CS259895B2

CS259895B2 - Method of carbapeneme derivatives production carrying quarternized heterothioalkylthiosubstituent in position 2

Info

Publication number: CS259895B2
Application number: CS868431A
Authority: CS
Inventors: Pierre Dextraze
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-11-22
Filing date: 1986-11-20
Publication date: 1988-11-15
Also published as: SU1614763A3; CH671020A5; IT8622426A0; YU46030B; JPS62195382A; AT397090B; AU598767B2; FI864714A; OA08488A; PT83797A; FI83323C; KR870004985A; IT8622426A1; GB2183237B; FI864714A0; AR242209A1; SE8604990D0; CS843186A2; IL80694A0; CA1273015A

Description

Vynález se týká nového· způsobu výroby karbapenemových antibiotik obsahujících v poloze 2 substituent obecného vzorce ve kterém mají jednotlivé obecné symboly níže uvedený význam.

V literatuře je popsána řada /Maktamových derivátů obsahujících karbapenemové jádro vzorce

O těchto karbapenemových derivátech je uváděno, že jsou užitečné jako antibakteriální činidla nebo/a jako inhibitory (J-laktaimasy.

V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 248 721 jsou popsány karbapenemové deriváty charakterizované tím, že v poloze 2 obsahují substituent obecného vzorce ~S~A —Qí*-R^s ve kterém

A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁵ představuje popřípadě substituovaný alifatický, cykloalifaticko-alifatický, arylový, aralifatický, heteroarylový, heteroarálifatlcký, heterocyklylový nebo heterocyklyl-alifatický zbytek a znamená dusík obsahující aromatický héterocyklický kruh navázaný na alkylenovou skupinu ve významu symbolu A prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, kvarternizoivaný substituentem R⁵.

Tyto deriváty jsou popisovány jako účinná antibakteriální činidla.

Tento vynález popisuje novou řadu karba259895

penemových derivátů odpovídajících obecnému vzorci I

S-lC4₂)_n-S

COOP²·

ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou,

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovoiu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo. 3,

R^z představuje atom vodíku, níže definovanou farmaceuticky přijatelnou esterovou chránicí skupinu nebo anionický náboj s tím, že znamená-li R² atom vodíku nebo chránící skupinu, je rovněž přítomen iont vyrovnávající náboj, a

Oznamená pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocykiický zbytek s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující síru a dusík s tím, že je přítomen nejméně jeden atom dusíku, kterýžto zbytek je navázán na atom síry uhlíkovým atomem v kruhu a obsahuje v. kruhu atom dusíku kvraternizovaný zbytkem R⁵, a jejich farmaceuticky upotřebřitelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými antibakteriálními činidly nebo meziprodukty používanými к výrobě takovýchto činidel. Substltuent R¹⁵, odlišný od vodíku, může být bud v konfiguraci a, nebo a vynález zahrnuje jak individuální a- a β-isomery, tak i jejich směsi.

Nejvýhodnějšími sloučeninami substituovanými v poloze 1 jsou odpovídající látky s /3-konfigurací, například látky nesoucí /J-methylový substituent.

Výhodnými heterocyklickými zbytky ve významu seskupení

jsou například následující zbytky:

N*CH₃

Výrazem „esterová chránící skupina karboxylové funkce“ se míní známá esterová skupina, kterou je možno použít к chránění karboxylové funkce během níže popsaných chemických reakcí, a kterou je možno, je-li to žádoucí, odštěpit metodami nezpůsobujícími žádné významnější destrukce zbývající části molekuly, například chemickou nebo· enzymatickou hydrolýzo-u, působením chemických redukčních činidel za mírných podmínek, ozařováním ultrafialovým zářením nebo katalytickou hydrogenací. Jako příklady těchto esterových chránících skupin se uvádějí skupina benzhydrylová, allylová, p-nitrdbenzylová, 2-naftylmethylová, benzylová, trichlorethylová, sily-lová, jako trimethylsilylová, fenacylová, p-methoxybenzylová, acetonylová, o-nitrobenzylová, 4-pyridylmethyiová a terc.butylová. Do rozsahu těchto chránících skupin spadají i ty, které se hydrolyzují za fyziologických podmínek, jako skupina pivaloy loxymethylová, acetoxymethylová, ftalidylová, indanylová a methoxymethylová. Zvlášť výhodnou chránící skupinou karboxyl-ové funkce je p-nitrobenzylová skupina, kterou lze snadnou odštěpit katalytickou hydrogenolýzou·

