 276 436 (publikovaná 1987), Reich R. a spol.: CancerRes. 1988, 48, 3307 až 3312, skleróza multiplex - Gijbels a spol.: J. Clin. Invest. 1994, 94, 2177 až 2182, a různé vředy nebo vředovité stavy tkáně. Například vředovité stavy mohou být v rohovce jako důsledek alkalických popálenin nebo jako důsledek infekce Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a virem vakcínie. Mezi další příklady stavů, které se vyznačují nežádoucí metaloproteasovou aktivitou, patří periodontální onemocnění, puchýřovitá epidermolýza, horečka, zánět a skleritida (např. DeCicco a spol.: PCT publikovaná přihláška WO 95/29892, publikována 9. listopadu 1995).
- Vzhledem k zahrnutí takových metaloproteas ve stavech četných onemocnění byly dělány pokusy připravit inhibitory těchto enzymů. V literatuře jsou popsány četné takové inhibitory. Mezi příklady patří USA patent č. 5 183 900, vydaný 2. února 1993 (Galardy), USA patent č. 4 996 358, vydaný 26. února 1991 (Hand) a spol ), USA patent č. 4 771 028, vydaný 13. září 1988 (Wolanin a spol.), USA patent č. 4 743 587, vydaný 10. května 1988 (Dickens a spol.), evropský patentový spis č. 575 844, publikován 29. prosince 1993 (Broadhurst a spol,), mezinárodní patentový spis č. WO-----------93/09090, publikovaný 13. května 1993 (Isomura a spol.), světový patentový spis 92/17460, publikovaný 15. října 1992 (Markwell a spol.) a evropský patentový spis č.
498 665, publikovaný 12. srpna 1992 (Beckett a spol ).
·>
Bylo by výhodné inhibovat tyto metaloproteasy při léčení onemocnění souvisejících s nechtěnou metaloproteasovou aktivitou. I když byly připraveny rozmanité MP inhibitory, existuje stálá potřeba silných inhibitorů matrice metaloproteasy užitečných při léčení onemocnění souvisejících s metaloproteasovou aktivitou.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou silnými inhibitory metaloproteas a které jsou účinné při léčení stavů vyznačujících se nadbytečnou aktivitou těchto enzymů. Zvláště pak se předložený vynález týká sloučenin, které mají strukturu následujícího obecného vzorce I
(O, v němž J, M, Q, T, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R®, R7, man znamenají jak je uvedeno níže v podrobném popisu v tomto spisu. Tento vynález zahrnuje také optické isomery, diastereomery a enantiomery shora uvedeného obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolyzovatelné amidy, estery a imidy.----------------Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné při léčení onemocnění a stavů, vyznačujících se nechtěnou metaloproteasovou aktivitou. Tento vynález tedy dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Tento vynález dále poskytuje způsoby léčení chorob souvisejících s metaloproteasou.
V následující části bude tento vynález popsán podrobně.
I. Pojmy a definice:
Následuje seznam definicí zde používaných pojmů.
Acyl nebo karbonyl je skupina vytvořená odstraněním hydroxylu z karboxylové kyseliny (tj. R-C(=O)-). Mezi výhodné acylové skupiny patří (například) acetyl, formyl a propionyl.
Alkyl znamená nasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 15 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 10, výhodněji s 1 až 4 atomy uhlíku. Alken znamená uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou (s výhodou pouze jednou) dvojnou vazbou atom uhlíku atom uhlíku a se 2 až 15 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 10, výhodněji se 2 až 4 atomy uhlíku. Alkin znamená uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou (s výhodou pouze jednou) trojnou vazbou mezi atomy uhlíku a se 2 až 15 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 10, výhodněji se 2 až 4 atomy uhlíku. Alkylový, alkenový a alkinový řetězec (zde dále souhrnně označované jako uhlovodíkové řetězce) mohou být přímé nebo větvené a mohou být substituované nebo nesubstituované. Výhodné větvené alkylové, alkenové a alkinové řetězce mají jednu nebo dvě větve, s výhodou jednu větev. Výhodnými řetězci jsou alkyly. Každý alkylový, alkenový a alkinový řetězec buď není substituován nebo je substituován 1 až 4 substituenty, jestliže jsou substituovány jsou s výhodou mono-, di- nebo tri-substituovány. Každý alkylový, alkenový a alkinový řetězec může být substituován atomem halogenu, hydroxyskupinou, aryloxyskupinou (např, fenoxyskupinou), heteroaryloxyskupinou. acyloxyskupinou (např. acetoxyskupinou), karboxyskupinou, arylem (např. fenylem), heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, spirocyklickou skupinou, aminovou, amidovou, acylaminovou, ketonovou, thioketonovou nebo kyanovou skupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Mezi výhodné uhlovodíkové skupiny patří methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, vinyl, allyl, butenyl a exomethylenyl.
Nižší alkylová, alkenová nebo alkinová skupina, jak jsou zde označovány, (např. nižší alkyl) znamená řetězec i 1 až 6, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku v případě alkylu a se 2 až 6, s výhodou se 2 až 4 atomy uhlíku, v případě álkenu nebo alkinu.
Alkoxyskupina znamená kyslíkovou skupinu, která má substituent uhlovodíkového řetězce, kde uhlovodíkový řetězec znamená alkyl nebo alkenyl (tj. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Mezi výhodné alkoxyskupiny patří (například) methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a allyloxyskupina.
Aryl znamená aromatický uhlovodíkový kruh. Arylové kruhy znamenají monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický kruhový systém. Monocyklické arylové kruhy obsahují 6 atomů uhlíku v kruhu. Monocyklické arylové kruhy jsou také nazývány fenylové kruhy. Bicyklické arylové kruhy obsahují od 8 do 17 atomů uhlíku, s výhodou 9 až 12 atomů uhlíku v kruhu. Mezi bicyklické arylové kruhy patří kruhové systémy, v nichž jeden kruh znamená aryl a druhý kruh znamená aryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Výhodné bicyklické arylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy kondenzované s 5-, 6- nebo 7-člennými kruhy. Arylové kruhy buď nejsou substituovány nebo mohou být substituovány 1 až 4 substituenty na kruhu. Aryl může být substituovány atomem halogenu, kyanovou skupinou, nitroskupinou, hydroxylem, karboxyskupinou, aminovou, acylaminovou, alkylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou a fenylovou skupinou, aryloxyskupinou, alkoxyskupinou, heteroalkyloxyskupinou, karbamylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, methylendioxyskupinou, heteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Mezi výhodné arylové kruhy patří naftylový, tolylový, xylylový a fenylový kruh. Nejvýhodnější skupinou arylového kruhu je fenyl.
Aryloxyskupina znamená atom kyslíku, který nese arylový substituent (tj. -O-aryl). Mezi výhodné aryloxyskupiny patří (například) fenoxyskupina, naftyloxyskupina, methoxyfenoxyskupina a methylendioxyfenoxyskupina.
Cykloalkyl znamená nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Cykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Cykloalkylové kruhy znamenají monocyklické nebo kondenzované systémy, spirosystémy nebo můstkované bicyklické kruhové systémy.
Monocyklické cykloalkylové kruhy obsahují od 3 do 9 atomů uhlíku, s výhodou od 3 do 7 atomů uhlíku v kruhu. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 atomů • ·· ·· · ee e e β © ee • · · · · · ··· ·· ·· ··· uhlíku, s výhodou od 7 do 12 atomů uhlíku v kruhu. Výhodné bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují 4-, 5-, 6- nebo 7-členné kruhy kondenzovnaé s 5-, 6- nebo 7-člennými kruhy. Cykloalkylové kruhy jsou buď nesubstituované nebo mohou být substituovány 1 až 4 substituentu na kruhu. Cykloalkyl může být substituován atomem halogenu, kyanovou skupinou, alkylem, heteroalkylem, halogenalkylem, fenylem, ketoskupinou, hydroxylem, karboxyskupinou, aminovou skupinou, acylaminovou skupinou, aryloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Mezi výhodné cykloalkylové kruhy patří cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Atom halogenu nebo halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodným atomem halogenu je atom fluoru, chloru a bromu, typicky výhodnější je atom chloru a atom fluoru, zvláště atom fluoru.
Halogenalkyl znamená přímý, větvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halogenovými substituenty. Výhodné jsou halogenalkyly s 1 áž 12 atomy uhlíku, výhodnější jaou halogenalkyly s Taž 6 atomy uhlíku, ještě výhodnější jsou halogenalkyly s 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodné halogenové substituenty jsou atom fluoru a atom chloru. Nejvýhodnějším halogenalkylem je trifluormethyl.
Heteroatom znamená atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom, mohou obsahovat různé heteroatomy.
Heteroalkyl znamená nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující atom uhlíku a alespoň jeden heteroatom, při čemž žádné dva heteroatomy neleží vedle sebe. Heteroalkylové řetězce obsahují od 2 do 15 atomů (atomů uhlíku a heteroatomů) v řetězci, s výhodou 2 až 10, výhodněji 2 až 5. Mezi heteroalkyly patří například alkoxyskupiny (tj. -O-alkyl nebo -O-heteroalkyl). Heteroalkylové řetězce mohou být přímé nebo větvené. Výhodné větvené heteroalkyly mají jednu neb dvě větve, s výhodou jednu větev. Výhodný heteroalkyl je nasycený. Nenasycený heteroalkyl má jednu nebo více dvojných vazeb mezi atomy uhlíku a/nebo jednu nebo více trojných vazeb mezi atomy uhlíku. Výhodné nenasycené heteroalkyly mají jednu nebo dvě ««·* » »· ·’ · . · ·· · · · · ·· • »·· · · · « · · ( · · · · · · · · ··· ·· «·· *· ·· *»· dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce nemusí být substituované, ale mohou být substituované jedním až 4 substituenty. Výhodné substituované heteroalkyly jsou mono-, di- nebo tri-substituovány. Heteroalkyl může být substituován nižším alkylem, halogenalkylem, atomem halogenu, hydroxylem, aryloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou, acyloxyskupinou, karboxyskupinou, monocyklickou arylovou skupinou, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, spirocyklem, aminovou skupinou, acylaminovou skupinou, amidovou skupinou, ketoskupinou, thioketoskupinou, kyanovou skupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací.
Heteroaryl znamená aromatický kruh obsahující atomy uhlíku a 1 až 6 heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy znamenají monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahují od 5 do 9 atomů (atomů uhlíku a heteroatomů), s výhodou 5 nebo 6 atomů, v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahují od 8 do 17 atomů, s výhodou od 8 do 12 atomů v kruhu·. Mezi bicyklické heteroarylové kruhy patří kruhové systémy, v nichž jeden kruh znamená heteroaryl a další kruh znamená aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Výhodné bicyklické heteroarylové kruhové systénmy obsahují 5-, 6nebo 7-členné kruhy kondenzované s 5-, 6- nebo 7-člennými kruhy. Heteroarylové kruhy nemusí být substituované, ale mohou být substituované jedním až 4 substituenty na kruhu. Heteroaryl může být substituován atomem halogenu, kyanovou skupinou, nitroskupinou, hydroxylem, karboxyskupinou, aminovou skupinou, acylaminovou skupinou, alkylem, heteroalkylem, halogenalkylem, fenylem, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Mezi výhodné heteroarylové kruhy patří, ale bez omezení na ně, následující:
ú ó H H v H N~' 0 Ό
furan thiofen pyrrol pyrazol imidazol oxazol isoxazol
9* • · • f • · • « · • ♦ • · • · * · • • · • «
···· *·· ·· ·*·
thiazol
1,2,5-thiadiazol isothiazol
1,2,3-triazol 1,3,4-thiadiazol furazan
1,2,3-thiadiazol 1,2,4-thiadiazol benzotriazol
1,2,4-triazol tetrazol
n-n
N-N N-N
N'S'N
1,2,4-oxadiazol 1,3,4-oxadiazol 1,2,3,4-oxatriazol 1,2,3,4-thiatriazol 1,2,3,5-thiatriazol
1,2,3,5-oxatriazol 1,2,3-triazin 1,2,4-triazin
1,2,4,5-tetrazin dibenzofuran
pyridin pyridazin pyrimidin pyrazin
1,3,5-triazin indolizin indol
isoindol benzofuran benzothiofen 1 H-indazol purin chinolin • · ·
isochinolin cinnolin ftalazin chinazolin chinoxalin 1,8-naftypyridin
akridin fenazin
Heteroaryloxyskupina znamená kyslíkovou skupinu nesoucí heteroarylový substituent (tj. -O-heteroaryl). Mezi výhodné heteroaryloxyskupiny patří (například) pyridyloxyskupina, furanyloxyskupína, (thiofen)oxyskupina, (oxazol)oxyskupina, (thiazol)oxyskupina, (isoxazol)oxyskupina, pyridinyloxyskupina, pyrazinyloxyskupina a benzothiazolyloxyskupina.
Heterocykloalkyl znamená nasycený nebo nenasycený kruh obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 (s výhodou 1 až 3) heteroatomy v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Heterocykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované, můstkované nebo jde o spirobicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují od 3 do 9 atomů (atomů uhlíku nebo heteroatomů), s výhodou od 5 do 7 atomů v kruhu. Bicylické heterocykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 atomů, s výhodou 7 až 12 atomů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 atomů v kruhu, s výhodou od 7 do 12 atomů kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové louhy mohou znamenat kondenzované systémy,
spirosystémy nebo můstkované kruhové systémy. Výhodné bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy kondenzované s 5-, 6- nebo 7-člennými kruhy. Heterocyklické kruhy bud nejsou substituovány nebo mohou být na kruhu substituovány jedním až 4 substituenty. Heterocykloalkyl může být substituován atomem halogenu, kyanovou skupinou, hydroxylem, karboxyskupinou, ketoskupinou, thioketoskupinou, aminovou skupinou, acylaminovou skupinou, acylovou skupinou, amidovou skupinou, alkylem, heteroalkylem, halogenalkylem, fenylem, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou nebo jakýmikoliv jejich kombinacemi. Mezi výhodné substituenty na heterocykloalkylu patří atom halogenu a halogenalkyl. Mezi výhodné heterocykloalkylové kruhy patří, ale bez omezení na ně, následující:
ΰ ,nH ó O w
oxiran aziridin oxetan azetidin tetrahydrofuran pyrrolidin 3H-indol
1,3-dioxolan 1,2-dithiolan 1,3-dithiolan 4,5-dihydroisoxazol 2,3-dihydroisoxazol
H
4,5-dihydropyrazol imidazolidin indolin 2H-pyrol fenoxazin 4H-chinolizin
pyrazolidin 2H-pyran 3,4-dihydro-2H-pyran tetrahydropyran 2H-chromen
chromen chroman piperidin morfolin 4H-1,3-oxazin 6H-1,3-oxazin
5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin 41-1-3,1-benzoxazin fenothiazin 1,3-dioxan
cepham piperazin hexahydroazepin 1,3-dithian 1,4-dioxan penem
kumarin thiomorfolin uráčil thymin cytosin thiolan
2,3-dihydro-IH-isoindol ftalan 1,4-oxathian 1,4-dithian hexahydro-pyridazin
1,2-benzisothiazolin benzylsultam • · • ·
Savčí metaloproteasa, jak se zde používá, znamená proteasy popsané v části Dosavadní stav techniky této přihlášky. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou s výhodou účinné proti savčím metaloproteasám zahrnujícím enzym obsahující jakýkoliv kov (s výhodou obsahující zinek), které se vyskytují v živočiších, s výhodou v savcích, zdrojích schopných katalyzovat rozpad kolagenu, želatiny nebo proteoglykanu za vhodných podmínek testování. Příslušné podmínky testování lze nalézt například v USA patentu č. 4 743 587, který odkazuje na postup podle Cawstona a spol.: Anal. Biochem. 1979, 99, 340 až 345; použití syntetického substrátu je popsáno Weingartenem H. a spol.: Biochem. Biophy. Res. Comm. 1984, 139, 1184 až 1187. Viz také Knight C. G. a spol,: A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases, FEBS Letter 1992, 296, 263 až 266. Může se ovšem použít jakýkoliv standardní způsob analyzování rozpadu těchto stavebních proteinů. Předložené sloučeniny jsou výhodněji aktivní proti metaloproteasovým enzymům, které znamenají proteasy obsahující zinek, které jsou svojí strukturou podobné například lidskému stromelysinu nebo kožní fibroblastové kolagenase. Schopnost příslušných sloučenin inhibovat metaloproteasovou aktivitu může být ovšem testováno ve shora popsaných testech. Isolované metaloproteasové enzymy se mohou použít k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu nebo surových extraktů, které obsahují rozmanité enzymy sďiooné; rozkládat tkáně________Spirocyklus znamená alkylový nebo heteroalkylový diradikálový substituent alkylu nebo heteroalkylu, v němž je uvedený diradikálový substituent připojen geminálně a uvedený diradikálový substituent tvoří kruh, uvedený kruh obsahuje 4 až 8 atomů (uhlíku nebo heteroatomů), s výhodou 5 nebo 6 atomů.
I když alkylová, heteroalkylová, cykloalkylová a heterocykloalkylová skupina může být substituována hydroxylovými, aminovými a amidovými skupinami, jak shora uvedeno, ve vynálezu nejsou zahrnuty následující:
1. Enoly (OH napojené na atom uhlíku nesoucí dvojnou vazbu).
2. Aminoskupiny napojené na atom uhlíku nesoucí dvojnou vazbu (kromě vinylogních amidů).
3. Více než jeden hydroxyl, aminová skupina nebo amidová skupina napojené na jediný atom uhlíku (kromě toho, kdy jsou dva atomy dusíku napojeny na jediný atom uhlíku a kdy všechny tři atomy znamenají atomy v heterocykloalkylovém kruhu).
4. Hydroxyl, aminová skupina a amidová skupina napojené na atom uhlíku, který má na sebe napojen také heteroatom.
5. Hydroxyl, aminová skupina a amidová skupina napojené na atom uhlíku, který má na sebe napojen také atom halogenu.
Farmaceuticky přijatelná sůl znamená kationtovou sůl vytvořenou na jakékoliv kyselinové skupině (např. hydroxamové nebo karboxylové kyseliny) nebo aniontovou sůl vytvořenou na jakékoliv bazické (např. aminové) skupině. V oblasti techniky jsou známy mnohé takové soli, jak je popsáno ve světové patentové publikaci 87/05297 (Johnston a spol.), publikované 11. září 1987, která je zde zahrnuta
I jako odkaz. Mezi výhodné kationtové soli patří soli alkalických kovů (jako je sodná a draselná), soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník) a organické soli. Mezi------výhodné aniontové soli patří halogenidy (jako jsou chloridové soli), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobné.
Tyto soli jsou dobře známy zručnému odborníkovi a zručný odborník je schopen připravit jakýkoliv počet solí podle znalostí z oblasti techniky. Dále je třeba si uvědomit, že zručný odborník může zvýhodnit jednu sůl před jinou z důvodů rozpustnosti, stability, snadnosti přípravy přípravku a podobně. Stanovení a optimalizace takových solí je v rozsahu praktických schopností zručného odborníka.
Biohydrolyzovatelný amid znamená amid inhibitoru metaloproteasy obsahujícího hydroxamovou kyselinu (tj. R1 v obecném vzorce I znamená skupinu -NHOH), která neinterferuje s inhibiční aktivitou sloučeniny nebo která je snadno převeditelná ·· ·« 4 ·· ·· · • · · 4 4*4 ♦ ·· · · • 444 · · · · · ·
4··· «4 44 4 4 ·
444 4 4 4 444
4444 44 444 ·4 44 ··· in vivo živočichem, s výhodou savcem, výhodněji člověkem, za vzniku aktivního inhbitoru metaloproteasy. Příklady takových amidových derivátů jsou alkoxyamidy, v nichž hydroxylový atom vodíku hydroxamové kyseliny obecného vzorce I je nahražen alkylovou skupinou, a acyloxyamidy, v nichž hydroxylový atom vodíku je nahražen acylovou skupinou (tj. skupinou R-C(=O)-).
Biohydrolyzovatelný hydroxyimid znamená imid inhibitoru metaloproteasy obsahujícího hydroxamovou kyselinu, která neinterferuje s aktivitou této sloučeniny inhibovat metaloproteasu, nebo která je snadno převeditelná in vivo živočichem, s výhodou savcem, výhodněji člověkem, na aktivní inhibitor metaloproteasy. Příklady takových imidových derivátů jsou ty, v nichž aminový atom vodíku hydroxamové kyseliny obecného vzorce I je nahražen acylovou skupinou (tj. skupinou R-C(=O)-).
Biohydrolyzovatelný ester znamená ester metaloproteasového inhibitoru obsahujícího karboxylovou kyselinu (tj. R1 v obecném vzorci I znamená skupinu OH), která neinterferuje s aktivitou této sloučeniny inhibovat metaloproteasu, nebo který je snadno převeditelný živočichem za vzniku aktivního inhibitoru metaloproteasy. Mezi tyto estery patří nižší alkylestery, nižší acyloxy-alkylestery (jako je acetoxymethyl, _________________acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl a polivaloyloxyethylestery), laktonylové estery (jako jsou ftalidylové a thioftalidylové estery), nižší alkoxyacyloxyalkylové estery (jako je methoxykarbonyloxymethylový, ethoxykarbonyloxyethylový a isopropoxykarbonyloxyethylový ester), alkoxyalkylové estery, cholinové estery a alkyl-acylamino-alkylové estery (jako jsou acetamidomethylové estery).
