CS200184B2 - Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí.

Skelet 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu je znám již od roku 1920 a bylo uveřejněno několik chemických studií týkajících se 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů, nikde však nebyla uveřejněna žádná zpráva o syntéze 9-aminoalkyl-9,10-dihydro~9,10-methanoanthracenových derivátů ani žádná farmakologická studie týkající se 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů.

Nyní se zjistilo, že nové 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenové deriváty a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli jsou charakteristické tím, že mají různé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny vyjadřuje obecný vzorec I, kde

A* představuje přímou vazbu, Ci—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu.

Ve shora uvedené definici jednotlivých symbolů Ci—C3 alkenylskupina představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku (například methylen-, ethylen-, propylen-, 1-methylethylenskupinu). Označení „C2—C3 alkenylenskupina“ představuje zejména 1-propenylensikupinu.

Jako netoxické farmaceuticky vhodné soli 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I přicházejí v úvahu adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, oxaláty, citráty, tartráty, sukcináty, fumaráty a laktáty.

9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenové deriváty (dále označované jako „9-amlnoalkylmethanoanthracenové deriváty“) obecného vzorce I jsou charakteristické aminoalkylovým postranním řetězcem v poloze 9 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenového skeletu.

Ačkoli bylo známo velké množství dibenzotricyklických sloučenin a některých se používá jako klinických léčiv, zejména jako

(I)

203184 psychotropických prostředků, žádné dibenzotricyklické sloučeniny obsahující 9,10-dlhydro-9,10-methanoanthracenový kruh, jako dibenzotricyklický skelet, nebylo k tomuto účelu použito. 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) se nyní staly přístupnými, když se podařilo syntetizovat klíčový meziprodukt, 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II.

9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) jsou nové látky, které jsou charakteristické širokým spektrem cenných farmakologických účinků, zejména na centrální a autonomní nervovou soustavu. Zejména 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje přímou vazbu, vykazují zesilující účinek na hexabarbitalovou anesthesi, hypothermii, ptosi, účinek na svalovou relaxaci a rovněž antitetrabenazinový účinek. Jsou proto užitečné jako léčiva tlumící podráždění, jako léčiva proti depresím a rovněž jako silné prostředky pro uklidnění.

9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A* představuje methylenskupinu, popřípadě substituovanou alkvlskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, vykazují silný antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Rovněž mají antltetrabenazinový účinek. Jsou proto užitečnými antihistaminickými a antialergickými léčivy.

9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje Cž—C3 alkylen- nebo Cž—C3 alkenylenskupinu, mají silný antltetrabenazinový účinek. Rovněž potenciují účinek norepinefrinu a mají antireserpinový, antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Jejich akutní toxicita a akutní kardiotoxicita je přitom malá. Jsou tedy užitečnými antidepressantními a antihistaminickými léčivy.

Všechny 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I mají přitom určitý stupeň antitetrabenazinového, antikollinergického, antihistaminického, antiserotoninového a sedativního účinku.

9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli se mohou podávat orálně nebo parenterálně, obvykle v dávce 5 až 500 mg/lidské tělo přednostně 25 až 500 mg/lidské tělo (asi 60 kg tělesné hmotnosti za den) ve formě běžných farmaceutických přípravků.

Mohou se podávat například ve formě obvyklých pevných farmaceutických preparátů (například prášků, granulí, tablet, kapslí) nebo ve formě obvyklých kapalných farmaceutických preparátů (například suspenzí, emulzí, roztoků). Tyto preparáty se získají běžným zpracováním buď 9-aminoalkylmethanoanthracenových derivátů (I) nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí samotných nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými přísadami (například škrobem, laktózou, mastkem).

9-amlnoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I se mohou vyrobit z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu vzorce II účelně přes své vhodné deriváty.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce X,

kde

A‘ má shora uvedený význam a

R7 představuje nitrilovou skupinu (— C~ = N) nebo skupinu oximu aldehydu (— C = NOH), načež se výsledná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svou netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.

Na redukci se přednostně používá redukčního činidla, jako alkalického kovu v alkoholickém rozpouštědle, hydridů kovu apod. Rovněž elektrolytické redukce se může použít k tomuto účelu.

Obzvláště výhodné je použití hydridů kovu, jako lithiumaluminiumhydridu, natriumalumlniumdiethyldihydridu a natrium-bis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydridu v inertním organickém rozpouštědle, jako v etherech (například v diethyletheru, dlisopropyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru), alifatických uhlovodících (například heptanu, hexanu, cyklohexanu), aromatických uhlovodících (například benzenu, toluenu) nebo jejich Směsích. Reakčni teplota může být v tomto případě od teploty odpovídající chladicí lázni s ledem do teploty varu redukčního systému pod zpětným chladičem.