Mezi shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli náležejí netoxické adiční soli s kyselinami, například soli s organickými kyselinami, Jako s kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou vinnou, kyselinou fumarovou, kyselinou mandlovou, kyselinou askorbovou, kyselinou mléčnou, kyselinou glukonovou a kyselinou jablečnou. Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, ve ýormě adičních solí s kyselinami, je možno znázornit obecným vzorcem

(R² = vodík nebo esterová chránící skupina) kde

X představuje aniont kyseliny.

Aniont X je možno volit tak, .aby se získala farmaceuticky upotřebitelná sůl pro terapeutickou aplikaci, v případě intermediárních. sloučenin obecného vzorce I však může X~ znamenat rovněž toxický aniont. V takovémto případě je rnožnoi tento iont následně odstranit nebo nahradit farmaceuticky upotřebitelným amontem za vzniku účinného finá-lního produktu vhodného, pro terapeutické použití.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² představuje atom vodíku, antonický náboj nebo esterovou skupinu hydrolyzovatelnou za fyziologických podmínek, a Jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, jso-u užitečné jako antibakteriální činidla. Zbývající sloučeniny Obecného vzorce I jsou cennými meziprodukty, které je možno na výše zmíněné biologicky aktivní sloučeniny převést.

V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich far maceuticky upotřebitelné soli připravují tak, že se meziprodukt obecného vzorce IV

ve kterém

R¹ a R¹⁵ mají shora uvedený význam,

R²‘ představuje běžnou snadno¹ odštěpíte 1nou chránící skupinu karboxylové funkce a

L znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, jako toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfOnyloxyskupinu, difenoxyfosfinyloxyskupinu nebo atom halogenu, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce VII

239895

ve kterém mají shora uvedený význam, a

ΧΘ představuje vyrobnávající aniont, v inertním; rozpouštědle a v přítomnosti báze, za vzniku karbapenemového derivátu obecného vzorce Г

P«' 'T* I

Г η- γ γ , >—ν —-coor²·

ve kterém

odštěpitelnou skupinou je difenoxyfosfinyloxyskupina.

Meziprodukty obecného vzorce IV se obecně připravují in šitu reakcí meziproduktu obecného vzorce III

R¹, R²*, R¹⁵ a n mají shora uvedený význam, načež se pak popřípadě shora popsaným způsobem odštěpí chránící skupina ve významu symbolu R²‘, za vzniku odpovídající volné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.

Jako výchozí materiál při práci způsobem podle vynálezu se používá meziprodukt obecného vzorce IV

ί

který byl popsán například ve zveřejněných evropských patentových přihláškách číslo 38 869 a 54 917, a který je možno připravit obecnými metodami uvedenými v těchto přihláškách. Symbol L znamená běžnou odštěpitelnou skupinu (definovanou v evropské patentové přihlášce č. 38 869 Jako „X“), jako chlor, brom, jod, benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, difenoxyfosflnyloxyskuplnu nebo di(tri'chlorethoxy) fosfinyloxyskupinu. Výhodnou ve kterém

R¹, R¹⁵ a R²‘ mají shora uvedený význam, s vhodným acylačním činidlem obecného vzorce R°—L.

Při praktickém provádění shora popsaného postupu se výchozí materiál vzorce III v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, acetonítrilu nebo dimethylformamidu, podrobí reakci s cca ekvimolárnírn množstvím činidla obecného vzorce R°—L, jako anhydridu p-toluensulfonové kyseliny, anhydridu p-nitrobenzensulfonové kyseliny, anhydridu 2,4,6-triisopropyl'benzensulfonové kyseliny, anhydridu methansulfonové kyseliny, anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny, difenyl-chlorfosfátu, toluensulfonyíchlorldu, p-brombenzensulfouylchloridu apod. Ve shora uvedeném vzorci tedy L znamená odpovídající odštěpitelnou skupinu, jako toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, difenoxyfosfinyloxyskupinu nebo jiné odštěpltedné skupiny známé v daném oboru. Reakce sloužící к za