• ♦
Solvát znamená komplex vytvořený kombinací rozpuštěné látky, solutu (např. metaloproteasového inhibitoru) a rozpouštědla (např. vody). Viz J. Honig a spol.: The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, strana 650 (1953). Mezi farmaceuticky přijatelná rozpouštědla používaná podle tohoto vynálezu patří ta rozpouštědla, která neinterferují s biologickou aktivitou metaloproteasového inhibitoru (např. voda, ethanol, kyselina octová, Ν,Ν-dimethylformamid a další známa nebo snadno stanovitelná zručným odborníkem).
i
Pojmy optický isomer”, stereoisomery a diastereomer mají standardní významy známé z oblasti techniky (viz např. Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání). Ilustrace specifických chráněných forem a dalších derivátů sloučenin podle předloženého vynálezu není zamýšlena jako omezující. Použití dalších užitečných Chránících skupin, forem solí atd. je ve schopnostech zručného odborníka.
II. Sloučeniny
Předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I
v němž ___._______________—--------
A) X je vybrána ze skupiny -OH a -NHOH nebo, jestliže J znamená skupinu -D-(CR14R14)tR15, kde D znamená skupinu -O- jak uvedeno níže, X může popřípadě znamenat kovalentní vazbu, která se napojuje na J za vzniku 5- až 9-členného kruhu (s výhodou znamená skupinu -OH),
B) W je vybrána ze skupiny -S-, -0-, -N(R32)-, -C(R32)=C(R32')-, -N=C(R32)a -N=N- (s výhodou skupinu -S- nebo -C(R32)=C(R32)-, kde R32 a R32 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (s výhodou znamená atom vodíku),
C) R1 je vybrána z atomu vodíku, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalky·· · ·· ·· • · · · · · · · · · • ··· ··· · · «· ··· · · · ···· ·· ··· ♦· ·· ··· lu, arylu, arylalkylku, heteroarylu, heteroarylalkylu a atomu halogenu (s výhodou atom vodíku nebo alkyl, výhodněji znamená atom vodíku),
D) R2 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, arylalkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (s výhodou z atomu vodíku nebo alkylu, výhodněji znamená atom vodíku),
E) T znamená skupinu -(CR8R VA^CR8^8“)^9, kde
1) p znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou číslo 0 nebo 1),
2) q znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou číslo 0 nebo 1),
3) každá skupina R8, Rff, R8 a R8“ je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu (s výhodou znamená atom vodíku),
4) R9 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a atomu halogenu (s výhodou z atomu vodíku, nižšího alkylu nebo arylu), a
5) A je vybrána z kovalentní vazby, skupiny -0-, -S0r, kde r ______________znamená číslo 0,1 nebo 2 (s výhodou číslo O nebo 2), a skupiny
-NR10-, kde R10 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (s výhodou znamená nižší alkyl), nebo se R10 může spojit s R9 za vzniku kruhu s 5- až 8-členy (s výhodou s 5 nebo
6) a 1 až 3 heteroatomy (s výhodou 1 nebo 2) s tím, že jestliže p znamená číslo O, A znamená kovalentní vazbu,
F) R3 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu (s výhodou atomu vodíku nebo nižšího alkylu), a
G) každá skupina R4 a R4 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny (s výhodou znamená atom vodíku) a n znamená číslo 0 až 4 (s výhodou číslo 0 nebo 1, výhodněji číslo 0),
H) R5 znamená skupinu -(CR11R11 )SR12, kde
1) s znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou 0 nebo 1),
2) každá skupina R11 a R11 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atom halogenu a halogenalkylu (s výhoodu znamená atom vodíku), a
3) R12 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu, atomu halogenu a skupiny GR13, kde G znamená skupinu -O- nebo -S- a R13 je vybrána z atomu vodíku, alkylu a arylu,
J) J znamená skupinu -D-(CR14R14)tR15, kde
1) t znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou číslo 0 nebo 1),
2) D je vybrána ze skupiny -0-, -SOU- kde u znamená číslo 0 až 2 (s výhodou 0 nebo 2), a skupiny -NR16-, kde R16 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, he- ___________________teroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (s výhodou znamená_________i— nižší alkyl), nebo R16 se může spojit s R15 za vzniku 5- až 8(s výhodou 5- nebo 6)-členných kruhů s 1 až 3 heteroatomy (s výhodou 1 nebo 2), í
3) každá skupina R14 a R14 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu (s výhodou znamená atom vodíku), a
4) R15 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu (s výhodou z atomu vodíku, nižšího alkylu, arylu a heteroarylu) nebo se R15 může spojit s R13 za vzniku popřípadě substituovaných 5- až 9-člených kruhů se 2 až 3 heteroatomy,
• v 9 · • • 9 9 9 99 9 99 9 9 9 99 0 •
·· · • · • • • • & 9
• 9999 9 ě • · 9 · ··· 90 • • 0 00 0 • 0 0
J) každá skupina R6 a Rs je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterot cykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny (s výhodou znamená atom vodíku), a m znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou 0 nebo 1, výhodněji 0),
K) R7 znamená skupinu -(CR17R17)VR18, kde v 1) v znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou 0 nebo 1),
2) skupina R17 i R17 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu (s výhodou znamená atom vodíku), a
3) R18 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a atomu halogenu (s výhodou z atomu vodíku a nižšího alkylu),
L) M znamená skupinu -ED^CR^R^JwR20, kde
1) w znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou 0 nebo 1),
2) E je vybrána ze skupiny -0-, -SOX-, kde x znamená číslo 0 až 2 _____________(s výhodou 0 nebo 2), a skupiny -NR21-, kde R21 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (s výhodou znamená nižší alkyl), nebo se R21 může spojit s R20 za vzniku 5- až 8-(s výhodou 5- nebo 6-)členných kruhů s 1 až 3 heteroatomy (s výhodou s 1 nebo 2),
3) každá skupina R19 a R19 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu (s výhodou znamená atom vodíku), a
4) R20 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu (s výhodou z nižšího alkylu, arylu nebo heteroarylu),
• ·
M) Q znamená skupinu -G-íCR^R^yR23, kde
1) y znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou číslo 0 nebo 1),
2) G' je vybrána z kovalentní vazby, ze skupiny -0-, -S02-, kde z znamená číslo 0 až 2 (s výhodou 0 nebo 2), a skupiny -NR24-, kde R24 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (s výhodou znamená nižší alkyl), nebo R24 se může spojit s R22 za vzniku kruhu s 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) členy s 1 až 3 heteroatomy (s výhodou 1 nebo 2),
3) každá skupina R22 a R22 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu (s výhodou znamená atom vodíku), a
4) R23 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu (s výhodou z atomu vodíku, nižšího alkylu, arylu nebo heteroarylu) a nebo se R23 může spojit s R20 za vzniku kruhu s 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) členy a s 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) hete- ,——---roatomy, a-----------------------------------N) Z je vybrána z
1) cykloalkylu a heterocykloalkylu,
2) skupiny -D'-(CR25R25')aR26 kde
a) a znamená číslo od 0 do 4 (s výhodou 0 nebo 1),
b) jestliže a znamená číslo od 0 do 4, potom D' je vybrána ze skupiny -C=C-, -CH=CH-, -O- a -S-, a jestliže a znamená číslo 1 až 4, potom je D vybrána ze skupiny -C=C-, -CH=CH- -N=N-, -0-, -S- a -S02- (s výhodou ze skupiny -C=C- -CH=CH-, -O- a -S-),
c) každá skupina R25 a R25' je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu haloge21 nu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny (s výhodou z atomu vodíku nebo nižšího alkylu), a
d) R26 je vybrána z atomu vodíku, arylu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, heterocykloalkylu a cykloalkylu (s výhodou z arylu, heteroarylu, heterocykloalkylu nebo cykloalkylu), a jestliže D' znamená skupinu -CřC- nebo -CH=CH- potom R26 může být vybrána také ze skupiny vzorce -CONR27R27, kde i) R27 i R27 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogenalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo ii) R27 a R27 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 (s výhodou s 5 nebo 6) atomy v kruhu a s 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) heteroatomy,
3) skupiny -(NR28R28), kde
a)-každá skupina R28 a R2(y je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogen----------------------alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heteroalkylu (s výhodou z atomu vodíku, alkylu nebo arylu) a skupiny -CO-Q-íCR^R^bR30 kde
i) b znamená číslo 0 až 4 (s výhodou 0 nebo 1), ii) Q' je vybrána z kovalentní vazby a skupiny -NR31(s výhodou znamená kovalentní vazbu) a iii) každá skupina R29 a R29 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny (s výhodou z atomu vodíku a nižšího alkylu), každá R30 i R31 i) je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, hetero • · alkylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo ii) R30 a R31 společně s atomy, na které jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 (s výhodou s 5 nebo 6) atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) znamenají heteroatomy (s výhodou R30 znamená alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl), nebo R28 a R31 společně s atomy dusíku, na které jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 2 až 3 znamenají heteroatomy, nebo
b) R28 a R28 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) znamenají heteroatomy, a
4) skupiny obecného vzorce
Β—Ύ v němž
a) I
b) I
E' a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny -CH- a -N-,
L je vybrána ze skupiny -S-, -0-, -NCR35)-, -C(R35)=C(R35)-, -N=C(R35)- a skupiny -N=N- [s výhodou skupiny -N=C(R35)- nebo -C(R35)=C(R35)-], kde každá skupina R35 a R35 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (s výhodou z atomu vodíku nebo nižšího alkylu),
c) c znamená číslo od O do 4 (s výhodou O nebo 1), ·»
d) každá skupina R33 a R33 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny (s výhodou z atomu vodíku nebo nižšího alkylu),
e) A' je vybrána z kovalentní vazby, skupiny -0-, -SOd- -C(0)-CíOJNR36-, -NR36- a -NR^CíO)- [s výhodou ze skupiny -0-, -S-, -SO2-, -CfOjNR36-, -NR36- a -NR^C(O)-, výhodněji znamená skupinu -0-], kde d znamená číslo od O do 2 a R36 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a halogenalkylu (s výhodou z nižšího alkylu nebo arylu), a
f) T znamená skupinu -(CR^R^eR38, kde e znamená číslo od O do 4 (s výhodou O nebo 1), každá skupina R37 a R37 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny (s výhodou atomu vodíku nebo nižšího alkylu), a R38 je vybrána z
------------------ atomu vodíku, alkylu,alkenylu, alkinylu, atomuhalogenu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu (s výhodou nižšího alkylu nebo arylu), nebo R36 a R38 společně s atomy, na které jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 (s výhodou s 5 nebo 6) atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) znamenají heteroatomy, nebo R35 a R38 společně s atomy, na které jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 (s výhodou s 5 nebo 6) atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) znamenají heteroatomy, nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
• · « .*.·*·.' ·ί.*··* *··* ···
III. Příprava sloučenin
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět rozmanitými způsoby. Výchozí materiály, které se používají pro výrobu sloučenin podle vynálezu, jsou známy, vyrábějí se známými způsoby nebo jsou komerčně dostupné. Zvláště výhodné syntézy jsou popsány v následujících obecných reakčních schématech (Skupiny R používané pro ilustraci reakčních schémat nutně neodpovídají příslušným skupinám R použitým pro popis různých aspektů sloučenin obecného vzorce I. To znamená, že R1 v obecném vzorci I neznamená stejnou skupinu jako Ri zde.). Specifické příklady výroby sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny dále v části Vlil.
Schéma 1
Acetát vzorce S1a ve schématu 1, uvedený jako výchozí materiál, se může vyrobit z komerčně dostupných zdrojů a převést na odpovídající allylový derivát, jako je sloučenina vzorce S1b, jak je popsáno v Tetrahedron Lett. 1994, 35(22), 3669.
Další funkcionalizace alkenu se může provést použitím způsobů dobře známých zručným odborníkům z oblasti techniky. Takový způsob se může použít pro získání širokého rozsahu funkcí zahrnujících, ale bez omezení na něj, epoxid vzorce
S1d uvedený ve schématu 1. Potom může dojít k některým formám nukleofilní adice na epoxidový kruh použitím dobře známé metodologie, takže se vyrobí lakton vzorce S1e.
Jestliže je to žádoucí, esterová funkce ve sloučeninách typu Síe může být transesterifikována, zmýdelněna na kyselinu nebo může být zpracována s bazickým hydroxylaminem za vzniku hydroxamové kyseliny.
Schéma 2
Ve schématu 2 se allylglycin vzorce S2a převádí na aldehyd vzorce S2d známým způsobem (Kurokawa a spol.: Tetrahedron 1993, 49, 6195.). Aldehyd se pak může transformovat použitím známých způsobů s chránícími skupinami na odpovídající acetál, aminal nebo thioacetál obecného vzorce S2e. Aminová chránící skupina se pak může odstranit a může se přidat sulfonamidová skupina. Lakton se pak převede na žádanou karboxylovou kyselinu obecného vzorce S2g.
>O hoAj-nh,
Nukleofilní adice aniontu generovaného z aminokyselinového kondenzátu vzorce S3a na různé elektrofily jsou dobře známé způsoby generování aminokyselin typu S3c asymetrickým způsobem (Myers a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 656.), Ty se pak mohou dále funkcionalizovat známými způsoby a dalším postupem, jak je shora uvedeno, se získají rozmanité sloučeniny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Schéma 4
>T \ i r<2 S4a + R3o^<? --- S4b “ >r n r. or= S4c
1 o r2
HC X - ho^-OR3 A? R, '1 HO^0*3
, S4e S4d
Oxazolidinon obecného vzorce S4a se může převést na aluminiumenolát, který se pak může dále nechat zreagovat s odpovídajícím epoxidem obecného vzorce
S4b za vzniku alkoholu S4c použitím známých způsobů (Smith a spol.: J. Am. Chem.
Soc. 1995, 117, 11113.). Alkohol obecného vzorce S4c se pak dále zpracuje na aminokyselinu obecného vzorce S4d použitím dobře známých způsobů. Konečné .··..·· .: , λ »:
.·:··.. : : :. · · · .:..*.·* .:. **** *·· ··· zpracování sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce S4e se může provést analogickým způsobem k tomu, jak je popsáno shora ve schématu 1.
Podobným způsobem, použitím návodu shora uvedených schémat, se mohou připravovat rozmanité sloučeniny.
Je třeba si uvědomit, že je výhodné použít chránící skupinu pro jakoukoliv reaktivní funkci, jako je karboxyl, hydroxyl a podobné, během tvorby sultamesteru. To je standardní praxe, která je dobře známa zručným odborníkům.
Ve shora uvedeném schématu, kde R znamená alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, jsou odpovídající hydroxy- nebo thiolové sloučeniny odvozeny od konečných sloučenin použitím standardního dealkylačního způsobu (Bhatt a spol.: Cleavage of Ethers, Synthesis 1983, 249 až 281.).
Tyto stupně se mohou měnit, aby se zvýšil výtěžek žádaného produktu. Zručný odborník si uvědomí, že zručný výběr reakčních činidel, rozpouštědel a teplot je důležitou složkou při jakékoliv úspěšné syntéze. Stanovení optimálních podmínek ----------atd. je rutinní. Zručný odbomík v oblasti techniky tedy může použít rozmanité sloučeniny podle návodu shora uvedených schémat.
t. Je třeba si uvědomit, že zručný odborník v oblasti techniky organické chemie může snadno provést standardní manipulace organických sloučenin bez dalšího • návoduú to znamená, že provést takové manipulace je v rozsahu a v praktických zkušenostech zručného odborníka. Mezi ně patří, ale bez omezení na ně, redukce karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace hydroxylů a podobně, acylace, aromatické substituce, jak elektrofilní tak nukleofilní, etherifikace, esterifikace a zmýdelnění a podobné. Příklady těchto manipulací jsou diskutovány ve standardních textech, jako je March: Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a
Sundberg: Advanced Organic Chemistry (díl 2) a další technika, které si je zručný odborník vědom.
Zručný odborník si také snadno uvědomí, že některé reakce se nejlépe provádějí tehdy, když jiná potenciálně reaktivní funkce v molekule je maskována nebo chráněna, čímž se vyhne jakýmkoliv nežádoucím vedlejším reakcím a/nebo se dosáhne zvýšení výtěžku reakce. Zručný odborník často používá chránící skupiny, aby dosáhl tyto zvýšené výtěžky nebo aby se vyhnul nežádoucím reakcím. Tyto reakce jsou uvedeny v literatuře a jsou v rozsahu znalostí zručného odborníka. Příklady mnoha takových manipulací lze nalézt například v T. Greene: Protecting Groups in Organic Chemistry. Ovšem, že aminokyseliny, používané jaké výchozí materiály, s reaktivními postranními řetězci jsou s výhodou chráněny, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Výsledkem je, že v některém případě lze připravit selektivně jeden optický isomer, včetně diastereomeru a enantiomeru, například pomocí chirálních výchozích materiálů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo se mohou vyrobit oba stereoisomery nebo oba optické isomery, včetně diastereomeru a enantiomerů najednou (racemická směs). Jelikož sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou __________ existovat jako racemické směsi, směsi -optických* isomerů, včetně diastereomerů a enantiomerů, nebo stereoisomerů, mohou být děleny známými způsoby, jako jsou chirální soli, chirální chromatografie a podobné.
Navíc je třeba si uvědomit, že jeden optický isomer, včetně diastereomeru a enantiomeru, nebo stereoisomer může mít výhodné vlastnosti při srovnání s jiným. Jestliže se tedy popisuje a nárokuje tento vynález, jestliže je popsána jedna racemická směs, je jasné, že oba optické isomery, včetně diastereomerů a enantiomerů, nebo stereoisomery, které v podstatě neobsahují druhý, jsou rovněž popsány a nárokovány.
4 '·
IV. Způsoby použití
Metaloproteasy (MP) nacházející se v těle pracují zčásti rozpadem extracelulámí matrice, která obsahuje extracelulámí proteiny a glykoproteiny. Inhibitory metaloproteasy jsou užitečné při léčení onemocnění způsobených, alespoň zčásti, roz- pádem takových proteinů a glykoproteinů. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají důležitou úlohu při udržování velikosti, tvaru, struktury a stability tkáně v těle. MP jsou tedy bezprostředně zahrnuty při remodelování tkáně.
Jako výsledek této aktivity bylo uvedeno, že MP jsou účinné v mnoha poruchách zahrnujících buď 1) rozpad tkání včetně oftalmových onemocnění, degenerativních onemocnění, jako je artritida, sklerosa multiplex a podobné, a metastáze nebo mobilitu tkání v těle, nebo 2) remodelování tkání zahrnujících srdeční onemocnění, fibrotické onemocnění, zjizvení, benigní hyperplasii a podobné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu předcházejí nebo léčí poruchy, onemocnění a/nebo nechtěné stavy, které se vyznačují nechtěnou nebo zvýšenou aktivitou MP. Například se tyto sloučeniny mohou použít pro inhibování MP, které:
___,_______________J---------ničí strukturní proteiny (tj. proteiny, které udržují stabilitu a strukturu tkáně),
2. interferují v inter/intracelulámí signalizaci, zahrnující ty, které jsou ob- έ saženy v regulaci cytokinu a/nébo opracování cytokinu a/nebo zánětu, degradaci tkáně a dalších onemocnění [Mohler K. M. a spol.: Nátuře J 1994, 370,218 až 220, Gearing A. J. H. a spol.: Nátuře 1994, 370, 555 až 557, McGeehan G. M. a spol.: Nátuře 1994, 370, 558 až 561.] a
3. usnadňují procesy, které jsou nežádoucí u subjektu, který je léčen, například procesy zrání spermií, oplodnění vajíčka a podobně.
Pojmy porucha související s MP nebo onemocnění související s MP, jak jsou zde používány, jsou takové, které zahrnují nechtěnou nebo zvýšenou aktivitu MP při biologickém projevu onemocnění nebo poruchy, v biologické kaskádě vedoucí k poruše nebo jako příznak poruchy. Toto zahrnutí MP zahrnuje:
1. nechtěnou nebo zvýšenou MP aktivitu jako příčinu poruchy nebo biologického projevu, ať je aktivita zvýšená geneticky, infekcí, autoimunně, poraněním, biomechanickými příčinami, životním stylem ' (např. obezitou) nebo nějakou jinou příčinou,
2. MP jako část pozorovatelného projevu onemocnění nebo poruchy; to znamená, že onemocnění nebo porucha je měřitelná v pojmech zvýšené MP aktivity; z klinického hlediska nechtěné nebo zvýšené MP hladiny indikují onemocnění, avšak MP nemusí být znakem onemocnění nebo poruchy, nebo
3. nechtěná nebo zvýšená MP aktivita je částí biochemické nebo buněčné kaskády, která vede k onemocnění nebo poruše nebo s nimi souvisí; v tomto směru inhibice MP aktivity přerušuje kaskádu a tedy reguluje onemocnění.
