CN1845895A - 纯化特比萘芬的方法 - Google Patents
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Abstract
通过蒸馏，优选在如高于100℃的温度和减压如0.2毫巴下通过短程蒸馏粗特比萘芬碱，以及回收游离碱或酸加成盐形式的纯化产物制备游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的烯丙胺药物特比萘芬的纯化方法。
Description
本发明涉及一种纯化烯丙胺药物的方法。它涉及一种纯化粗特比萘芬碱的方法。
特比萘芬，尤其以盐酸加成盐形式例如由EP 24587已知。它属于烯丙胺类的抗真菌药。它可以商标LamisilR在市场上购得。它经局部和口服给药对广泛的真菌感染都有效。特比萘芬对侵入皮肤死组织或其附属物如角质层、指甲和毛发的皮肤真菌、触染性真菌特别有用。
当口服及局部施用时，特比萘芬基于其有效的体外杀真菌作用和在各种皮肤真菌感染中的快速临床功效在抗真菌治疗中代表着重要的进步。它是麦角甾醇生物合成的有效抑制剂(见Ann.NY Acad.Sci.544[1988]46-62)，它阻断了角鲨烯环氧酶的作用，因此抑制了角鲨烯向角鲨烯环氧化物的转变。虽然麦角甾醇的合成仅被部分抑制，但细胞生长被完全中断。这意味着特比萘芬的杀真菌作用也许与角鲨烯的累积有关，角鲨烯在高浓度下可能对真菌有毒。特比萘芬的体外作用范围包括发癣菌(Trichophyton)、表皮癣菌(Epidermophyton)和小孢子癣菌(Microsporum)属的所有皮肤真菌。对这些皮肤真菌的平均最小抑制浓度为0.001-0.01μg/ml(见Science 224[1984]1239-1241)。特比萘芬还对霉菌和双形性真菌以及许多糠疹菌(Pityrosporum)、念珠菌(Candida)和红酵母(Rhodotorula)属致病酵母有体外抗菌作用。
特比萘芬的结构如式I所示：
它的化学名称尤其为(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺。
它可以是游离碱形式或酸加成盐形式。酸加成盐形式可以由游离碱形式以常规方法制备，反之亦然。合适的酸加成盐形式的实例是盐酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐和苹果酸盐如L-(-)-苹果酸氢盐。优选为游离碱和盐酸盐及苹果酸盐。
如上式I所示，特比萘芬是在侧链上具有与双键共轭的叁键的烯丙胺化合物。特比萘芬被发明于许多年前(见如EP 24587，实施例16)，且该共轭烯炔结构在药物领域过去是且现在还是很不寻常，在药物化学中构成了新型的结构特征。
通常，双键和叁键都具有高反应性。然而，化学文献不排除具有该结构的化合物可以是稳定的，一些是不稳定的且在储存或加工，例如当施加热如在升高的温度下蒸馏时可能分解。
因此，例如由E.R.H.Jones等人在J.Chem.Soc.(1960)341-346中发现将纯戊-1，2-二烯-4-炔在其正常沸点温度57℃下简单蒸馏已经导致分解。类似地，(非共轭)1-链烯-4-炔二聚体[CH2＝CH-CH2-C＝C-(CH3)(OH)-]2，即6，7-二甲基-十二碳-1，11-二烯-4，8-二炔-6，7-二醇(见H.Disselnktter和P.Kurtz在Ann.Chem.[1964]26-34中揭示的化合物V)在降低的温度(85-90℃)和减压(0.05mm Hg)下蒸馏时以及在81-85℃和0.03mm Hg下重新蒸馏时发生明显分解。此外，烯二炔(Z，Z)-3，7-癸二烯-1，5，9-三炔在纯净时易于聚合，且其溶液在170-190℃下热分解生成萘，而对应的(E，Z)和(E，E)异构体热分解生成其它产物或聚合物(见J.Am.Chem.Soc.114[1992]3120-3121)。