5 9 8 Я 5 vedení odštěpitelné skupiny do polohy 2 meziproduktu obecného vzorce III se s výhodou provádí za přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, diethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod., při teplotě pohybující se, zhruba od — 20 °C do +40 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 0 °C. Odštěpitelnou skupinou ve významu symbolu L v meziproduktu obecného vzorce IV může být Tovněž halogen, který se zavádí reakcí meziproduktu obecného vzorce III s halogenačním činidlem, jako je trifenylfosfindichlorid, trifenylfosfindibromid, trifenoxyfosfindibromíd, oxalylchlorid apod., v rozpouštědle, jako je dichlormethan, acetonitril, terahydrofuran a podobně, v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod·

Výhodný meziprodukt obecného vzorce IV, v němž L znamená dífenoxyfosfinyloxyskupinu, je možno připravit reakcí ketoesteru obecného· vzorce III v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, s cca ekvimolárním množstvím difenyl-chlorfosfátu v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 5-dimethyliaminopyridinu apod., při teplotě zhruba od — 20 °C do +40 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 0 °C. Meziprodukt obecného vzorce IV je popřípadě možno izolovat, účelně se však používá jako výchozí materiál pro shora popsaný alternativní postup bez izolace nebo čištění.

Intermediární karbapenemový derivát obecného vzorce IV se podrobuje reakci s kvartérním aminothiolem obecného vzorce V

1 C >'^Z X ’>) '......v.. N -	- f/
	Λ

IV) ve kterém “^ÍC/^n .....R^S má shora uvedený význam, a

Χθ představuje vyrovnávající aniont.

Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako v acetonitrilu, ve směsi acetonitrilu. a dimethylformamidu, v tetrahydrofuranu, ve směsi tetrahydrofuranu a. vody, ve směsi acetonitrilu a vody nebo v acetonu, v přítoimnosti báze. Charakter této báze nehraje rozhodující úlohu. Mezi vhodné báze náležejí hydroxid sodný, diisopropylethylamin, l,8-diazabicyklo[ 5,4,0 ]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[ 4,3,0 ]non-5-en a trialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako triethylamin, tributylamin nebo tripropylamin. Reakci meziproduktu obecného vzorce IV s thiolem- obecného vzorce V je možno uskutečnit v širokém rozmezí teplot, například od —15 ^CC do teploty místnosti, s výhodou se však pracuje při teplotě zhruba od —15 °C do 4-15 °C a nejvýhodněji při teplotě okolo 0 °C.

Karbapenemový derivát vzniklý reakcí kvartérního aminothiolu obecného vzorce V s meziproduktem obecného vzorce IV obsahuje vyrovnávající aniont [např. (СбН5О)2Ρθ2~, Cl” nebo aniont obsažený ve kvartérním thiolu], který je možno v tomto stupni nahradit jiným vyrovnávajícím amiontem, například vyrovnávajícím amiontem přijatelnějším z farmaceutického hlediska. Tato náhrada se provádí o sobě známým způsobem. Alternativně je možno vyrovnávající aniont odstranit při následujícím odštěpování chránicí skupiny. Pokud kvartérnizovaný karbapeneimový derivát a vyrovnávající aniont tvoří nerozpustný produkt, vykrystalovává tento produkt při svém vzniku a lze jej izolovat v čistém stavu filtrací.

Po vzniku žádaného karbapenemového produktu je možno chránicí skupinu R² karboxylové funkce meziproduktu obecného vzorce Г popřípadě odštěpit běžnými postupy, jako solvolýzou, chemickou redukcí nebo hydrogenací. Používá-li se chránicí skupina odštěpitelná katalytickou hydrogenací jako p-nitroben-zylová, benzylová, benzhydryr lová nebo 2-naftylmethylová skupina, je možno na takovýto meziprodukt obecného vzorce Г ve vhodném rozpouštědle, jako, ve směsi dioxanu, vody a ethanolu, ve směsi tetrahydrofuranu, diethyletheru a tlumivého roztoku, ve směsi tetrahydrofuranu, vodného monohydrogenfosforečnanu draselného a isopropanolu, apod., působit v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládia na uhlí, hydroxidu paládnatého, oxidu platičitého apod., při teplotě od 0 do 50 °C po dobu zhruba 0,25 až 4 hodiny působit vodíkem za tlaku 0,1 až 0,4 MPa. Pokud R²‘ představuje například o-nitrobenzylovou skupinu, je možno takovouto skupinu odštěpit rovněž fotolýzou. Takové chránicí skupiny, jako 2,2,-trichlorethylovou skupinu, je možnoi odštěpit mírnou redukcí zinkem. Allylovou chránicí skupinu lze odštěpit za použití katalyzátoru tvořeného směsí sloučeniny paládia a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako v¹ tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo diethyletheru. Obdobně je možno jiné běžné chránicí skupiny karboxylové funkce odštěpit metodami známými z dosavadního stavu techniky. Konečně pak, jak je již uvedeno* výše, je možno ty sloučeniny obecného vzorce Г, v němž R²‘ představuje fyziologicky hydrolyzovatelný esterový zbytek, jako acetoxymethylovou skupinu., ftalidylovou skupinu, indanylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu apod., aplikovat pa cientovi přímo, tedy bez odštěpování chránící skupiny, protože takovéto estery se hydrolyzují in vivo za fyziologických podmínek.