Pojem léčení je zde používán v tom významu, že podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu alespoň zmírňuje onemocnění související s nechtěnou nebo —----------zvýšenou aktivitou MP u savčího subjektu, s výhodou u lidí. Pojem léčení tedy zahrnuje: předcházení onemocnění vyvolaných MP, ke kterým by docházelo u savce, zvláště tehdy, jestliže savec má dispozice k získání tohoto onemocnění, ale ještě u * něho nebylo toto onemocnění diagnostikováno, inhibování onemocnění vyvolaných
MP a/nebo zmírnění nebo obrácení onemocnění vyvolaných MP. Pokud se způsoby podle předloženého vynálezu týkají předcházení stavů onemocnění souvisejících s nechtěnou MP aktivitou, rozumí se tomu tak, že pojem předchází” nevyžaduje, aby stav onemocnění byl úplně překažen (viz Websters's Ninth Collegiate Dictionarý). Pojem zabránění, jak se používá zde, spíše označuje schopnost zručného odborníka identifikovat populaci, která je citlivá na poruchy související s MP, takže k podávání sloučenin podle předloženého vynálezu může docházet před nástupem onemocnění. Tento pojem nezahrnuje to, že stav onemocnění se zcela obejde. Například osteoartritida (OA) je nejobvyklejší reumatologické onemocnění s některými změnami na
kloubech radiologicky detegovatelnými u 80 % lidí ve věku nad 55 let. Fife R. S. A Short History of Osteoarthritis, Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management, R. W. Moskowitz, D. S. Howell, V. M. Goldberg a H. J. Mankin (rad.), str. 11 až 14 (1992). Obvyklým rizikovým faktorem, který zvyšuje výskyt OA, je úrazové poškození kloubu. Chirurgické odstranění menisku po poranění kolene ř' zvyšuje riziko raďiograficky detegovatelné OA a toto riziko se časem zvyšuje. Roos H.
a spol.: Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared with Matched Controls., Arthritis Rheum 41, 687 až 693; Roos H. a spol.: Osteoarthritis of the Knee After Injury to the Anterior /
Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of Time and Age, Osteoarthritis Cartilage 1995, 3, 261 až 267. Tato populace pacientů je tedy identifikovatelná a měla by jí být podávána sloučenina podle předloženého vynálezu před progresí onemocnění. Progrese OA u takových jedinců by tedy byla předcházena.
Mnohé MP s výhodou nejsou v těle stejnoměrně distribuovány. Distribuce MP exprimovaných v různých tkáních jsou často specifické pro tyto tkáně. Například distribuce metaloproteas zahrnutých v rozpadu tkání v kloubech není stjená jako distribuce metaloproteas nacházejících se v jiných tkáních. I když to není podstatné pro __________________aktivitu nebo účinnost, některá onemocnění, poruchy a nechtěné stavy se s výhodou léčí sloučeninami, které působí na specifické MP nacházející se v zasažených tkáních nebo oblastech těla. Například sloučenina, která vykazuje vyšší stupeň afinity a inhibice na MP nacházející se v kloubech (např. chondrocytech), by byla výhodná pro léčení onemocnění, poruchy nebo nechtěného stavu než jiné sloučeniny, které jsou méně specifické.
Navíc jsou některé inhibitory pro některé tkáně biologicky dostupnější než pro jiné. Výběr MP inhibitoru, který je biologicky dostupnější pro některou tkáň a který působí na specifické MP nalézající se v této tkáni, poskytuje specifické léčení onemocnění, poruchy nebo nechtěného stavu. Například sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší svojí schopností pronikat do centrálního nervového systému.
Sloučeniny mohou být tedy vybrány tak, aby produkovaly účinky zprostředkované MP nacházejícími se specificky mimo centrální nervový systém.
Stanovení specifičnosti inhibitoru specifické MP je v rozsahu odborníka z oblasti techniky. Příslušné podmínky testování lze nalézt v literatuře. Konkrétně jsou známy testy pro stromelysin a kolagenasu. Například USA patent č. 4 743 587 odkazuje na postup podle Cawtsona a spol.: Anal. Biochem. 1979, 99, 340 až 345. Viz také Knight C. G. a spol.: A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuos Assays of the Matrix Metalloproteases, FEBS Letters 1992, 296, 263 až 266. Použití syntetického substrátu v testu je popsáno Weingartenem H. a spol.: Biochem. Biophy. Res. Commun. 1984, 139, 1184 až 1187. Může se ovšem použít jakýkoliv standardní způsob analyzování rozpadu stavebních proteinů působením MP. Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu inhibovat metaloproteasovou aktivitu může být ovšem testována v testech nacházejících se v literatuře nebo jejich variacemi. Isolované metaloproteasové enzymy se mohou použít pro potvrzení inhibiční aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu nebo surových extraktů, které obsahují rozmanité enzymy schopné použití pro rozpad tkání.
_________Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také užitečné pro profylaktické nebo akutní léčení. Podávají se jakýmkoliv způsobem, který je žádoucí, zručným odborníkem z oblasti lékařství a farmakologie. Zručnému odborníkovi je okamžitě zřejmé, že výhodné cesty podávání budou záviset na stavu onemocnění, který má být léčen a na zvolené formě dávky. Mezi výhodné cesty systémového podávání patří podávání perorálně a parenterálně.
Zručný odborník si však ihned uvědomí výhodu podávání MP inhibitoru přímo na zasaženou plochu u mnoha onemocnění, poruch nebo nechtěných stavů. Například může být výhodné podávat MP inhibitory přímo na plochu onemocnění, poruchy nebo nechtěného stavu, jako je plocha zasažená chirurgickým poraněním (např. angioplastie), zjizvením, popálením (npř. místní na pokožce) nebo při oftalmových nebo periodontálních indikacích.
uIA?’ .:Λ.· % ·
Jelikož remodelování kostí zahrnuje MP, sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné při prevenci zeslabení protézy. V oblasti techniky je známo, že časem se protéza zeslabí, stává se bolestivou a může vést k dalšímu poškození kostí, takže vyžaduje náhradu. Potřeba náhrady takových protéz zahrnuje takové, jako jsou náhrady kloubů (například náhrady kyčle, kolene a ramene), dentální protézy včetně umělého chrupu, můstků a protéz upevněných na horní a/nebo dolní čelisti.
MP jsou účinné také při remodelování kardiovaskulárního systému (například u městnavého srdečního selhání). Bylo navrženo, že jedním z důvodů angioplastie, která má vyšší než očekávaný poměr dlouhodobého selhání (opětovné uzavření během času), je to, že MP aktivita není žádoucí nebo je zvýšena v odpovědi na to, co lze tělem rozpoznat jako poranění bazální membrány cévy. Regulace MP aktivity v takových indikacích, jako je rozšířená kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání, atheroskleróza, prasknutí plaku, reperfuzní poranění, ischemie, chronické obstruktuvní plicní onemocnění, angioplastická restenóza a aortický aneurysmus, může tedy dlouhodobě zvýšit úspěšnost jakéhokoliv jiného léčení nebo může být léčením samo osobě.
Při péči o pokožku jsou MP zahrnuty při remodelování nebo přeměny pokožky. Výsledkem je to, že regulace MP zlepšuje léčení stavů pokožky zahrnujících, ale bez omezení na ně, nápravu vrásek, regulaci a prevenci a nápravu ultrafialovým světlem indukovaného poškození pokožky. Mezi toto léčení patří profylaktické ošetření nebo ošetření před tím, než jsou zřejmé fysiologické projevy. Například se MP může aplikovat jako ošetření před vystavením účinkům ultrafialového světla, aby se předešlo ultrafialovému poškození a/nebo během či po vystavení tomuto světlu, aby se předešlo nebo minimalizovalo poškození po vystavení účinkům ultrafialového světla. Navíc jsou MP zahrnuty v poruchách pokožky a onemocněních souvisejících s abnormálními tkáněmi, která vedou k abnormální přeměně, což indukuje metaloproteasovou aktivitu, jako je bulózní epidermolýza, psoriáza, sklerodermie a atopická dermatitida. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou . ·· ··,. ♦
,. · > -· · · • «· · s· *· • · · · .· ♦· • » ♦ · ·. ·.
... i,·.·· ····· také užitečné pro léčení důsledků normálního poranění pokožky zahrnujícího zjizvení nebo smrštění pokožky, například po popálení. MP inhibice je užitečná také u chirurgických postupů, mezi které patří prevence zjizvení a podpora růstu normální tkáně zahrnující takové aplikace, jako je opětovné připojení končetiny a úporná chirurgie (ať už laserem nebo vyříznutím).
Navíc MP souvisejí s poruchami zahrnujícími nepravidelné remodelování jiných tkání, jako jsou kosti, například při otoskleróze a/nebo osteoporóze nebo u specifických orgánů, jako je tomu v případě cirtiózy jater a fibrotického plicního onemocnění. Podobně mohou být u takových onemocnění, jako je skleróza multiplex, MP zahrnuty v nepravidelném modelování krevní bariery mozku a/nebo myelinových pouzder nervové tkáně. Regulování MP aktivity se tedy může použít jako strategie při léčení, předcházení a regulování takových onemocnění.
MP jsou zahrnuty také v mnoha infekcích, mezi které patří cytomegalovirus [CMV], retinitida, HIV a výsledný syndrom AIDS.
MP mohou být zahrnuty také v mimovaskularizaci, kde obklopující tkáně potřebuji být poničeny, aby umožnily nové krevní cévy, jako je tomu u angiofibromu a hemangiomu.
Jelikož MP rozkládají extracelulámí matrici, uvažuje se o tom, že inhibitory těchto enzymů se mohou použít jako činidla pro regulaci růstu, například pro zabránění ovulace, pro zabránění pronikání spermií do vajíčka a extracelulámím prostředím vajíčka, pro implantaci oplozeného vajíčka a pro zabránění zrání spermií.
Navíc jsou považovány za užitečné při předcházení nebo zastavení předčasného porodu.
Jelikož MP jsou zahrnuty v zánětlivé odpovědi a v opracování cytokinů, tyto sloučeniny jsou užitečné také jako protizánětlivá činidla pro použití u onemocnění, u něhož je zánět převažující, mezi která patří zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba, vředová kolitida, pankreatitida, diverkulitida, astma nebo podobné plicní onemocnění, reumatická artritida, dna a Reiterův syndrom.
Jestliže je příčinou poruchy autoimunita, imunitní odpověď často spouští MP a cytokinovou aktivitu. Regulace MP při léčení takových autoimunitních poruch je užitečnou strategií léčení. MP inhibitory se tedy mohou používat pro léčení takových poruch, mezi které patří lupus erytmatosis, spondylitida a autoimunní keratitida. Někdy vedlejší účinky autoimunitní terapie vedou k exacerbaci jiných stavů vyvolaných MP, zde je terapie MP inhibitorem rovněž účinná, například u autoimunitní therapií indukované fibrózy.
Navíc k tomuto typu terapie patří další fibrotická onemocnění, mezi která patří plicní onemocnění, bronchitida, emfyzém, cystická fibróza, syndrom akutního stresu při dýchání (zvláště aktivní fázová odpověď).
Když jsou MP zahrnuty v nežádoucím rozpadu tkání účinkem exogenních činidel, tyto se mohou léčit inhbitory MP. Například jsou účinné jako antidotum u _________kousnutLchfestýšem.Jako zprýskavá náplast. pri léčení alergického zánětú. septikémie a šoku. Navíc jsou užitečné jako antiparasitika (např. u malarie) a jako činidla působící proti infekcím. Například se předpokládá, že jsou užitečné při léčení nebo ř předcházení virové infekce, mezi které patří infekce, které by vedle k herpes, '· nachlazení (např. rhinovirové infekci), meningitidě, hepatitidě, HIV infekci a AIDS.
_
O MP inhibitorech se předpokládá, že jsou užitečné při léčení Alzheimerovy choroby, amyotrofní laterální skierózy (ALS), dystrofie svalů, komplikací pocházejících od diabetů nebo zvyšujících se při diabetů, zvláště těch, které zahrnují ztrátu životaschopnosti tkáně, koagulace, onemocnění štěpu versus hostitel, leukemie, kachexie, anorexie, proteinurie a možná regulace růstu vlasů.
>9 ·· 9 99 99
• · • 9 9 9' 9 'W
9 Ϊ9 · '9 9
• ♦ · • • '9 9 ‘9 1'9
• 9 9 9 9 9 9 '9
···· '9 · • 9 • '9 9 9'9
U některých onemocnění, stavů nebo poruch je MP inhibice považována za výhodný způsob léčení. Mezi tato onemocnění nebo choroby patří artritida (včetně osteoartritidy a reumatické artritidy), rakovina (zvláště prevence nebo uzavření růstu nádoru a metastáze), oční poruchy (zvláště ulcerace rohovky, chybějící hojení rohovky, makulámí degenerace a pterygium) a onemocnění dásní (zvláště periodontální onemocnění a zánět dásní, gingivitida).
** Sloučeniny výhodné pro, ale bez omezení na ně, léčení artritidy (včetně osteoartritidy a reumatické artritidy) jsou takové sloučeniny, které jsou selektivní pro matricové metaloproteasy a dezintegrinové metaloproteasy.
Sloučeniny výhodné pro, ale bez omezení na né, léčení rakoviny (zvláště pro prevenci nebo uzavření růstu nádoru a metastáz) jsou takové sloučeniny, které preferenčně inhibují gelatinasy nebo kolagenasy typu IV.
Sloučeniny výhodné pro, ale bez omezení na ně, léčení očních poruch (zvláště ulceraci rohovky, chybějícímu hojení rohovky, makulámí degeneraci a pterygie) jsou ty sloučeniny, které rozsáhle inhibují metaloproteasy. Tyto sloučeniny se s výhodou __ podávají místně, výhodněji iako kapky nebo gel. —---------------——-———
Sloučeniny výhodné pro, ale bez omezení na ně, léčení onemocnění dásní (zvláště periodontálního onemocnění a zánětu dásní) jsou ty sloučeniny, které preferenčně inhibují kolagenasy.
V. Prostředky
Prostředky podle předloženého vynálezu obsahují:
a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu a
b) farmaceuticky přijatelný nosič.
·· ; ,.* ·· · ,· · · • ·· · · .·. · « · «···· · .« · <· · · » · , ··· ·· ·· ·»'·
Jak bylo shora diskutováno, o četných onemocněních je známo, že jsou vyvolávány nadbytečnou nebo nežádoucí metaloproteasovou aktivitou. Mezi ně patří nádorové metastáze, osteoartritida, reumatická artritida, kožní zánět, ulcerace, zvláště rohovky, reakce na infekci, periodontitida a podobné. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy užitečné při léčení stavů, které zahrnují tuto nechtěnou ... aktivitu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou tedy sestavovat do farmaceutických prostředků pro použití při léčení nebo profylaxi těchto stavů. Používají se standardní způsoby sestavování farmaceutického prostředku, jako jsou ty, které jsou popsány v RemingtorTs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., poslední vydání.
Bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce I je takové množství, které je účinné pro inhibování metaloproteas v místě (místech) aktivity, v živočichovi, s výhodou v savci, výhodněji v člověku, bez nepatřičných nepříznivých vedlejších účinků (jako je toxicita, dráždění a nebo alergická odpověď), souměřitelných s příznivým poměrem zisk/riziko, jestliže se používají tímto způsobem podle j_____ vynálezu. Toto specifické a efektivnLmnožství_se-bude-zřejmě-měnit-a bude-závisetna takových faktorech, jako je příslušný stav, který je léčen, fyzikální stav pacienta, trvání léčení, povaha současně probíhajícího léčení (pokud nějaké existuje), spe. cifická dávková forma, která se používá, použitý nosič, rozpustnost sloučeniny obecného vzorce I v tomto nosiči a režim dávkování požadovaný pro prostředek.
Vedle příslušné sloučeniny prostředky podle předloženého vynálezu obsahují farmaceuticky přijatelný nosič. Pojem farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená jedno nebo více slučitelných pevných nebo kapalných plnících ředidel nebo látek pro zahrnutí do tobolky, které jsou vhodné pro podávání živočichovi, s výhodou savci, výhodněji člověku. Pojem slučitelný, jak se zde používá, znamená, že složky prostředku jsou schopny být šmidlány s předmětnou sloučeninou a navzájem takovým způsobem, že neexistuje žádná interakce, která by ·· podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředku za podmínek obvyklého používání. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí být ovšem dostatečně vysoké čistoty a musí mít dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání živočichovi, s výhodou savci, výhodněji člověku, který je léčen.
Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky, jsou cukry, jako je laktosa, glukosa a sacharosa, škroby, jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty, jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethyl celulosa a methylcelulosa, práškovaný tragant, slad, želatina, talek, pevná mazadla, jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaový olej, polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, kyselina alginová, emulgační činidla, jako jsou Tweeny(R), smáčecí činidla, jako je laurylsulfát sodný, barvící činidla, ochucovací činidla, tábletovací činidla, stabilizátory, antioxidační činidla, ochranná činidla, apyrogenní voda, isotonický solný roztok a fosforečnanové pufrovací roztoky.
Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče, který se používá spolu s předmětnou sloučeninou, je v podstatě dán sloučeninou, která se má podávat—---------------—
Jestliže se předmětná sloučenina podává injekčně, výhodným farmaceuticky přijatelným nosičem je sterilní, fysiologický solný roztok se suspendačním činidlem slučitelným s krví, jehož pH se upraví na 7,4.
Podrobněji - mezi farmaceuticky přijatelné nosiče pro systémové podávání patří cukry, škroby, celulosa a její deriváty, slad, želatina, talek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina alginová, fosforečnanové pufrovací roztoky, emulgační činidla, isotonický solný roztok a apyrogenní voda. Mezi výhodné nosiče pro parenterální podávání patří propylenglykol, ethyloleát, pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Farmaceuticky přijatelný nosič je v prostředcích pro parenterální
(9 ·· • * * '0 ·« * · •
• • • · · · • *· • · ♦ • · • · • · · • · · • · · ··· *· • · ·♦ · · • · ·· • • • ···
podávání s výhodou obsažen v množství alespoň 90 % hmotn. z hmotnosti celého prostředku.
Prostředky podle předloženého vynálezu se s výhodou připravují v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se zde používá, znamená pro*, středek podle předloženého vynálezu obsahující takové množství sloučeniny obecného vzorce I, které je vhodné pro podávání živočichovi, s výhodou savci, výhodněji ’ člověku, v jediné dávce, podle dobré lékařské praxe. Tyto prostředky s výhodou obsahují od 5 mg do 1000 mg, výhodněji od 10 mg do 500 mg, výhodněji od 10 mg do 300 mg sloučeniny obecného vzorce I.
Prostředky podle předloženého vynálezu mohou existovat v rozmanitých formách vhodných (například) pro orální, rektální, místní, nazální, oční nebo parenterální podávání. Podle příslušného žádaného způsobu podávání se mohou používat rozmanité farmaceuticky přijatelné nosiče dobře známé v oblasti techniky. Patří mezi né pevná nebo kapalná plnidla, ředidla, hydrotropní činidla, povrchově aktivní činidla a látky pro zahrnutí do tobolek. Mohou zde být obsaženy případné farmaceuticky aktivní materiály, které v podstatě neinterferují s inhibiční aktivitou __________sloučeniny obecného vzorce l. Množství nosiče používaného společně se sloučeninou obecného vzorce I je dostatečné pro dosažení praktického množství materiálu pro podávání jednotkové dávky sloučeniny obecného vzorce I. Způsoby a prostředky pro výroby dávkových forem užitečných ve způsobech podle vynálezu jsou popsány v následujících odkazech, které jsou zde všechny zahrnuty jako citace: Modern ϊ Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, red., 1979), Lieberman a spol.:
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansél: Introductíon to Pharmaceutical Dosage Forms, druhé vydání (1976).
Mohou se používat různé dávkové formy, mezi které patří takové pevné formy, jako jsou tablety, tobolky, granule a objemné prášky. Tyto orální formy obsahují bezpečné a efektivní množství, obvykle alespoň 5 %, s výhodou od 25 % do 50 % hmotn. sloučeniny obecného vzorce 1. Tablety mohou být lisovány, může jít o tablety pro rozetření na prášek, mohou být entericky potaženy, potaženy cukrem, potaženy filmem nebo násobně vylisovány, při čemž obsahují vhodná pojivá, mazadla, ředidla, dezitegrační činidla, barvící činidla, ochucovací činidla, činidla indukující sypkost a tavící činidla. Mezi kapalné orální dávkové formy patří vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze rekonstituované z ne-efervescentních granulí a efervescentní přípravky rekonstituované z efervescentních granulí obsahující vhodná rozpouštědla, ochranná činidla, emulgační činidla, suspendační činidla, ředidla, sladidla, tavící činidla, barvící činidla a ochucovací činidla.
Farmaceuticky přijatelný nosič vhodný pro přípravu jednotkových dávkových forem pro perorální podávání jsou dobře známy v oblasti techniky. Tablety typicky obsahují konvenční farmaceuticky slučitelná adjuvans, jako inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktosa a celulosa, pojivá, jako je škrob, želatina a sacharosa, dezintegrační činidla, jako je škrob, kyselina alginová a kroskarmelosa, mazadla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a talek. Kluzná činidla, jako je oxid křemičitý, se mohou používat pro zlepšení sypkosti práškované směsi. Kvůli vzhledu se mohou přidávat barvící činidla, jako jsou barviva FD&C. Jako adjuvans pro žvýkatelné tablety jsou užitečná sladidla a ochucovací činidla, jako je aspartam, sacharin, menthol, máta pepmá a ovocné příchutě. Tobolky typicky obsahují jedno nebo více shora popsaných pevných ředidel. Výběr složek nosiče závisí na sekundárních úvahách, jako je chuť, cena, stabilita v balení, které nejsou rozhodující pro účely předloženého vynálezu, a mohou se snadno vyrábět zručným odborníkem z oblasti techniky.