此外，共轭烯炔化合物，如醚CH3CH＝CH-C＝C-CH2OC2H5异构化为相应的1，3，5-三烯化合物，由于伴有乙醇的1，6-消除，在蒸馏后可能伴有明显的聚合残留物，而用氨基置换-OC2H5基团导致芳构化(见Van-Dongen，J.等人，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 86[1967]1077-1081)。
此外，总体上，如从上述公开物中显然可见，当完全进行烯炔衍生物蒸馏时，这通常在低于或略高于100℃，特别在低于约125℃的温度下进行，因为这是可以预见在加热时易于分解或降解或聚合或甚至爆炸的高反应性化合物。
这还发生于如公开于Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 85(1966)952-965和Zh.Org.Khim 3(1967)1792-3(见CA 68[1968]12370)中的绝大多数链烯炔衍生物，而Czech Author’s Certificate No.232843(见CA 106[1984]213632b)中公开的两种信息素中间体通过分别在102-115℃和118-125℃的温度和减压下蒸馏而纯化。
此外，游离碱形式的特比萘芬在140℃和0.3毫巴压力下沸腾，且在此温度下其热稳定性有限：因此可以观察到下述分解(通过气相色谱分析，一种化合物峰下的面积相对于所有峰面积之和称为面积％；在Z-异构体的情况下，面积％应该大约等同于重量％。
| 加热时间(小时) | 副产物1(面积％) | Z-异构体(面积％) | 未变化E-异构体(面积％) |
| 072332 | 0.090.570.921.20 | 0.250.340.450.52 | 97.696.694.792.0 |
| 副产物1＝(甲基)(萘-1-基甲基)胺 | |||
另一方面，产物在43℃以下已经凝固。
因此，当在后处理具有该特殊结构的化合物时，特别是当该化合物热稳定性有限时，尤其在大规模操作如在药物的工业生产中，通常避免进行需要显著施加热的操作。例如在Banyu EP 0 421302 A2实施例13中描述的特比萘芬的制备中，将反应后得到的粗混合物(游离碱)用硅胶色谱纯化。
然而，已经发现，令人惊奇且与直觉相反的是，可以将特比萘芬碱在无特别不利影响下进行蒸馏。此外，发现该蒸馏可以在升高温度下，例如甚至在明显高于100℃，如约110-170℃，优选约125-165℃，特别约160℃的温度和对应的减压下进行，如在0.2毫巴和160℃(夹套温度)下进行。
因此，从粗产物开始所得产率通常约为95％。
此外，还发现该蒸馏甚至可以使用大量粗特比萘芬碱，即在工业装置中，如在大规模生产纯化特比萘芬碱和酸加成盐中进行，例如对于每蒸馏批或操作，游离碱形式的纯化产物量为至少约5kg，优选至少约50kg，特别至少约200kg，如约500kg-约2吨，更优选约600-900kg，最优选约800-900kg，特别约850kg。
因此，本发明涉及一种纯化特比萘芬的新方法，该方法包括将游离碱形式的粗特比萘芬进行蒸馏以及回收游离碱或酸加成盐形式的所得产物，在下文中简称为“本发明方法”。