Intermediární thioly obecného vzorce V Je možno připravit například reakcí dithiolu obecného vzorce

HS(CH2)_nSH se sloučeninou obecného vzorce

ve kterém

L· znamená shora definováním odštěpitelnou skupinu, —ξ_Ν- fT a n mají shora uvedený význam a

X© představuje vyrovnávající lont.

Tuto reakci je možno provádět za stejných podmínek, jaké byly prováděny výše pro reakci sloučenin obecných vzorců IV а V.

Stejně jako v případě jiných j?-laktamových antibiotik je možno sloučeniny obecného vzorce I známými způsoby převádět na farmaceuticky upotřebitelné soli, které jsou pro účely tohoto vynálezu v. podstatě ekvivalentní vodným sloučeninám. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R² znamená anionický náboj, rozpustit ve vhodném inertním rozpouštědle а к roztoku přidat ekvivalentní množství farmaceuticky upotřebitelné kyseliny. Žádanou adiční sůl s kyselinou je možno izolovat běžným způsobem, například vysrážením rozpouštědlem, lyofilizací apod. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje další bazické nebo kyselé funkční skupiny, je možno analogicky připravovat známými metodami další farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi a adiční soli s kyselinami.

Je pochopitelné, že určité produkty spadající do rozsahu obecného vzorce I mohou vznikat jako optické isomery nebo jako směsi epimerů. Do rozsahu vynálezu spadají všechny tyto optické isomery a směsi epimerů. Tak například je-li substituentem v poloze 6 hydroxyethylová skupina, může být tento substituent bud! v konfiguraci R, nebo S.. Vynález pak zahrnuje jak výsledné isomery, tak i směsi epimerů.

Sloučeninu obecného vzorce I, v němž R²znamená atom vodíku nebo anionický náboj, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, lze rovněž běžnými postupy převést na odpovídající sloučeninu, ve které R² předsta vuje fyziologicky hydrolyzovatelné esterové seskupení, nebo sloučeninu obecného vzorce I, v němž R² znamená běžnou chránící skupinu karboxylové funkce, je možno· převést na odpovídající sloučeninu, ve které R² představuje atoim vodíku, anionický náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelné esterové seskupení, neb© na její farmaceuticky upotřebitelnou sůk

Karbapenemové deriváty obecného vzorce I, v němž R² znamená atom vodíku, anionický náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelnóu chránící skupinu karboxylové funkce, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, jsou účinnými antibiotiky působícími proti různým grampozitivním a gramnegativním bakteriím a lze je používat například jako přísady do krmívá pro zvířata к stimulaci růstu, jako konzervační prostředky pro potraviny a krmivá, jako baktericidy pro průmyslové aplikace, například do nátěrových hmot na bázi vody a do bílých vod z papírenských strojů к inhibici růstu škodlivých bakterií, a jako desinfekční prostředky к ničení nebo inhibici růstu škodlivých bakterií na zdravotnickém a zubolékařském zařízení· Popisované sloučeniny jsou však vhodné zejména к léčbě infekčních chorob člověka a jiných živočichů, způsobovaných grampozitivními a gramnegativními bakteriemi.