Mezi perorální prostředky patří také kapalné roztoky, emulze, suspenze a podobné. Farmaceuticky přijaíeiné nosiče vhodné pro přípravu takových prostředků jsou dobře známy v oblasti techniky. Mezi typické složky nosičů pro sirupy, elixíry, emulze a suspenze patří ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalná sacharosa, sorbitol a voda. U suspenzí mezi typická suspendační činidla patří methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, AvicelRC-591, tragant a alginát sodný; mezi typická smáčecí činidla patří lecithin a polysorbát 80; a mezi typická
• * 0· 9 e« 0 0 9 99
• ·· 9 9 • ·
• 9 04 • · · « * 9
• • ♦ · 0 0« • · · 9
• 999 • · 0 3 9 9 · 99 9 '9 9 • 9 99 9 99 9
ochranná činidla patří methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné prostředky mohou obsahovat také jednu nebo více složek, jako jsou shora uvedená sladidla, ochucovací činidla a barviva.
Tyto prostředky mohou být také konvenčními způsoby potaženy, typicky potahy závislými na pH nebo čase, takže předmětná sloučenina se uvolňuje v gastrointestinálním traktu v blízkosti žádané místní aplikace nebo v rozmanitých dobách tak, aby se prodloužil žádaný účinek. Tyto dávkové formy typicky zahrnují, ale bez omezení na ně, jeden nebo více z následujících složek: acetátftalát celulosy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, ethylcelulosu, Eudragitové potahy, vosky a šelak.
Prostředky podle předloženého vynálezu mohou popřípadě obsahovat jiná účinná léčiva.
Mezi další prostředky užitečné pro dosažení systémového dodávání předmětných sloučenin patří sublinguální, bukální a nazální dávkové formy. Takové prostředky typicky obsahují jednu nebo více rozpustných plnících látek, jako je ________sacharosa, sorbitol a mannitol, a pojiva. jako je akacie. mikrokrystalická celulosa, karboxymethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa. V prostředcích mohou být obsažena také shora popsaná kluzná činidla, mazadla, sladidla, barviva, antioxidační činidla a ochucovací činidla.
Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou podávat subjektu také místně, např. přímým položením nebo nastříkáním prostředku na epidermální nebo epiteliální tkáň subjektu nebo transdermáině prostřednictvím náplastě. Mezi takové prostředky patří například omývadla, krémy, roztoky, gely a pevné látky. Tyto místní prostředky s výhodou obsahují bezpečné a účinné mnžoství, obwykle alespoň 0,1 % hmotn., s výhodou od 1 % do 5 % hmotn. sloučeniny obecného vzorce I. Vhodné nosiče pro místní podávání s výhodou zůstávají na místě na pokožce jako kontinuální film a odolávají tomu, aby byly odstraněny pocením nebo ponořením do vody. Nosič je
·· • 4 • ·· •
• * • <· 4 • • 4 • 4
• 4 44 • · · • • 4
• · · • · • 4 · • •
• 4 • · • 4 9 4
»··· ·· ·· «4 ·· ·
obvykle organického původu a je schopen dispergovat nebo rozpouštět v sobě sloučeninu obecného vzorce I. Nosič může obsahovat farmaceuticky přijatelná změkčující činidla, emulgační činidla, zahušťující činidla, rozpouštědla atd.
VI. Způsoby podávání
Tento vynález poskytuje také způsoby léčení nebo předchá-zení poruch souvisejících s nadbytečnou nebo nežádoucí metaloproteasovou aktivitou u člověka nebo jiných živočišných subjektů, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému subjektu. Pojem porucha související s nadbytečnou nebo nežádoucí aktivitou metaloproteasý1, jak se zde používá, znamená jakoukoliv poruchu, vyznačující se degradací proteinů matrice. Způsoby podle vynálezu jsou užitečné při léčení nebo předcházení shora popsaných poruch.
Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou podávat místně nebo systémově. Mezi systémové aplikace patří jakýkoliv způsob zavádějící sloučeninu obecného vzorce I do tkání těla, např. intraartikulámí (zvláště při léčení reumatické artritidy), intratekální, epidurální, intramuskulámí, transdermální, intarvenózní, intraperitoneální, subkutánní, sublinguální, rektální a orální podávání. Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se s výhodou podávají orálně.
Specifické dávkování inhibitoru, který se podává, stejně jako trvání léčení a to, jestli léčení je místní nebo systémové, jsou na sobě nezávislé. Dávkování a režim léčení bude záviset také na takových faktorech, jako je specifická použitá sloučenina obecného vzorce I, indikace léčení, schopnost sloučeniny obecného vzorce I dosáhnout minimálních inhibičních koncentrací v místě, kde má být metaloproteasa inhibována, osobní vlastnosti subjektu (jako je hmotnost), slučitelnost s režimem léčení a přítomnost a intenzita jakýchkoliv vedlejších účinků léčení.
Typicky se dospělému člověku (o hmotnosti 70 kg) podává od 5 mg do 3000 mg, výhodněji od 5 mg do 1000 mg, výhodněji od 10 mg do 100 mg sloučeniny <·<
• ·
obecného vzorce I za den při systémovém podávání. Tomu je třeba rozumět tak, že tato rozmezí dávkování jsou jenom pouhé příklady a že denní podávání může být upraveno podle shora uvedených faktorů.
Výhodným způsobem podávání při léčení reumatické artritidy je orální nebo parenterální intraartikulámí injekce. Jak je známo a jak je uplatňováno v praxi v oblasti techniky, všechny přípravky pro parenterální podávání musí být sterilní. U savců, zvláště u lidí (za předpokladu tělesné hmotnosti 70 kg) jsou výhodné jednotlivé dávky v rozmezí od 10 mg do 1000 mg.
Výhodným způsobem systémového podávání je orální podávání. Výhodné jsou jednotlivé dávky od 10 mg do 1000 mg, s výhodou od 10 mg do 300 mg.
Místní podávání se může použít pro dodávání sloučeniny obecného vzorce I systémově nebo pro místní léčení subjektu. Množství sloučeniny obecného vzorce I, které se podává místně, závisí na takových faktorech, jako je citlivost pokožky, typ a umístění tkáně, která má být léčena, prostředek a nosič (pokud nějaký existuje), který má být podáván, příslušná sloučenina obecného vzorce I, která má být podávána, stejně jako příslušná porucha, která má být léčena, a rozsah, na který jsou systémové (jako odlišitelné od lokálních) účinky požadovány.
Inhibitory podle vynálezu mohou být zacíleny na specifická místa, kde se metaloproteasa akumuluje, použitím cílících ligandů. Například při směrování inhibitorů na metaloproteasu obsaženou v nádoru, je inhibitor konjugován s protilátkou nebo jejím fragmentem, který je imunoreaktivní s nádorovým markérem, jak je to obvykle chápáno při přípravě imunotoxinů obecně. Cílícím ligandem může být také ligand vhodný pro receptor, který je na nádoru přítomen. Může se použít jakýkoliv cílící ligand, který specificky reaguje s markérem pro zamýšlenou cílovou tkáň. Způsoby kondenzace sloučeniny podle vynálezu na cílící ligand jsou dobře známy a jsou podobné těm, které jsou níže popsány pro navázání na nosič. Konjugáty se sestavují do přípravky a podávají jak shora popsáno.
Pro lokalizované stavy je výhodné místní podávání. Například pro léčení ulcerované rohovky se při přímé aplikaci na zasažené oko může použít přípravek jako oční kapky nebo aerosol. Pro léčení rohovky se sloučeniny podle vynálezu mohou sestavovat také jako gely, kapky nebo masti nebo mohou být zahrnuty v kolagenu nebo hydrofilním polymemím krytu. Materiály mohou být také vloženy jako kontaktní % čočky nebo zásobní nádobky nebo jako podspojivkový přípravek. Pro léčení zánětu pokožky se sloučenina aplikuje místně nebo povrchově v gelu, pastě nebo masti. Pro léčení orálních onemocnění se sloučenina může aplikovat místně v gelu, pastě, ústní vodě nebo implantu. Způsob léčení tedy bere v úvahu povahu stavu. V oblasti techniky jsou dostupné vhodné přípravky pro jakoukoliv vybranou cestu.
Ve všech předcházejících způsobech se sloučeniny podle vynálezu mohou ovšem podávat samotné nebo jako směsi a prostředky mohou dále obsahovat další léčiva nebo excipiens, podle toho co je vhodné pro indikaci.
Některé sloučeniny podle vynálezu také inhibují bakteriální metaloproteasy. Některé bakteriální metaloproteasy mohou být méně závislé na stereochemii inhibitoru, zatímco mezi disatereomery v jejich schopnosti deaktivovat savčí proteasy lze __________________nalézt podstatné rozdíly. Tato sestava aktivity se může tedy použít k odlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.
VII. Příprava a použití protilátek
Metaloproteasy účinné na příslušné nežádoucí místo (např. orgán nebo jisté typy buněk) mohou být zacíleny konjugováním sloučenin podle předloženého vynálezu na cílící ligand specifický pro markér v tomto místě, jako je protilátka nebo její fragment nebo ligand receptoru. Způsoby konjugace jsou v oblasti techniky známy.
Tento vynález se týká také různých jiných způsobů, které využívají výhody jedinečných vlastností těchto sloučenin. V jiném aspektu se tento vynález týká
sloučenin obecného vzorce I konjugovaných na pevné nosiče. Tyto konjugáty se mohou používat jako afinitní reakční činidla pro čištění žádané metaloproteasy.
V jiném aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I konjugovaných na značku. Jelikož sloučeniny podle vynálezu se vážou na alespoň jednu metaloproteasu, značka může být použita pro detegování přítomnosti relativně vysokých množství metaloproteasy in vivo nebo in vitro v buněčné kultuře.
Navíc mohou být sloučeniny obecného vzorce I konjugovány na nosiče, které umožňují použití těchto sloučenin v imunizačních protokolech pro přípravu protilátek specificky imunoreaktivních se sloučeninami podle vynálezu. Typické způsoby konjugací jsou známy v oblasti techniky. Tyto protilátky se pak mohou používat jak při léčení tak při sledování dávkování inhibitorů.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také navázat na značky, jakó jsou scintigrafické značky, např. technecium 99 nebo 1-131 použitím standardních způsobů navázání. Označené sloučeniny se subjektům podávají pro stanovení míst nadbytečných množství jedné nebo více metaloproteas in vivo. Schopnost inhibitorů selektivně __vázat metaloproteasu je tedy výhodná pro mapování distribuce těchto enzymů in šitu.
Tyto způsoby se mohou používat v histologických postupech. Značené sloučeniny podle vynálezu se mohou používat v kompetitivních imunotestech.
«i
Následující neomezující příklady jsou uvedeny pro ilustrování sloučenin, pro,* středků a použití podle předloženého vynálezu.
Příklady provedení vyriáíezu
Skupina R používaná pro ilustraci sloučenin v příkladech neodpovídá příslušným skupinám R použitým k popisu různých částí obecného vzorce I. To znamená, například, že R1, R2 a R3 použité pro popis obecného vzorce I v části II podrobného popisu neznamená stejné skupiny jako R,, R2 a R3 v této části.
• · ··
Tetrahydrofuran (THF) se typicky oddestiluje od sodíku a bénzofenonu, diisopropylamin se oddestiluje od hydridu vápenatého a všechna ostatní rozpouštědla byla získána v příslušném stupni čistoty. Chromatografie se provádí na silikagelu (0,210 až 0,063 mm, Aldrich) nebo (0,063 až 0,037 mm, Měrek), podle vhodnosti. Analýza chromatografií na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna na skleněných deskách, na které byl nanesen silikagel (0,074 až 0,053 mm, Baker) a zviditelněna ultrafialovým světlem nebo 5% (hmotn.) fosfomolybdenovou kyselinou v ethanolu (EtOH).
Jsou zde používány následující zkratky:
MeOH: methanol
EtOAc: ethylacetát
Ph: fenyl
DMF; N, N-dimethylformamid
DME: dimethoxyethan
konc.: koncentrovaný
EtsN: triethylamin
Et2O: diethylether
boc: terč, buty loxykarbony I -
acac: acetylacetát
zřeď. zředěný
0
Příklady 1 až 52
Následující chemický vzorec spolu s tabulkou 1 ukazují strukturu sloučenin vyrobených podle níže popsaných příkladů 1 až 52.
Tabulka 1
[ 2~ -H
3 xja0Ph -H vSi>
4 jy··”' -H y
5 yy -H
6 -H y
7 yOO -H vSD
8 vO-o- -H
9 -H -------
Z* ΊΟ
10 -H y
11 -H
12 jy -H vSi>
13 y -H y |
·· • ···
14 vC' -H vSi> |
15 -H vSO
16 X -H 'O .. .
17 -H
18 vV -H JW
19 -H νΚΌ
20 -H Ύ x> n-nh .
21 yV -H Ve 2νΊΟ.........
22 ýU -H vSi3
23 -H xCCk
24 -H HN-f M-θ
25 /X* -H xox'
ν· ·· • ♦ · • · ···· ··
26 vU -H Ή2Ο 1
27 -H <sCO
128 yO -H
29 vU -H Me N
30 ^-^ζΟΜβ VU -H V® >N S—(\ II ·< >M
31 ^ζζΟΜβ -H <s n-n
32 ^^ζΟΜβ yU -H s-4n1 VN
33 ^szOMe ί I -H _ s^srs- __
NN
34 ^ζ^χΟΜβ yM -H X3
35 zz^^OMe KJU -H VSI^O
36 X^zzOMe VJU -H *s
37 yQ -H HO“
• · • 9 - ·· ♦ · · • ♦··
0 9 • · · • ·9 · 9 9
50 yV -H xs^^OMe | YS\X^5tX
1 51 yU -H ,^0r’
52 XJU -H VsJO
53 & -H ysJO
54 -H ΐΟΌ
55 JU -H '“'O
56 yM -H
57 /^OMe yCT -Me
58 χ^χθΜβ XJU -Me vSi>
59 /Sx/OMe vU -Me VSY>
60 xX> -H QF3 YS>A
61 s o -Me 1
Příklad 1
Příprava 2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino^4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny >·, a. Methylester N-Boc-allylglycinu
Ke směsi methylesteru acetyloxy[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]octové kyseliny (odkaz: Tetrahedron Letí. 1994, 35, 3669; 21,1 g, 85,7 mmolu), zinku (11,2 g, 171,42 mmolu) a DMF (100 ml) se při 0 °C přidá po kapkách allylbromid (14,8 ml, 171,4 mmolu). Reakce se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se pres noc. Tato směs se zředí 0,1N HCI a směsí hexan/ethylacetát (2:1), zfiltruje se a reakční směs se pak extrahuje tnkrát hexanem s ethylacetátem (2:1). Spojená ethylacetátová vrstva se promyje dvakrát 0,1N HCI, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Získá se tak olej.
b. Methylester 2-[4-(jodfenyl)sulfonylamino]-pent-4-enové kyseliny ________ K roztoku methylesteru N-Boc-allylglycinu (1a, 19,6 g, 85,6 mmolu) v dichlomnethanu (40 ml) se při 0 °C pomalu přidá trifluoroctová kyselina (33 ml, 428 mmolu) a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se za iS, sníženého tlaku zahustí dosucha Potom se rozpustí v dioxanu (50 ml) a vodě (30 ml)
K tomuto roztoku se přidá triethylamin (35,7 ml, 256,8 mmolu), následovaný 4-jodr benzensulfonylchloridem (28,6 g, 89,9 mmolu) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojená EtOAc vrstva se promyje postupně 1N HCI, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a zahustí se na olej, který stáním ztuhne. Získá se tak žádaný produkt.
c. Methylester 2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonylamino]-pent-4-enové kyseliny
K roztoku methylesteru 2-[4-(jodfenyl)sulfonylamino]-pent-4-enové kyseliny (1b, 35 g, 85,9 mmolu) v benzenu (400 ml) a 2N NaHCO3 (18 g, 171 mmol v 65 ml vody) se za teploty místnosti pomalu přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (2,96 g, 2,5 mmolu) následované 4-methoxyfenylboritou kyselinou (19,6 g, 128,4 mmolu) v ethanolu (40 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 5,5 hodiny. Roztok se pak ochladí na teplotu místnosti, k reakci se přidá peroxid vodíku (4,4 ml, 43 mmolů, 30% (hmotn.) vodný roztok) a výsledná směs se 10 minut míchá, načež se zředí vodou. Tato směs se třikrát extrahuje diethyletherem. Spojené- etherové vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na pevnou látku, která se překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan. Získá se tak žádaný produkt.
d. Methylester 2-[(4-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny
K roztoku methylesteru 2-[(4'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonylamino]-pent-4-enové kyseliny (1c, 15,3 g, 40,8 mmolu) v dichlormethanu (150 ml), NaHCO3 (7,1 g, -------------85 mmolů) a vodě (80 ml) se při 0 °c pomalu přidá m-chlorperbenzoová kyselina (32,6 g, 123 mmolů, 57 až 86 % (hmotn.)). Reakční směs se míchá přes noc. Tato reakční směs se zředí vodným NaHCO3 a třikrát se extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se prómyje NaHCO3, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na olej. Vyčištění se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (3:7 až 6:4). Získá se žádaný produkt jako směs dvou isomerů (v poměru 2:3).
e. 3-[(4'-Methoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-[2-oxo-5-(thiazol-2-yl)thio]methyl]-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 2-[(4'-methoxy[1,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (1d, 0,7 g, 1,79 mmolu) v benzenu (5 ml) a triethylaminu (0,33 ml, 2,3 mmolu) se za teploty místnosti pomalu přidá 2-merkaptothiazol (0,52 g, 4,48 mmolu). Reakční směs se míchá 4 h za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na olej za sníženého tlaku. Vyčištění se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (1:4 až 3:7 až 4:6). Získá se žádaný produkt.
f. 2-[(4'-methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino^4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
K roztoku 3-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-[2-oxo-5-(thiazol-2-yl)thiojmethylj-tetrahydrofuranu (1e, 0,38 g, 0,80 mmolu) ve vodě (5 ml) a THF (5 ml) se pomalu přidá monohydrát hydroxidu lithného (330 mg, 8 mmolů). Reakční směs se míchá dvě hodiny, načež se zahustí dosucha. Reakce se pak zředí vodou a směs se dvakrát extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní, vodná vrstva se pečlivě zneutralizuje 1N HCI na pH 6 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na pevnou látku, která se překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan. Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka?----------------------.----------------------------------------;-----------------.-----------,------------Příklad 2
2-[(4,-Methylthio[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
Sloučenina z příkladu 2 se připraví ze 4-(methylthio)fenylborité kyseliny a sloučeniny 1 c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
1' 1*' f
Příklad 3
2-[(4'-Fenoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 3 se připraví ze 4-(fenoxy)fenylborité kyseliny a sloučeniny 1c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
Příklad 4
2-[(4'-(2-Methoxyethoxy)[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thioj-pentanová kyselina
Příklad 4 se připraví ze 4-(2-methoxyethoxy)fenylborité kyseliny a sloučeniny
1c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
Příklad 5
2-[(4'-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)[1!1,-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazo-......
Iyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 5 se připraví ze 4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)fenylborité kyseliny a sloučeniny 1 c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
Příklad 6
2-[(1,1 ':4', 1 -Terfenyl)-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 6 se připraví ze 4-bifenylborité kyseliny a sloučeniny 1c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
Příklad 7
2-[(3\44Methylendioxy)[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 7 se připraví ze 4-methylendioxyfenylborité kyseliny a sloučeniny 1c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
Příklad 8
2-[(3'-Ethoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 8 se připraví ze 3-ethoxyfenylborité kyseliny a sloučeniny 1c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
Příklad 9
2-[[4-[(4-Methoxyfenyl)ethinyl]fenyl]sulfonyl]amincM-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pen— tanová kyselina
Příklad 9 se připraví z 1-ethinyM-methoxybenzenu a sloučeniny 1c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
PříkladW 2-[[4-[(4-Methylfenyl)ethinyl]fenyl]sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 10 se připraví z 1-ethinyltoluenu a sloučeniny 1c podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
Ji*· e i · · · · í ·«·· ··· ··· '♦· ·'*
Příklad 11
2-[[4-(Fenylazo)fenyl]sulfonyl]aminoA-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 11 se připraví ze 4-fenylazobenzensulfonylchloridu a sloučeniny 1a % podle postupu popsaného pro sloučeninu 1.
