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CN1281430A - 芳酰基苯丙氨酸衍生物 - Google Patents

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CN1281430A
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黄泰南
肯尼思·G·赫尔
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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)化合物及其盐和酯,其中X,X’,Z和Y如说明书中所述,该化合物具有作为VCAM－1与细胞表达VLA－4结合抑制剂的活性。这些化合物用于治疗有关VCAM－1与细胞表达VLA－4结合所引起的症状和/或损伤的疾病。

Description

芳酰基苯丙氨酸衍生物
血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)(免疫球蛋白(Ig)超基因家族的成员)被表达在活化而非静息的内皮细胞上。被表达在许多细胞类型包括淋巴细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞和单核细胞(但不是嗜中性细胞)上的整联蛋白VLA-4(a4b1)是VCAM-1的主要受体。对VCAM-1或VLA-4的抗体可以阻断这些单核白细胞和黑瘤与体外活化内皮细胞的粘连。对这两种蛋白的抗体在炎症的几种动物模型中已经有效地抑制白细胞浸润和防止组织损伤。抗-VLA-4单克隆抗体已经显示在辅药诱发的关节炎中能阻断T-细胞渗出，在哮喘模型中能防止嗜酸细胞积累和支气管收缩，及在实验自身免疫脑炎(EAE)中能减少麻痹和抑制单核细胞和淋巴细胞浸润。抗-VCAM-1单克隆抗体已经显示能延长心脏同种移植的存活时间。最近研究已经表明抗-VLA-4mAbs可以在非肥胖糖尿病小鼠中预防胰岛炎和糖尿病，并且明显减轻结肠炎的棉顶狨小绢猴(cotton-top tamarin)模型的炎症。
因此，抑制含a4整联蛋白和VCAM-1之间相互作用的化合物将被用作治疗慢性炎症如RA，多发性硬化症(MS)，哮喘和肠炎性疾病(IBD)的治疗药物。
因此，本发明涉及抑制VCAM-1与VLA-4结合的下式新的化合物、及其可药用盐和酯
Figure 9881015500201
其中X，X’Z和Y如下定义；还涉及这种化合物的制备方法、药物、这种药物的制备方法及新的化合物在治疗疾病，特别是炎症疾病(由上述结合作用引起的疾病)中的用途。
在本说明书中所用术语“低级烷基”(单独或联合使用)指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。低级烷基可以是未被取代的或被一个或多个独立地选自环烷基，硝基，芳氧基，芳基，羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，和取代的氨基取代。取代的低级烷基的实例包括2-羟基乙基，3-氧丁基，氰基甲基，和2-硝基丙基。
术语“环烷基”指未取代的或取代的3-7员碳环。用于本发明中的取代基是羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷基，芳酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基，杂芳基和取代的氨基。
术语“低级烷氧基”指最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
术语“低级烷硫基”指通过二价硫原子连接的低级烷基，例如甲硫基或异丙硫基。
术语“芳基”指单或双环芳香基，如苯基或萘基，其是未被取代的或被常规取代基取代的。优选的取代基是低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟烷基，烷酰基，芳酰基，芳基炔基，低级炔基和低级烷酰氨基。特别优选的取代基是低级烷基，羟基，和全氟低级烷基。在本发明中可以使用的芳基的实例是苯基，对甲苯基，对-甲氧基苯基，对-氯苯基，间-羟基苯基，间-甲硫基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，6-二氯苯基，1-萘基等。
术语“芳基烷基”指如前述定义的低级烷基中的一个或多个氢原子被如前述定义的芳基或杂芳基取代。任何常规芳烷基均可以被用于本发明，如苄基等。
术语“杂芳基”指含有1，2，3或4个选自N，S或O杂原子的未取代或取代的5或6员单环杂芳香环或9或10员双环杂芳香环。杂芳基的实例是吡啶，苯并咪唑，吲哚，咪唑，噻吩，异喹啉，喹啉等。如上定义的“芳基”的取代基包括在杂芳基的定义中。
术语“低级烷氧羰基”指通过羰基连接的低级烷氧基。烷氧羰基的实例是乙氧羰基等。
术语“低级烷氧羰氧基”指通过氧原子连接的烷氧羰基，例如乙酰氧基。
术语“低级烷酰基”指通过羰基连接的低级烷基并且包括前述定义基团的含义，如乙酰基，丙酰基等。
术语“低级烷基羰基氨基”指通过氮原子连接的低级烷基羰基，如乙酰氨基。
术语“芳酰基”指通过羰基连接的单或双环芳基或杂芳基。芳酰基的实例是苯甲酰基，3-氰基苯甲酰基，2-萘基等。
术语“芳氧基”指通过氧原子连接的如前述定义的芳基。优选的芳氧基是苯氧基。
本发明第一方面涉及下式化合物、其可药用盐及其酯
Figure 9881015500221
其中：
X和X’之一是氢，卤素，或低级烷基，另一个是下式基团：
Figure 9881015500222
R1是氢或低级烷基，
R15是卤素，硝基，低级烷基磺酰基，氰基，低级烷基，OH，低级烷氧基，低级烷氧羰基，羧基，低级烷基氨基磺酰基，全氟低级烷基，低级烷硫基，羟基低级烷基，烷氧基低级烷基，卤代低级烷基，烷硫基低级烷基，烷基亚磺酰基低级烷基，烷基磺酰基低级烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷酰基，芳酰基，芳氧基，或式R17-C≡C-基团，
R16是氢，卤素，硝基，氰基，低级烷基，OH，全氟低级烷基，或低级烷硫基，
R17是氢，芳基，杂芳基，或未取代或被OH，芳基，或杂芳基取代的低级烷基，及
a是0或1；
或X和X’之一是下式基团
Figure 9881015500231
其中Het是含有1，2或3个杂原子选自N，O，S的5或6员杂芳香环；或
Het是含有1，2，3或4个杂原子选自N，O，S的9或10员双环杂芳香环，
a，R1，R15和R16定义如上，及
R30是氢或低级烷基，或不存在；或
X和X’之一是下式基团
其中：
R18是低级烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，
R19是低级烷基，其是未取代或被一个或多个卤素，羟基，低级烷氧基，芳基，杂芳基，烷硫基取代，或R19是芳基或杂芳基，及
R20是低级烷基或低级烷酰基，或
R19和R20一起是四亚甲基；及
Y是下式基团
Figure 9881015500233
其中：
R22和R23各自是氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基烷基，低级烷基氨基，芳基，芳基烷基，硝基，氰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷酰基，卤素，或全氟烷基并且至少R22和R23之一不是氢，及
R24是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，氨基，芳基，硝基，氰基，卤素，或是下式基团：
Figure 9881015500241
其中R25是氢，低级烷基，芳基，芳基低级烷基，烷氧基低级烷基及R26是氢或低级烷基，或
R22和R24一起是稠合苯环；或
Y是Y-2基团，其是含有1，2或3个选自N，O，S杂原子的5或6员单环杂芳香环，或含有1，2，3或4个选自N，O，S杂原子的9或10员双环杂芳香环，其中所述杂芳香环经过碳原子与酰胺羰基连接并且所述杂芳香环的一个或两个碳原子被低级烷基，卤素，氰基，全氟烷基，或芳基取代并且至少所述碳原子之一与连接酰胺羰基的碳原子相邻。本发明化合物可以存在立体异构体和非对映异构体，所有这些均包括在本发明范围之内。
在式1化合物中，X’优选氢，即X是基团X-6，X-7或X-8。当Z是低级烷基时，甲基是优选的。Z优选氢。
在式1化合物中，其中基团是Y-1，其优选Y-2，R22和R23优选各自是氢，低级烷基，硝基，低级烷硫基，低级烷氧基，低级烷基氨基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷酰基，卤素，或全氟烷基，其中至少R22和R23之一不是氢，及
R24是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，氨基，硝基，卤素或下式基团：
Figure 9881015500251
其中R25是芳基低级烷基及R26是氢或低级烷基，或R22和R24一起是稠合苯环。
R22优选是氢(当R23不是氢时)，低级烷基或卤素。R24优选是氢，羟基，低级烷基磺酰基，低级烷基，卤素，硝基或低级烷氧基或下式基团：
其中R25是未取代的或羟基取代的苯基低级烷基，及R26是氢，
或R22和R24一起是稠合苯环。R24更优选是氢，羟基，氨基，甲基，氯，溴，硝基，-OCH3，-SO2CH3，和R26是H，及R25是
Figure 9881015500253
R23优选是氢(当R22不是氢时)，低级烷基，低级烷基氨基，卤素，硝基，全氟低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基。R23更优选是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，氯，溴，氟，硝基，-COCH3，-SCH3，-SOCH3，-SO2CH3，-NHCH3或-OCH3。
Y-1最优选选自下式基团：
Figure 9881015500261
在式1化合物中，其中Y-2是单环杂芳香环或9或10员双环杂芳香环时，该杂环优选是选自下式基团：
Figure 9881015500271
Y-2基团更优选是下式基团在式1化合物中，其中X是X-6时，基团R15和R16优选各自是氢，低级烷基，硝基，卤素，全氟低级烷基，氰基或芳氧基。R15和R16更优选是H，甲基，硝基，氯，氟，三氟甲基，氰基或苯氧基。X-6基团最优选是下式基团：
Figure 9881015500273
在式1化合物中，其中X是X-7时，Het优选是含有1，2或3个氮原子、或1个氮原子和1个硫原子、或1个氮原子和1个氧原子的5或6员单环杂芳香环。更优选的杂芳香环是
Figure 9881015500274
在式1化合物中，其中X是X-7时，Het优选是含有1-3个氮原子作为杂原子的双环杂芳香环。该双环杂芳香环更优选是4-喹啉基，1-异喹啉基或
Figure 9881015500281
在X-7杂环中的相关取代基R15优选是氢，硝基，低级烷基磺酰基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，全氟低级烷基，低级烷硫基，低级烷酰基，或芳基。R15更优选是异丙基，甲基或苯基。在X-7杂环中R16优选是氢，卤素，硝基，氰基，低级烷基或全氟低级烷基。R16更优选是甲基或三氟甲基。在X-7中的R30优选是氢或低级烷基，特别是甲基。X-7基团优选下式基团：