Farmaceuticky účinné sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat samotné nebo je lze upravovat na farmaceutické prostředky obsahující kromě aktivní karbapenemové složky ještě farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo. Zmíněné látky je možno aplikovat řadou cest, z nichž mají zásadní význam aplikace orální, místní nebo parenterální (například mtravenózní nebo intramuskulátní injekce).

Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě (jako ve formě kapslí, tablet, prášků apod.), nebo v kapalné formě (jako ve formě roztoků, suspenzí či emulzí). Prostředky pro injekční aplikaci, které představují výhodné preparáty, je možno připravovat v jednotkových dávkovačích formách v ampulích nebo v zásobnících obsahujících několikanásobek jednotkové dávky, a mohou obsahovat pomocné látky, jako suspendační činidla, stabilizátory a dispergátory. Tyto prostředky mohou být ve formě vhodné к okamžitému použití nebo v práškové formě, která se při aplikaci rekonstituuje vhodným nosným prostředím, jako sterilní vodou.

Používání dávkování závisí do značné míry na příslušné účinné látce, na charakteru lékové formy, na způsobu podání, na stavu pacienta, na místě infekce a na potíraném organismu. Výběr odpovídající výhodné dávky a způsobu aplikace je ovšem věcí ošetřujícího lékaře, obecně však lze říci, že sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat savci vyžadujícímu ošetření parenterálně nebo orálně v množství zhruba od 5 do 200 mg/

2S9895 /kg/den. Celková denní dávka se obecně aplikuje v několika dílčích dávkách, například třikrát až čtyřikrát denně.

К ilustraci širokého spektra antibakteriální účinnosti karbapenemových derivátů podle vynálezu, a to jak in vitro, tak in vivo, a к ilu/straci nízké toxicity těchto sloučenin jsou v následující části uvedeny biologické údaje pro výhodnou karbapenemovou sloučeninu podle vynálezu.

Účinnost in vitro

Vzorky karbapenemového derivátu připraveného v příkladu 1 se po rozpuštění ve vodě a zředění živnou půdou přes nor. inkubují při teplotě 37 ^CC s níže uvedenými mikroorganismy (zřeďovací technika ve zkumavkách). Byly zjištěny následující minimální inhibiční koncentrace (MIC) v ^g/ml. Antibakteriální účinnost karbapenemového derivátu z příkladu 1 in vitro·

organismus	MÍC (,
Str. pneumoniae	0,0005
Str. pyogenes	0,0005
Staph. aureus	0,004
Staph. aureus 4- 50% sérum	0,008
Staph. aureus (Peu-R)	0,004
Str- faecalis	0,13
E. coli	0,003
E. coli	0,016
K. pneumoniae	0 03
K. pneumoniae	0.06
Pr. mirabilis	0,016
Pr. vulgaris	0,016

organismus	MIC (/ťg/ml)
Pr. morganii	0,06
Pr. rettgeri	0,13
Ser. marcescens	0.03
Ent. cloacae	0,06
Ent. cloacae	0,13
Ps. aeruginosa	8
Ps. (Garb. R)	2

Účinnost in vivo

Terapeutická účinnost sloučeniny z příkladu 1 in vivo se zkoumá na myších experimentálně infikovaných pathogenním organismem. Testovaná látka se podává intramuskulárně jednak při infikaci a jednak za dvě hodiny po infikaci. V následujícím přehledu je uvedena zjištěná dávka v mg/kg, potřebná к ochraně 50 % infikovaných myší (PDso).

Protektivní účinnost při intramuskulární aplikaci infikovaným myším organismus PDso (mg/kg) [sloučenina z příkladu 1)

Ps. aeruginosa 2,9

Hladina v krvi u myší po intramuskulárním podání

V následujícím přehledu jsou uvedeny hladiny sloučeniny z příkladu 1 v krvi a poločas této sloučeniny. Testovaná látka se aplikuje intramuskulárně v dávce 20 mg/kg myším.

počet minut po podání 10 20 hladina v krvi (^g/ml)	30	45	60	90	t 1/2’ (min)	AUC · (</zg. hi/ml)
11,1 8	3,6	1	<0,3	<0,3	8	4,1

Legenda:

*t 1/2 představuje poločas v minutách **AU<C představuje plochu pod křivkou

Při shora uvedeném testu byla účinná látka rozpuštěna v O,1M fosfátovém pufru o pH 7. Test byl prováděn jednou za použití 4 myší.