’ Příklad 12
2-[(4'-Chlor[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-thiazolylthio]-pentanová kyselina
a. 4'-Chlorbifenyl-4-sulfonová kyselina
K roztoku 4-chlorbifenylu (15 g, 79,8 mmolu) v chloroformu (150 ml) se přikape chlorsulfonová kyselina (11,2 g, 96 mmolů). Během přidávání se vytvoří bílá pevná sraženina. Reakce se míchá 6 hodin za teploty místnosti, načež se sraženina isoluje odfiltrováním a potom se promyje studeným chloroformem. Produkt se vysuší ve va—-------kuu. Získá se tak bílý pevný produkt. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.---
b. 4-Chlorbifenyl-4-sulfonylchlorid
K roztoku 4'-chlorbifeyl-4-sulfonové kyseliny (12a, 15,1 g, 78,1 mmolu) v thionylchloridu (150 ml) se přidá katalytické množství N,N-dimethylformamidu (0,3 ml). Reakční směs se zahřívá 4 h pod zpětným chladičem. Tato směs se potom ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se zahustí. Potom se přidá toluen a směs se za sníženého tlaku zahustí. Pevný surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu a hexanů. Získá se pevný žádaný produkt.
*4·
c. Methylester 2-[(4'-ch1or[1,1 '-bifenyl]-yl-4-sulfonylamino]-pent-4-enové kyseliny
K roztoku hydrochloridu methylesteru allylglycinu (5 g, 30,2 mmolu) v CH2CI2 (150 ml) se při 0 °C přidá triethylamin (9,2 g, 90,6 mmolu) následovaný 4-chlorbifenyM-sulfonylchloridem (12b, 9,1 g, 31,7 mmolu). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se zředí vodou, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené ethylacetátové vrtsvy se promyjí 1N HCI a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší mgSO4, zfiltruje a zahustí se na olej, který se nechá stát a ztuhne tak na žádaný produkt.
d. Methylester 2-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny
K roztoku methylesteru 2-[(4'-chlor[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonylarnino]-pent-4-enové kyseliny (12c, 9,2 g, 24,1 mmolu) v dichlormethanu (175 ml), NaHCO3 (4,2 g, 50 mmolů) a vodě (100 ml) se při 0 °C pomalu přidá m-chlorperbenzoová kyselina (19,4 g, 80 mmolů, 57 až 86 % (hmotn.)). Reakční směs se míchá 72 hodiny. Tato reakční směs se zředí vodným NaHCO3 a třikrát (po 100 ml) se extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se na olej. Vyčištění této sloučeniny se provede chromatografií na koloně, eluce směsí 40 % ethylacetátu s hexany. Získá se žádaný produkt.
e. 3-[(4‘-Chlor[1,1 '-bifenyl]N-y!)sulfony!]amino-[2-oxo-5-(thiazo!-2-yl)thio]methyl]-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 2-í(4'-chlor[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (12d, 2,6 g, 6,5 mmolu) v benzenu (10 ml) a triethylaminu (0,95 ml, 6,85 mmolu) se za teploty místnosti pomalu přidá 2-merkaptothiazol (1,52 g, 13 mmolů). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát (po 50 ml) extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se na olej za sníženého tlaku. Vyčištění se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexany (30 % až 40 %). Získá se žádaný produkt.
f. 2-[(4’-Chlor[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
K roztoku 3-[(4'-chlor[1 ,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-[2-oxo-5-(thiazol-2-yl)thiojmethylj-tetrahydrofuranu (12e, 1,30 g, 2,7 mmolu) ve vodě (7 ml) a THF (7 ml) se pomalu přidá hydroxid lithný (0,65 g, 27 mmolů). Reakce se míchá 4 hodiny, načež se zahustí dosucha. Reakce se pak zředí vodou a směs se (dvakrát 25 ml) extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní a vodná vrstva se pečlivě zneutralizuje 1N HCI na pH 5 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se za sníženého tlaku. Bílá pevná látka se pak přékrystaluje ze směsi EtOAc/hexan. Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 13
---------2-[(4LBiOm[i;tLbjfenylH-yl)sulfonyl]ámino-4-hydroxyi5424hiazolylthio>pentanová—-----kyselina
a. 4'-Brombifenyl-4-sulfonová kyselina
K roztoku 4-brombifenylu (18,6 g, 79,8 mmolu) v chloroformu (150 ml) se přikape chlorsulfonová kyselina (11,2 g, 96 mmolů). Během přidávání se vytvoří bílá / pevná sraženina. Reakce se míchá 6 hodin za teploty místnosti, načež se sraženina isoluje odfiltrováním a potom se promyje studeným chloroformem. Produkt se vysuší ve vakuu. Získá se tak bílý pevný produkt. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.
·· ·
b. 4'-BrombifenyM-sulfonylchlorid
K roztoku 4-brombifeyl-4-sulfonové kyseliny (13a, 18,8 g, 78,1 mmolu) v thionylchloridu (150 ml) se podá katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu (0,3 ml). Reakční směs se zahřívá 4 h pod zpětným chladičem. Tato směs se potom ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se zahustí. Potom se přidá toluen a směs se za sníženého tlaku zahustí. Pevný surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu a hexanů. Získá se pevný žádaný produkt.
c. Methylester 2-[(4'-brom[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonylamino]-pent-4-enové kyseliny
K roztoku hydrochloridu methylesteru allylglycinu (5 g, 30,2 mmolu) v CH2CI2 (150 ml) se při 0 °C přidá triethylamin (9,2 g, 90,6 mmolu) následovaný 4-brombifenyl-4-sulfonylchloridem (13b, 10,5 g, 31,7 mmolu). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se zředí vodou, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí 1N HCI a roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy se vysuší MgSO4, zfiltrují a zahustí se na olej, který se nechá stát a ztuhne tak na žádaný produkt.
d. Methylester 2-[(4'-brom[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny
K roztoku methylesteru 2-[(4'-brom[1,r-bifenyl]-4-yl)sulfonylamino]-pent-4-enové kyseliny (13c, 10,2 g, 24,1 mmolu) v dichlormethanu (150 ml), NaHCO3 (11,0 g, 50 mmolů) a vodě (140 ml) se při 0 °C pomalu přidá m-chlorperbenzoová kyselina (19,4 g, 80 mmolů, 57 až 86 % (hmotn.)). Reakční směs se míchá 72 hodiny. Tato reakční směs se zředí vodným NaHCO3 a třikrát (po 250 ml) se extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se na olej. Vyčištění této sloučeniny se provede chromatografií na koloně, eluce směsí 40 % ethylacetátu s hexany. Získá se žádaný produkt.
·'·· ♦·· · · ···· ·♦ ··· ·· ·φ
e. 3-[(4'-Brom[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-[2-oxo-5-(thiazol-2-yl)thio]methyl]-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 2-((4'-brorri[1,T-bífenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (13d, 2,4 g, 5,4 mmolu) v benzenu (20 ml) a triethylaminu (0,96 ml, 6,9 mmolu) se za teploty místnosti pomalu podá 2-merkaptothiazol (1,23 g, 10,5 mmolů). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát (po 50 ml) extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se na olej za sníženého tlaku. Vyčištění se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexany (30 % až 40 %). Získá se žádaný produkt.
f. 2-[(4'-Bróm[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-thiazolylthio]-pentanová kyselina
K roztoku 3-[(4’-brom[1,1 ,-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino42-oxo-5-(thiazol-2-yl)thiojmethylj-tetrahydrofuranu (13e, 1,58 g, 3,1 mmolu) ve vodě (8 ml) a THF (8 ml) se pomalu přidá hydroxid lithný (0,74 g, 31 mmol). Reakce se míchá 4 hodiny, načež se — zahustí dosucha. Reakce se pak zředí vodou a směs se (dvakrát 25 ml) extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní a vodná vrstva se pečlivě okyselí 1N HCI na pH 5 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstvy se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se za sníženého tlaku. Bílá pevná látka se pak překrystaluje ze směsi EtOAc/hexany. Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
• 0 « e 00 0 ' 0 00 00 0 0 00 0 0 0
φ 0 ·'· 0 0* • 0'
• 0 · · 0 0 0 0 0 0
0 0 · 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 000 00 0 · ·
Příklad 14
2-[(4'-Trifluormethyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-thiazolylthio]-pentanová kyselina
a. Methylester 2-[(4'-tnfluormethyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl]amino]-pent-4-enové kyseliny
K roztoku methylesteru 2-[(4-bromfenyl)sulfonyl]amino-pent-4-enové kyseliny (3,2 g, 9,1 rnmolu) v benzenu a NaHCO3 (2,08 g, 20 mmolů) a 10 ml vody se pomalu přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,034 g, 0,03 rnmolu) následované trifluormethylfenylboritou kyselinou (2,8 g, 14,6 rnmolu). Reakce se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Potom se k reakci přidá 1N HCI (20 ml), reakce se míchá a směs se pak zředí vodou. Směs se třikrát extrahuje EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS04, zfiltrují a zahustí se na pevnou látku za sníženého tlaku. Vyčištění se provede chromatografií na koloně, eluce směsí 30 % ethylacetátu v hexanech. Získá se žádaný produkt.
b. Methylester 2-[(4'-trifluormethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny
K roztoku methylesteru 2-{(4'-trifluormethyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl]amino]-pent-4-enové kyseliny (14a, 3,5 g, 8,4 rnmolu) v dichlormethanu (50 ml), NaHCO3 (2,6 g, 25,2 / rnmolu) a vodě (30 ml) se při 0 °C pomalu přidá m-chlorperbenzoová kyselina (7,3 g, 30 mmolů, 57 až 86 % (hmotn.)). Reakční směs se míchá 72 hodiny. Tato reakční směs se zředí vodným NaHCO3 a třikrát (po 250 ml) se extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO41 zfiltruje a zahustí se na olej. Vyčištění této sloučeniny se provede chromatografií na koloně, eluce směsí 40 % ethylacetátu s hexany. Získá se žádaný produkt.
*'Γ t»0 • e · 0 · · · • · · • · · » 0 · 0 0· • 00 00 ·· ···
c. 3-[(4'-Trifluormethyl[1,1 ^ifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-[2roxo-5-(thiazol-2-yl)thio]methylj-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 24(4,-trifluormethyl[1,r-bifenyl]-4-yl]amino-4l5-epoxypentanové kyseliny (14b, 1,76 g, 4,1 mmolu) v benzenu (15 ml) a triethylaminu (0,74 ml, 5,3 mmolu) se za teploty místnosti pomalu přidá 2-merkaptothiazol (0,96 g, 8,2 mmolu). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát (po 50 ml) extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se na olej za sníženého tlaku. Vyčištění se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexany (30 % až 40 %). Získá se žádaný produkt.
d. 2-[(4'-Trifluorrnethyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-benzothiazolylthioj-pentanová kyselina
K roztoku 3-[(4'-trifluormethyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-[2-oxo-5-(thiazol-2-yl)thio]methyl]-tetrahydrofuranu (14c, 1,13 g, 2,2 mmolu) ve vodě (5 ml) a THF (5 ml) se pomalu přidá hydroxid lithný (0,53 g, 22 mmóly). Reakce se míchá 2 hodiny, _ η3ζθζ se zahustí dosucha. Reakce se pak zředí vodou a směs se (dvakrát 25 ml) extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní a vodná vrstva se pomalu okyselí 1N HCI na pH 5 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje vodou, > roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se za sníženého tlaku. Tato pevná látka se vyčistí preparativní HPLC. Získá se žádaný pevný produkt.
‘ΐ·
ίβ • · et • • ·· ·· ♦ · ·· « · 4 • 4
• • .»· ♦ 9 · • · 4
• • ♦ · • • · « • o 4
• ···· • · ♦ e • ·♦· • · • 4 • · · 4 »*e
Příklad 15
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-(fenylthio)-pentanová kyselina
a. 3-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-{(fenylthio)methyl]-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 2-[(4'-methoxy[1 ,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (1d, 0,5 g, 1,28 mmolu) v benzenu (5 ml) a triethylaminu (0,23 ml, 1,66 mmolu) se za teploty místnosti pomalu přidá benzenthiol (0,33 g, 3,2 mmolu). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na olej, který se vyčistí chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexany (3:7). Získá se žádaný produkt jako směs dvou isomeru (v poměru 4:1).
b. 2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylthio)-pentanová kyselina J
K roztoku 34(4'-methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-[2-oxo-5-[(fenylthio)methylj-tetrahydrofuranu (15a, 0,26 g, 0,55 mmolu) ve vodě (5 ml) a THF (5 ml) se pomalu přidá monohydrát hydroxidu lithného (230 mg, 5,5 mmolu). Reakční směs se nechá stát přes noc a potom se zahustí dosucha. Výsledná směs se zředí vodou a směs se dvakrát extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní a vodná vrstva se pečlivé zneutralizuje 1N HCI na pH 6 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na pevnou látku, která se pak překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan. Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
• φ
Λ V66
Poklad 16
2-[[(1,1 '-Bifenyl)-4-yl]sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylthio)-pentanová kyselina
a. Methylester 2-[[(1 ,T-bifenyl)-4-yl]sulfonyl]amino-4-pentanové kyseliny
K roztoku methylesteru N-Boc-allylglycinu (1a, 4,0 g, 17,6 mmolu) v dichlormethanu (15 ml) se pomalu přidá trifluoroctová kyselina (10 ml) a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí dosucha. Potom se rozpustí v dioxanu (15 ml) a vodě (15 ml). K tomuto roztoku se přidá triethylamin (9,8 ml, 70,4 mmolu), následovaný bifenyl-4-sulfpnylchloridem (5,9 g, 21,12 mmolu) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojená EtOAc vrstva se promyje postupně 1N HCI, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a zahustí se na olej, který stáním ztuhne. Surový produkt se překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan. Získá se tak žádaný produkt.
b. Methylester 2-[[(1,1 '-bifenyl)-4-yl]sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny
K roztoku methylesteru 2-[[(1,1'-bifehyl)-4-yl]sulfonyl]amino-4-pentenové kyseliny (16a, 2,0 g, 5,8 mmolu) v dichlormethanu (15 ml), NaHCO3 (0,58 g, 7 mmolů) a vodě (10 ml) se při 0 °C pomalu přidá m-chlorperbenzoová kyselina (3,3 g, 11,6 mmolů, 57 až 86 % (hmotn.)). Reakční směs se míchá přes noc. Výsledná směs se zředí vodným NaHCO3 a třikrát se extrahuje CH2CI2. Spojené CH2CI2 vrstvy se promyjí NaHCO3, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na olej, který se vyčistí chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (4:6). Získá se žádaný produkt jako směs dvou isomerů (v poměru 2:3).
c. 3-[[(1,1 '-Bifenyl)-4-yl]sulfonyl]amino-2-oxo-5-[(fenylthio)methyl]-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 2-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (16b, 0,36 g, 1,47 mmolu) v benzenu (5 ml) a triethylaminu (0,27 ml, 1,91 mmolu) se za teploty místnosti pomalu podá benzenthiol (0,38 ml, 3,67 mmolu). Reakční směs se míchá 3 h. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na olej. Vyčištění oleje se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (1:4 až 3:7). Získá se žádaný produkt jako směs dvou isomerů (v poměru 2:1).
d. 2-[[(1,r-Bifenyl)-4-yl]sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylthio)-pentanová kyselina
K roztoku 3-[[(1 ,T-bifenyl)-4-yl]sulfonyl]amino-2-oxo-5-[(fenylthio)methyl]-tetrahydrofuranu (16c, 0,18 g, 0,41 mmolu) ve vodě (5 ml) a THF (5 ml) se pomalu přidá monohydrát hydroxidu lithného (172 mg, 4,1 mmolu). Reakční směs se míchá tři hodiny, načež se zahustí dosucha. Reakční směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní, vodná vrstva se pečlivě zneutralizuje 1N HCI na pH 6 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na pevnou látku, která se překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan. Získá se žádaný produkt.
Příklad 17
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]^-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(benzylthio)-pentanová kyselina
a. 3-[(4'-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-[(benzylthio)rnethyl]-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 2-[(4'-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (1d, 0,5 g, 1,28 mmolu) v benzenu (3 ml), NaHCO3 (0,32 g, 3,84 mmolu) a triethylaminu (0,32 ml, 1,6 mmolu) se za teploty místnosti pomalu přidá benzylmerkaptan (0,62 ml, 4,99 mmolu). Reakční směs se zahřívá 3 h na 70 °C a míchá se dva dny za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na olej. Vyčištění oleje se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (1:4). Získá se žádaný produkt.
b. 2-[(4'-Methoxy[1,1'-bifenylH-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(benzylthio)-pentanová kyselina
K roztoku 3-((4-methoxy[1,1-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-[(benzylthio)methylj-tetrahydrofuranu (17a, 40 mg, 0,083 mmolu) ve vodě (3 ml) a THF (3 ml) se pomalu přidá monohydrát hydroxidu lithného (35 mg, 0,82 mmolu). Reakční směs se míchá přes noc, načež se zahustí dosucha. Výsledná směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní, vodná vrstva se opatrně zneutralizuje 1N HCI na pH 6 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na pevnou látku, která se překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan (1:4). Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
«. ·
Příklad 18
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(benzyl)suifonyl]-pentanová kyselina
K míchanému roztoku 2-[(4'-methoxy[1,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(benzylthio)-pentanové kyseliny (17b, 0,57 g, 1,13 mmolu) v dichlormethanu (10 ml) se pomalu přidá kyselina peroctová (0,55 ml, 2,32 mmolu). Reakční směs se míchá, dokud analytická HPLC neukazuje, že výchozí mateirál je spotřebován. Po míchání přes noc se přidá voda, aby se reakční směs zředila. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojená ethylacetátová vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltruje a za sníženého tlaku se zahustí na bílou pevnou látku. Vyčištění se provede preparativní HPLC. Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 19
2-[(4'-Methoxy[1,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylamino)-pentanová “kyselina----------------------—--------------------------—— .—
a. 3-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-[(fenylamino)methyl]-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 2-[(4'-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (1 d, 0,5 g, 1,28 mmolu) v anilinu (0,17 ml, 1,92 mmolu) se přidá chloristan horečnatý (2 mg, 0,009 mmolu) a výsledná směs se zahřívá 4 h na 80 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti. Potom se směs zředí vodou a třikrát se extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na olej, který se vyčistí chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (3:7). Získá se žádaný produkt.
b. 2-[(4'-Methoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylamino)-pentanová kyselina
K roztoku 3-[(4'-methoxy[1 ,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-[(fenylamino)methylj-tetrahydrofuranu (19a, 0,19 g, 0,42 mmolu) ve vodě (3 ml) a THF (3 ml) se pomalu podá monohydrát hydroxidu lithného (180 mg, 4,2 mmolu). Reakční směs se míchá 4 hodiny, načež se zahustí dosucha. Výsledná směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní, vodná vrstva se pečlivě zneutralizuje 1N HCI na pH 6 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na pevnou látku, která se překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan (3:7). Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 20 2-[(4'-Methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(1H-1,2,4-triazol-3-yl)thioJ-pentanová kyselina )
-----—a.—34(4^éthG^,4Lbifenyl]^yl)sulfonyJ>mino?2^xcfe54<-WJ.J2.,4^8^l^yltt«o)-_________ methylj-tetrahydrofuran , K roztoku methylesteru 2-[(4'-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (1 d, 0,7 g, 1,79 mmolu) v benzenu (6 ml) a triethylaminu (0,33 i i- ml, 2,3 mmolu) se za teploty místnosti pomalu přidá 1H-1,2,4-merkaptotriazol (0,47 g, 4,48 mmolu). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na olej. Vyčištění oleje se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (1:1). Získá se žádaný produkt.
b. 2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(1 H-1,2,4-triazol-3-yl)thioj-pentanová kyselina
K roztoku 3-[(4'-methoxy[1 ,ť-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-{(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)methyl]-tetrahydrofuranu (20a, 0,34 g, 0,68 mmolu) ve vodě (5 ml) a THF (5 ml) se pomalu přidá monohydrát hydroxidu lithného (290 mg, 4,2 mmolu). Reakční směs se míchá 4 hodiny, načež se zahustí dosucha. Výsledná směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní, vodná vrstva se opatrně zneutralizuje 1N HCI na pH 6 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se na pevnou látku, která se překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan (1:4). Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 21
2-((4-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylamino)-pentanová kyselina
-----Příklad 21 se vyrobí z N-methylanilinu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 19.