Jako další příklad prakticky použitelného hydridů kovu, jako redukčního činidla, lze uvést natriumborhydrid, a diboran.

Redukce se může provádět rovněž o sobě známou hydrogenací na katalyzátoru, ja200184 ko je Reney nikl, kysličník platičitý nebo palladičitý, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla. Hydrogenační tlak se může měnit od tlaku atmosférického do tlaku zvýšeného.

Takto vyrobené 9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou oddělit z reakční směsi a běžným způsobem přečistit.

9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I se mohou obvyklými způsoby převést ve své soli, nebo naopak ze solí se mohou běžným způsobem uvolnit volné báze.

Klíčový meziprodukt, tj. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, se může připravit z 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu vzorce A

přesmykem.

Přesmyk derivátů aminů a a-aminoalkoholů kyselinou dusitou je znám jako Demjanovův přesmyk a Tiffeneu-Demjanovův přesmyk (Organic Reactions, sv. 11, str. 157, John Wiley and Sons, Inc.j. Přesmyků tohoto typu bylo používáno ve většině publikovaných případů při reakcích spojených s rozšířením kruhu a bylo publikováno jen několik případů, kdy byl tento přesmyk aplikován na zmenšení kruhu. Přeismyk derivátu

9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-lmethanoanthracen nebyl dosud zveřejněn a představuje proto nový způsob přípravy 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu.

Přesmyk 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se může provádět působením kyseliny dusité. Přitom se na 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen působí kyselinou dusitou nebo dusitanem kovu, jako dusitanem sodným nebo dusitanem draselným v kyselém prostředí, jako v kyselině octové, kyselině mravenčí, kyselině chlorovodíkové, kyselině bromovodíkové, kyselině sírové nebo ve směsném roztoku těchto kyselin. Reakce se může popřípadě provádět v inertním rozpouštědle, jako ve vodě, methanolu, ethanolu, acetonu, benzenu, toluenu, chloroformu, dichlorethanu, dichlormethanu, diethyletheru, ethylenglykoldimethyletheru, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformaimidu nebo jejich směsích. Teplota reakce se může v tomto případě měnit od teploty dané ledovou chladicí lázní do teploty varu reakčního systému pod zpětným chladičem.

9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, který se takto získá, se může běžným způsobem izolovat z reakční směsi a přečistit.

Sloučenina A (tj. 9-amino-12-hydroxy-9,10-dlhydro-9,10-ethanoanthracen) se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce B,

kde

R představuje vodík nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jako acetyl-, benzoylnebo tetrahydropyranylskupinu, přesmykem, jako Curtiovou reakcí nebo Hoffmanovým přesmykem a hydrolýzou. Přesmýk se může provést například obecným postupem Curtiovy reakce (Organic Reactions, sv. 3, str. 337, John Wiley and Sons, lne.) a hydrolýza se může provést za běžných podmínek hydrolýzy urethanových nebo isokyanátových derivátů.

Meziprodukty pro syntézu 9-aminoalkylmethanoanthracenových sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z 9-formyl9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu obecného vzorce II za použití běžných reakcí, jako je oxidace, redukce, hydrolýza, reakce spojená s rozšířením uhlíkového řetězce (substituce, Wittigova reakce, Reformatského reakce, Grignardova reakce) atd.

Výchozí látky pro syntézu 9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou připravit například tak-

kde

Ts představuje p-toluensulfonyloxyskupinu.

1. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylovou kyselinu působením oxidačního činidla, jako kysličníku chromového nebo kysličníku stříbrného v inertním rozpouštědle,

2. 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methananthracen se připraví z 9-formyl9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením redukčního činidla, jako natriumborhydrldu nebo lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle,

3. 9-toxyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením p-toluensulfonylchloridu v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle,

4. 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylová kyselina se převede na odpovídající chlorid kyseliny reakcí s thionylchloridem popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla a chlorid kyseliny se převede na 9,10-idlhydro-9,10^Jmethanoanthracen-9-karboxamid běžně prováděnou reakcí s amoniakem,

5. dehydratace 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamidu na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karbonltril se provádí za použití oxychloridu fosforečného, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Výchozí látky pro syntézu 9-jS-aminoethyl-9,10-dlhydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou například připravit z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (II) nebo jeho derivátů následujícím způsobem:

CHO

CHO

OTs

CzN kde

Ts má shora uvedený význam,

6. Ethylester 9,10-dihydro-9,lÓ-methano-9-anthryloctové kyseliny se získá z 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylové kyseliny běžným postupem Arndt-Eistertovy syntézy,

7. 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryloctová kyselina se získá z odpovídajícího ethylesteru běžným postupem hydrolýzy,

8. 9-/3-hydroxyethyl-9,10-dihydro-9,lO-methanoanthracen se získá redukcí ethylesteru (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl) octové kyseliny pomocí redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natriumaluminiumdiethyldihydrid v inertním rozpouštědle,

9. 9-(3-toxyloxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá způsobem, který je uveden shora,

10. (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)acetaldehyd se získá z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridem a následující kyselou hydrolýzou.