Vylučování močí

Bylo zkoumáno vylučování sloučeniny z příkladu 1 močí. Testovaná látka byla rozpuštěna v O,1M fosfátovém pufru o pH 7 a byla aplikována pokusným myším v dávce 20 mg/kg. Test byl prováděn Jednou, za použití 4 myší. V průběhu 24 hodin po aplikaci bylo močí vyloučeno 31,5 % aplikované dávky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava (5R,6S)-6- (lR-hydroxyethyl)-3-[ (l-methylpyridinium-2-yl)-2-thioethy lthio ] -7-oxo-l-azabicyklOi[ 3,2,0 j hépt-2-en-2-karboxylátu

А.

2-(2-merkaptoethylthio)-l-methylpyridinium-jodid nebo/a fluorid

Ke směsi 0,63 ml (7,5 molu) 1,2-eth-andithíolu, 21 ml vody a 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,90 g (3,72 mmolu) 2-fluor-l-methylpyridiniumjodidu [který popsali G. Barlin a J. A. Benbow, J. C. S. Perkin II, 790 (1974)], přičemž se současným přiváděním IN roztoku hydroxidu sodného (5 až 6 ml) udržuje hodnota pH směsi mezi 6 a 7. Po skončeném přidávání 2-fluor-l-methylpyridiniumjodidu se reakční směs míchá při teplotě 23 °C, přičemž se její pH přidáváním 1Ň roztoku hydroxidu sodného udržuje na hodnotě 7,1. Po ustálení pH směsi na hodnoitě 7,1 se rozpouštědlo' odpaří ve vysokém vakuu a pevný zbytek se trituruje třikrát vždy s 10 ml etheru a dvakrát vždy s 8 ml acetonitrilu. Etberický roztok se vysuší síranem hořečmatým a po zahuštění se z něj získá 0,10 g N-methyl-2(lH)pyridothionu. Aceto nitrilový roztok se rovněž vysuší síranem hořečnatým a po zahuštění se z něj získá 0,74 g 2-(2-merkaptoethylthio)-l-methylpyridiniumjodidu nebo/a fluoridu ve směsi s jistým množstvím anorganických solí.

IC (KBr-technika) Vmax*

1617 cm’¹ (pyridinium ).

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):

2,75 — 3,1 (multiplet, 2H, CHzSH),

3,4 — 3,9 (multiplet, 3H, CH2S a SH),

4,17 (singlet, 3H, СНз na pyridintovém zbytku),

7,6 — 9,2 (multiplet, 4H, vodíky pyridiniového zbytku).

Materiál nerozpustný v acetonitrilu (0,38 gramu) tvoří l,2-di(l-methylpyridinium-2-thiojethandijodld nebo/a difluorid nebo monojodidmoinofluorid ve směsi s určitým množstvím anorganických solí.

¹FI-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty <5):

3,90 (4H, singlet, SCH2CH2S),

4,21 (6H, singlet, СНз na pyridiniovém zbytku),

7,7 — 9,1 (8H, multiplet, vodíky pyridiniového zbytku).

Připravený thiol sc používá bez dalšího čištění.

B.

(5R,6S )-6-( lR-hydroxyethyl )-3-(( 1thioi] -7 -oxo-l-azabicyklo[ 3,2,0 ] -hept-methylpyr,idinium-2-y 1) -2-thioethyl-2-en-2-karboxylát

(PNB = p-nitrobenzyl)

1) N(C2H5) (I-C3H7)2

2) С1Р(ОСбН5)2

II o

3) produkt z odstavce A

4) N(C2H5) (1-СзН7)2

10% paládium 11a uhlí

К roztoku 0,624 g (1,79 mmolů) (5R,6R)-p-nitrObenzyl-6- (lR-hydroxyethyl )-3,7-dioxo-l-azabioyklo[ 3,2,0]heptan-2R-karboxylátu v 7 ml acetonitrilu, ochlazenému na 0°C, se v dusíkové atmosféře přidá 0,374 ml (2,15 mmolů) diisopropylethylaminu a 0,446 ml (2,1'5 mmolů) difenyl-chlorfosfátu. Reakční směs se 30 minut míchá, pak se к ní přidá suspenze 1,2 g surového 2-(2-merkaptomethylth.io)-l-methylpyridiniumjodidu nebo/a fluoridu ve směsi 6,5 ml acetonitrilu a 1,1 mililitru vody, načež se к ní během 10 minut přikape 0,374 ml (2,15 mmolů) diisopropylethylaminu. Směs se 1,25 hodiny míchá při teplotě 5 °C, pak se к ní přidá 40 ml studené vody a výsledný roztok se chromatografuje na sloupci (3,5 x 9 cm) s náplní PrepPak-500/Ci8 (Waters Associat.es), za použití 25 až 40% vodného acetonitrilu jako elučního činidla. Po lyofilizaci eluátu se získá 0,60 g nažloutlého prášku.

Tento prášek se rozpustí ve směsi 31 ml tetrahydrofuranu a 0,15M pufru tvořeného kombinací dihydrogenfosforečnanu draselného a hydroxidu sodného (pH 7,22) а к roztoku se přidá 31 ml etheru a 0,58 g 101% paládia na uhlí. Směs se 1 hodinu hydrogenuje při teplotě 23 °C za tlaku 0,28 MPa, načež se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát je tvořen dvěma fázemi, které se odddělí a organická fáze se extrahuje dvakrát vždy 10 ml shora uvedeného- pufru. Vodné fáze se spojí, promyjí se dvakrát vždy 20 ml etheru, ve vakuu se zahustí na objem 20 ml a zbytek se chromatografuje na sloupci s náplní PrepPak-500/Cie (3,5 x 12 cm), za použití 0 až 4% vodného acetonitrilu jako elučního činidla. Po lyofilizaci eluátu se získá 0,16 g prouktu, který po vyčištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytne po lyofilizaci 0,078 g (11 %) žádané látky.

IČ (KBr-technika) υ_1ΙιίΙΧ:

000 — 3 700 (OH, 1 750 /С = O /3-laktamového zbytku), 1610 (pyridinium), 1588 cm¹ (karboxylát).

*H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty <5):

1,23 (dublet, J = 6,3 Hz, 3H, СНзСНОН),

2.8 — 3,5 (multiplet, 6H, H-6, H-4, H-5, CH—S—pyridinium),

3,5 — 3,8 (multiplet, 2H, SCHzCHžS-pyridl-nium),

4,17 (singlet, СНз na pyridiniovém zbytku),

3.9 — 4,4 (multiplet, СНзСНОН),

7,4 — 8,7 (multiplet, 4H, vodíky pyridiniového zbytku),

UV (v-oda) »_max:

248 (ε 4187),

309 (£10 336).

[a]d²³ = 6,6 ⁰ (c = 0,37, voda)·

Příklad 2

Za použití obecných postupů popsaných v příkladu 1 se z meziproduktu vzorce

Он

o 'CO, p N В připraví následující karbapenemové deriváty

OH CH, „ . _r s-ich,)„s4>-^r5

-ДосИнал číslo рСН_г)_л5—

Příklad číslo	s —θ/--
2f

	сн_ъ .
	ΑΊ
2g

Chh,

Příklad číslo

2h

r,5 r<

»- li

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby karbapenemových derivátů nesoucích v poloze 2 kviartérnízovaný heterothioalkylthiosubstituent Obecného vzorce I

S~(CH₂)_n

COOR²·

-S ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou,

R⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 .atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3,

R² představuje atom vodíku, farmaceuticky přijatelnou esterovou chránící skupinu, jako skupinu benzhydrylovou, allylovou, p-nitrobenzylovou, 2-naftylmethylovou, benzyloivoiu, trichlorethylovou, trialkylsilylovou obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, fenacylovou, p-methoxybenzylovou, acetonylovou, o-nitrobenzylovou, 4-pyridylmethylovou, terc.butylovou, pivaloyloxymethylovou, acetoxymetliylovou, ftalidylovou, indanylovou nebo methoxymethylovou nebo anionický náboj, s tím, že znamená-li R² atom vodíku nebo chránící skupinu, je rovněž přítomen iont vyrovnávojící náboj, a znamená pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklický zbytek s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující síru a dusík s tím, že je přítomen nejméně jeden atom dusíku, kterýžto zbytek je navázaný na atom síry uhlíkovým atomem v kruhu a obsahuje v kruhu atom dusíku kvarternizovaný zbytkem R⁵, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného vzorce IV