Příklad 22
2-((4'-Methoxyjl, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-imidazolyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 22 se vyrobí z 2-merkaptoimidazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
'··
Příklad 23
2-[(4'~Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[[2-(5-methylbenzimidazolyl)]thio]-pentanová kyselina
Příklad 23 se vyrobí z 2-merkapto-5-benzimidazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 24
2-[(4'-Methoxy[1,1 ,-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-54(4(3H)-chinazolinonyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 24 se vyrobí z 2-merkapto-4(3H)-chinazolinonu a sloučeniny z příkladu
1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 25
-----------2-[(4'-Methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino^-hydroxy-5-[(6-ethoxy-2-benzothiazo- __________ lyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 25 se vyrobí ze 6-ethoxy-2-merkaptobenzothiazolu a sloučeniny z pří«I kladu 1 d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 26
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino^-hydroxy-5-[2-benzothiazolylthio]-pentanová kyselina
Příklad 26 se vyrobí z 2-merkaptobenzothiazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
• ·
Příklad 27
2-[(4-Methoxy[1,1 '-bifenyl]^-yl)sulfonyl]amino4-hydroxy-5-[2-benzoxazolylthio]-pentanová kyselina
Příklad 27 se vyrobí z 2-merkaptobenzoxazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 28
2-{(4'-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-benzimidazolylthio]-pentanová kyselina l
Příklad 28 se vyrobí z 2-merkaptobenzimidazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 29 —2-[(4'-Methoxy[1,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 29 se vyrobí z 2-merkapto-1-methylimidazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 30
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 30 se vyrobí z 5-merkapto-1-methyltetrazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
• · · · · · ··· ·· 4« ···
Příklad 31
2-[(4'-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-pentanová kyselina
·. Příklad 31 se vyrobí z 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
*·
Příklad 32
2-[(4-Methoxy[1,1 ,-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(4-methyl-4(H)-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 32 se vyrobí ze 4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu a sloučeniny z příkladu 1 d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 33
-----------2-[(4'-Methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]aminoA-hydroxy-5-[(5-(methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-pentanová kyselina „ Příklad 33 se vyrobí z 5-(methylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-thiolu a sloučeniny z příkladu 1 d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
..w t
Příklad 34
2-[(4'-Methoxy[1,1 ,-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4’hydroxy-5-[2-thienylthio]-pentanová kyselina
Příklad 34 se vyrobí z 2-thiofenthiolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 35
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 35 se vyrobí z 5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 36
2-[(4’-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(1 -(4-methoxyfenyl)-1 H-tetrazol-1-yl)]thio]-pentanová kyselina
Příklad 36 se vyrobí z 5-merkapto-1-(4-methoxyfenyl)-1H-tetrazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 37
------------2_[(4i-Methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(6-chlor-2-benzoxazolyl)thioj-pentanová kyselina
Příklad 37 se vyrobí ze 6-chlor-2-benzoxazolthiolu a sloučeniny z příkladu Id použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 38
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]^-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[[3-(methylthio)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]thio]-pentanová kyselina
Příklad 38 se vyrobí z 3-methylmerkapto-5-merkapto-1,2,4-thiadiazolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 39
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[[5-(4-pyridinyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio]-pentanová kyselina
Příklad 39 se vyrobí z 5-(4-pyridinyl)-1,3,4~oxadiazol-2-thiolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 40
2-[(4'-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-methoxybenzothiazol-2-yl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 40 se vyrobí z 2-merkapto-5-methoxybenzothiazolu a sloučeniny z příkladu 1 d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 41
-----2-[(4'-Methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino^-hydroxy-5-[(5-methoxy-benzimidazol-______________
-2-yl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 41 se vyrobí z 5-methoxy-2-benzimidazolthiolu a sloučeniny z příkladu
1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 42
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-fenyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 42 se vyrobí z 5-fenyl-1 H-1,2,4-triazol-3-thiolu a sloučeniny z příkladu
1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
44 44 ♦ M 44 4
* 8 4 4 · • « « *4
• • 4* • • • 4 • 4
• • · • • • • • 4
··· 4· 4*4 44 • 4 »»·
Příklad 43
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino^-hydroxy-5-[(2-methyl-3-furanyl)thioJ-pentanová kyselina
Příklad 43 se vyrobí z 2-methyl-3-furanthiolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 44
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(4-methoxyfenyl)thio]-pentanová kyselina
Příklad 44 se vyrobí ze 4-methoxybenzenthiolu a sloučeniny z příkladu 1 d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 45 __ 2-[(4-Methoxy[1;ť43ifenyl]34-yl)sulfonyl]aminoM-hydroxy-5-[pyrimidin-2-ylthio]-pentaΛ nová kyselina
Příklad 45 se vyrobí z 2-merkaptopyrimidinu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
- £
Příklad 46
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[4,6-dimethylpyrimídin-2-ylthioj-pentanová kyselina
Příklad 46 se vyrobí ze 4,6-dimethyl-2-merkaptopyrimidinu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 47
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[pyridin-2-ylthio]-pentanová kyselina
Příklad 47 se vyrobí z 2-merkaptopyridinu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 48
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[purin-2-ylthio]-pentanová kyselina
Příklad 48 se vyrobí z 2-merkaptopurinu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 49
2-[(4'-Methoxy[ir-bifenylM-vl)5ulfonvl]amino^-hydroxy-5-[4-methylkumarin-7-ylthio]-pentanová kyselina
Příklad 49 se vyrobí ze 7-merkapto-4-methylkumarinu a sloučeniny z příkladu 1 d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 50
2-[(4'-Methoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-44iydroxy-5-[[(4-methoxyfenyl)methyl]thio]-pentanová kyselina
Příklad 50 se vyrobí ze 4-methoxy-a-toluenthiolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 51
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[[(4-fluorfenyl)methyl]thio]-pentanová kyselina
Příklad 51 se vyrobí ze 4-fluorbenzylmerkaptanu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 52
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[furfurylthio]-pentanová kyselina
Příklad 52 se vyrobí z furfurylmerkaptanu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20,
Příklad 53
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thienyl)methylthio]-pentanová kyselina
Příklad 53 se vyrobí z 2-thienylmerkaptanu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 54
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-fenoxypentanová kyselina
Příklad 54 se vyrobí z fenolu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
• ·
Příklad 55
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[pyridin-2-yloxy]-pentanová kyselina *· Příklad 55 se vyrobí z 3-hydroxypyridinu a sloučeniny z příkladu 1d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 56
2-[(4-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[pyrimidin-2-yloxy]-pentanová kyselina
Příklad 56 se vyrobí z 2-hydroxypyrimidinu a sloučeniny z příkladu 1 d použitím postupu popsaného pro sloučeninu z příkladu 20.
Příklad 57
2-[(4-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-4-methyl-5-[(1 -N-methylimidazol-2-ylthio)-methyl]-pentanovákyselina
a. Methylester 2-[(4'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-methylpent-4-enové kyseliny
Výchozí methylester 2-terc.butoxykarbonylamino-4-methylpent-4-enové kyseliny (6,0 g, 24,7 mmolu; Tetrahedron 1997, 33, 88; Tetrahedron Letí 1994, 3669) se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, nechá se zreagovat s 10 ml trifluoroctové kyseliny, míchá se tri hodiny, odpaří se dosucha a dvakrát se rozetře s chloroformem.
Zbytek se extrahuje 210 ml methylenchloridu v přítomnosti 21 ml triethylaminu, nechá se zreagovat se (4'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonylchlorideml míchá se tři dny a zahustí se. Zbytek se pak roztřepe mezi EtOAc a 1N HCI, organická vrstva se pro• · myje 1N HCI a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje se a odpaří. Výsledný materiál se pak vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí hexanů s EtOAc (7:3). Získá se bílá pevná látka.
b. Methylester 2-[(4'-methoxy[1 ,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-methyl-4,5-epoxypentanové kyseliny
Výchozí olefin (57a, 2,6 g, 6,68 mmolu) se rozpustí v methylenchloridu a nechá se zreagovat s meta-chlorperbenzoovou kyselinou (4,7 g, 27 mmolú). Výsledný roztok se míchá 18 hodin, zředí se methylenchloridem, promyje se dvakrát zředěným Na2CO3, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a odpaří. Získá se tak pevný zbytek, který se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí hexanů s EtOAc (7:3). Získá se bílá pevná látka.
c. 3-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-methyl-5-[(1 -N-methylimidazol-2-yl-thio)-methyl]-tetrahydrofuran
Výchozí epoxid z příkladu 57b se otevře působením 1-N-methyl-2-merkaptoimidazolu tak, jak je popsáno u sloučeniny z příkladu 1e. Získá se bílá pevná látka.
d.
Výchozí ester z příkladu 57c se zhydrolyzuje tak, jak je popsáno pro sloučeninu z příkladu 1f. Získá se titulní kyselina jako bílá pevná látka.
Příklad 58
2-[(4'-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-4-methyl-5-[(thiazol-2-yl)thiomethylj-pentanová kyselina
·. Výchozí epoxid z příkladu 57 b se otevře 2-merkaptothiazolem tak, jak je popsáno pro sloučeninu z příkladu 1e. Výsledný produkt se zhydrolyzuje tak, jak je popsáno pro sloučeninu z příkladu 1f. Získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
Příklad 59
2-[(4'-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-4-methyl-5-[(1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl]-pentanová kyselina
Výchozí epoxid z příkladu 57b se otevře 5-merkapto-1H-1,2,4-triazolem tak, jak je popsáno pro sloučeninu z příkladu 1e. Výsledný produkt se zhydrolyzuje tak, jak je popsáno pro sloučeninu z příkladu 1f. Získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka.
Příklad 60
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-4-methyl-5-[(3-trifluormethylý pyridin-2-yl)-thiomethyl]-pentanová kyselina
Výchozí epoxid z příkladu 57b se otevře 2-merkapto-3-trifluormethylpyridinem tak, jak je popsáno pro sloučeninu z příkladu 1e. Výsledný produkt se zhydrolyzuje tak, jak je popsáno pro sloučeninu z příkladu 1f. Získá se titulní kyselina jako bílá pevná látka.
Příklad 61
2-[(4'-Methoxy[1,1 M3ifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(3-trifluormethyl)-2-pyridyl-thioj-pentanová kyselina *a. 3-[(4'-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-[[(3-trifluormethyl)-2-pyridyl-thiojmethylj-tetrahydrofuran w K roztoku methylesteru 2-[(4'-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl]amino-4,5-epoxypentanové kyseliny (1d, 1,9 g, 5,1 mmolu) v benzenu (25 ml) a triethylaminu (0,99 ml, 7,1 mmolu) se za teploty místnosti pomalu přidá 2-merkapto-3-(trifluormethyl)pyridin (2,29 g, 12,8 mmolu). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se třikrát extrahuje EtOAc (po 50 ml). Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se na olej za sníženého tlaku. Vyčištění se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu (30 až 40 %) v hexanech. Získá se žádaný produkt.
b. 2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenylH-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(3-trifluormethyl)-2-pyridyl-thio]-pentanová kyselina
K roztoku 3-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyi]amino-2-oxo-5-[[(3-trifluormethyl)-2-pyridyl-thio]methyl]-tetrahydrofuranu (61a, 1,67 g, 3,1 mmolu) ve vodě (5 ml) a THF (5 ml) se pomalu přidá hydroxid lithný (0,74 g, 31 mmol). Reakční směs se míchá t 4 hodiny, načež se zahustí dosucha. Reakční směs se zředí vodou a dvakrát (po 25 ml) se extrahuje Et2O. Et2O vrstva se odstraní, vodná vrstva se pomalu okyselí 1N
HCI na pH 5 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS04, zfiltrují a zahustí se za sníženého tlaku. Sloučenina se vyčistí HPLC. Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
/
Příklad 62
2-((4-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-arnino-4-hydroxy-5-(fenylthio)]-pentanová kyselina
a. Methylester 2-[(4'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl]-N-methylamino-4-pentenové kyseliny
K míchanému roztoku methylesteru 2-[(4’-methoxy[1,r-bifenyl]-4-yl]amino-4-pentenové kyseliny (1c, 3,6 g, 9,6 mmolu) v DMF (75 ml) se přidá Na-bis(TMS)amid (1,0M, 12 ml) následovaný methyljodidem (2,04 g, 14,4 mmolu) a tato směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Potom se přidá 1N HCI (25 ml) a směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, filtruje a zahustí se za sníženého tlaku na surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce 30 % ethylacetátu v hexanech. Získá se žádaný produkt.
b. Methylester N-methyl-2-{(4'-methoxy[1 ,r-bifenyl]-4-yl]-amino-4,5-epoxypentanové kyseliny
K roztoku methylesteru 24(4'-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl]-amino-4-pentenové kyseliny (62a, 1,64 g, 4,2 mmolu) v dichlormethanu (30 ml), NaHCO3 (0,42 g, 5,1 mmolu) a vodé (15 ml) se při 0 °C pomalu přidá m-chlorperbenzoová kyselina (1,5 g, mmolů, 57 až 86 % (hmotn.)). Reakční směs se míchá 18 hodin. Tato směs se zředí vodným NaHCO3 a tnkrát se extrahuje EtOAc (po 250 ml). Spojená ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a zahustí se na olej, který se vyčistí chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu s hexany (4:6). Získá se žádaný produkt.
c. N-Methylester 3-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-[[(2-benzothiazolyl)thio]methyl]-tetrahydrofuranu
K roztoku methylesteru N-methyl-2-[(4'-methoxy[1,r-bifenyl]-4-yl]-aminó-4,5-epoxypentanové kyseliny (62b, 1,07 g, 2,65 mmolu) v benzenu (10 ml) a triethylaminu (0,52 ml, 3,7 mmolu) se za teploty místnosti pomalu přidá 2-merkaptothiazol (0,78 g, 6,6 mmolu). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a potom se tnkrát extrahuje EtOAc (po 25 ml). Spojená EtOAc vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a za sníženého tlaku se zahustí na olej. Vyčištění se provede chromatografií na koloně, eluce směsí ethylacetátu (30 % až 40 %) s hexany. Získá se žádaný produkt.
d. N-Methylester 2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino^-hydroxy-5-[2-benzothiazolylthio]-pentanové kyseliny
K roztoku N-methylesteru 3-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-5-[[(2-benzothiazolyl)thio]methyl]-tetrahydrofuranu (62c, 1,00 g, 2,05 mmolu) ve vodě (5 ml) a THF (5 ml) se pomalu přidá hydroxid lithný (0,49 g, 20,5 mmolu). Reakční směs se míchá čtyři hodiny, načež se zahustí dosucha. Reakční směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje Et2O (po 25 ml). Et2O vrstva se odstraní, vodná vrstva se pomalu okyselí 1N HCI na pH 5 a pak se tnkrát extrahuje EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltrují a za sníženého tlaku se zahustí. Bílá pevná látka se pak překrystaluje ze směsi EtOAc/hexany. Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
9« 9
Příklady 63 až 67
Následující chemický vzorec společně s tabulkou 2 ukazuje strukturu sloučenin vyrobených podle níže uvedeného popisu v příkladech 63 až 67.
Tabulka 2
| příklad R. Rt R, |
1 63 yV vsi>
64 yX7 ^0
65 zz -H
66 yV ^ζ?Ν
1 67 y£T s-< 1 < Vn 'H 1
• ···
Příklad 63
2-[(4'-Methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio)]-pentanová kyselina
a. N-[(1,1 -Dimethylethoxy)karbonyl]glycin-4-fenylmethoxy-2-butenyl-ester
V methylenchloridu se rozpustí N-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]glycin (21,9 g, 0,125 molu), cis-4-benzyloxy-2-buten-1-ol (25 ml, 0,15 molu) a 4-dimethylaminopyridin (1,5 g, 0,013 molu). Směs se míchá při 0 °C. Potom se přidá N,N-dicyklohexylkarbodiimid (31 g, 0,15 molu) ve 30 ml methylenchloridu a reakce se míchá pět minut při 0 °C. Reakce se pak míchá dalších dvanáct hodin při 25 °C. Přidá se další methylenchlorid a reakce se promyje postupně 1N HCI, hydrogenuhličitanem sodným a nakonec roztokem chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštédo se odpaří ve vakuu. Získá se oranžový olej, který se absorbuje na silikagelu a nanese se na suchou kolonu se silikagelem. Kolona se eluuje směsí hexanu s ethylacetátem (9:1 a pak 8:2). Frakce s produktem se spojí a vysuší se ve vakuu. Získá se tak žádaný produkt.
b. 2-[(1,1 -Dimethylethoxy)karbonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-pentenová kyselina
Roztok lithiumdiisopropylamidu (37,3M) se připraví z N,N-diisopropylaminu (5,2 ml, 37,2 mmolu) v THF (30 ml, ochlazený na -20 °C) a 3,7 ml (37,3 mmolu) 10M butyllithia v hexanu. Tento LDA roztok v THF se přidá k míchanému roztoku N-[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]glycin-4-fenylmethoxy-2-butenyl-esteru (63a, 14,9 mmolu) a ZnCI2 (17,9 mmolu) ve 100 ml THF při -78 °C. Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Surová směs se roztřepe mezi 700 ml ethylacetátu a 700 ml 1N HCI. Organická vrstva se promyje 150 ml zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (3krát). Hydrogenuhličitanové promývací vody se okyselí konc. HCI na pH 1 a extrahují se 700 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se titulní sloučenina.
• · ··
c. Methylester 2-[4-bromfenylsulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-pentenové kyseliny
24(1,1 -Dimethylethoxy)karbonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-pentová kyselina (63b, 1,8 g, 5,37 mmolů) se rozpustí v methanolu (54 ml). K této směsi se přikape thionylchlorid (8,3 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti tak dlouho, dokud reakce není ukončena. Surová reakční směs se vysuší a znovu se odpaří od methanolu (třikrát). Vysušená reakční směs se rozpustí v methylenchloridu (30 ml) a triethylaminu (7 ml). Přidá se 4-bromfenylsulfonylchlorid (1,23 g, 4,83 rnmolu) a reakce se nechá probíhat přes noc. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a olej se rozpustí v ethylacetátu, postupné se promyje 1N HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Surový materiál se adsorbuje na silikagelu a vyčistí se na koloně silikagelu, eluce hexanem následovaná směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 8:2. Frakce s produktem se spojí a vysuší. Získá se žádaný produkt.
d. Methylester 2-[(4'-methoxy[1 ,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-pentenové kyseliny
Methylester 2-[4-bromfenylsulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-pentenové kyseliny (63c, 320 mg, 0,683 rnmolu) se rozpustí v benzenu (4 ml) a přidá se Na2CC>3 (148 mg) ve vodě (0,6 ml) spolu s tetrakis(trifenylfosfin)paladiem. Přidá se 4-methoxyfenylboritá kyselina (157 mg, 10,3 rnmolu) v methanolu (0,4 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc, K rekaci se přidá ether, promyje se vodou (třikrát) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se va vakuu odežene. Získá se surový produkt jako žlutá pevná látka. Tento surový materiál se adsorbuje na silikagelu a vyčistí se na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (9:1), později 1:1. Frakce s produktem se spojí a vysuší. Získá se tak žádaný produkt.
• ·
e. Methylester 2-[(4'-methoxy[1,1 '-btfenyl]-4-y|)sulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4, 5-epoxypentanové kyseliny
K roztoku methylesteru 2-[(4'-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonylamino]-3-fenylmethoxy-4-pentenové kyseliny (63d, 1,23 g, 2,48 mmolu) v dichlormethanu (9 ml), ·. NaHCO3 (252 mg) a vodě (4 ml), potom se reakce ochladí se na 0 °C. Pomalu se přidá 3-chlorperbenzoová kyselina a reakce se míchá dvě hodiny. Jelikož byl stále přítomen substrát, přidá se další 3-chlorperbenzoová kyselina (1 g) spolu se 175 mg NaHCO3 a reakce se nechá probíhat přes noc. Tato směs se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridem a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se třikrát promyje EtOAc a organické vrstvy se spojí s vysuší se za sníženého tlaku. Výsledný materiál se znovu rozpustí v ethylacetátu a promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se ve vakuu na světlehnědý olej (2 g). Tento surový materiál se adsorbuje na silikagelu a vyčistí se na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (8:2), potom hexanem s ethylacetátem v poměru 1:1. Frakce s produktem se spojí a vysuší. Získá se žádaný produkt.
f. 34(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-4-fenylmethoxy-5-[[(2-thiazolyl)thio]methyl]-tetrahydrofuran
K roztoku methylesteru 2-[(4,-methoxy(1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-fenyli' ‘ methoxy-4,5-epoxypentanové kyseliny (63e, 285 mg, 0,558 mmolu) v benzenu a triethylaminu (2,5 ml, 0,101 mmolu) a přidá se 2-merkaptothiazol (164 mg, 1,40 mmolu). Výsledná směs se míchá 4 h za teploty místnosti. Směs se zředí ethylacetátem a vodou a potom se třikrát extrahuje EtOAc. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad MgSO4 a zahustí se na čirý olej. Tento surový materiál se adsorbuje na silikagelu a vyčistí se na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (nejdříve 2:8, potom 1:1). Frakce s produktem se spojí a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se žádaný produkt jako čirý olej.
g. 2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
3-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-2-oxo-4-fenylmethoxy-5-[[(2-thiazolyl)thio]methyl]-tetrahydrofuran (63f, 154 mg, 0,258 mmolu) se rozpustí ve vodě (2 ml) a THF (2 ml) a pňdá se hydroxid lithný (108 mg, 2,58 mmolu). Reakce se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Reakce se zahustí, aby se odstranilo rozpouštědlo, pak se zředí vodou a směs se dvakrát extrahuje Et2O. Vodná vrstva se zneutralizuje 1N HCI na pH 6 a pak se třikrát extrahuje EtOAc. Spojená organická vrstva se pro- > l myje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Surový materiál se adsorbuje na silikagle a vyčistí se na krátké koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (nejdříve 1:1, potom 8:2). Frakce s produktem se spojí a vysuší. Získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 64
2-[(4'-Thiomethoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanoyá kyselina
Sloučenina z příkladu 64 se připraví ze 4-(methylthio)fenylborité kyseliny a sloučeniny z příkladu 63d použitím postupu popsaného při přípravě sloučeniny z příkladu 63.
Příklad 65
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3,4-dihydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanová kyselina
Sloučenina z příkladu 65 se připraví ze sloučeniny z příkladu 63g hydrogenolýzou odpovídajícího benzylesteru.
e e
Příklad 66
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3,4-dihydroxy-5-[(4-methyl-4(H)-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-pentanová kyselina
Sloučenina z příkladu 66 se připraví ze sloučeniny z příkladu 63e a 4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu použitím postupu popsaného při přípravě sloučeniny z příkladu 63.