本发明方法对分离特比萘芬与污染物，如由其化学合成产生的金属污染物，如催化剂，例如铜和/或特别是钯污染物特别有用，对减少或去除由合成产生的污染物尤其有用，该合成与描述于如Banyu EP 421302和/或Dipharma EP 1 236 709中的方法一致或相似，如该方法将(E)-N-(3-卤代-2-丙烯基)-N-甲基-N-(1-萘基甲基)胺(EP 421302的式IV化合物，其中R11为甲基，R21为1-萘基甲基以及W为卤素，如溴，优选氯)在钯和/或铜催化剂存在下与3，3-二甲基-1-丁炔(它的式V化合物，其中R7为叔丁基)反应得到特比萘芬碱。催化剂为如碘化铜(I)，或碘化铜(I)与二-(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯，或其他选自那些公开于EP 421302 A2，如第7页第54行至第8页第18行的含钯、铜或钯/铜的催化剂。
本发明方法可以通过常规方式进行。优选由所谓的“温和”蒸馏方法进行。该方法例如可以分批蒸馏进行，或优选以连续或半连续方式进行，特别是以“短程”蒸馏进行，其中加热罩与冷凝器之间的路程短，如10cm左右，因此使特比萘芬在升高的温度，如大于100℃下的时间达到最小。
术语“短程蒸馏”在本文中应理解为高真空蒸馏分离有机(或硅)化合物的混合物，所述化合物不能耐受长时间加热而没有过度的结构变化或分解。它利用冷凝热作为向蒸发器表面膜施加辐射热的主体。蒸发器与冷凝器之间的路径通畅。短的停留时间和较低的蒸馏温度大大减少了对有机物料的热危害。
使用短程蒸馏的本发明方法可使用如由德国UIC GmbH销售的市售装置D-63755 Alzenau-Hrstein进行。适宜的装置如图所说明。
短程蒸馏是优选的。它提供待纯化混合物短的加热时间，以及循环加工，相应提高了纯化产物的产率。此外，减小了物料在蒸发器壁上的厚度，允许更低的蒸发温度和更短的停留时间。因此，实现了与污染物的非常有效的分离，而不需要如色谱或再结晶的进一步纯化步骤，或使用大量的活性炭。
因此，从例如含有约10-200ppm，如约50ppm钯，和/或约10-100ppm，如约30ppm铜的粗特比萘芬碱产物开始一步短程蒸馏产生使用常规分析方法如原子吸收光谱法测得含有小于1ppm铜和/或小于2ppm钯的产物。
如果存在的话，其他污染物，特别是有机化合物如(甲基)(萘-1-基甲基)胺(副产物1)、2，2，7，7-四甲基-3，5-辛二炔(副产物2)和特比萘芬Z-异构体可以仅部分除去或根本不能除去，如副产物1和特比萘芬Z-异构体。
因此，本发明尤其包括：
-一种纯化特比萘芬的方法，该方法包括将游离碱形式的粗特比萘芬蒸馏并回收游离碱或酸加成盐形式的所得产物；
-一种本发明方法，其包括短程蒸馏；
-如上所定义的方法，其中蒸馏在100℃以上的温度和减压下进行；
-如上所定义的方法，其中使用含钯和/或铜的催化剂制备粗特比萘芬；
-如上所定义的方法，其中纯化产物含有小于2ppm钯和/或小于1ppm铜；
-如上所定义的方法，其中粗特比萘芬含有大于2ppm钯和/或大于1ppm铜以及所得纯化产物含有小于2ppm钯和/或小于1ppm铜；
-如上所定义的方法，其中每蒸馏批或操作制得至少5kg，优选至少50kg，尤其至少200kg游离碱形式的纯化产物；
-如上所定义的方法，其中游离碱形式的粗特比萘芬由(E)-N-(3-卤代-2-丙烯基)-N-甲基-N-(1-萘基甲基)胺与3，3-二甲基-1-丁炔在钯和/或铜催化剂存在下反应制得；
-由如上所定义的方法制备的游离碱或酸加成盐形式的纯化特比萘芬；和
-由含有大于2ppm钯和/或大于1ppm铜的游离碱形式的粗产物得到的含有少于2ppm钯和/或少于1ppm铜的游离碱或酸加成盐形式的特比萘芬。
附图说明：