11. (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)acetonitrll se může získat z 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu reakcí s kyanidem kovu v inertním rozpouštědle.

Výchozí látky pro syntézu 9-y-aminopropyl- a 9-<S-aminobutyl-9,10-dihydro-9,10-meťhanoanthracenových derivátů se mohou získat například z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (II) takto:

kde

Ts má shora uvedený význam.

12. β- (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)akrylová kyselina se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí a triethylfosfonoacetátem a hydrolýzou esterové funkce,

13. /3-( 9,10-díhydro-9,10-methano-9-anthryljpropionová kyselina se připraví z odpovídající kyseliny akrylové běžně prováděnou hydrogenací,

14. 9-/-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z /3-[9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl) propionové kyseliny působením redukčního činidla jako lithiumaluminiumhydridu nebo natríumaluminiumdiethyldihydridu v inertním rozpouštědle,

15. 9-y-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z odpovídajícího alkoholu shora popsaným postupem,

16. 9-y-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na odpovídající aldehyd působením oxidačního činidla, jako komplexu kysličníku chromového s pyridinem v inertním rozpouštědle,

17. a 18. j3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl jproipionová kyselina se převede na /3-( 9,10-dihydro-9,10-methanoanthryl) propionitril postupem popsaným shora,

19. aldehyd kyseliny /l-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthrylj akrylové se připraví z

9- formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s formylmethylentrifenylfosforanem.

Deriváty χ- (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljmáselné kyseliny se mohou připravit stejným, jako shora popsaným způsobem.

Následující příklady slouží pouze pro ilustraci, v žádném směru však rozsah vynálezu neomezují.

Příklad 1

K roztoku 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (3,0 g) v kyselině octové (240 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (6,7 g) ve vodě (120 ml] při 2 až 5 °C a výsledná směs se 1 hodinu míchá při stejné teplotě a pak 5 hodin při teplotě 95 až 105 °C. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří se dosucha. Získají se surové krystaly

3-formyl-9,10-dihydro-9,10-meťhanoanthracenu (2,8 g), které se překrystalují, čímž se získají bezbarvé krystaly (2,45 g) o teplotě tání 99 až 100 °C. Po dalším přečištění krystalizací se získá analyticky čistý 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 102,5 °C.

Příklad 2

K roztoku 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (50 mg) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) a vodě (2 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (112 mgj ve vodě (1,0 ml] při 0 °C. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získají se surové krystaly 9-formyl-9,10-dihydro-9,10- methanoanťhracenu (35 mg).

Příklad 3

Roztok 12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9-karhoxylové kyseliny {1,0 g) v benzenu (10,0 ml) a thionylchloridu (4,0 mililitruj se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření přebytku thionylchloridu a benzenu se získá chlorid 12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9-karboxylové kyseliny. Chlorid kyseliny se rozpustí v suchém acetonu (25,0 ml) a za chlazení ledem se k němu přidá roztok natriumazidu (0,63 g) ve vodě (1,3 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenový extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak odpaří do sucha. Získá se 9-isokyanáto-12-acetoxy-9,10-dlhydro-9,10-ethanoanthracen.

Isokyanátová sloučenina se rozpustí v ethanolu (12,0 ml) a 20% vodném hydroxidu sodném (12,0 ml) a výsledný roztok se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření ethanolu se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se krystalický 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-eťhanoanthracen (0,72 g) o teplotě tání 181 až 181,5 °C. Překrystalováním z benzenu se získají analyticky čisté krystaly 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu o teplotě tání 183,5 °C. Příklad 4

Směs /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljpropionitrilu (250 mg) a lithiumaluminiumhydridu (100 mg) v dioxanu (12 mililitrů) se míchá při 60 °C po dobu 5 hodin. Přebytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přídavkem vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 9-y-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 275 °C (rozklad).

Podobnými způsoby se připraví následující sloučeniny:

9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání > 300 °C,

9-/3-aminoeťhyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 158 až 160 °C.

Claims (3)

1. PREDMET

   1. Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I, (I) kde

   A‘ představuje přímou vazbu, Ci—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce X, ynAlezu kde

   A‘ má shora uvedený význam a

   R7 představuje nitrilovou skupinu (—C= = N) nebo skupinu oximu aldehydu (—CH=NOH), a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A* představuje C2—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu, vyznaěený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce X, kde A‘ má význam uvedený v tomto bodě.
3. 3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A‘ představuje přímou vazbu, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce X, kde A‘ má význam uvedený v tomto bodě.