Příklad 67
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3,4-dihydroxy-5-[(4-methyl-4(H)-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-pentanová kyselina
Sloučenina z příkladu 67 se připraví ze sloučeniny z příkladu 66 hydrogenolýzou odpovídajícího benzylesteru.
Příklady 68 až 72
Následující chemický vzorec společně s tabulkou 3 ukazuje strukturu sloučenin vyrobených podle níže uvedeného popisu v příkladech 68 až 72.
‘i
Tabulka 3
1 příklad R, X
68 vQ°Me -0-
69 vo“ -0- ν0Ό
70 vU -0-
71 yV -o-
|72 vV -S- '°O
Příklad 68
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenylH-yl)sulfonyl]amino-3-(2-fenoxymethyl-[1,3]-dioxan-2-yl)-propionová kyselina
a. Ethylester 2-terc.butoxykarbonylamíno^l-oxo-5-brompentanové kyseliny ·->
*
Výchozí ethylester 2-terc.butoxykarbonylamino-4-brompent-4-enové kyseliny (1,6 g, 4,57 mmolu; Tetrahedron 1997, 33, 88; Tetrahedron Letí. 1994, 3669) se rozpustí ve směsi CH3CN:H2O (4:1), nechá se zreagovat N-bromsukcinamidem (1,06 g, 5,94 mmolu) a pěti kapkami 48% (hmotn.) HBr a míchá se 3 hodiny. Směs se roztřepe mezi zředěný NaHCO3 a hexany/EtOAc (1:1). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyčistí
bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí hexany/EtOAc (10:1 až 7:3).
Získá se světležlutý olej, který stáním ztuhne.
b. Ethylester 2-terc.butoxykarbonylamino-4-oxo-fenoxypentanové kyseliny
Výchozí bromketon z příkladu 68a (3 g, 8,9 mmolu) se rozpustí v 80 ml směsi THF:DMF (5:3) v přítomnosti fenolu (1,0 g, 10,7 mmolu) a 4,7 g Na2CO3. Výsledný roztok se 16 hodin zahřívá na 85 °C, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se EtOAc, promyje se vodou a potom zředěným Na2CO3, vysuší se nad MgSO4, zfiltruje a odpaří. Získá se žlutohnědý olej, který se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí hexany/EtOAc (3:1). Získá se tak světležlutý olej.
c. Ethylester 2-amino-3-(2-fenoxymethyl-(1,3]dioxan-2-yl)propionové kyseliny
Výchozí keton z příkladu 68b (2,14 g, 6,3 mmolu) se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu v přítomnosti 1,3-dihydroxypropanu (2,95 g, 13,4 mmolu) a nechá se zreagovat s etherátem fluoridu boritého (2,4 ml, 19,1 mmolu). Výsledná směs se nechá míchat 2 hodiny, ztředí se EtOAc, promyje se 1N NaOH a 5% NH4CI, vysuší se MgSO4, zfiltruje a odpaří. Získá se světležlutý olej.
d. Ethylester 2-((4-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-(2-fenoxymethyl-[1,3]-dioxan-2-yl)-propionové kyseliny
Volný amin z příkladu 68c (982 mg, 3,17 mmolu) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu v přítomnosti 2 ml triethylaminu, zreaguje se se (4'-methoxy-(1,r-bifenyl]4-yl)-sulfonylchloridem (1,07 g, 3,81 mmolu), míchá se 12 hodin a roztřepe se mezi EtOAc a 1N HCI. Organická vrtsva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší še nad MgSO4, zfiltruje a odpaří. Získá se žlutá pevná látka, která se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce hexany/EtOAc (3:2). Získá se bílá pevná látka.
e.
Výchozí ester z příkladu 68d se zhydrolyzuje tak, jak je popsáno pro sloučeninu z příkladu 1f. Získá se titulní kyselina jako bílá pevná látka.
Příklad 69
2-[(4'-Brom-[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-(2-fenoxymethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-pro-, pionová kyselina
Výchozí volný amin z příkladu 68c se zkondenzuje se (4'-brom-[1,1'bifeny1]-4yl)sulfonylchloridem a připraví se tak titulní kyselina jak je popsáno pro sloučeniny z příkladů 68c až e.
Příklad 70
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-(2-thiofenoxymethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-propionová kyselina
Bromketon z příkladu 68a se zkondenzuje s thiofenolem. Připraví se tak titulní kyselina jak je popsáno pro sloučeniny z příkladů 68b až e.
Příklad 71
2-[(4-Methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-[2-(2-oxo-azepan-1 -ylmethyl)-[1,3]dioxan-2-yl]-propionové kyseliny
a. Ethylester 2-terc.butoxykarbonylamino-4-oxo-5-fenoxypentanové kyseliny
Výchozí bromketon (68a, 1,0 g, 3,0 mmolu) se rozpustí v 1 ml DMF a nechá se zreagovat s 1-aza-2-methoxy-1-cykloheptenem (0,518 ml, 3,6 mmolu). Směs se za-
hřívá 16 hodin při 60 °C. Tato směs se rozpustí v EtOAc, promyje se třikrát vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Získá se jantarový olej. Tento materiál se potom vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí hexanů s ethylacetátem (4:6). Získá se tak žádaný laktam jako žlutý olej.
b.
£ Λ
Výchozí laktam z příkladu 71a se zpracuje na titulní kyselinu jak je popsáno pro sloučeniny z příkladů 68c až e.
Příklad 72
2-[(4'-Methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-(2-fenoxymethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-propionová kyselina
Výchozí keton z příkladu 68c se zketalizuje s 1,3-propanthiolem. Připraví se tak titulní kyselina jak je popsáno pro sloučeniny z příkladů 68c až d.
IX. Příklady - Prostředky a způsoby použití
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při přípravě prostředků pro léčení onemocnění souvisejících s nechtěnou MP aktivitou. Následující prostředek a příklady způsobu neomezují tento vynález, ale poskytují zručnému odborníkovi návod jak při/ pravit a používat sloučeniny, prostředky a způsoby podle vynálezu. V každém případě mohou být za sloučeniny z příkladů níže uvedených substituovány jinými sloučeninami podle vynálezu s podobnými výsledky. Zručný odborník si uvědomí, že příklady poskytují návod a mohou být pozměněny podle stavu, který je léčen a podle pacienta.
I
V této části jsou používány následující zkratky:
EDTA: ethylendiamintetraoctová kyselina,
SDA: syntetický denaturovaný alkohol
USP: USA Pharmacopoeia
Příklad A
Prostředek ve formě tablet pro orální podávání podle předloženého vynálezu se vyrobí tak, že obsahuje:
množství:
složka:
sloučenina z příkladu 1 15 mg
laktosa 120 mg
kukuřičný škrob 70 mg
talek 4 mg
stearát hořečnatý 1 mg
Žena o hmotnosti 60 kg, která trpí reumatickou artritidou, je léčena způsobem podle vynálezu. Konkrétně - po dobu 2 let jsou uvedenému subjektu orálně podávány 3 tablety za den. Na konci tohoto období léčení se pacient prohlédne. Bylo zjištěno, že se snížil zánět a že se zlešila pohyblivost bez doprovodné bolesti.
Příklad B
Vyrobí se tobolka pro orální podávání podle předloženého vynálezu, která obsahuje:
složka:
sloučenina z příkladu 6 polyethylenglykol množství (% hmotn.):
Muž o hmotnosti 90 kg, který trpí osteoartritiďou, se léčí způsobem podle vynálezu. Konkrétně - po dobu 5 let se denně uvedenému subjektu podává tobolka obsahující 70 mg sloučeniny z příkladu 3. Na konci této doby byl pacient prohlédnut rentgenem, arthroskopicky a/nebo MRI. Bylo zjištěno, že nedošlo k progresi erózy/fibrilace artikulámí chrupavky.
Příklad C
Vyrobí se prostředek se základem soli pro lokální podávání podle předloženého vynálezu, který obsahuje:
množství (% hmotn.):
Pacientovi, který má hlubokou abrazi rohovky, se aplikuje kapka do každého oka dvakrát denně. Hojení je urychleno bez žádného viditelného následku.
složka:
sloučenina z příkladu 10 polyvinylalkohol solný roztok •r • ··· li·’
Příklad D
Vyrobí se místní prostředek pro lokální podávání podle předloženého vynálezu obsahující:
složka:
sloučenina z příkladu 19 benzalkoniumchlorid thimerosal d-sorbitol glycin aromatika vyčištěná voda složení (% hmotn.):
0,20
0,02
0,002
5,00
0,35
0,075
q.s.
celkem:
100,00
Pacientovi s chemickým popálením se na každé popálené místo aplikuje prostředek. Zjizvení se podstatně zmenší.
Příklad E
Vyrobí se prostředek ve formě inhalačního aerosolu podle předloženého vynálezu, který obsahuje:
složka:
sloučenina z příkladu 42 alkohol kyselina askorbová menthol sodná sůl sacharinu hnací činidlo (F12, F114) celkem:
složení (% hmotn.):
5,0
33,0
0,1
0,1
0,2
q.s. 7
100,0
Osobě, která trpí astmatem, byl do úst pro inhalaci podán pumpičkovým aplikátorem sprej v množství 0,01 ml. Příznaky astmatu byly sníženy.
100
• · • · ♦· • • ·· • 9 · · * · · ·· • · • 9 9 '· · •
• • • ···· ··· • · · • · ·· • · · · • · · ··· ·· 9 · • · 9 9 9 9 999
Příklad F )
Vyrobí se místní oftalmový prostředek podle předloženého vynálezu, který obsahuje:
složka: složení (% hmotn.)
sloučenina z příkladu 54 0,10
benzalkoniumchlorid 0,01
EDTA 0,05
hydroxyethylcelulosa (NATROSOL M) 0,50
metasiřičitan sodný 0,10
chlorid sodný (0,9 % (hmotn.)) q.s.
celkem
100,0
Muž o hmotnosti 90 kg, který trpí ulceracemi rohovky, se léčí způsobem podle vynálezu. Konkrétně - po dobu dvou měsíců se tomuto subjektu se zasaženým okem dvakrát denně podává solný roztok obsahující 10 mg sloučeniny z příkladu 54.
101
Příklad G
Vyrobí se prostředek pro parenterální podávání, který obsahuje:
složka: sloučenina z příkladu 22 množství 100 mg/ml nosiče
nosič:
pufr citrátu sodného (% hmotn.
z hmotnosti nosiče):
lecithin 0,48
karboxymethylcelulosa 0,53
povidon 0,50
methylparaben 0,11
propylparaben 0,011
Shora uvedené složky se smíchají. Vytvoří se tak suspenze. Člověku s premetastatickým nádorem se podávají přibližně 2,0 ml této suspenze inkekcí. Místem injekce je nádor. Toto dávkování se opakuje dvakrát denně po dobu přibližně 30 dnů. Po 30 dnech příznaky onemocnění se zmenší a dávkování se postupně snižuje na udržování pacienta.
·♦·
102
Příklad Η
Vyrobí se prostředek typu ústní vody:
složka: % hmotn.
sloučenina z příkladu 51 3,00
SDA 40 alkohol 8,00
ochucovací činidlo 0,08
emulgační činidlo 0,08
fluorid sodný 0,05
glycerin 10,00
sladící činidlo 0,02
kyselina benzoová 0,05
hydroxid sodný 0,20
barvivo 0,04
voda doplnit do 100 %
Pacient s onemocněním dásní používá 1 ml ústní vody třikrát denně, aby se zabránilo další orální degeneraci.
103
Příklad I
Vyrobí se prostředek vo formě pastilky:
složka % hmotn.
sloučenina z příkladu 11 0,01
sorbitol 17,50
mannitol 17,50
škrob 13,60
sladidlo 1,20
ochucovací činidlo 11,70
barvivo 0,10
kukuřičný sirup doplnit do 100 %
Pacient používá pastilku pro předcházení ztenčení implantu v horní čelisti.
Příklad J
Prostředek typu žvýkačky % hmotn.
složka
sloučenina z příkladu 9 0,03
krystaly sorbitolu 38,44
základ žvýkačky Paloja-T 20,00
sorbitol (70% (hmotn.) vodný roztok 22,00
mannitol 10,00
glycerin 7,56
ochucovací činidlo 1,00
Pacient žvýká žvýkačku, aby se zabránilo zeslabení zubní protézy.
104
Příklad K
složky: % hmotn.
sloučenina z příkladu 37 4,0
USP voda 50,656
methylparaben 0,05
propylparaben 0,01
xanthanová guma 0,12
guarová guma 0,09
uhličitan vápenatý 12,38
protipěnivé činidlo 1,27
sacharosa 15,0
sorbitol 11,0
glycerin 5,0
benzylalkohol 0,2
kyselina citrónová 0,15
chladící činidlo 0,00888
ochucovací činidlo 0,0645
barvící činidlo 0,0014
Prostředek se vyrobí tak, že se nejdříve smíchá 80 kg glycerinu a veškerý benzylalkohol a směs se zahřeje na 65 °C. Potom se pomalu přidá a přimíchá se methylparaben, propylparaben, voda, xanthanová guma a guarová guma. Tyto složky se míchají 12 minut v mixeru typu Silverson. Potom se pomalu přidají následující složky v následujícím pořadí: zbývající glycerin, sorbitol, protipěnivé činidlo C, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová a sacharosa. Odděleně se spojí ochucovací činidlo a chladící činidla a potom se pomalu přidají k ostatním složkám. Směs se míchá 40 minut. Pacient bere přípravek, aby se předešlo vypuknutí kolitidy.
• 0 9 • 9 4« • · • · * • ·
• · · • · • • •
• · · · • * · · V e • · e · • · • • • • •
• · · ·««· ·· · « * ·* * *
105
Příklad L
Obézní ženě, u které bylo zjištěno, že je náchylná k osteoartritidě, se podává tobolka popsaná v příkladu B, aby se předešlo příznakům osteoartritidy. Konkrétně tobolka se subjektu podává denně.
Pacient byl sledován rentgenově, arthroskopií a/nebo MRI a bylo zjištěno, že nemá žádné významné zvýšení eróze/fibrilace artikulámí chrupavky.
Příklad M
Muži o hmotnosti 90 kg, který trpí sportovním poraněním kolene, se podává tobolka popsaná v příkladu B, aby se předešlo příznakům osteoartritidy. Konkrétně tobolka se subjektu podává denně.
Pacient byl sledován rentgenové, arthroskopií a/nebo MRI a bylo zjištěno, že nemá žádné významné zvýšení eróze/fibrilace artikulámí chrupavky.
Všechny odkazy jsou zde zahrnuty jako odkazy.
I když byla popsána příslušná provedení tohoto vynálezu, odborníkovi z oblasti techniky bude zřejmé, že u předloženého vynálezu lze udělat různé změny a modifikace, aniž by se tyto odchýlily od ducha a rozsahu vynálezu. To je zamýšleno tak, že v připojených nárocích jsou všechny takové modifikace, které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) cykloalkylu a heterocykloalkýlu,
1) w znamená číslo od 0 do 4,
1) t znamená číslo od O do 4,
1) cykloalkylu a heterocykloalkylu,
1) y znamená číslo od 0 do 4,
1) w znamená číslo od 0 do 4,
1) v znamená číslo od 0 do 4,
1) t znamená číslo od 0 do 4,
1) s znamená číslo od 0 do 4,
1) p znamená číslo od 0 do 4,
1.
Inhibitory metaloproteas obecného vzorce I
M
-R7 (O.
v němž
A) X je vybrána ze skupiny -OH a -NHOH nebo, jestliže J znamená skupinu -D-(CR14R14XR15, kde D znamená skupinu -O- jak uvedeno níže, X může popřípadě znamenat kovalentní vazbu, která se napojuje na J za vzniku 5- až 9-členného kruhu,
B) W je vybrána ze skupiny -S-, -0-, -N(R32)-, -C(R32)=C(R32’)-N=C(R32)- a -N=N-, kde R32 a R32 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu,
C) R1 je vybrána z atomu vodíku, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, arylalkylku, heteroarylu, heteroarylalkylu a atomu halogenu,
D) R2 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, arylalkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu,
E) T znamená skupinu TCF^R^p-A-ÍCR^R8)^9, kde
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-(2-fenoxymethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-propionové kyseliny.
2-[(4'-methoxy[1, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-[2-(2-oxo-azepan-1 -ylmethyl)-[1,3-dioxan-2-yl]-propionové kyseliny a
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-(2-thiofenoxymethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-propionové kyseliny,
2-[(4'-brom-{1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-(2-fenoxymethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-propionové kyseliny,
2-[(4'-methoxy-[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-(2-fenoxymethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-propionové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3,4-dihydroxy-5-[(4-methyl-4(H)-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3,4-dihydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy-[1,1 '-bifenyl]A-yl)sulfonyl]-amino-3-(2-fenylmethoxy-[1,3]dioxan-2-yl)-prapionové kyseliny,
24(4'-thiomethoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-amino-3-fenylmethoxy-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
125
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino-4-hydroxy-5-(fenylthio)-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(3-trifluor|í r methylpyridin-2-yl)-thiomethyl]-pentanové kyseliny,
B í > t 2-[(4'-methoxy[1 ,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(3-trifluor4, methyl-2-pyridyl-thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3,4-dihydroxy-54(4-methyl-4(H)-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3,4-dihydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-thiomethoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-hydroxy-54(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-3-fenylmethoxy-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxyA-methyl-5-[(1 -N-methylimidazol-2-yl-thio)-methyl]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenylH-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[pyrimidin-2-yloxyj-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[pyridin-2-yloxy]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-fenoxypentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]A-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thienyl)methylthioj-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[furfurylthio]-pentanové kyseliny,
2-[(4,-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-54[(4-methoxyfenyl)methyl]thio]-pentanové kyseliny,
24(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[[(4-fluorfenyl)methyl]thio]-pentanové kyseliny,
124
2-[(4’-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[4-methylkumarin-7-ylthio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-54purin-2-ylthioj-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[pyridin-2-yljthioj-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-54pyrimidin-2-ylthio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-54(4-methoxyfenyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-methyl-3-furanyl)thio]-pentanové kysel iny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-fenyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-{(4'-methoxy[1 ,r-bifenyl]^-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-methoxy-benzimidazol-2-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[[5-(4-pyridinyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio]-pentanové kyseliny,
24(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-methoxybenzothizol-2-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[[3-(methylthio)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino^-hydroxy-5-[(6-chlor-2-benzoxazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-{(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-54(144-methoxyfenyl)-1 H-tetrazol-1 -yl)thio]-pentanové kyseliny,
123
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-{(5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-{2-thienylthioj-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-(methylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(4-methyl-4(H)-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-((4-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-((4-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-benzimidazolylthioj-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-benzothiazolylthio]-pentanové kyseliny,
24(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-benzoxazolylthioj-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-54(4(3H)-chinazolinonyl)thio]-pentanové kyseliny,
24(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(6-ethoxy-2-benzothiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-54[2-(5-methylbenzimidazolyl)]thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-imidazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylamino)-pentanové kyseliny,
122
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(1 H-1,2,4-tňazol-3-yl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylamino)-pentanové kyseliny,
2-[(4'-nnethoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(benzyl)sulfonylj-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(benzylthio)-pentanové kyseliny,
2-[[(1,1 ’-bifenyl)-4-yl]sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(fenylthio)-pentanové kyseliny,
2-[(4‘-methoxy)[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-(2-fenylthio)-pentanové kyseliny,
2-[(4'-trifluormethyl)[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-thiazolylthio]-pentanové kyseliny,
2-[(4,-brom[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-thiazolylthio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-chlor[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[2-thiazolylthio]-pentanové kyseliny,
2-[[4-(fenylazo)fenyl]sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[[4-[(4-methylfenyl)ethinyl]fenyl]sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[[4-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]fenyl]sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(3'-ethoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-t(3',4’-(methylendioxyM1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydrOxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[( 1,1 ':4', 1 -terfenyl)-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
121
2-[(4'-(2-( 1 -pyrrolidinyl)ethoxy)[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4,-fenoxy[1,1 '-bifenylH-yl)sulfonyl]amino^l-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thioj-pentanové kyseliny,
24(4'-(2-methoxyethoxy)[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-í(4'-methylthio[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2-[(4'-methoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino-4-hydroxy-5-[(2-thiazolyl)thio]-pentanové kyseliny,
2) skupiny -D,-(CR25R25)aR26, kde
a) a znamená číslo od O do 4,
b) jestliže a znamená číslo od O do 4, potom D' je vybrána ze skupiny -C=C-, -CH=CH-, -O- a -S-, a jestliže a znamená číslo 1 až 4, potom je D • · • · · « ···♦·· · ··· · · ® ©·· ···· ·· ··· ·· *· ···
115 vybrána ze skupiny -C=C~, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -S02-,
c) každá skupina R25 a R25 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny, a
d) R26 je vybrána z atomu vodíku, arylu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, heterocykloalkylu a cykloalkylu, a jestliže D' znamená skupinu -C>C- nebo -CH=CH-, potom R26 může být vybrána také ze skupiny vzorce -CONR27R27, kde i) R27 a R27 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogenalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo ii) R27 a R27 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 členy a s 1 až 3 heteroatomy,
2) E je vybrána ze skupiny -0-, -SOX-, kde x znamená číslo O až 2, a skupiny -NR21-, kde R21 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkýlu, nebo R21 se může spojit s R20 za vzniku 5- až 8-členných kruhů s 1 až 3 heteroatomy,
2) D je vybrána ze skupiny -0-, -SOU-, kde u znamená číslo O až 2, a skupiny -NR16-, kde R16 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo R16 se může spojit s R15 za vzniku 5- až 8-členných kruhů s 1 až 3 heteroatomy, • ·
