CN1929838B - 含有难溶于水的药物的固体制剂 - Google Patents

Abstract

比沙可啶由于其低溶解性而难以溶解，因此即使在各种包衣的作用下其也不能有效地在小肠下部到大肠的区域释放，因此应该包含更多药物。在相关技术中，还没有可以使比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠在小肠下部到大肠的区域同时释放的技术。可以使用包括用肠溶衣包覆的含有比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠的芯材的固体制剂作为优异的药用产品，该肠溶衣可以使药物在小肠下部到大肠的区域释放。

Description

含有难溶于水的药物的固体制剂

技术领域

本发明涉及一种含有难溶于水的药物的固体制剂，更具体的说，涉及一种含有比沙可啶(bisacodyl)的固体制剂。

背景技术

比沙可啶直接作用于大肠粘膜并主要以口服制剂的形式作为泻药通过增强肠蠕动来刺激通便。已知这种药物极其难溶于水。

问题在于，当在小肠上部之前的位置吸收时，比沙可啶由于肠肝循环而重复其作用。因此，优选使比沙可啶能够在小肠下部到大肠的区域发挥作用。

琥珀酸二辛酯磺酸钠是已知的泻药。其直接作用于肠内的干硬粪便，并使水渗入其中以使其软化并溶胀，然后促进排泄。

传统上描述了一种用于改进由比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠结合在一起的制剂的稳定性的技术(专利参考文件1)。

在一些文献中报告了使用各种包衣(coating)来包覆比沙可啶，从而在小肠下部到大肠的区域释放比沙可啶(专利参考文件2至4)。

然而，还没有任何技术能够使比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠在小肠下部到大肠的区域同时释放。

专利参考文件1：日本公开专利S57-99,521。

专利参考文件2：日本公开专利H10-203,983。

专利参考文件3：专利申请PCT国际公开的公开日本译本H11-506,432。

专利参考文件4：专利申请PCT国际公开的公开日本译本H11-506,433。

发明内容

即使通过涂覆各种包衣以便在小肠下部到大肠的区域释放，比沙可啶也会由于其低溶解性而不够有效，从而无法得到令人满意的排泄作用。

本发明的一个目的是提供含有足够有效的比沙可啶的制剂。

在为解决上述问题进行了深入的研究之后，本发明人发现可以用肠溶衣来包覆由比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠(dioctyl sodiumsulfosuccinate)结合在一起的芯材(core)——该肠溶衣可以使芯材在小肠下部到大肠的区域释放，从而改进比沙可啶在其作用位置的溶解性，并且为相同的药物剂量协同地提供更高的药物效力，从而最终实现本发明。

本发明提供了：

一种固体制剂，其包括用肠溶衣包覆的含有比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠的芯材，该肠溶衣可以使药物在小肠下部到大肠的区域释放；

如[1]所述的固体制剂，其中芯材含有轻质无水硅酸；和

如[1]或[2]所述的固体制剂，其中根据日本药典中的崩解试验(Disintegration Test)，该制剂在第一流体中2小时不溶，在第二流体中具有超过60分钟的崩解时间。

在本发明中，芯材是指用肠溶衣包覆的物体，包括将包含琥珀酸二辛酯磺酸钠和比沙可啶的粉末粒化制成的颗粒、素片(plain tablet)、以及粉末和凝胶。

在本文中，肠溶衣包括用于颗粒或素片的膜、以及在肠内溶解的胶囊。当使用胶囊时，在肠溶胶囊材料中装入作为芯材的颗粒以产生胶囊。

在本发明中，在小肠下部到大肠的区域释放药物的肠溶衣是指根据日本药典中的崩解试验，在第一流体中2小时不溶并且在第二流体中具有超过60分钟的崩解时间的包衣。用于本发明的肠溶膜可以是能够在小肠下部到大肠的区域释放药物的任何材料。例如，可以使用包括肠溶聚合物(例如，专利参考文件2至4所述的乙酸邻苯二甲酸纤维素)的多层包衣实现本发明的目的。

考虑到排泄作用，比沙可啶在本发明中的含量优选为0.75至45毫克，更优选5至15毫克/剂。当其剂型是片剂时，含量优选为0.75

在本发明中，考虑到与比沙可啶的协同作用，琥珀酸二辛酯磺酸钠的含量优选为3至360毫克，更优选8至30毫克/剂含有比沙可啶的制剂。当其剂型是片剂时，含量优选为3至120毫克，更优选5至30毫克/片。

在本发明中，当直接用肠溶衣包覆芯材时，涂料量优选为芯材质量的1至30％。

用于本发明的芯材优选如下制备：

将琥珀酸二辛酯磺酸钠溶于例如水和乙醇之类的溶剂以制备溶液。通过喷涂或一次性涂布，将溶液加入赋形剂(例如轻质无水硅酸)并与其混合，并将由此获得的粉末粒化成粒状粉末。

在所得粒状粉末中加入比沙可啶，如需要，在其中加入常用于制备药用产品的另一药用成分或添加剂，随后将混合物混合、照常粉化或粒化以提供颗粒、药片或类似形式的芯材。

可以用肠溶衣包覆由此获得的芯材，该肠溶衣能够通过已知方法使药物在小肠下部到大肠的区域释放，以提供本发明的固体制剂。

为了制备本发明的芯材，粉末优选含有常用作粘合剂的水溶性聚合物。

水溶性聚合物的例子包括羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。水溶性聚合物的含量优选为芯材颗粒总量的大约10wt％。

为制备本发明的固体制剂，考虑到其性能，芯材优选含有轻质无水硅酸。对于1质量份的琥珀酸二辛酯磺酸钠来说，轻质无水硅酸的含量优选为0.5至1.5质量份，更优选0.6至1.3质量份。

作为本发明制剂的药物释放位置的小肠下部相当于大肠的入口，因此相当于分泌少量消化液的胃肠道。对于人体胃肠道的消化液量，其通常从小肠向大肠降低。因此，当药物在小肠下部到大肠的区域释放时，药物本身的溶解性通常对其效力具有影响。本发明的制剂中所含的琥珀酸二辛酯磺酸钠还起到表面活性剂作用，因此在与药物结合时可以改进药物溶解性。具体的说，在分泌少量消化液的位置能够非常有效地溶解低溶解性药物。

在本发明中，在小肠下部到大肠的区域同时释放出比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠以表现出协同作用。对于普通包衣(其不是能够使药物在小肠下部到大肠的区域释放出来的包衣)，即使同时口服给药这两种成分，也不能期望获得协同作用，因为每种成分不能在目标位置足量利用。

已经发现，本发明的固体制剂改进了比沙可啶在其作用位置的溶解性，从而在排泄(catharsis)效果上提供协同改进。

附图说明

图1显示了对DSS和比沙可啶的流通池溶解试验(flow-through celldissolution test)的结果。

图2显示了对比沙可啶的流通池溶解试验(flow-through celldissolution test)的结果。

图3显示了同时给药DSS和比沙可啶时的排泄效果，其中纵坐标和横坐标分别是排泄发生率(catharsis incidence rates)和样品。

具体实施方式

本发明将参照实施例、对比例和试验例更详细地描述。

实施例1

按照表1所示的组成制备该制剂。其是通过将比沙可啶作为活性成分与乳糖、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素和轻质无水硅酸混合制成的组合物。另外，将另一活性成分琥珀酸二辛酯磺酸钠溶于乙醇与纯净水的混合物，并将所得粒化溶液喷到组合物上以制备颗粒。干燥之后，将所得颗粒与粉末形式的轻质无水硅酸、硬脂酸镁和粒化乳糖合并以制备混合颗粒，然后制片以制备质量为50毫克/片的药片。其可以用作芯材颗粒。

接下来，使甲基丙烯酸共聚物(S、L混合物)、硬脂酸镁和蓖麻油分散并溶解在乙醇和丙酮中以制备包覆溶液，使用其以8毫克/片的量包覆芯材颗粒以制备本发明的固体制剂。

对比例1

如实施例1中所述制备不含包衣的芯材颗粒，并用作对比例1。

表1

试验例1

通过溶解试验评估实施例1和对比例1中的制剂。试验方法按照日本药典的方法3(流通池法)，并且通过HPLC测定洗脱的琥珀酸二辛酯磺酸钠的量。该试验是制剂在人体胃肠道内的性能再现，因为在该试验中，加入池中的试验溶液的酸度和碱度随时间改变，并且因此适用于评测靶向(site-targeting)制剂的洗脱性能。表2显示了试验溶液性能的酸度和碱度以及洗脱时间。

表2

洗脱时间[分钟]	PH	在人体胃肠道中的位置
			0至30	1.2	胃
30至90	6.55	小肠上部
			90至210	7.21	小肠下部
210至360	6.71	大肠

图1显示了琥珀酸二辛酯磺酸钠的溶解曲线。

从图中看出，实施例1中的制剂在模拟小肠下部的高pH区域引发药物释放，而只含芯材颗粒的对比例1中的制剂在模拟胃部的pH为1.2的区域引发药物释放。

此外，由实施例1的制剂进行的类似的比沙可啶溶解评价表明，正如琥珀酸二辛酯磺酸钠那样，其在小肠下部引发药物释放。

试验例2

该制剂的特征在于，与普通肠溶制剂不同，在胃肠道下部引发药物释放，因此是更有效的泻药。为说明这一点，在该制剂与含有比沙可啶的普通(市售)肠溶制剂之间比较崩解和溶解性能。

通过日本药典中的崩解法和振荡法(shaking method)测定实施例1中的制剂的崩解时间。在振荡法中，将大约10毫升试验溶液和一个药片置于50毫升的量瓶中。用振荡器以大约100下/分钟的速度和3厘米的振幅振荡混合物，同时记录药片崩解的时间。在该试验中，使用第一流体J.P.(pH1.2)、第二流体J.P.(pH6.8)和pH为8.3的试验溶液，并对于每一溶液，测定崩解时间。作为对比例，通过振荡法评价市售制剂。

表3显示了每一试验溶液的崩解时间。

表3

试验溶液	实施例1		市售制剂
					崩解法，J.P.	振荡法	振荡法
第一流体；pH1.2	120分钟试验期内未崩解	120分钟试验期内未崩解	120分钟试验期内未崩解
				第二流体；pH6.8	60分钟内未崩解	120分钟试验期内未崩解	31分钟
pH8.3	43分钟	70分钟	41分钟

从该表中可以看出，振荡法中的试验结果表明，与普通肠溶制剂不同，该制剂在pH为6.8的试验溶液中在120分钟内未崩解。还表明，在日本药典的崩解法中，该制剂在pH为6.8的第二流体中未崩解，而是仅仅在pH为8.3的试验溶液中崩解。这里所使用的“崩解”是指肠溶衣溶解并由此引发内部药物的释放。

试验例3

使用比沙可啶作为参照物，通过流通池法评价实施例1和市售制剂的药物释放性能。结果显示在图2中。

如该图中所示，该制剂在与胃和小肠上部相对应的pH范围内不能引发比沙可啶的溶解，但是在与小肠下部相对应的高pH范围内引发溶解。

上述崩解和溶解试验结果表明，该制剂与普通肠内制剂相比，在较高pH范围(也就是小肠下部)内崩解并引发药物释放。

试验例4

在比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠并存的情况下研究比沙可啶溶解性的变化。使比沙可啶分散在纯净水中，并将分散体在给定条件下振荡5小时。将所得液体以3000分钟^-1离心5分钟。然后，收集上清液，并通过HPLC测定溶解比沙可啶的量。

以类似方式，使比沙可啶分散在含0.07％、0.14％和0.35％琥珀酸二辛酯磺酸钠的溶液中。将每一分散体以3000分钟^-1振荡并离心5分钟。然后，收集上清液并通过HPLC测定溶解比沙可啶的量。结果显示在表4中。

表4

样品		DSS的浓度[％]	比沙可啶的溶解度[毫克/毫升]	与对照物的比例[％]
					对照1	比沙可啶+纯净水	0％	0.00189	-
样品1	比沙可啶+0.07％DSS aq.	0.07％	0.00362	191.5％
					样品2	比沙可啶+0.14％DSS aq.	0.14％	0.00451	238.6％
样品3	比沙可啶+0.35％DSS aq.	0.35％	0.0127	672.0％

从表4可见，在比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠并存的情况下，发现比沙可啶的溶解性高于仅存在比沙可啶的情况。此外，其溶解性随着溶液中琥珀酸二辛酯磺酸钠浓度的提高而提高。结果表明，当在该制剂中制备芯材颗粒时，可以提高芯材颗粒中琥珀酸二辛酯磺酸钠的含量以改进比沙可啶的溶解性并由此提高其排泄作用。

试验例5：结合比沙可啶和DSS的作用

1.试验程序

使用SD雄鼠，每组10个动物。所用的试验物质是单独的比沙可啶(2毫克/千克)、单独的DSS(3.2毫克/千克)、以及比沙可啶(2毫克/千克)+DSS(3.2毫克/千克)。

1)回肠内部给药试验

大鼠在醚麻醉下进行剖腹术，并且在从回盲肠到口腔20厘米处，通过注射器将试验物质以1毫升/千克大鼠体重的剂量注入回肠。在缝合腹部后，动物从麻醉中恢复知觉，观察24小时的排泄发作。

2)口服试验

将试验物质以5毫升/千克体重的剂量给药于大鼠，观察24小时的排泄发作。

结果显示在图3中。在两种给药途径中，单独使用DSS(3.2毫克/千克)时没有观察到排泄作用。

在回肠内部给药时，比沙可啶与DSS的结合，在排泄作用上表现出协同增强。相反，在普通口服中，与DSS的结合不能表现出与比沙可啶的排泄作用相比的增强。

这些结果表明，本发明的制剂在小肠下部到大肠的区域中释放出更高浓度的药物(比沙可啶和DSS)，因此与单独使用每种药物时的效果相比，协同增强其排泄作用。

工业实用性

本发明可以使难溶于水的药物(例如比沙可啶)有效地高浓度输送到药物作用位置并协同改进其作用，并因此可用于药用产品和类似物。

Claims (2)

1.一种固体制剂，其包括用包覆溶液包覆的含有比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸钠的芯材颗粒，所述包覆溶液含有甲基丙烯酸共聚物的S、L混合物、硬脂酸镁和蓖麻油分散并溶解在乙醇和丙酮中，

其中根据日本药典的崩解试验，所述制剂在第一流体中2小时不溶，在第二流体中具有超过60分钟的崩解时间。

2.如权利要求1所述的固体制剂，其中所述的芯材含有轻质无水硅酸。

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