1.馏出液的流出
2.与真空泵连接
3.热流入
4.冷凝器
5.减压下空间
6.滚动拭擦器(将粗产物均匀分散形成膜)
7.加热夹套
8.密封液体，吸入
9.传动法兰
10.粗产物输入
11.加热介质出口
12.残留物流出
13.冷却水进口
14.冷却水出口
下述实施例说明本发明。所有的温度为摄氏度。1000毫巴＝750.06mmHg；ppm＝百万分之一。
实施例1：分批蒸馏(实验室规模)
将100g含0.3面积％的(甲基)(萘-1-基甲基)胺(副产物1)的粗特比萘芬碱与20g花生油混合并将混合物在0.3毫巴压力下加热到142℃(夹套温度为190℃)。2小时后，以微黄色馏出液得到94.6g纯化特比萘芬碱并得到21.4g黑褐色残留物。由于分批蒸馏(在142℃下2小时)过程中的热影响，由气相色谱(实验条件：同实施例2)测得馏出液中含有约1面积％的(甲基)(萘-1-基甲基)胺(副产物1)。
对于大规模制备，蒸馏时间和热作用将会明显更高。因此，可以预期副产物1的浓度明显更高，除非缩短蒸馏时间，例如使用如“短程”蒸馏。
用作原料的粗特比萘芬碱是通过将(E)-N-(3-氯-2-丙烯基)-N-甲基-1-萘甲胺和3，3-二甲基-1-丁炔在正丁胺和水中在催化量的碘化铜(I)和二-(三苯基膦)二氯化钯(II)存在下反应制得，该反应路线描述于EP 421302 A2的实施例13，但没有将所得产物经过硅胶色谱。
实施例2：短程蒸馏(实验室规模)
在一市售薄膜蒸发器(购于德国Leybold-Heraeus GmbH，Hanau：加热鼓直径7cm；长度25cm；冷却计温度50℃；压力0.2毫巴；TeflonR转子速度450rpm)中将179g粗特比萘芬碱(如上述实施例1所述制备)与8.9g花生油混合并将混合物加热到50℃。将整个体系抽真空至0.2毫巴后，通过将混合物缓慢滴加到高温区(夹套温度为160℃)开始蒸馏，其中将特比萘芬碱加热到沸点的时间只有几秒。2小时后，以微黄色馏出液得到171g(95％)纯化特比萘芬碱，其被1ppm钯和小于1ppm铜污染。使用气相色谱(HP-1柱；交联甲基硅氧烷；长度30m；膜厚2.65μm；柱内径0.53mm；火焰电离检测器(FID)温度300℃；注射器温度250℃；温度梯度50-270℃；加热速率20℃/分)测得馏出液的化学纯度为98.6％特比萘芬碱(即E-异构体)。此外，得到10.5g蒸馏残留物和0.4g油状升华物。该升华物主要由2，2，7，7-四甲基-3，5-辛二炔(副产物2)组成。
由气相色谱测得的特比萘芬碱的总体纯度如下：
| 蒸馏前(粗产物) | 蒸馏后(纯产物) | |
| 副产物1(面积％)副产物2(面积％)Z-异构体(面积％)E-异构体(重量-％)Pd(ppm)Cu(ppm) | 0.10.70.395.617719 | 0.10.20.398.61＜1 |
实施例3：短程蒸馏(工业规模)
在高真空蒸馏装置(UIC GmbH KD 150)中使用具有两个连续蒸发器的短程蒸馏进行粗特比萘芬碱的蒸馏。在此，不断将原料加入并分布于垂直取向的蒸发器的内表面上。由于液体向下流动，轴向排列的滚动拭擦器系统以不断混合的薄膜分配该液体(见图)。因此，这种温和蒸馏的方法同时降低了最高蒸发温度和在高温下的停留时间。
起始温度值典型设定如下：
-供料槽内部限度：70℃；
-产物接收器内部限度：80℃；残余物槽夹套限度：80℃；
-蒸发器1和2的内部上下限：100℃；
-蒸发器1和2的夹套限度：160℃。
在控制整个装置放空并清洁后，检测两个蒸发器使用扩散泵可以达到的最高真空度：
-在蒸发器1之前和之后：1.6×10-1毫巴；
-在蒸发器2之前：2.6×10-2毫巴；
-在蒸发器2之后：4.7×10-3毫巴。
将872.5kg粗特比萘芬碱(类似于上述实施例1所述制备)与120kg花生油的混合物转移入供料槽中。花生油将确保在蒸发器内部不会形成硬皮。将冷却阱用20-30kg干冰与约30升乙醇(94％)的混合物填充，且将温度值按下述调整：
-残留物接收器夹套：40℃；
-蒸发器1的夹套：120℃；
-蒸发器1的冷凝器：50℃；
-蒸发器2的夹套：155℃；
-蒸发器2的冷凝器：45℃。
由于产物的熔点大约为42℃，将主接收器的内部温度设定为50℃。
当所有温度都达到时，将粗产物以约1.5升/分的流速加入蒸发器1中。可以将蒸发器1的馏出液(剩余溶剂)收集于量器中，因为它的体积小。将蒸发器1的残留物转移至蒸发器2以蒸馏该粗碱，将其以黄色液体收集在加热的主接收器中(1.41升/分)。
当将所有的粗混合物蒸馏后(约11小时)，将蒸发器2的残留物转移至供料槽中并再次蒸馏。因此，将蒸发器1的夹套温度降至110℃并将蒸发器2的夹套温度降至140℃。
在残留物蒸馏完全后(约2小时)，将新残留物在蒸发器中循环直到产物的流速达到约0.2升/小时。在可以开始循环前，将蒸发器1的夹套温度降至100℃并将蒸发器2的冷凝器温度升至60℃。在循环过程中接收的馏出液逐渐变黑。
在蒸馏结束时(总共约22.5小时)将装置用氮气释放。将主接收器中的产物在约50℃下填充入鼓中。取样并将鼓称重。由气相色谱测得游离碱的化学纯度为97％或更高(这里它为98.4％)。产量为856.1kg。铜和/或钯剩余量非常小或不可检测(小于1ppm)。
将剩余残留物(约120kg花生油；这里它为128kg)、蒸发器1的馏出液和冷却阱的冷凝液合并并焚烧。在5-6批后进行装置的清洁。
对比例：活性炭处理(实验室规模)
在404g粗特比萘芬碱(类似于上述实施例1所述由100g(E)-N-(3-氯-2-丙烯基)-N-甲基-1-萘甲胺制备)的环己烷溶液中加入10g活性炭(NoritSupraR)。将混合物在20-25℃搅拌17小时并然后过滤。在减压下蒸发溶剂后，得到110.5g(89％)特比萘芬碱，它被14ppm钯污染。由气相色谱(实验条件：如实施例2)测得油状残留物的化学纯度为95％。
Claims (10)
1.一种纯化特比萘芬的方法，该方法包括将游离碱形式的粗特比萘芬蒸馏并回收游离碱或酸加成盐形式的所得产物。
2.根据权利要求1的方法，其包括短程蒸馏。
3.根据权利要求1或2的方法，其中蒸馏在100℃以上的温度和减压下进行。
4.根据权利要求1或2的方法，其中粗特比萘芬使用含钯和/或铜的催化剂制备。
5.根据权利要求4的方法，其中纯化产物含有小于2ppm钯和/或小于1ppm铜。
6.根据权利要求4的方法，其中粗特比萘芬含有大于2ppm钯和/或大于1ppm铜，且所得纯化产物含有小于2ppm钯和/或小于1ppm铜。
7.根据权利要求1或2的方法，其中每蒸馏批或操作制备至少5kg，优选至少50kg，特别是至少200kg游离碱形式的纯化产物。
8.根据权利要求1或2的方法，其中游离碱形式的粗特比萘芬是通过将(E)-N-(3-卤代-2-丙烯基)-N-甲基-N-(1-萘基甲基)胺与3，3-二甲基-1-丁炔在钯和/或铜催化剂存在下反应制得。
9.游离碱或酸加成盐形式的纯化特比萘芬，由根据权利要求1-8中任一项的方法制备。
10.含有小于2ppm钯和/或小于1ppm铜的游离碱或酸加成盐形式的特比萘芬，由含有大于2ppm钯和/或大于1ppm铜的游离碱形式的粗产物获得。
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