114
2. Inhibitory metaloproteas obecného vzorce 11 (II).
v němž
A) W je vybrána ze skupiny -S-, -0-, -N(R32)-, -C(R32)=C(R3Z)-, -N=C(R32)- a -N=N-, kde R32 a R32 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu,
B) J znamená skupinu -D-(CR14R14)tR15, kde
2) skupiny-D'-(CR25R2S)aR26, kde
a) a znamená číslo od 0 do 4,
b) jestliže a znamená číslo od 0 do 4, potom D' je vybrána ze skupiny -C^C-, -CH=CH-, -O- a -S-, a jestliže a znamená číslo 1 až 4, potom je D vybrána ze skupiny -C>C-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -SO2-,
c) každá skupina R25 a R25 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny, a
d) R26 je vybrána z atomu vodíku, arylu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, heterocykloalkylu a cykloalkylu, a jestliže 0' znamená skupinu -C>C- nebo -CH=CH- potom R26 může být vybrána také ze skupiny vzorce -CONR27R27, kde i) R27 i R27 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogenalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloaíkylu a heterocykloalkylu, nebo ii) R27 a R27 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 členy a s 1 až 3 heteroatomy,
2) G' je vybrána z kovalentní vazby, ze skupiny -0-, -SO2kde z znamená číslo 0 až 2, a skupiny -NR24-, kde R24 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo R24 se může spojit s R22 za vzniku popřípadě substituovaného kruhu s 5 až 8 členy a s 1 až 3 heteroatomy,
2) E je vybrána ze skupiny -0-, -SOX-, kde x znamená číslo 0 až 2, a skupiny -NR21-, kde R21 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo R21 se může spojit s R20 za vzniku 5- až 8-členných kruhu s 1 až 3 heteroatomy,
2) skupina R17 i R17 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu, a
109 • · ··
2) D je vybrána ze skupiny -0-, -SOU-, kde u znamená číslo 0 až 2, a skupiny -NR16-, kde R16 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo R16 se může spojit s R15 za vzniku 5- až 8-členných kruhů s 1 až 3 heteroatomy,
2) každá skupina R11 a R11 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu, a
2) q znamená číslo od 0 do 4, • · • ·
107
3. Inhibitory metaloproteas podle nároku 1 nebo 2, v nichž W je vybrána ze skupiny -S- a -CH=CH·· * • · ** • *» 9 • ···
118
3) skupiny -(NR28R28), kde
a) každá skupina R28 a R28 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heteroalkylu a skupiny vzorce -C(O)-Q'-(CR29R28)bR30, kde
i) b znamená číslo O až 4, ii) Q' je vybrána z kovalentní vazby a skupiny -NR31- a iii) každá skupina R29 a R28 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, al+kinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu,
116 cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny, každá R30 a R31 i) je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo ii) R30 a R31 společně s atomy, na které jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, nebo R28 a R31 společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, nebo
b) R28 a R2ff společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, a
3) každá skupina R19 a R19 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkýlu; atomu halogenu a halogenalkylu, a
3) každá skupina R14 a R14 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkýlu, atomu halogenu a halogenalkylu, a
3) skupiny -(NR28R28\ kde
111
a) každá skupina R28 a R28 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heteroalkylu a skupiny -CfOJ-CHCR^R^bR30, kde
i) b znamená číslo 0 až 4, ii) Q' je vybrána z kovalentní vazby a skupiny -NR31-a iii) každá skupina R29 a R23 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny, každá R30 a R31 i) je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo ii) R30 a R31 společně s atomy, na které jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, nebo R28 a R31 společně s atomy dusíku, na které jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 2 až 3 znamenají heteroatomy, nebo
b) R28 a R28 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, a
• · • · · • · β • · · · • '· • ·· • · · • · • · • · · • · • · ··♦ ·· « β
3) každá skupina R22 a R22 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu, a • ·
110
3) každá skupina R19 a R19 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu, a
3) R18 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a atomu halogenu,
L) M znamená skupinu -ED-fCR^R^JwR20, kde
3) každá skupina R14 a R14' je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu, a
3) R12 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu, atomu halogenu a skupiny GR13,
108 kde G znamená skupinu -O- nebo -S- a R13 je vybrána z atomu vodíku, alkylu a arylu,
J) J znamená skupinu -D-(CR14R14)tR15, kde
3) každá skupina R8, R8, R8 a R8 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu a halogenalkylu,
4. Inhibitory metaloproteas podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v nichž Z je vybrána ze skupiny -D'-(CR25R25')aR26, -(NR28R2ff) a
4) skupiny obecného vzorce
E—Y kde
a) E' a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny -CH- a -N-
b) L je vybrána ze skupiny -S-, -0-, -N(R35)-, skupiny -C(R35)=C(R35)-, -N=C(R35)- a -N=N- kde každá skupina R35 a R35 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu,
117
c) c znamená číslo od 0 do 4,
d) každá skupina R33 a R33 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu haloge- f
nu, halogenalkylu, hydroxylu a alkóxyskupiny,
e) A' je vybrána z kovalentní vazby, skupiny -0-, -SOd-, -C(0)-, -CCOjNR36-, -NR36- a -NR^CÍO)-, kde d znamená číslo od O do 2 a R36 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a halogenalkylu, a
f) T znamená skupinu -(CR^R37)^38, kde e znamená číslo od O do 4, každá skupina R37 a R37 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu, alkóxyskupiny a aryloxyskupiny, a R38 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, atomu halogenu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo R36 a R38 společně s atomy, na které jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, nebo R35 a R38 společně s atomy, na které jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
4) R20 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkýlu, arylu a heteroarylu,
D) Z je vybrána z
4) R15 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkýlu, arylu a nebo se R15 může spojit s R13 za vzniku popřípadě substituovaných 5- až 9-člených kruhů se 2 až 3 heteroatomy,
C) M znamená skupinu -ED-CCR^R^JwR20, kde
4) skupiny obecného vzorce
E'—Y v němž
a) E' a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny -CH- a -N-,
b) L je vybrána ze skupiny -S-, -0-, -NfR35)-, skupiny -C(R35)=C(R35’)-, -N=C(R35)- a -N=N-, kde každá skupina R35 a R35 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu,
c) c znamená číslo od O do 4,
d) každá skupina R33 a R33 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny,
e) A' je vybrána z kovalentní vazby, skupiny -0-, -SOd-C(0)-, -CíOJNR36-, -NR36- a -NR^CfO)-, kde d znamená číslo od O do 2 a R36 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a halogenalkylu, a
f) T znamená skupinu-(CR^R^eR38, kde e znamená číslo od O do 4, každá skupina R37 a R37 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny, a R38 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, atomu halogenu, heteroalkylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo R36 a R38 společně s atomy, na které jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický
113 kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, nebo R35 a R38 společně s atomy, na které ý jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenají heteroatomy, nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
4) R23 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a nebo se R23 může spojit s R20 za vzniku kruhu s 5 až 8 členy a s 1 až 3 heteroatomy, a
N) Z je vybrána z
4) R20 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu,
M) Q znamená skupinu -G'-(CR22R22’)yR23, kde
4) R15 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a nebo R15 se může spojit s R13 za vzniku popřípadě substituovaných 5- až 9-člených kruhů se 2 až 3 heteroatomy,
J) každá skupina R6 a R® je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny, a m znamená číslo od 0 do ,
K) R7 znamená skupinu -(CR17R17)VR18, kde
4) R9 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a atomu halogenu, a
5. Inhibitory metaloproteas podle nároku 4, v němž
a) jestliže Z znamená skupinu -D'-(CR25R25)aR26, D' je vybrána ze skupiny -C=C-, -€=C- a -N=N-, a znamená číslo 0 a R26 je vybrána z arylu, heteroarylu, heterocykloalkylu a cykloalkylu,
b) jestliže Z znamená skupinu -(NR28R2ff), R28 znamená atom vodíku a R2ff znamená skupinu ©(OJ-Q^íCR^R^bR30, kde Q' znamená kovalentní vazbu, b znamená číslo 0 a R30 je s výhodou vybrána z arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, a
c) jestliže Z znamená skupinu obecného vzorce
E—Y
CR33R334-A'-T
E' i Y znamenají skupinu -CH-, c znamená číslo 0, L znamená skupinu -C(R35)=C(R35)- (L s výhodou znamená skupinu -CH=CH-) a R35 a T společně tvoří popřípadě substituovaný 5-členný kruh, který neobsahuje žádný nebo obsahuje až 2 heteroatomy.
5) A je vybrána z kovalentní vazby, skupiny -0-, -SOr-, kde r znamená číslo 0, 1 nebo 2, a skupiny -NR10-, kde R10 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo R10 se může spojit s R9 za vzniku kruhu s 5až 8-členy a 1 až 3 heteroatomy s tím, že jestliže p znamená číslo 0, A znamená kovalentní vazbu,
F) R3 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a atomu halogenu, a
G) každá skupina R4 a R4 je nezávisle vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, atomu halogenu, halogenalkylu, hydroxylu a alkoxyskupiny a n znamená číslo 0 až 4,
H) R5 znamená skupinu -(CR11R11 )SR12, kde
'6. Inhibitory metaloproteas podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, v nichž A' je vybrána z kovalentní vazby, skupiny -O- a -S- a T znamená skupinu
-(C^R^e-R38, kde e znamená číslo 0 a R38 je vybrána z alkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu.
119
7. Inhibitory metaloproteas podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v nichž J'znamená skupinu -D-(C14R14')t-R15, kde t znamená číslo 0, D je vybrána ze skupiny -0-, -S-, SO2 a -NR16-, kde R16 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, a R15 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu, nebo R16 společně s R15 tvoří 5- až 6-členný kruh, z nichž 1 až 2 znamenají heteroatomy.
8. Inhibitory metaloproteas podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, v nichž M znamená skupinu -E-ÍC^R^VR20, kde w znamená číslo 0 nebo 1, R19 i R19 znamená atom vodíku, E je vybrána ze skupiny -0-, -S-, -S02- a -NR21-, kde R21 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, a R20je vybrána z atomu vodíku, alkylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu, nebo R21 společné s R20 tvoří 5- nebo 6-členný kruh, který má 1 až 2 heteroatomy.
9. Inhibitory metaloproteas podle nároku 1 nebo nároku 8, v nichž Q znamená skupinu -G-íCR^R^y-R23, kde y znamená číslo O, G' je vybrána z kovalentní vazby a skupiny -O- a -S-, a R23 je vybrána z atomu vodíku a nižšího alkylu, nebo R23 společné s R20 tvoří 5- nebo 6-členný kruh, který má 1 až 2 heteroatomy.
9 99 9
10. Inhibitory metaloproteas podle nároku 1, v němž T znamená skupinu
-(CR8Rí?)p-A-(CR8R8”)qR9, kde p znamená číslo 1, q znamená číslo 0 nebo 1, R8, Rff, R8 i R8” znamená atom vodíku, R9 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu, a A je vybrána z kovalentní vazby, skupiny -0-, -S- a -NR10 *-, kde R10 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo R10 společně s R9 tvoří popřípadě substituované 5- nebo 6-členné kruhy, z nichž 1 až 2 členové znamenají heteroatomy.
120
11. Inhibitory metaloproteas podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 , v nichž
A) W znamená skupinu -CH=CH-,
B) J znamená skupinu -D-(CR12 * 14R14)tR15, kde t znamená číslo od 0, D je vybrána ze skupiny -0-, -S-, SO2 a -NR16-, kde R16 * je vybrána z atomu vodíku, alkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, a R15 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, heteroalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu, nebo R16 se může spojit s R15 za vzniku popřípadě substituovaného 5- až 6-členného kruhu s 1 nebo 2 heteroatomy,
C) M znamená skupinu -E-(CR19R19)wR20, kde w znamená číslo 0 nebo 1, R19 i R19 znamená atom vodíku, E je vybrána ze skupiny -0-, -S-, -SO2a skupiny NR21,. kde R21 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, a R20 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu, nebo R21 se může spojit s R20 za vzniku popřípadě substituovaného 5- nebo 6-členného kruhu s 1 nebo 2 heteroatomy v kruhu.
11-2
12. Inhibitory metaloproteas vybrané ze skupiny sestávající z:
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t ím, že obsahuje:
a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 a
b) farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Výroba léčiva obsahujícího bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující s e t í m, že léčivo se podává savci kvůli léčení onemocnění souvisejícího s nechtěnou aktivitou metaloproteasy.
15. Výroba léčiva obsahujícího bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1až12, vyznačující se t í m, že léčivo se podává savci kvůli léčení onemocnění souvisejícího s nechtěnou aktivitou metaloproteasy a že toto onemocnění je vybráno ze skupiny sestávající z atritidy, rakoviny, kardiovaskulárních poruch, poruch pokožky, očních poruch, zánětu a onemocnění dásní.
126
16. Léčivo podle nároku 15, vyznačující se t í m, že poruchou je a) artritida, která je vybrána ze skupiny sestávající z osteoartritidy a reumatické artritidy, b) rakovina, a léčení, předcházení nebo zadržení růstu nádoru a metastáze, nebo c) kardiovaskulární porucha, která je vybrána ze skupiny sestávající z rozšířené kardiomyopatie, městnavého srdečního selhání, atherosklerózy, prasknutí plaku, poškození zásobování orgánů tekutinou, ischemie, chronického obstruktivního plicního onemocnění, angioplastické restenózy a výdutě aorty.
CZ20013155A 1999-03-03 2000-03-01 Inhibitory metaloproteas CZ20013155A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12271899P 1999-03-03 1999-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013155A3 true CZ20013155A3 (cs) 2002-01-16

Family

ID=22404346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013155A CZ20013155A3 (cs) 1999-03-03 2000-03-01 Inhibitory metaloproteas

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6566381B1 (cs)
EP (1) EP1165530A2 (cs)
JP (1) JP2002538146A (cs)
KR (1) KR20010102485A (cs)
CN (1) CN1362951A (cs)
AR (1) AR022824A1 (cs)
AU (1) AU767344B2 (cs)
BR (1) BR0009244A (cs)
CA (1) CA2366954A1 (cs)
CO (1) CO5180578A1 (cs)
CZ (1) CZ20013155A3 (cs)
HK (1) HK1044935A1 (cs)
HU (1) HUP0201714A3 (cs)
IL (1) IL145085A0 (cs)
MA (1) MA26775A1 (cs)
MX (1) MXPA01008857A (cs)
NO (1) NO20014243L (cs)
NZ (1) NZ513830A (cs)
PE (1) PE20001640A1 (cs)
PL (1) PL350452A1 (cs)
RU (1) RU2001126719A (cs)
SK (1) SK12462001A3 (cs)
TR (1) TR200102524T2 (cs)
WO (1) WO2000051993A2 (cs)
ZA (1) ZA200106966B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2001126719A (ru) * 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
CZ20021161A3 (cs) * 1999-10-14 2002-08-14 The Procter & Gamble Company Beta -disubstituované inhibitory metaloproteináz
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
CA2404131A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
EP1265865A2 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
CZ20023180A3 (cs) * 2000-03-21 2003-02-12 The Procter And Gamble Company Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
WO2002033087A2 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US6645993B2 (en) 2001-03-30 2003-11-11 Warner-Lambert Company 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
GB0108097D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
EP1491190A4 (en) * 2002-03-27 2006-01-04 Shionogi & Co DECOMPOSITION INHIBITOR FOR CARTRIDGE EXTRACELLULAR MATRIX
US8088737B2 (en) 2003-04-04 2012-01-03 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to Her-2 cleavage
AU2004249256A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Alcon, Inc. Treatment of AMD with combination of ingredients
RU2006123559A (ru) 2003-12-04 2008-01-10 Уайт (Us) Биарилсульфонамиды в качестве ммр-ингибиторов
CA2548513A1 (en) 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides and methods for using same
US20080119513A1 (en) * 2004-09-06 2008-05-22 Fumihiko Watanabe Sulfonamide Derivative Selectively Inhibiting Mmp-13
KR101670695B1 (ko) 2008-09-19 2016-10-31 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 반도체장치
WO2017152114A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Jeffrey Alan Klein Tumescent contravenom drug delivery
CN108238981A (zh) * 2016-12-23 2018-07-03 宁波爱诺医药科技有限公司 一种lcz-696关键中间体的制备方法
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1985184U (de) 1965-06-26 1968-05-09 Detlef Schaffer Kolbenmaschine.
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
JPH05125029A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5962529A (en) 1994-06-22 1999-10-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
ATE198326T1 (de) 1995-04-20 2001-01-15 Pfizer Arylsulfonamido-substituierte hydroxamsäure derivate als inhibitoren von mmp und tnf
IL118325A0 (en) * 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
KR980009238A (ko) 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
CA2229098A1 (en) 1995-08-08 1997-02-20 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors for the treatment of disorders related to the overproduction of collagen
NZ325559A (en) 1995-12-08 2000-01-28 Agouron Pharmaceuticals Inc Ag Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compoMetalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical usitions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for theises, and methods and intermediates useful for their preparation r preparation
US6136834A (en) 1995-12-27 2000-10-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
FR2743562B1 (fr) 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
KR100338857B1 (ko) * 1996-01-23 2002-05-30 시오노 요시히코 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한메탈로프로테이나제 저해제
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
WO1997045402A1 (fr) 1996-05-24 1997-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylsulfonamide
US5861861A (en) 1996-06-28 1999-01-19 Microchip Technology Incorporated Microcontroller chip with integrated LCD control module and switched capacitor driver circuit
BR9713186A (pt) 1996-08-28 1999-11-03 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease 1,3-diheterocìclicos
BR9712792A (pt) 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
HUP0000505A3 (en) 1996-08-28 2001-12-28 Procter & Gamble Saturated 7-9 membered heterocyclic n-hydroxycarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998008850A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Spirocyclic metalloprotease inhibitors
DE69716449T2 (de) 1996-08-28 2003-08-07 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
NZ334254A (en) 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US5804593A (en) 1996-10-22 1998-09-08 Pharmacia & Upjohn Company α-Amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2001509810A (ja) 1997-01-17 2001-07-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｍｍｐインヒビターとしてのビス−スルホンアミドヒドロキサム酸
JPH10204054A (ja) 1997-01-21 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
SK283963B6 (sk) 1997-02-03 2004-06-08 Pfizer Products Inc. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov
GB9706255D0 (en) 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU747280B2 (en) 1997-04-01 2002-05-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
WO1998050348A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE59802394D1 (de) 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
KR100352316B1 (ko) * 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
AU751701B2 (en) * 1997-12-23 2002-08-22 Warner-Lambert Company Ace inhibitor-MMP inhibitor combinations
PL342009A1 (en) 1998-02-04 2001-05-07 Novartis Ag Sulphonylamine derivatives capable to inhibit extracellular substance degrading metaloproteinases
JPH11246527A (ja) * 1998-03-02 1999-09-14 Shionogi & Co Ltd Ｍｍｐ−８阻害剤
AU756248B2 (en) 1998-04-03 2003-01-09 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2000035492A2 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
RU2001126719A (ru) * 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы

Also Published As

Publication number Publication date
NZ513830A (en) 2001-09-28
RU2001126719A (ru) 2004-02-20
PL350452A1 (en) 2002-12-16
JP2002538146A (ja) 2002-11-12
BR0009244A (pt) 2002-04-16
HK1044935A1 (zh) 2002-11-08
US6762198B2 (en) 2004-07-13
CA2366954A1 (en) 2000-09-08
AU767344B2 (en) 2003-11-06
AU3711800A (en) 2000-09-21
MA26775A1 (fr) 2004-12-20
IL145085A0 (en) 2002-06-30
HUP0201714A3 (en) 2003-05-28
US20030225074A1 (en) 2003-12-04
MXPA01008857A (es) 2002-07-02
AR022824A1 (es) 2002-09-04
PE20001640A1 (es) 2001-02-01
TR200102524T2 (tr) 2002-02-21
KR20010102485A (ko) 2001-11-15
NO20014243D0 (no) 2001-08-31
NO20014243L (no) 2001-10-17
CN1362951A (zh) 2002-08-07
EP1165530A2 (en) 2002-01-02
US6566381B1 (en) 2003-05-20
ZA200106966B (en) 2002-03-13
HUP0201714A2 (en) 2002-10-28
WO2000051993A2 (en) 2000-09-08
WO2000051993A3 (en) 2000-12-21
SK12462001A3 (sk) 2002-04-04
CO5180578A1 (es) 2002-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6166005A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
CZ20013155A3 (cs) Inhibitory metaloproteas
NZ520656A (en) Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
NZ513831A (en) Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
SK24899A3 (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
AU2001245891A1 (en) Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
AU2001245862A1 (en) Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
CZ20021161A3 (cs) Beta -disubstituované inhibitory metaloproteináz
US6696456B1 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors