CN1681802A - 兰索拉唑多晶型和其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型。也公开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。

Description

兰索拉唑多晶型和其制备方法

相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.1.119(e)要求2002年3月27日提交的系列号为60/367,820的临时申请的优先权，其公开在此全文引入作为参考。

发明领域

本发明涉及兰索拉唑固体晶型和其制备方法。

发明背景

取代的2-(2-吡啶甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制剂。这些苯并咪唑衍生物包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、和雷贝拉唑。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂。

兰索拉唑代表取代的苯并咪唑衍生物的一种，其化学名称是(2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑)。兰索拉唑的化学结构是：

已经有人描述了通过喷雾干燥法制备的无定形的兰索拉唑(Farm.Vest.，第50卷，347页(1999))。

Curin等人描述兰索拉唑的乙醇溶剂化物形式和乙醇-水合物形式(Farm.Vest.，第48卷，290-291页(1997))。

Kotar等人描述了两种兰索拉唑多晶型，命名为兰索拉唑的A晶型和B晶型(Eur.J.Pharm.Sci.，第4卷，第182页(1996增补版))。据Kotar所述，兰索拉唑的A和B晶型分别显示不同的DSC曲线。事实上，兰索拉唑的B晶型是不稳定的，可能会经历固-固相转变，形成兰索拉唑的A晶型。Kotar没有提供兰索拉唑的A和B晶型的XRD数据，也没有公开这些晶型的制备方法。

取代的2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物，当在其晶体结构中包含痕量的溶剂时，容易失去稳定性和分解；当晶体中存在水时，更是如此。具体地说，美国专利6,002,011和WO98/21201公开了无溶剂的兰索拉唑晶型。这里提到的所有参考文献均全文在此引入作为参考。

本发明涉及兰索拉唑的固态物理性质。通过控制获得固态兰索拉唑的条件，可能会影响这些性质。固态物理性质包括，例如，磨碎后固体的流动性。流动性影响该物质在加工成药物的过程中操作的容易程度。当粉末化合物颗粒不容易彼此呈流动状态时，制剂专业人员在开发片剂或胶囊剂配方时，必须考虑的问题是可能需要使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。

药用化合物的另一个重要的固态性质是其在水流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可能具有治疗后果，因为它影响着经口给药的活性成分可以到达患者血液中的速率的上限。在配制浆液、酏剂及其他液体药物时，也要考虑溶解速度。化合物的固态形式也可能影响其在压紧方面的性质及其储存稳定性。

这些实际的物理性质是由分子在晶胞中的形态和取向决定的，这定义为物质的特定多晶型。特定的晶型可能引起截然不同的光谱性质(这可以通过粉末X-射线晶体衍射法检测得到)，或其他参数，包括固态¹³C核磁共振谱和红外光谱。不同的物理性质使得一种晶型与另一种晶型以及与无定形物质区分开来。

除了已知的A型、B型、乙醇化物和乙醇化物-水合物形式之外，在文献中就兰索拉唑的其他结晶形式没有发现任何信息。为了更好地配制制剂，需要开发出结晶的兰索拉唑。

发明目的和概述

本发明提供兰索拉唑的D晶型，其特征在于其X射线衍射图在如下的2θ角处有峰：约20.7，23.8，24.8，25.2，25.6和29.9±0.2度。同样，D晶型的特征也在于，其FTIR光谱在如下的波数处具有吸收带：1168，1186，1440，2975，3301和3452cm^-1。D晶型可以进一步用FTIR光谱在以下波数处的吸收带表征：744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm^-1。

本发明也提供兰索拉唑的E晶型，其特征在于在2θ角为约18.5和19.8±0.2度处具有峰。E晶型可以进一步通过在如下2θ角处的X射线衍射峰来表征：约5.9，9.0，17.7和26.1±0.2度。同样，E晶型的特征也在于其FTIR光谱在1168，1186，1440，2975，3301和3452cm^-1处具有吸收带。E晶型还可以进一步用其在以下波数处的FTIR吸收带来表征：744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm^-1。

本发明还提供兰索拉唑的F晶型，其特征在于其X射线衍射图在如下的2θ角处具有峰：约11.4，14.4，17.1，22.9，28.7和34.7±0.2度。同样，F晶型的特征也在于其FTIR光谱在922，1040，1117，1163，1266，1282，1402，1456，2931，2985和3235cm^-1处具有吸收带。F晶型可以进一步通过在如下波数处的FTIR吸收带来表征：750，801，813，857，972，1087，1172，1243，1254，1299，1308，1443，1476和1581cm^-1。

本发明提供兰索拉唑A晶型的制备方法，其包括如下步骤：a)在溶剂中制备兰索拉唑溶液，其中所述溶剂选自甲醇，正丁醇，丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，和其任选与水的混合物；和b)分离兰索拉唑的A晶型。

制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

任选，溶剂可以包含水。优选，含水溶剂选自甲醇，正丁醇，丙酮，二甲亚砜和二甲基甲酰胺。优选，溶剂被加热到比环境温度高的温度下；更优选，所述温度是溶剂的回流温度。对于不同的溶剂来说，回流温度会根据溶剂的不同而不同，通常所述温度在约55-约80℃之间。温度范围取决于加热过程中兰索拉唑的稳定性和溶解度。

分离步骤进一步包括步骤c)使兰索拉唑沉淀出来；和d)将兰索拉唑干燥，得到A晶型。优选，沉淀步骤通过冷却所述溶液进行。优选，溶剂被冷却到环境温度。

本发明提供一种制备兰索拉唑的D晶型的方法，其包括如下步骤：a)在包括2-丙醇和水的溶剂中制备兰索拉唑溶液；和b)分离兰索拉唑的D晶型。

制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

优选，溶液中存在的2-丙醇和水体积/体积比为约97.5/2.5；约95/5；约80/20；或约60/40。优选，分离步骤通过真空过滤进行。

优选，溶液被加热到高于环境温度。更优选，当溶液中2-丙醇与水的体积/体积比为97.5/2.5或95/5时，将溶液加热到回流温度；当溶液中2-丙醇与水的体积/体积比为80/20或60/40时，将溶液加热到约55-约80℃。

本发明提供一种制备兰索拉唑的E晶型的方法，其包括如下步骤：a)在包括2-丙醇和水的溶剂中制备兰索拉唑溶液；b)分离兰索拉唑；和c)在低于约40℃的温度下干燥分离出来的兰索拉唑，得到兰索拉唑的E晶型。

制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。优选，制备步骤通过把溶液加热到高于环境温度的温度下进行。优选，溶液被加热到回流温度。优选，在步骤(b)中，兰索拉唑是E晶型的兰索拉唑。优选，分离步骤进一步包括冷却兰索拉唑的步骤。优选，冷却步骤通过把溶液冷却到环境温度下进行。

优选，干燥步骤在减压下进行。优选，干燥步骤在环境温度下进行。更优选，干燥步骤在20毫米汞柱下过夜。

本发明提供制备兰索拉唑的E晶型的方法，其包括干燥D晶型的兰索拉唑的步骤；优选在环境温度、在减压(例如，20毫米汞柱)下干燥一段时间(例如，整夜)。

本发明提供制备无定形兰索拉唑的方法，其包括如下步骤：a)在包括2-丙醇和水的溶剂中制备兰索拉唑溶液；b)分离兰索拉唑；和c)在约40℃-50℃的温度下干燥分离出来的兰索拉唑，得到无定形的兰索拉唑。

制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。优选，制备步骤通过把溶液加热到高于环境温度的温度下进行。优选，溶液被加热到回流温度。

优选，在步骤(b)中分离出的兰索拉唑是D晶型的兰索拉唑。优选，分离步骤进一步包括冷却兰索拉唑的步骤。优选，冷却步骤通过把溶液冷却到环境温度下进行。更优选，D晶型被转化为无定形兰索拉唑，其包括干燥兰索拉唑的D晶型的步骤；优选在约40-约50之间进行干燥。

本发明提供制备兰索拉唑的A晶型与D晶型的混合物的方法，其包括如下步骤：a)使兰索拉唑在包括2-丙醇的溶剂中溶解或成浆；b)分离兰索拉唑A晶型与D晶型的混合物。

制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤(a)中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

优选，成浆步骤进行约70小时。优选，分离步骤通过真空过滤进行。优选，产物包含约50重量％兰索拉唑A晶型和50重量％兰索拉唑D晶型。

本发明提供制备兰索拉唑E晶型的方法，其包括研磨兰索拉唑的步骤。优选，原料是兰索拉唑的D晶型。优选，兰索拉唑通过研钵和研棒研磨。

本发明提供制备兰索拉唑的F晶型的方法，其包括如下步骤：a)在包括甲醇的溶剂中制备兰索拉唑溶液；b)将该溶液暴露于饱和的甲醇/水蒸汽下；和c)分离兰索拉唑的F晶型。

制备步骤中，兰索拉唑包括无定形和其他晶型的兰索拉唑。优选，制备步骤中的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

优选，暴露步骤通过使溶液保持在用甲醇和水蒸汽饱和的封闭系统中进行。优选，暴露步骤在约25℃进行约两周。

本发明提供通过以上公开的方法制备的兰索拉唑的D晶型，E晶型和F晶型。

本发明提供药物组合物，其包括有效量的至少一种选自兰索拉唑D晶型、E晶型和F晶型的兰索拉唑，和药物可接受的赋形剂。

附图简述

图1表示兰索拉唑D晶型的X射线衍射图。

图2表示兰索拉唑E晶型的X射线衍射图。

图3表示兰索拉唑F晶型的X射线衍射图。

图4表示兰索拉唑D晶型的FTIR光谱图。

图5表示兰索拉唑E晶型的FTIR光谱图。

图6表示兰索拉唑F晶型的FTIR光谱图。

发明详述

定义：

在本发明中，使用以下缩写：″DMSO″指二甲亚砜；″DMA″指二甲胺；″DMF″指二甲基甲酰胺；″FTIR″指傅立叶变换技术；″研磨″指将固体变小形成微粒；″成浆″指形成具有膏状稠度的颗粒悬浮液。

环境温度指约20℃-约25℃的室温。

本发明涉及兰索拉唑的晶型。兰索拉唑的不同晶形可能具有不同的物理性质，包括例如，磨碎后固体的流动性。流动性影响该物质在加工成兰索拉唑的过程中操作的容易程度。当粉末化合物颗粒不容易彼此呈流动状态时，制剂专业人员在开发片剂或胶囊剂配方时，必须考虑需要使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。

兰索拉唑结晶形式的另一个重要的物理性质可能涉及到其在水流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可能具有治疗后果，因为它影响着经口给药的活性成分可以到达患者血液中的速率的上限。在配制浆液、酏剂及其他液体药物时，也要考虑溶解速度。化合物的固态形式也可能影响其在压紧方面的性能及其储存稳定性。

兰索拉唑的这些晶型的性质可能与兰索拉唑的A晶型、B晶型、乙醇化物、乙醇化物-水合物以及无定形兰索拉唑不同。它们包括溶解度，稳定性，吸湿性(从空气中除去水分的能力)，成片剂能力，生物利用度，储存寿命(保存期限)，和流动特性。

本发明中公开的三种兰索拉唑晶型是通过以下方法制备的：

i)通过使结晶的兰索拉唑A晶型从溶剂中结晶出来而形成兰索拉唑的A晶型和D晶型。

ii)通过干燥兰索拉唑D晶型而形成兰索拉唑E晶型。

iii)通过结晶形成兰索拉唑F晶型，其中，诱导形成兰索拉唑晶型是通过将结晶形态的兰索拉唑暴露于甲醇和水蒸汽下实现的；和

iv)进一步通过研磨兰索拉唑而形成兰索拉唑的E晶型。

优选，兰索拉唑通过研钵和研棒研磨。任选，研磨包括，将D型兰索拉唑与不足以溶解D型兰索拉唑的最小量的溶剂(例如2-丙醇和水的混合物)混合。优选，混合通过在室温下将混合物搅拌所需要的时间完成，这样引起希望的转化，得到兰索拉唑的E晶型。优选，混合物搅拌24小时。优选，将所得固体过滤，分离出兰索拉唑的E晶型。

X射线粉末衍射图

所有的X射线粉末(XRD)衍射图都是用本领域已知的方法得到的。使用的是Scintag X′TRAX-射线粉末衍射仪，上面装有热电冷却的固态Si(Li)检测器，扫描速率为3°min^-1，扫描范围为2θ角为2-40度，使用1.5418铜射线。

FTIR光谱

对于兰索拉唑的这三种晶型来说，所有的FTIR光谱图都是在使用漫反射技术的Perkin-Elmer spectrum One Spectrometer上采集的。往往发现，许多多晶型体系的固态FTIR光谱只稍有不同，这表明，分子的振动方式大体上不受晶体结构差异的影响。(参见，Drugs and thePharmaceutical Sciences，第95卷，258页，″Polymorphism inPharmaceutical Solids″，由Harry G.Brittain编，1999)。

根据一个实施方案，本发明提供兰索拉唑的D晶型，其特征在于以下XRD峰：2θ角为20.7，23.8，24.8，25.2，25.6和29.9±0.2度。D晶型兰索拉唑的典型的X射线衍射图示于图1。

兰索拉唑的D晶型在其FTIR光谱中，在约1168，1186，1440，2975，3301和3452cm^-1处具有特征吸收谱带。在大约744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm^-1处观察到进一步的FTIR谱带。D晶型兰索拉唑的FTIR光谱图示于图4。

根据一个实施方案，本发明提供兰索拉唑的E晶型，其特征在于以下XRD峰：2θ角为18.5和19.8±0.2度。兰索拉唑的E晶型在2θ角为5.9，9.0，17.7和26.1±0.2处也显示出X射线反射。E晶型兰索拉唑的典型的X射线衍射图示于图2。

兰索拉唑的E晶型在其FTIR光谱中，在大约1168，1186，1440，2975，3301和3452cm^-1处具有特征吸收谱带。在大约744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm^-1处观察到进一步的FTIR谱带。E型兰索拉唑的光谱图示于图5。

根据一个实施方案，本发明提供兰索拉唑的F晶型，其特征在于以下XRD峰：2θ角为11.4，14.4，17.1，22.9，28.7和34.7±0.2度。F型兰索拉唑的典型的X射线衍射图示于图3。

兰索拉唑的F晶型在其FTIR光谱中，在大约922，1040，1117，1163，1266，1282，1402，1456，2931，2985和3235cm^-1处具有特征吸收谱带。在大约750，801，813，857，972，1087，1172，1243，1254，1299，1308，1443，1476和1581cm^-1处观察到进一步的FTIR谱带。F型兰索拉唑的FTIR光谱图示于图6。

现在，将通过以下非限定性实施例来举例说明本发明。

实施例

                  A型兰索拉唑的制备

通过用诸如甲醇，正丁醇，丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，DMSO或DMF的溶剂将兰索拉唑的A晶型重结晶，得到兰索拉唑的A晶型。诸如甲醇，正丁醇，丙酮，DMSO和DMF的结晶溶剂可以包含水。

实施例1

将兰索拉唑的A晶型(5.0克)溶于甲醇(30mL)中。把甲醇溶液加热到回流。然后将甲醇溶液冷却到环境温度，诱导沉淀出兰索拉唑。在真空下从甲醇悬浮液中滤出兰索拉唑晶体。将沉淀在40℃下真空干燥过夜，得到兰索拉唑的A晶型(产量：2.7克)。

            兰索拉唑的D晶型与E晶型的制备

实施例2

将兰索拉唑的A晶型(5.0克)溶于包含2-丙醇和水(v/v＝95∶5)的溶液混合物(65mL)中。把溶液混合物在回流下加热溶解。然后将溶液混合物冷却到环境温度，诱导沉淀出兰索拉唑。将兰索拉唑沉淀在真空下从溶液混合物中过滤出来。得到兰索拉唑的D晶型(湿的沉淀样品)。

将湿沉淀样品在环境温度下真空(20mmHg)干燥过夜，得到兰索拉唑的E晶型(产量：4.9克)。

将湿沉淀样品在40℃下干燥，得到无定形兰索拉唑。

实施例3

将兰索拉唑的A晶型(5.0克)溶于65毫升2-丙醇和水(v/v＝97.5∶2.5)的溶液混合物中。把溶液混合物在回流下加热溶解。然后将溶液混合物冷却到环境温度，诱导沉淀出兰索拉唑。将兰索拉唑沉淀在真空下从溶液混合物中过滤出来。得到兰索拉唑的D晶型(湿的沉淀样品)。

将湿沉淀样品在环境温度下真空(20mmHg)干燥过夜，得到兰索拉唑的E晶型(产量：4.9克)。

将湿沉淀样品在40℃下干燥，得到无定形兰索拉唑。

实施例4

将兰索拉唑的A晶型(5.0克)溶于50毫升2-丙醇和水(v/v＝80∶20)的溶液混合物中。把溶液混合物加热到80℃下溶解。然后将溶液混合物冷却到环境温度，诱导沉淀出兰索拉唑。将兰索拉唑沉淀在真空下从溶液混合物中过滤出来。得到兰索拉唑的D晶型(湿的沉淀样品)。

将湿沉淀样品在环境温度下真空(20mmHg)干燥过夜，得到兰索拉唑的E晶型(产量：4.9克)。

将湿沉淀样品在40℃下干燥，得到无定形兰索拉唑。

实施例5

将兰索拉唑的A晶型(5.0克)溶于2-丙醇和水(v/v＝60∶40)的溶液混合物(50毫升)中。把溶液混合物在80℃下加热溶解。然后将溶液混合物冷却到环境温度，诱导沉淀出兰索拉唑。将兰索拉唑沉淀在真空下从溶液混合物中过滤出来。得到兰索拉唑的D晶型(湿的沉淀样品)。

          兰索拉唑A晶型与D晶型的混合物的制备

实施例6

将兰索拉唑的A晶型(1.0克)在环境温度下，在2-丙醇和水(v/v＝99.9∶0.1)的溶液混合物(10mL)中搅拌约70小时。悬浮液经真空过滤。得到的湿沉淀产物由兰索拉唑的A晶型与D晶型的混合物组成。所得混合物中包含的每一晶形的量大约为50％。

              兰索拉唑的D晶型转化为E晶型

实施例7

将实施例2-5得到的兰索拉唑D晶型的湿样品用研钵和研棒研磨。得到的兰索拉唑晶体被命名为兰索拉唑的E晶型。

                 兰索拉唑F晶型的制备

实施例8

将兰索拉唑的A晶型(2克)溶于55毫升的甲醇溶液(甲醇∶水v/v＝50∶50)中。把甲醇溶液(14mL)放进玻璃烧杯中，再把玻璃烧杯引入到包含有14mL水的更大的容器中(容器体积为125mL)。将容器在室温下密闭保存2周。所得兰索拉唑沉淀(湿)命名为兰索拉唑的F晶型。

兰索拉唑的药物组合物

除了活性成分之外，本发明的兰索拉唑药物组合物可以包含一种或多种赋形剂。加入到组合物中的赋形剂有各种各样的目的。

稀释剂增加固体药物组合物的体积，可以制备对于患者和护理人员来说更易操作的包含组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(例如Avicel7)，微细纤维素，乳糖，淀粉，预胶凝淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，dextrates，糊精，葡萄糖，磷酸二钙二水合物，磷酸三钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糖糊精，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit7)，氯化钾，粉末纤维素，氯化钠，山梨糖醇和滑石。

被压缩为类似于片剂剂型的固体药物组合物可以包含其功能包括有助于活性成分及其他赋形剂在压缩后结合在一起的赋形剂。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶，藻酸，卡波姆(例如聚羰乙烯)，羧甲基纤维素钠，糊精，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，氢化植物油，羟乙基纤维素，羟基丙基纤维素(例如Klucel7)，羟丙基甲基纤维素(例如Methocel7)，液状葡萄糖，硅酸镁铝，麦芽糖糊精，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚维酮(例如Kollidon7，Plasdone7)，预胶凝淀粉，海藻酸钠和淀粉。

可以通过向组合物中加入崩解剂而增加压紧的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率。崩解剂包括藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol7，Primellose7)，胶体二氧化硅，croscarmellose钠，交聚维酮(例如Kollidon7，Polyplasdone7)，瓜尔胶，硅酸镁铝，甲基纤维素，微晶纤维素，Polacrilin钾，粉末纤维素，预胶凝淀粉，海藻酸钠，淀粉羟基乙酸钠(例如Explotab7)和淀粉。

可以加入助流剂来提高未压紧的固体组合物的流动性和提高剂量的精确度。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶态二氧化硅，三硅酸镁，粉末纤维素，淀粉，滑石和磷酸三钙。

当通过压紧粉末组合物来制备诸如片剂的剂型时，组合物要用冲压机和冲模挤压。有一些赋形剂和活性成分具有附着于冲压机和冲模表面上的倾向，这可能导致产物出现小孔和其他表面不规则度。可以向组合物中加入润滑剂来减少附着，并使产物容易从冲模中释放出来。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，棕榈酰硬脂酸甘油酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂基硫酸钠，硬脂基富马酸钠，硬脂酸，滑石和硬脂酸锌。

香料和香味增强剂使剂型对于患者来说更适口。可以包括在本发明的组合物中的常见的香料和香味增强剂包括麦芽酚，香草醛，乙基香兰素，薄荷醇，柠檬酸，富马酸，乙基麦芽酚，和酒石酸。

组合物还可以使用任何药学上可接受的着色剂染色，以改善其外观和/或方便病人对产品和单元剂量水平的识别。

赋形剂和用量的选择可以很容易地由制剂专家根据其经验和标准方法以及本领域中工具书来确定。

本发明的固体组合物包括粉末，颗粒，聚结和压紧物组合物。剂量包括适合于口服，口腔，直肠，肠胃外(包括皮下、肌内、和静脉内)，吸入和眼科给药的剂量。尽管在任何给定的情况下，大多数适当的途径将取决于待治疗病症的性质和严重程度，但本发明最优选的途径是口服。剂量可以很方便地存在于单元剂型中，并通过药物领域公知的任何方法制备。

剂型包括固体剂型如片剂、粉末、胶囊、栓剂、小袋、锭剂和losenge、以及液体浆剂、悬浮液和酏剂。本发明特别优选的剂型是片剂。

已经描述了本发明的很多实施方案。本发明在范围上不应受限于这里所述的特定实施方案。应当理解在不背离本发明精神的范围的情况下可以进行各种改进。

Claims (74)

1.一种兰索拉唑的固体晶型，其特征在于具有选自以下所述的数据：在2θ角为约20.7，23.8，24.8，25.2，25.6和29.9±0.2度处具有峰的X射线衍射图和在1168，1186，1440，2975，3301及3452cm^-1处具有吸收带的FTIR光谱图。

2.权利要求1的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于X射线衍射图基本上如图1所描述。

3.权利要求1的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于其在744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm^-1处有FTIR吸收带。

4.权利要求1的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于其FTIR光谱基本上如图4中描述。

5.一种兰索拉唑固体晶型，其特征在于具有选自如下所述的数据：在2θ角大约为18.5和19.8±0.2度处具有峰的X射线衍射图，和在1168，1186，1440，2975，3301和3452cm^-1处具有吸收带的FTIR光谱图。

6.权利要求5的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于出现在2θ大约为5.9，9.0，17.7和26.1±0.2度处的X射线衍射图峰。

7.权利要求5的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于X射线衍射图基本上如图2所描述。

8.权利要求5的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于其在744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm^-1处具有FTIR吸收带。

9.权利要求5的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于其FTIR光谱基本上如图5中描述。

10.一种兰索拉唑固体晶型，其特征在于具有选自如下所述的数据：在2θ角大约为11.4，14.4，17.1，22.9，28.7和34.7±0.2度处具有峰的X射线衍射图和在922，1040，1117，1163，1266，1282，1402，1456，2931，2985及3235cm^-1处具有吸收带的FTIR光谱图。

11.权利要求10的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于X射线衍射图基本上如图3所描述。

12.权利要求10的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于其FTIR光谱在750，801，813，857，972，1087，1172，1243，1254，1299，1308，1443，1476和1581cm^-1处具有吸收带。

13.权利要求10的兰索拉唑固体晶型，进一步的特征在于其FTIR光谱基本上如图6中描述。

14.一种制备兰索拉唑的A晶型的方法，其包括如下步骤：

a)在溶剂中制备兰索拉唑溶液，其中所述溶剂选自甲醇，正丁醇，丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，其任选与水的混合物；和

b)分离兰索拉唑的A晶型。

15.根据权利要求14的方法，其中在步骤(a)中使用的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

16.权利要求14的方法，其中溶剂选自甲醇，正丁醇，丙酮，二甲亚砜，二甲基甲酰胺及其与水的混合物。

17.权利要求14的方法，其中制备步骤通过在高于环境温度的温度下加热溶剂来进行。

18.权利要求14的方法，其中溶剂被加热到约55℃-80℃。

19.权利要求14的方法，其中分离步骤进一步包括如下步骤：

c)沉淀兰索拉唑；和

d)干燥兰索拉唑，得到兰索拉唑的A晶型。

20.权利要求19的方法，其中沉淀步骤通过把溶剂冷却到环境温度下进行。

21.一种制备权利要求1的兰索拉唑固体晶型的方法，其包括如下步骤：

a)在包括2-丙醇和水的溶剂中制备兰索拉唑溶液；和

b)分离出权利要求1的兰索拉唑固体晶型。

22.权利要求21的方法，其中步骤(a)中使用的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

23.权利要求21的方法，其中溶液中存在的2-丙醇和水的体积/体积比为约97.5∶约2.5。

24.权利要求21的方法，其中溶液中存在的2-丙醇和水的体积/体积比为约95∶约5。

25.权利要求23或24的方法，其中制备步骤通过在高于环境温度的温度下加热溶剂来进行。

26.权利要求25的方法，其中溶剂被加热到回流。

27.权利要求21的方法，其中溶液中存在的2-丙醇和水的体积/体积比为约80∶约20。

28.权利要求21的方法，其中溶液中存在的2-丙醇和水的体积/体积比为约60∶约40。

29.权利要求27或28的方法，其中制备步骤通过在高于环境温度的温度下加热溶剂来进行。

30.权利要求29的方法，其中溶剂被加热到约55℃-80℃。

31.权利要求21的方法，其中分离步骤进一步包括冷却溶液的步骤。

32.权利要求31的方法，其中沉淀步骤通过把溶剂冷却到环境温度下进行。

33.权利要求21的方法，其中分离步骤通过真空过滤进行。

34.一种制备权利要求5的兰索拉唑固体晶型的方法，其包括如下步骤：

a)在包括2-丙醇和水的溶剂中制备兰索拉唑溶液；

b)分离兰索拉唑；和

c)在低于约40℃的温度下干燥分离出来的兰索拉唑，得到权利要求5的兰索拉唑固体晶型。

35.权利要求34的方法，其中步骤(a)中使用的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

36.权利要求34的方法，其中步骤(a)通过把溶液加热到高于环境温度的温度下进行。

37.权利要求34的方法，其中溶液被加热到回流温度。

38.权利要求34的方法，其中在步骤(b)中的兰索拉唑是权利要求5的兰索拉唑固体晶型。

39.权利要求34的方法，其中分离步骤进一步包括冷却兰索拉唑的步骤。

40.权利要求39的方法，其中冷却步骤通过把溶液冷却到环境温度下进行。

41.权利要求34的方法，其中干燥步骤在减压下进行。

42.权利要求41的方法，其中干燥步骤在环境温度下进行。

43.权利要求42的方法，其中干燥步骤进行过夜。

44.权利要求41的方法，其中减压大约为20毫米汞柱。

45.一种制备无定形兰索拉唑的方法，其包括如下步骤：

a)在包括2-丙醇和水的溶剂中制备兰索拉唑溶液；

b)分离兰索拉唑；和

c)在约40℃-50℃的温度下干燥分离出来的兰索拉唑，得到无定形的兰索拉唑。

46.权利要求45的方法，其中步骤(a)中使用的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

47.权利要求45的方法，其中制备步骤通过把溶液加热到高于环境温度的温度下进行。

48.权利要求47的方法，其中溶液被加热到回流温度。

49.权利要求45的方法，其中在步骤(b)中分离出的兰索拉唑是权利要求1的兰索拉唑固体晶型。

50。权利要求45的方法，其中分离步骤进一步包括冷却兰索拉唑的步骤。

51.权利要求50的方法，其中冷却步骤通过把溶液冷却到环境温度下进行。

52.权利要求45的方法，其中分离步骤通过真空过滤进行。

53.一种制备权利要求1的兰索拉唑固体晶型与A晶型的混合物的方法，其包括如下步骤：

a)使兰索拉唑在包括2-丙醇的溶剂中溶解或成浆；

和

b)分离出权利要求1的兰索拉唑固体晶型与A晶型的混合物。

54.权利要求53的方法，其中步骤(a)中使用的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

55.权利要求53的方法，其中成浆步骤进行约70小时。

56.权利要求53的方法，其中分离步骤通过真空过滤进行。

57.权利要求53的方法，其中混合物包含约50重量％权利要求1的兰索拉唑固体晶型和50重量％的兰索拉唑A晶型。

58.一种制备权利要求5的兰索拉唑固体晶型的方法，其包括研磨兰索拉唑的步骤。

59.权利要求58的方法，其中所述兰索拉唑是权利要求1的兰索拉唑固体晶型。

60.权利要求58的方法，其中兰索拉唑通过研钵和研棒研磨。

61.一种制备权利要求10的兰索拉唑固体晶型的方法，其包括如下步骤：

a)在包括甲醇的溶剂中制备兰索拉唑溶液；

b)将该溶液暴露于饱和的甲醇/水蒸汽下；和

c)分离出权利要求10的兰索拉唑固体晶型。

62.权利要求61的方法，其中步骤(a)中使用的兰索拉唑是兰索拉唑的A晶型。

63.权利要求61的方法，其中暴露步骤在约25℃下进行。

64.权利要求61的方法，其中暴露步骤进行约两周。

65.一种制备权利要求5的兰索拉唑固体晶型的方法，其包括在环境温度下，真空干燥权利要求1的兰索拉唑固体晶型的步骤。

66.权利要求65的方法，其中干燥步骤进行过夜。

67.通过权利要求21的方法制备的兰索拉唑固体晶型。

68.通过权利要求34的方法制备的兰索拉唑固体晶型。

69.通过权利要求53的方法制备的兰索拉唑固体晶型。

70.通过权利要求61的方法制备的兰索拉唑固体晶型。

71.一种药物组合物，其包括有效量的至少一种选自权利要求1、5和10的兰索拉唑固体晶型的兰索拉唑固体晶型；和药物可接受的赋形剂。

72.权利要求71的药物组合物，其中所述兰索拉唑固体晶型是权利要求1的兰索拉唑固体晶型。

73.权利要求71的药物组合物，其中所述兰索拉唑固体晶型是权利要求5的兰索拉唑固体晶型。

74.权利要求71的药物组合物，其中所述兰索拉唑固体晶型是权利要求10的兰索拉唑固体晶型。

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