Figure 9881015500282
在X-6或X-7的优选实例中，R1是氢。另一个优选实例a是0。在式1化合物中，其中X是X-10时，R18优选低级烷基或苯基，其中苯环是未取代的或被卤素，羟基取代的，或是苯基低级烷基。R18更优选是叔丁基，苯基，苯氧基，氯苯基或苯乙基。R19优选是未取代或被吡啶基或苯基取代的低级烷基，其中苯环是未取代的或被低级烷氧基或卤素单取代的。R19更优选是甲基，异丁基，苄基，4-氯苄基，4-甲氧基苄基或2-吡啶基甲基。当X-10中的R20是低级烷基时，甲基是优选的。其优选低级烷酰基，特别是乙酰基。基团X-10最优选下式基团：
Figure 9881015500291
本发明化合物包括其可药用盐及酯。本发明某些优选的酯用于改进本发明化合物的生物利用度。这些优选的酯是下式：
Figure 9881015500301
其中X，X’，Z和Y定义如上，及R31是低级烷基，或R31是式P-1的基团：
Figure 9881015500302
其中：
R32是氢或低级烷基，
R33是氢，低级烷基，芳基，
R34是氢或低级烷基，
h是整数0-2，
g是整数0-2，
h和g之和是1-3；或R31是P-2基团：
其中：
R32’g和h定义如上，
T是O，S，-(CH2)j-，一个键(当j=0时)或式N-R35基团，
R35是氢，低级烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，和
j是0，1或2。具体的低级烷基酯基是甲基，乙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，2-甲氧基乙基和2-羟基乙基。具体的P1基团是2-二甲氨基乙基。具体的P2基团是2-(4-吗啉基)-乙基，1-甲基-2-(4-吗啉基)乙基，1-甲基-4-哌啶基，2-(1-哌嗪基)乙基和2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基。R31优选是甲基，乙基或2-(4-吗啉基)乙基。优选的式1和2化合物是选自下列化合物：
Figure 9881015500321
Figure 9881015500351
Figure 9881015500361
Figure 9881015500371
Figure 9881015500381
Figure 9881015500391
本发明化合物抑制VCAM-1和纤连蛋白与循环的淋巴细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞，和单核细胞(“VLA-4-表达细胞”)上的VLA结合。已知VCAM-1和纤连蛋白与在这些细胞上的VLA-4的结合涉及某些疾病症状，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、肠炎性疾病，特别是由于嗜酸细胞与肺内皮细胞结合引起肺炎从而发生哮喘。因此，本发明化合物将被用于治疗哮喘。
另一方面，根据本发明化合物抑制VCAM-1和纤连蛋白与循环的淋巴细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、和单核细胞上的VLA结合的能力，它们可被用作药物来治疗与这种结合相关的已知疾病。这种疾病的实例是类风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、肠炎性疾病。本发明化合物优选被用于治疗涉及肺部炎症的疾病，如哮喘。发生哮喘的肺部炎症与嗜酸细胞浸润至肺中相关，而肺中嗜酸细胞结合到已经被某些引发哮喘的动作或物质活化的内皮细胞。
而且，本发明化合物还抑制VCAM-1和MadCAM与细胞受体α4-β7(也称为LPAM)的结合，其被表达在淋巴细胞、嗜酸细胞和T-细胞上。当不完全理解α4-β7与炎症如哮喘中的各种配体相互作用的精确作用时，抑制α4-β1和α4-β7受体结合的本发明化合物在哮喘动物模型中特别有效。而且单克隆抗体与α4-β7的作用说明了抑制α4-β7结合MadCAM或VCAM的化合物可用于治疗肠炎性疾病。它们还将被用于治疗其中疾病危害或症状的起因涉及这种结合的其它疾病。
本发明化合物可口服、直肠、或非肠道给药例如静脉、肌内、皮下、鞘内或透皮；或舌下给药；或者作为眼科制剂；或作为气雾剂用于治疗肺炎。用于口服给药的胶囊，片剂，悬浮剂或溶液，以及注射溶液，滴眼剂，软膏或喷射溶液是给药形式的实例。
静脉，肌内，口服或吸入给药是优选的给药形式。本发明化合物给药的有效剂量取决于特定的活性成分的性质、患者的年龄和需要、以及给药方式。通过任何常规方法，例如限定剂量的临床试验可以确定剂量。因此，本发明还包括其中VCAM-1或纤连蛋白与VLA-4-表达细胞结合为疾病症状或损伤起因的疾病的治疗方法，该方法包括使用足够量的抑制VCAM-1或纤连蛋白结合VLA-4-表达细胞的本发明化合物，以便减轻所述症状或所述损伤。一般说，每天剂量约0.1-100mg/kg体重是优选的，每天剂量约1-25mg/kg体重是特别优选的，每天剂量约1-10mg/kg体重是最优选的。
本发明还涉及含有药学上有效量的本发明化合物和药学上和治疗上可接受的载体的药物组合物或药物。这种组合物可以通过任何常规方法制成制剂，即将本发明化合物与治疗上惰性载体物质一起结合制成盖仑制剂给药剂型。如果需要，可以加入一种或多种附加治疗活性物质。
片剂或粒剂可以含有一系列粘结剂，填充剂，载体或稀释剂。液体组合物可以是，例如灭菌水-混溶溶液。胶囊除了含有活性成分外还可以含有填充剂或增稠剂。而且还可以存在矫味添加剂以及通常用作防腐的物质，稳定剂，保湿剂和乳化剂以及改变渗透压的盐，缓冲剂及其它添加剂。
前述载体物质和稀释剂可以包括任何常规可药用有机或无机物质，例如水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯树胶，聚亚烷基二醇等。
口服单位剂量形式，如片剂和胶囊，优选含有25mg至1000mg本发明化合物。
本发明化合物可通过任何常规方法制备。在反应流程1中，将其中R1是H或低级烷基的式1化合物(已知化合物或可以通过标准方法制备)用能够选择性还原硝基的还原剂在苄醇的存在下处理。该方法优选在式R2-OCOX(其中X是离去基团及R2是叔烷基，苄基等)的衍生试剂存在下进行，以便形成容易离解的保护基，从而直接得到式2化合物。例如，该方法可方便地通过用Pd_的乙酸乙酯在二-叔丁基二碳酸酯的存在下催化氢化进行得到其中R2是叔丁基的衍生物2。
式3的醛的转化可通过任何一种能够使苄醇氧化为相应的醛的氧化剂例如在适当溶剂(例如二氯甲烷)中的活化的二氧化锰来实现。式3得到式5脱氢氨基酸的反应可通过用式4的Wittig试剂处理来实现，式4中R3是低级烷基及R4是烷氧基例如苄氧基-或叔丁氧基-或代表本发明化合物的酰基中的一个部分，例如取代的低级芳基。例如，用(±)-N-(苄氧羰基)-a-膦基甘氨酸三甲酯在适当的碱(例如四甲基胍)的存在下处理3直接得到式5的脱氢氨基酸，其中R3=甲基及R4=苄氧基。5至L-氨基酸6的对映有择还原反应可通过用许多适用该目的的还原剂，例如最近公开的乙基-DuPHOS铑试剂(Burk,M.J.,Feaster,J.E.；Nugent,W.A.；Harlow,R.L.《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.),1993,115,10125)基本上用文献的方法来实现。
                          反应流程1
Figure 9881015500421
结构式6化合物转化为本发明化合物的一个方法如反应流程2所示。R2表示的保护基可在某些条件下被除去，这取决于具体的R2以及R3和R4的选择。选择这些基团将取决于具体的目标化合物。许多通用的保护基及其应用被描述在“T.W.and P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》，第二版，Wiley Interscience,NewYork,1991”。例如，当R2是叔丁基及R3是低级烷基和R4是苄氧基或代表本发明化合物酰基中的一个部分，例如邻-取代的芳基时，用纯三氟乙酸或三氟乙酸的二氯甲烷溶液在适当的清除剂(例如三乙基硅烷或茴香醚)的存在下处理得到式7化合物。该化合物可以与式8羧酸用标准肽偶合条件，例如HBTU在DIPEA的极性、质子惰性溶剂如DMF的存在下及温度0℃和室温之间进行偶合得到式9化合物。在式8羧酸中，R5可以代表取代的烷基，取代的芳香环，或取代的杂芳香环。R5还可以保护的反应性功能基以使最终转化为本发明化合物。选择和使用这样的基团对于本领域技术人员来说是很清楚的。
根据R4的选择，如果酯和酸是最终合成目的，化合物9可以是本发明化合物，或如果R4是保护基(例如苄氧基)，可以在适当的条件下(例如通过用Pd_在适当的溶剂中如低级醇)进行催化氢化除去保护基得到式10化合物。该中间体可以与式11羧酸用标准肽偶合条件(例如HBTU在DIPEA的极性、质子惰性溶剂如DMF的存在下及温度在0℃和室温之间)进行偶合得到式12化合物。在式11羧酸中，R6可以代表本发明化合物的一部分，例如邻-取代的芳基或杂芳基。这些化合物是已知化合物或可以通过已知方法制备。R6还可以代表适当的保护的反应性功能基，以便最终转化为本发明化合物。选择和使用这种基团对于本领域技术人员将是显而易见的。如果酸13是目标化合物，式12化合物的转化可以用适用具体选择的R3和作为R5和R6部分存在的任何功能基的标准水解条件实现。对于其中R3是低级烷基的情况，用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂的THF水溶液处理一般是有效的。
                            反应流程2
在反应流程3中，其中R7是低级烷基(其可作为保护基或作为前药中适用基团如甲基，乙基，叔丁基等)或代表与固相树脂(例如Wang树脂)的一个连接的式14化合物与式11羧酸用标准肽偶合条件(例如HBTU在DIPEA的极性、质子惰性溶剂如DMF的存在下及温度在0℃和室温之间)进行偶合得到式15化合物。15的硝基的还原可以通过用Pd_作为催化剂进行催化氢化或通过用标准还原剂(例如SnCl2)处理实现。所得结构式16化合物被用作几个系列化合物的关键中间体。在流程3的优选实例中，其可以与式8酸用标准肽偶合条件下(例如HBTU在DIPEA的极性、质子惰性溶剂如DMF的存在下及温度在0℃和室温之间)进行偶合得到式17化合物。依据R7的性质，化合物17可以是本发明化合物或者可以通过适当的水解方法被转化为本发明化合物，例如对于其中R7是低级烷基的情况，通过用过量的碱金属氢氧化物(如氢氧化锂)的醇水溶液处理进行水解。当R7表适于固相合成的树脂时，适宜的水解条件将取决于树脂的选择。对于Wang树脂的情况，用三氟乙酸在适当的清除剂的存在下处理将得到式18酸。
                            反应流程3
Figure 9881015500441
在特别适于固相合成的方法中，式19的N’-Alloc-氨基-Na-Fmoc保护的苯丙氨酸衍生物可以与适于固相合成的树脂(例如Wang树脂)用标准偶合方法偶合，例如与2，6-二氯苯甲酰氯形成混合酸酐并且在极性、质子惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中进行偶合得到其中R7’代表该树脂的结构式20的化合物。用标准方法可以除去Alloc基团，例如用还原剂如nBu3SnH在Pd°源催化剂例如Pd(Ph3P)2Cl2的存在下处理，得到结构式21的胺衍生物。该化合物可以与式8羧酸用标准肽偶合条件(例如HBTU在DIPEA的极性、质子惰性溶剂如DMF的存在下及温度在0℃和室温之间)进行偶合得到式22化合物。Fmoc保护基可以从22中用实用肽化学中已知的标准碱处理而除去，例如用吡啶的DMF，得到式23胺。所得化合物23可以与式11羧酸用标准肽偶合条件(例如HBTU在DIPEA的极性、质子惰性溶剂如DMF的存在下及温度在0℃和室温之间)进行偶合得到式24化合物。最后结构式24化合物可以依据具体树脂选择的条件从树脂上裂解。例如对于Wang树脂的情况，用三氟乙酸的二氯甲烷在必要的清除剂的存在下处理将得到式18化合物。
根据具体合成的目标化合物，从19中除去保护基的顺序可以改变以便使Fmoc基团首先被除去，进行所得胺与式11酸的偶合接着除去Alloc基团并使产物与式8酸偶合并从树脂上裂解。还可以改变保护基的选择以便考虑树脂的反应活性或R7’的选择及R5和R6代表的任何功能基的性质。
                      反应流程4
从3-或4-(烷基氨基)苯丙氨酸衍生物衍生的化合物可以根据反应流程5中概括的方法制备。可以用在适当的溶剂例如乙醚中的二氮杂甲烷处理式16或7化合物分别得到其中R8是甲基的式25和26的产物。或者可以用低级烷基醛或酮，例如丙酮处理结构式16或7得到中间体Schiff碱，将其催化氢化或用氰基硼氢化钠在有机酸例如乙酸的存在下进行还原得到其中R8是低级烷基但不是甲基的式25或26化合物。化合物25或26至前药酯类27或28或至相应的酸29或30的转化可以如上述反应流程2和3中所述方法进行。
反应流程5
Figure 9881015500471
Figure 98810155004721
对于3-或4-磺酰氨基苯丙氨酸衍生物的制备，可以将式7，16，25或26化合物与其中R9是取代的芳基或杂芳基部分的式31的磺酰氯在惰性溶剂例如二氯甲烷中在非亲核碱例如三乙胺或吡啶的存在下在约0℃至室温下反应分别得到结构式32或33化合物，如反应流程6对于化合物7和26的说明。如果需要，用如反应流程2和3中所述一般方法将上述化合物进一步转化为式34和35化合物。
对于从3-或4-氨基甲基苯丙氨酸衍生的化合物的制备，可以使用如反应流程7中所示方法。用其中R11-R13是低级烷基或苯基的甲硅烷基化试剂例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在咪唑的存在下在约0℃，处理其中R10是低级烷基的式36的3-或4-羟基甲基苯甲酸酯(已知化合物或可以根据已知方法制备)得到式37甲硅烷基保护的化合物。37的还原可以用许多适当的还原剂，例如氢化铝锂在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中在温度约0℃进行还原，接着水处理得到中间体醇，可以用任一适于氧化苄基醇的氧化剂例如活化的二氧化锰将其氧化为相应的醛类得到式38醛。或者从3-或4-羟基甲基苄基醇类通过单甲硅烷基化并且分离副产物得到单甲硅烷基保护的二醇类。或者将式37酯用二异丁基氢化铝在低温例如-78℃下直接还原为式38的醛。
38至式39的脱氢氨基酸的反应可以通过用其中R3是低级烷基和R4是烷氧基(例如苄氧基或叔丁氧基)或由本发明化合物酰基代表的基团部分之一，例如邻位-取代的芳基或杂芳基的式4的Wittig试剂处理实现。例如，用(±)-N-(苄氧羰基)-a-膦基甘氨酸三甲酯在适当的碱例如四甲基胍的存在下处理38直接得到式39的脱氢氨基酸，其中R3=甲基和R4=苄氧基。39至L-氨基酸40的对映有择还原可通过用许多适用该目的的还原剂，例如最近公开的乙基-DuPHOS铑试剂还原实现。40进一步转化为本发明化合物的最佳方法将取决于R3和R4的选择，这对于本领域技术人员是显而易见的。对于其中R3是低级烷基和R4是苄氧基的情况，式41的胺的转化可方便地通过用Pd_在适当的溶剂中，例如甲醇在用作还原剂的甲酸铵存在下进行催化转移氢化。用式11羧酸酰化41可以根据上述反应流程2所述方法进行得到式42化合物。用于除去甲硅烷基保护基的反应条件将取决于具体选择的R11-R13。对于R11，R12=甲基和R13=叔丁基的情况，该基团容易通过用强酸，例如盐酸在适于选择的R3的溶剂中(例如其中R3是甲基，选择甲醇)，处理而除去。
将所得式43苄基醇用类似熟知的转化方法转化为式45胺。例如将式43醇通过用甲烷磺酰氯在质子受体例如吡啶的存在下处理，接着用碱金属叠氮化物，例如叠氮化钠在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中取代，可以转化为离去基团，例如甲磺酯。或者，从43至式44的叠氮化物的转化可以直接通过用如Thompson,A.S.Humphrey,G R.；DeMarco,A.M；Mathre,D.J.；Grabowski,E J.J.J.Org.Chem.1993,58,5886-5888中所述的联苯基磷叠氮酸酯(diphenyl phosphorazidate)处理实现。叠氮化物44至式45胺的还原可以通过许多适于叠氮化物至胺的转化的方法实现，例如通过用膦，例如三苯膦在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中处理，接着通过水处理，或通过用适当的催化剂，例如Pd_在适于催化氢化的溶剂如低级烷醇或四氢呋喃中进行催化氢化。可将所得式45胺用适于在其它反应流程中所述游离胺类的方法转化为相应的本发明化合物。例如，45与式8羧酸在反应流程2中所述条件下偶合得到式46酰胺，如果需要，通过如反应流程2中所述碱催化水解将其进一步转化为式47酸。
反应流程6
Figure 9881015500501
反应流程7
Figure 9881015500511
对于脲衍生物的合成，将式26化合物用式49异氰酸酯(其中R14是取代的芳基，取代的杂芳基或取代的低级烷基)处理，如果需要用常规保护基策略在适当的溶剂例如二氯甲烷中保护可能活性的取代基，得到式50脲。更一般地，将式26化合物用光气等价物，例如三光气在惰性溶剂如二氯甲烷中在非-亲核质子受体(例如二异丙基乙基胺)的存在下处理得到式48中间体。接着用式51胺(其中R15和R16各自是氢，取代的低级烷基，取代的芳基，取代的杂芳基或一起形成取代的5，6或7员环)处理式48化合物得到式52化合物。如果需要，将50或51至本发明化合物的转化可根据反应流程5中所述方法进行。
                          反应流程8
Figure 9881015500521
对于酰亚胺，可以使用结构式53的氨基苯丙氨酸衍生物，其中R1是H或低级烷基，R6如上定义，R7”是H或容易被裂解的基团如取代的苄基，叔丁基，烯丙基等，对于前药酯是所需最终产物的情况，其使用酯基，例如乙基酯。从上述反应流程2中所述的中间体可容易获得式53化合物。式53与式54环酐在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应得到开环中间体式55 。由54代表的结构式包括可以是稠合的芳香环或杂芳香环的双环分子。代替54，还可以使用能够形成双环酰亚胺的二羧酸。对于后一种情况，必须在第一步使用缩合剂，例如羰基二咪唑。用能够有效地进行环化脱氢的试剂如羰基二咪唑处理式55的化合物得到式56酰亚胺。进一步处理在式54酸酐上存在的功能基并且改变R7”功能基可以在所需化合物56上用适合酰亚胺功能基存在的标准化学方法进行以得到进一步的类似物。
对于其中R1是卤素的本发明化合物的合成，在合成期间可以将适当的卤原子插入许多点，这取决于分子中附加功能基的性质。例如可以将其中R1是氢的式6化合物用中等氯化试剂(例如N-氯琥珀酰亚胺)在质子受体例如乙酸钠的存在下处理得到其中R1是氯的式6化合物。对于从3-氨基-L-苯丙氨酸衍生的6的情况，可以保证在整个合成中在方便点分离区域异构体的混合物。在上述流程中所述其它中间体可能是用于具体目标分子的卤化的更适宜的起始原料。这些具体候选的起始原料的具体优点对于本领域技术人员是显而易见的。
                            反应流程9
对于在反应流程10中所述的式62的噻唑烷酮的合成，可以使用其中R6和R7如上定义的结构式16的氨基苯丙氨酸衍生物。16与式59的a-巯基羧酸(其中R20可以是氢，低级烷基或芳基)，例如a-巯基乙酸，和式60醛(其中R21可以是烷基，羟基烷基或取代的芳基)例如苯甲醛在适当的溶剂如苯，THF或低级醇例如甲醇在水清除剂如4埃分子筛在60-80℃下反应得到式61化合物。根据R7的性质，化合物61可以是本发明化合物，或者通过适当的水解方法将其转化为本发明化合物，例如对于其中R7是低级烷基的情况，通过用过量碱金属氢氧化物，如氢氧化钠的醇水溶液处理进行水解。当R7代表适于固相合成的树脂时，适当的水解条件将取决于树脂的选择。对于Wang树脂的情况，用三氟乙酸在适当的清除剂的存在下处理将得到式62酸。该序列将从相关的丙氨酸类(例如其中R1是低级烷基或卤素的式7化合物)开始得到相应的噻唑烷酮类。
                          反应流程10
对于在反应流程11中所示的式67咪唑烷酮类的合成，可以使用其中R6和R7定义如上的结构式16的氨基苯丙氨酸。化合物16可以容易通过在反应流程3中所述合成获得。该化合物可以与式63的N-保护的a-氨基酸(其中R22可以是低级烷基或芳基，R23可以是天然的或非天然的D-或L-a-氨基酸链或R22和R23一起可以形成一个环，例如脯氨酸或啶甲酸环和R24可以是适于具体选择的R6，R7，R22和R23的标准胺保护基，例如叔丁氧羰基)偶合。偶合反应可以用标准肽偶合条件，例如HBTU在DIPEA的极性、质子惰性溶剂如DMF的存在下及温度在0℃和室温之间进行得到式64化合物。根据保护基R24的性质，使用适当的脱保护方法得到式65化合物。对于保护基R24是Boc基团的情况，脱保护可以通过64与HCl在二烷中及室温下反应进行。化合物65与其中R21定义如上的式60醛在水清除剂如4埃分子筛在60至80℃及适当的溶剂例如THF中反应得到式66化合物。根据R7的性质，化合物66可以是本发明化合物或者可以通过适当的水解方法转化为本发明化合物，例如对于其中R7是低级烷基的情况，通过用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠的醇水溶液处理进行水解得到式67羧酸。
                            反应流程11
Figure 9881015500551
对于在反应流程12中所示的式68咪唑烷酮类的合成，可以使用其中R6和R7定义如上的结构式16的氨基苯丙氨酸。对于R7是低级烷基的情况，化合物16可以容易通过在反应流程3中所述合成获得。该化合物可以与式69的N-保护的a-氨基酸(其中R25可以是天然的或非天然的D-或L-a-氨基酸链或R26是常规用于肽化学中的N保护基类型，例如Fmoc基团)用标准肽偶合条件，例如HBTU在DIPEA的极性、质子惰性溶剂如DMF的存在下及温度在0℃和室温之间进行偶合得到式70化合物。根据保护基R26的性质，可使用适当的脱保护方法得到式71化合物。对于保护基R26是Fmoc基团的情况，其可以从70用实用肽化学中熟知的标准碱处理可以除去，例如用哌啶的DMF得到式71胺。然后将化合物71与其中R21如上定义的醛60在水清除剂如4埃分子筛在适当的溶剂如二氯甲烷或THF中在25-60℃反应得到式72亚胺。然后可以将亚胺72用酰化试剂如其中R27可以是低级烷基或芳基的式74酰氯在碱如DIPEA或DBU在适当的溶剂如二氯甲烷或THF中在25-60℃处理得到式73酰基咪唑烷酮。或者可以在该反应中使用其它活性酰化剂如酸酐或混合酸酐。化合物73可以是本发明化合物，或者根据R7的性质可以通过适当的水解方法转化为本发明化合物，例如对于其中R7是低级烷基的情况，通过用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠的醇水溶液处理进行水解，然后酸化后得到式68羧酸。该序列将从相关的丙氨酸类(例如其中R1是低级烷基或卤素的式7化合物)开始得到相应的噻唑烷酮类。
不是商品的邻位取代的苯甲酸衍生物可以通过常规方法制备。例如将邻位取代的芳基碘化物或三氟甲磺酸酯在一氧化碳和适当的钯催化剂的存在下羰基化。这种碘化物或三氟甲磺酸酯中间体的制备取决于所需的具体取代基的类型，其可以通过苯胺的直接碘化或重氮化接着用碘源例如碘化钾处理获得。从相应的苯酚通过常规方法如用三氟甲磺酸酐在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的惰性溶剂存在下处理可以衍生三氟甲磺酸酯。获得邻位取代的苯甲酸的其它方法涉及根据Meyers,A.I.Gabel,R.,Mihelick,E.D.J.Org.Chem.,1978,43,1372-1379中所述一般方法用烷基Grignard试剂处理2-甲氧基苯基卓唑啉衍生物如75接着水解卓唑啉环得到式76酸。2-或2，6-二取代的苄腈还可以用作相应的苯甲酸的方便的前体。对于高度受阻的腈类例如2-氯-6-甲基苄腈的情况，在酸性或碱性条件下的常规水解是困难的，通过DIBAL还原相应的苯甲醛接着用铬氧化剂氧化可获得好的结果。
                          反应流程12
在市场上买不到的邻位取代的苯甲酸衍生物可以用常规方法制备。例如，邻位取代的芳基碘化物或三氟甲磺酸酯可以在一氧化碳和适当的钯催化剂存在下进行羰基化。该碘化物或三氟甲磺酸酯中间体的制备是与所需的具体取代形式有关，它们可以通过丙氨酸的直接碘化或重氮化之后用原料碘化物如碘化钾处理。用常规的方法如在碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺)的隋性溶剂中用三氟甲磺酸酐处理可以从相应的酚产生三氟甲磺酸酯。邻位取代的苯甲酸的其它制备方法包括用烷基格利雅试剂处理2-甲氧基苯基唑啉衍生物如75，接着将唑啉环水解(这方法在Meyers,A.I.,GabelR.,Mihelick,B.D.J.Org.chem.1978,43,1372-1379中有说明)，得到式76的酸。2-或2，6-双取代的苄腈也可作为相应的苯甲酸的前体。在高位阻腈的情况下，例如2-氯-6-甲基苄腈，在酸性或碱性条件下进行水解均较困难，而通过DIBAL还原成相应的苯甲醛接着用铬氧化剂氧化，可以得到较好的结果。
                      反应流程13
一般分析方法在Thomas-Hoover仪器和241偏振仪上测定熔点。用Varian XL-200和Unityplus 400MHz谱仪记录1H-NMR，用四甲基硅烷(TMS)作内标。电子碰撞(EI，70ev)和快速原子轰击(FAB)质谱用VG Autospec或VG 70E-HF质谱仪测定。用于柱色谱的硅胶为MallinkrodtSiliCa230-400目硅胶用于快速色谱法；柱子在0-5psi的氮气头(head)下运行以帮助流动。薄层色谱在未校正的玻璃薄层上进行。用硅胶包衣的Perkin-Elmer型层板(由E.Merck(E.Merck#1.05719)提供)测定旋光度并且通过以下方法进行目测：在观测盒中在254nm紫外光观察，通过暴露在I2蒸气中，或通过用磷钼酸(PMA)的乙醇水溶液喷雾，或暴露在Cl2中后，用E.Von Arx,M.Faupel and MBrugger,J.Chromatography,1976,120,224-228中所述方法制备的四甲基二氨基二苯基甲烷试剂喷雾。
反相高效液相色谱(RP-HPLC)用Waters Delta Prep 4000、3×30cm，Waters Delta Pak 15μMC-18柱进行，流速40mL/分钟，用乙腈∶水(分别含有0.75％TFA)一般从5至95％的乙腈的梯度洗脱，运行35-40分钟；或者Rainin HPLC，用41.4×300cm，8μM DynamaxTM C-18柱进行，流速49mL/分钟和上述类似的乙腈∶水梯度洗脱。HPLC条件一般以格式(5-95-35-214)描述；即线性梯度从5％至95％乙腈的水，运行35分钟，同时用UV检测器在波长214nM检测流出液。
二氯甲烷，2-丙醇，DMF，THF，甲苯，己烷，乙醚，和甲醇都是Fisher试剂级并且不经进一步纯化即被使用，除非另有说明，乙腈都是Fisherhplc级并且直接使用。
定义：
THF是四氢呋喃，
DMF是N，N-二甲基甲酰胺，
HOBT是1-羟基苯并三唑，
BOP是[(苯并三唑-1-基)氧]三-(二甲氨基)磷(六氟磷酸盐，
HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，
HBTU是O-苯并三唑-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐，
DIPEA是二异丙基乙胺，
DMAP是4-(N，N-二甲氨基)吡啶，
DPPA是二苯基磷酰基叠氮化物，
DPPP是1，3-双(二苯基膦基)丙烷，
DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，
NaH是氢化钠，
盐水是饱和氯化钠水溶液，
TLC是薄层色谱，
LDA是二异丙基氨化锂，
BOP-Cl是双(2-氧-3-唑烷基)次膦酰氯，
NMP是N-甲基-吡咯烷酮。
                      实施例
实施例1． 4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
在室温向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(2.6g,8.6mmol)的二氯甲烷(20mL)中加入二异丙基乙胺(2.3mL,13mmol)接着加入2，6-二氯苯甲酰氯(1.99g,9.5mmol)。将混合物搅拌15小时，同时形成白色沉淀。用30mL二氯甲烷和50mL水稀释混合物。分离两相并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取液并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩溶剂得到4.03g(定量)4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为白色固体；mp148-151℃。
实施例2．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的合成
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.86g,4.0mmol)用10mL 4N盐酸的二烷在室温处理。5分钟后，固体变成溶液，将混合物搅拌1小时并加入25mL乙酸乙酯以沉淀产物。过滤收集固体并用己烷洗涤。将所得吸湿性和粘性固体溶解在50mL甲醇中并浓缩。高真空干燥后，得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.64g,97％)，为淡黄色固体，mp 158-161℃。
实施例3．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.23g,3.05mmol)，2-氯-6-甲基苯甲酸(0.50g,2.93mmol)，HBTU(1.16g,3.05mmol)和DIPEA(133mL,7.6mmol)的DMF(12mL)溶液在室温搅拌15小时。用乙酸乙酯(250mL)稀释混合物并用0.5 N HCl(2×80mL)，饱和碳酸氢钠(2×80mL)和盐水(2×80mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤溶液并浓缩得到红色胶，将其从乙酸乙酯-己烷中结晶得到N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.75g)(适于下一步使用)。浓缩母液并用硅胶色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱再得到0.625g。
实施例4-12．根据实施例3中所述方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和适当的苯甲酸衍生物制备下面所示的化合物。
Figure 98810155006111
实施例13．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
将N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.31g,2.6mmol)的乙醇(45mL)溶液和1.0N氢氧化钠(45mL,45mmol)在室温搅拌过夜得到清澈溶液。用1N盐酸中和混合物以沉淀白色固体1.28g。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取母液，用饱和盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并蒸发得到0.56g。第一批产物从乙酸乙酯中重结晶得到N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(0.77g)。第二批产物从乙酸乙酯中重结晶又得到0.20g。FAB HRMS：实测值505.0483。计算值505.0488(M+H)。
实施例14．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸钠盐的合成
将N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(0.15g)的1.0 N  NaOH(0.3mL)溶液装入开口的2×20cmC-18反相硅胶柱上(40-63μM,RP Silica Ge160由EMSeparation,Cat.10167提供)，依次用水和40-50％甲醇的水洗脱得到N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸钠盐(147mg)，冷冻干燥后为无定形白色固体。
实施例15-30．用实施例13所述方法从相应的甲酯制备以下所示化合物。
Figure 98810155006311
Figure 98810155006411
1．产率是对于实施例3和4所述方法后的二个步骤的产率。
2．钠盐的分离如实施例14中所述进行。
实施例29．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(甲硫基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将4-[[2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(甲硫基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.25g,0.48mmol)和过硫酸氢钾制剂(147mg,0.24mmol)的乙酸乙酯(12mL)和水(6mL)溶液在室温搅拌2小时并且再加入第二部分过硫酸氢钾制剂(147mg,0.24mmol)。将混合物搅拌过夜，TLC(20∶1二氯甲烷∶甲醇)说明除了两种亚砜外还存在起始原料和砜。分离两相，用乙酸乙酯萃取水相并用饱和盐水洗涤合并的水相，干燥(Na2SO4)。浓缩后将剩余物在硅胶上进行色谱分离，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(甲基亚磺酰基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(218mg)为非对映异构体的混合物。
实施例30．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(甲基亚磺酰基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
如实施例13中所述方法进行水解。以4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(甲基亚磺酰基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(214mg,0.41mmol)为起始原料并用RP HPLC分离产物，用乙腈∶水洗脱接着冷冻干燥得到极性更大的非对映异构体4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(甲基亚磺酰基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸(63.6mg)，为无定形固体，HR MS：实测值541.0351。计算值541.0368(M+Na)。
实施例31．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(苯基甲基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
a．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(935mg,3.54mmol)，HOAT(658mg,5.31mmol)，2-苄基苯甲酸(1.13g,5.31mmol)和DCC(1.09g,5.31mmol)的DMF(20mL)溶液在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将剩余物从含有少量二氯甲烷和甲醇的乙酸乙酯中重结晶得到4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-N-[[2-(苯基甲基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸(1.21mg,74％)，其适于下一步使用。
b．将氨气通过[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-N-[[2-(苯基甲基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲基酯(1.21g,2.63mmol)和四(三苯膦)钯(61mg,0.053mmol)的45mL二氯甲烷中5分钟并加入三丁基氢化锡(800μL,2.9mmol)。室温1.5小时后，用二氯甲烷(50mL)稀释混合物并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷和乙醚中并加入己烷以沉淀99mg白色固体。浓缩滤液并将剩余物从二氯甲烷中重结晶得到4-氨基-N-[[2-(苯基甲基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(594mg)。
c．4-氨基-N-[[2-(苯基甲基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(200mg,0.52mmol)，2，6-二氯甲烷苯甲酰氯(130mg,0.62mmol)和三乙胺(108μL,0.78mmol)的5mL二氯甲烷混合物在室温搅拌6小时。用二氯甲烷(10mL)稀释混合物并用饱和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并将剩余物在硅胶色谱上分离，用20-60％乙酸乙酯的己烷洗脱得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(苯基甲基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(195mg)，为米色固体。
d．将4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(苯基甲基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(195mg,1.4mmol)和氢氧化锂(33.5mg,1.4mmol)的THF∶甲醇∶水(6mL,3∶1∶1)溶液在室温搅拌过夜并浓缩。将剩余物用1N HCl水溶液研制10分钟并离心收集固体，用水和乙醚洗涤得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(苯基甲基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸(165mg)，为白色粉末，hplc分析说明纯度97％。FAB MS 569(M+Na)(1Cl)，547(M+Na)(1Cl)。
实施例32．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-4-[[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]羰基]苯基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
a．在惰性气氛中，搅拌3-氯-4-甲氧基羰基苯甲酸(1.13g；5.27mmol)，3-羟基苄基胺盐酸盐(0.85g；5.35mmol)和HBTU(2.08g,5.485)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液，同时加入DIPEA(3.54mL；26.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空除去挥发性物质。将琥珀色油状剩余物分配在乙酸乙酯(50mL)和0.5N HCl(30mL)中并依次用盐水(30mL)，饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机萃取液。再用乙酸乙酯(30mL)回洗水相。蒸发合并的溶液，干燥(MgSO4)有机相得到1.7g粗产物。将该物质用色谱法(硅胶；50g)分离，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱得到无色油状酰胺(1.3g)。从乙醚-己烷中结晶得到1.12g 2-氯-4-[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯，为无色固体。FAB HRMS：(C16H14ClNO4)实测值320.0681，计算值320.0689(M+H)。
b．2-氯-4-[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(900mg；2.82mmol)的0.5N氢氧化钠溶液(20mL)在室温和氩气下搅拌2小时。然后用1N HCl(11mL)酸化溶液并过滤所得无色固体，用水洗涤，真空干燥得到840mg 2-氯-4-[[(3-羟基苯基)氨基]羰基]苯甲酸。FAB HRMS：(C15H12ClNO4)实测值306.0548，计算值306.0533(M+H)。
c．在惰性气氛中，向搅拌的2-氯-4-[[(3-羟基苯基)氨基]羰基]苯甲酸(45mg；0.1472mmol)，4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-L-苯丙氨酸甲酯(60mg；0.1488mmol)和HBTU(59mg；0.16mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入DIPEA(0.102mL,0.585mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时，然后真空浓缩至干并将剩余物分配在二氯甲烷(25mL)和0.25 N HCl(10mL)中。用水洗涤有机相然后用二氯甲烷回洗水相。干燥(Na2SO4)合并的二氯甲烷萃取液并蒸发得到80mg粗产物，将其从甲醇-乙酸乙酯中结晶得到38mg N-[[2-氯-4-[[(3-羟基苯基)氨基]羰基]苯基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯，mp 230-232℃。FAB HRMS：(C32H26Cl3N3O6)实测值654.0952，计算值654.0965(M+H)。
d．N-[[2-氯-4-[[(3-羟基苯基)氨基]羰基]苯基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(35mg；0.053mmol)的甲醇(0.35mL)和四氢呋喃(0.35mL)溶液用1N氢氧化锂(0.16mL)水溶液处理并将混合物在室温及氩气下搅拌90分钟。减压浓缩溶液，然后用水(5mL)稀释并用乙醚(2×5mL)萃取。用1N HCl(0.18mL)酸化分离的水相并滤出所得无色固体，并干燥得到29mg N-[[2-氯-4-[[(3-羟基苯基)氨基]羰基]苯基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。FAB HRMS：(C31H24Cl3N3O6)实测值640.0821，计算值640.0809(M+H)。
实施例33．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-[5-[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]-1H-四唑-1-基]苯基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
a．用吡啶(0.5mL)在无水条件下处理搅拌的3-羟基苯基乙酸(10.2g；67mmol)的乙酸酐(100mL；1.06)悬浮液。在温和放热反应中，固体在几分钟内溶解并将混合物保持在40℃5小时。真空浓缩反应物至一半体积，然后以温度保持＜45℃的速率加入冰片形式的水(30g)。当放热停止时，慢慢加入第二部分水(200mL)并将混合物再搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用水洗涤并用P2O5真空干燥至衡重得到3-乙酰氧基苯基乙酸(11.7g)，不经纯化使用它。
在惰性气氛中，将上述3-乙酰氧基-苯基乙酸(1.942g；10mmol)，二苯基膦酰基叠氮化物(2.8g；10.17mmol)和DIPEA(1.92mL；11mmol)的苯溶液在室温搅拌1小时，然后将反应温度慢慢升至70℃。开始蒸发气体说明反应温度接近55℃并当反应温度得到70℃时变得更加剧烈。在30分钟内在该温度停止排出气体并将含有该已生成的3-乙酰氧基苄基异氰酸酯的反应溶液冷却至40℃。加入另一部分DOPEA(3.84mL；22mmol)，然后加入4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯盐酸盐(2.95g；13.3mmol)并搅拌棕紫色溶液及在氩气下加热回流过夜。冷却反应混合物，用苯(50mL)稀释然后用1N HCl(50mL)和稀盐水洗涤。用苯再萃取水相，然后合并，蒸发干燥(MgSO4)的有机萃取液并将粗剩余物用HPLC(硅胶；乙酸乙酯-己烷-2∶3)纯化。蒸发适当的流出液得到3.24g固体脲，然后将其从二氯甲烷-乙酸乙酯中结晶得到4-[3-(3-乙酰氧基苄基)脲基]-2-氯苯甲酸甲酯(2.71g)，为无色固体，mp 113-114℃。FAB HRMS：(C18H17ClN2O5)实测值377.0898，计算值377.0905(M+H)。
b．在干燥的氩气氛中，用三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.86mL；6.48mmol)处理三苯膦(1.648g；6.42mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(1.13g；6.42mmol)和4-[3-(3-乙酰氧基苄基)脲基]-2-氯苯甲酸甲酯(1.21g；3.21mmol)的无水THF(30mL)溶液并在室温搅拌24小时。用TLC检测反应说明存在大量起始原料，所以再加入三苯膦(0.842g；3.21mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(0.565g；3.21mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.43mL；3.21mmol)。再将反应在室温搅拌40小时。减压除去溶剂后，将剩余物溶解在二氯甲烷(100mL)中并用水(2×50mL)洗涤。然后用二氯甲烷(50mL)回洗水性萃取液，合并，真空蒸发干燥(MgSO4)的萃取液。从上述实验可知该反应产生复杂的难于分离的几种产物(某些脱乙酰化和/或脱酯化的产物)的混合物。因此，在该实验中，将剩余物溶解在甲醇(30mL)和1N氢氧化锂(15mL)的混合物中并将混合物在室温搅拌2小时以完全水解酯和酚乙酸酯基。减压除去大部分挥发性物质然后用水(20mL)稀释碱性溶液并用二氯甲烷(2×30ml)洗涤。然后用1N HCl(16mL)酸化水相并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。蒸发干燥(MgSO4)的乙酸乙酯萃取液并将剩余固体(810mg)(约4∶1的所需氨基四唑将其位置异构体的混合物)从乙醚中结晶得到560mg 2-氯-4-[5-[(3-羟基苯基)氨基]四唑-1-基]苯甲酸，为无色固体。FAB HRMS：(C15H12ClN5O3)实测值345.0624，计算值345.0629(M+H)。
c．在氩气氛中，将DIPEA(0.102mL；0.585mmol)加到搅拌着的2-氯-4-[5-[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]-1H-四唑-1-基]苯甲酸(51mg；0.15mmol)，4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(60mg；0.15mmol)和HBTU(59mg；0.1555mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌17小时，然后减压浓缩。将剩余的油溶解在二氯甲烷(25mL)中然后用0.5N HCl(10mL)和水(10mL)洗涤。用二氯甲烷回洗水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发叠氮85mg粗产物。将该物质从二氯甲烷-乙醚中结晶得到79mg 4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-4-[5-[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]-1H-四唑-1-基]苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为无色固体，mp 155-158℃。FAB HRMS：(C32H26Cl3N7O5)实测值694.1158，计算值694.1139(M+H)。
d．将1N氢氧化锂溶液(0.33mL)加到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-4-[5-[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]-1H-四唑-1-基]苯基]羰基-L-苯丙氨酸甲酯(75mg；0.108mmol)的甲醇(0.66mL)和THF(0.66mL)溶液中并将混合物在室温搅拌90分钟。减压蒸发溶剂后，将剩余物溶解在水(20mL)中并用乙醚(3×50mL)萃取。用硅藻土过滤水相，用1N HCl(0.35mL)酸化。滤出所得无色固体，用水洗涤，并真空干燥得到57mg 4-[[2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-4-[5-[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]-1H-四唑-1-基]苯基]羰基]-L-苯丙氨酸。FAB HRMS：(C31H24Cl3N7O5)实测值680.0981，计算值680.0983(M+H)。
实施例34．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-4-(3-羟基苯基)甲基氨基磺酰基苯基羰基-L-苯丙氨酸的合成
a．在室温，用一批NaNO2(0.42g；6.09mmol)的水(3mL)处理搅拌着的4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯盐酸盐(1.11g；5mmol)的浓盐酸(10mL)溶液。15分钟后，将所得悬浮液在2分钟内加到快速搅拌着的含有CuCl2(0.15g)的水(1mL)的饱和SO2的乙酸(15mL)溶液中。立即有气体剧烈排出，10分钟后停止，然后用冰水(200mL)稀释。滤出所得紫色固体，用水洗涤，然后溶解在二氯甲烷中。真空蒸发干燥(Na2SO4)的溶液并将剩余物用硅胶(50g)色谱分离。用30-40％乙醚的己烷洗脱得到的适当的流出液，减压浓缩至干得到1.1g3-氯-4-甲氧羰基苯磺酰氯，为无色固体。
将3-氯-4-甲氧羰基苯磺酰氯(0.14g；0.52mmol)的二氯甲烷(0.5mL)一次性加到搅拌着的3-乙酰氧基苄基胺盐酸盐(0.105g；0.52mmol)和三乙胺(0.2mL；1.42mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中。使反应在室温进行90分钟，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，并依次用0.5N HCl(10mL)，盐水(10mL)，饱和的NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。然后用二氯甲烷(10mL)回洗水相。浓缩合并及干燥(Na2SO4)的有机相得到0.2g油，将其进行色谱分离(硅胶；15g)。用乙醚-己烷(4∶1)和乙醚从柱上洗脱产物，蒸发适当的流出液后得到165mg 4-[(3-乙酰氧基苄基氨基)磺酰基]-2-氯苯甲酸甲酯，为无色固体。FAB HRMS：(C17H16ClNO6S)实测值398.0469，计算值398.0465(M+H)。
b．在室温用1N氢氧化锂水溶液(1.65mL)处理搅拌着的4-[(3-乙酰氧基苄基氨基)磺酰基]-2-氯苯甲酸甲酯(163mg；0.41mmol)的甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)溶液。2小时后减压除去挥发性物质并将剩余物溶解在水(15mL)中然后用硅藻土过滤溶液。用1N HCl(2mL)酸化滤液并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。然后用回洗萃取液，合并，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到2-氯-4-[(3-羟基苄基氨基)磺酰基]苯甲酸。将产物的少量样品从乙酸乙酯-己烷中结晶得到无色固体，mp 167-169℃。FAB LRMS：(C14H12CNO5S)实测值342，计算值342(M+H)。
c．将2-氯-4-[(3-羟基苄基氨基)磺酰基]苯甲酸(50mg；0.146mmol)，4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(60mg；0.1486mmol)，HBTU(5mg；0.15mmol)和DIPEA(0.102mL；0.585mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液在氩气氛中及室温下搅拌17小时，然后减压浓缩至干。将剩余物分配在二氯甲烷(25mL)和0.5N HCl(25mL)中。用二氯甲烷(10mL)再萃取分离的水相，然后用水(2×25mL)洗涤有机萃取液。干燥(Na2SO4)合并的二氯甲烷相并蒸发得到90mg黑色油状粗产物。用硅胶(9g；4∶1乙酸乙酯-己烷)色谱分离该油得到55mg 4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-4-[[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为无色固体。FAB HRMS：(C31H26Cl3N3O7S)实测值690.0639，计算值690.0635(M+H)。
d．将1N氢氧化锂水溶液(0.25mL)加到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-4-[[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(51mg；0.078mmol)的甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.35mL)溶液中。将反应在室温搅拌90分钟后，减压蒸发溶剂。然后将最少量甲醇中的粗产物装入硅胶(5g)和氯仿，甲醇，乙酸和水混合物(15∶3∶1∶0.6)组成的柱上。用相同的溶剂混合物相同该柱并合并适当的流出液然后蒸发。将剩余物从去离子水中冷冻干燥得到36mg 4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-氯-4-[[[(3-羟基苯基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]羰基]-L-苯丙氨酸，为米色固体。FAB HRMS：(C30H24Cl3N3O7S)实测值676.0482，计算值676.0479(M+H)。
实施例35．N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸与Wang树脂偶合
将10g Wang树脂(负载系数：1.15mmol/g,300目)装入填充粗糙玻璃原料的250mL圆柱形玻璃管中。用二氯甲烷(2×100mL)，甲醇(2×100mL)和二甲基甲酰胺(2×100mL)洗涤树脂。向肿胀的树脂中加入N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(11.2g,23mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(8.06mL,57.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(70mL)并将混合物搅拌30分钟。加入吡啶(6.45mL,80.5mmol)并将所得混合物搅拌24小时。通过出现在树脂上的Fmoc定量UV测定发现每克树脂取代了0.75mmol N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基-L-苯丙氨酸。
实施例36．在Wang树脂上合成4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸
将从实施例35中得到的10g用Wang树脂(10g)取代的N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸装入填充粗糙玻璃原料的500mL圆柱形玻璃管中，并且从Pd(Ph3P)2Cl2(1.6g,2.3mmol)和乙酸(5mL,83mmol)的无水二氯甲烷(150mL)制备溶液。将所得混合物搅拌30分钟接着加入三正丁基氢化锡(20mL,74.3mmol)。将所得混合物搅拌1小时。向混合物中加入三正丁基氢化锡(10mL,37mmol)。继续搅拌1小时并过滤混合物。向所得树脂中加入从从Pd(Ph3P)2Cl2(1.6g,2.3mmol)和乙酸(5mL,83mmol)的无水二氯甲烷(150mL)制备的溶液。将混合物搅拌30分钟接着加入三正丁基氢化锡(20mL,74.3mmol)。将所得混合物搅拌1小时。向混合物中再加入三正丁基氢化锡(10mL,37.15mmol)。继续搅拌1小时。第二次脱保护循环后，依次用二氯甲烷(2×100mL)，甲醇(2×100mL)和二甲基甲酰胺(2×100mL)洗涤得到适于下一步使用的在Wang树脂上的4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸。
实施例37．在Wang树脂上合成4-[[(4-喹啉基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸
将从实施例36中得到的在Wang树脂上(10g)的4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸装入填充粗糙玻璃原料的250mL圆柱形玻璃管中，并且从喹啉-4-羧酸(5.2g,30mmol)，BOP(13.75g,30mmol)和二异丙基乙胺(6.8mL)的70mLNMP制备溶液。将浆液搅拌4小时。过滤混合物并用二氯甲烷(2×100mL)，甲醇(2×100mL)和二甲基甲酰胺(2×100mL)洗涤。向洗涤的树脂中加入25％吡啶的NMP(80mL)溶液，将混合物在室温搅拌20分钟并过滤。重复该方法并过滤所得浆液然后用二氯甲烷(2×100mL)，甲醇(2×100mL)和二甲基甲酰胺(2×100mL)洗涤。过滤得到适于下-步使用的在wang树脂上的4-[[(4-喹啉基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例38．N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-4-[[(4-喹啉基)羰基]氨基-L-苯丙氨酸的合成
用二氯甲烷(2×100mL)，甲醇(2×100mL)和二甲基甲酰胺(2×100mL)洗涤在wang树脂上的4-[[(4-喹啉基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(300mg；0.20mmol)。在室温向树脂中加入从2，6-二甲基苯甲酸(150mg,1.0mmol)BOP(450mg,1.02mmol)和二异丙基乙胺(0.23mL)的4mLN-甲基吡咯烷酮制备的溶液。将所得混合物搅拌2小时。然后过滤反应混合物并用二氯甲烷(2×100mL)，甲醇(2×100mL)和二甲基甲酰胺(2×100mL)洗涤。通过用90％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷处理5分钟进行裂解。过滤混合物并在高真空下除去TFA。加入乙醚(25mL)产生沉淀N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-4-[[(4-喹啉基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(0.16g)。
实施例39-49．用在实施例38中所述方法，从4-[[(4-喹啉基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸和适当的苯甲酸衍生物制备以下所示化合物。
Figure 98810155007321
实施例50-61．用在实施例37-38中所述方法，从在Wang树脂上的4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸和适当的羧酸制备以下所示化合物。
Figure 9881015500741
Figure 98810155007511
实施例62．N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
将用4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(3.0g,2.28mmol)装载的Wang树脂的吡啶(15mL)冷却至0℃并加入2，4，6-苯磺酰氯(2.49g,11.4mmol)然后将混合物在室温搅拌过夜。过滤混合物并用甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。重复偶合方法。向洗过的树脂中加入25％吡啶的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液，将混合物在室温搅拌20分钟并过滤。重复该方法并过滤所得浆液然后用二氯甲烷(2×100mL)，甲醇(2×100mL)和二甲基甲酰胺(2×100mL)洗涤。过滤得到适于下一步使用的在Wang树脂上4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]-L-苯丙氨酸。
将上述树脂样品(0.3g,0.28mmol)悬浮在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中并用2，6-二甲基苯甲酸(171mg,1.14mmol)，BOP(0.50g,1.14mmol)和DIPEA(0.26mL,1.4mmol)处理。将混合物在室温搅拌3小时，过滤并用二氯甲烷(2×100mL)，甲醇(2×100mL)和二甲基甲酰胺(2×100mL)洗涤。通过用90％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷处理5分钟进行裂解。过滤混合物并在高真空下除去TFA。加入乙醚(25mL)产生沉淀N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例63．用实施例62所述的一般方法从Wang树脂上的4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]-L-苯丙氨酸和2-溴苯甲酸制备N-(2-溴苯甲酰基)-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例64．4-[[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基]-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将在Wang树脂上的4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(3.0g,2.04mmol)装入填充玻璃原料的容器中并悬浮在二氯甲烷(50mL)和DIPEA(0.98mL,5.6mmol)中。将该混合物振荡15分钟并一批加入三光气(1.1g,3.7mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后过滤混合物并用二氯甲烷(3×25mL)洗涤。将树脂悬浮在二氯甲烷(50mL)和DIPEA(1.0ml,5.6mmol)中并加入4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐(3.73g,12.2mmol)。将所得混合物搅拌4小时。然后过滤反应混合物并用二氯甲烷(2×50mL)，甲醇(2×50mL)和二甲基甲酰胺(2×50mL)和甲醇(2×10mL)洗涤。通过用25％吡啶的N-甲基吡咯烷酮(2×15分钟)处理进行Fmoc基团裂解。
将上述树脂(0.3g,0.20mmol)，2，6-二甲基苯甲酸(0.15g，1mmol)悬浮在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中并用BOP-Cl(0.26g,1.0mmol)和DIPEA(0.23mL,1.3mmol)处理。将混合物在室温搅拌3小时并过滤。然后将反应混合物过滤并用二氯甲烷(2×10mL)，甲醇(2×10mL)和二氯甲烷(2×10mL)洗涤。通过用90％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷处理3分钟进行裂解。过滤混合物并在高真空下除去TFA。加入乙醚(25mL)产生沉淀4-[[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基]-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸。
实施例65-66．用实施例64中所述方法制备下列化合物：
Figure 98810155007712
实施例67．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯的合成
Figure 9881015500772
在室温向4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.527g,5.86mmol)，2-氯-6-甲基苯甲酸(1.0g,5.86mmol)和DIPEA(3.2mL,2.3g,18mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HBTU(2.22g,5.86mmol)。室温4小时后，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物并依次用水(20mL)，1N HCl，NaHCO3和盐水(2×30mL对于每次的溶剂)洗涤有机相然后用Na2SO4干燥。除去溶剂后，用硅胶色谱纯化剩余物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱得到N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(1.71g,4.50mmol,77.6％)。mp 123-4℃。元素分析(C18H17ClN2O5)：计算值C,57.88，H,4.55，N,7.43。实测值C,57.11，H,4.58，N,7.27。
实施例68．4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(1.51g,4.0mmol)和SnCl2·H2O(4.5g,20mmol)悬浮在30mL乙醇中。将悬浮液在浴温97℃搅拌1小时。将其冷却至室温后，蒸发溶剂并将剩余物溶解在15mL水中。然后通过加入固体K2CO3使水溶液至碱性pH＞10并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用K2CO3干燥合并的萃取液并浓缩得到4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯，为淡黄色泡沫(1.37g)。
实施例69．(S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[[[1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-哌啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(347mg,1.0mmol)的DMF(2.0mL)溶液用(S)-哌啶-1，2-二羧酸1-(1，1-二甲基)乙酯(347mg,1.0mmol)，HBTU(380mg,1.0mmol)和DIPEA(0.54mL,3.0mmol)在室温处理6小时。用6mL水稀释反应混合物并过滤收集白色沉淀然后用水(2×2mL)洗涤。真空干燥后，将淡黄色粉末从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到(S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[[[1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-哌啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(507mg,0.82mmol,82％)，为白色固体。mp：87-91℃。HRMS：计算值558.2371，实测值558.2359(M+H)。
实施例70．(S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2-哌啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的合成
用4N HCl的二烷(2mL)处理(S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[[1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-哌啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(475mg,0.85mmol)的2mL二氯甲烷溶液。将该溶液在室温搅拌4小时并真空除去溶剂。然后用50mL乙醚处理剩余物并收集淡黄色沉淀然后真空干燥得到S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2-哌啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(440mg,0.89mmol,＞100％)，为淡黄色粉末。ES MS：458(100％)(M+H)NMR(DMSO-d6,d,ppm)：10.26(s,1H),9.30(bd,1H),9.00(d,1H,J=9Hz),
8.80(bt,1H),7.65(d,2H,J=7.8Hz),7.24(m,5H),4.70(m,1H),3.90(m,
1H),3.67(s,3H),3.32(m,2H),3.05(m,2H),2.25(m,1H),2.05(s,3H),1.70
(m,5H)。
实施例71．N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[8aS)-六氢-3-(4-羟基苯基)-1-氧杂咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-L-苯丙氨酸的合成
将(S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2-哌啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(100mg,0.2mmol)，DIPEA
(0.10mL,0.54mmol)和4-羟基苯甲醛(30mg,0.25mmol)加到活化的3埃分子筛(100mg)的THF(1.5ml)悬浮液中。将所得混合物在室温搅拌过夜然后在60℃搅拌3小时。将其冷却至室温后，将混合物转移至硅胶柱上并用乙酸乙酯：己烷(2∶1)洗脱得到泡沫状N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[(8aS)-六氢-3-(4-羟基苯基)-1-氧杂咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯
(17.5mg,0.031mmol)。用1N NaOH(0.1mL,0.1mmol)的0.5mL乙醇在室温水解该甲酯(17.5mg,0.031mmol)6小时。用TFA酸化该反应混合物至pH＜2并在RP-HPLC上纯化得到N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[(8aS)-六氢-3-(4-羟基苯基)-1-氧杂咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-L-苯丙氨酸(8.3mg,0.015mmol)。产率7.5％。HRMS：计算值548.1952，实测值548.1938(M+H)。
实施例72-74．用实施例71中所述方法制备以下所示化合物：
Figure 9881015500791
实施例75．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2R)-2-氨基-4-甲基-1-氧戊基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将根据实施例68中所述方法制备的4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(561mg,1.61mmol)的DMF(4.5mL)溶液用N-Boc-D-亮氨酸(393.2mg,1.7mmol)，HBTU(644.3mg,1.7mmol)和DIPEA(0.62mg,3.50mmol)在室温下处理6小时。用水稀释反应混合物至30mL并过滤收集白色沉淀然后用水(2×2mL)洗涤。真空干燥后，将淡黄色粉末从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2R)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-4-甲基-1-氧戊基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(920mg)，为白色固体。MS560(M+H,1 Cl)。将该固体溶解在4NHCl的二烷(5mL)中。将溶液在室温搅拌过夜。用乙醚稀释后，使白色悬浮液在-5℃放置1小时。过滤收集白色固体并真空干燥5小时。然后将上述固体溶解在20mL水中并依次用碳酸氢钠和碳酸钾处理溶液至pH＜9。然后用二氯甲烷(2×25mL)萃取并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将剩余物在真空50℃干燥过夜得到白色固体(520mg,1.1mmol)，总产率70％。HRMS：实测值460.1997，计算值460.2003(M+H)。
实施例76-77．4-[(2S,4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(2-甲基丙基)-5-氧-咪唑啉-1-基]-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸和4-[(2R,4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(2-甲基丙基)-5-氧-咪唑啉-1-基]-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸的合成
将(S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2R)-2-氨基-4-甲基-1-氧戊基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(100mg,0.2mmol)溶解在THF/CH(OMe)3(1/1,1.0mL)的混合物中。向该溶液中加入苯甲醛(21.2mg,0.2mmol)并在室温搅拌该溶液24小时。然后将反应混合物加热至95℃，经过注射器加入乙酸酐(0.1mL,1.0mmol)并在110℃搅拌该溶液3小时。蒸发溶剂后，用乙酸乙酯小时剩余物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。除去溶剂后，将剩余物溶解在3mL混合溶剂中(THF/乙醇/H2O=2/2/1)并用1N氢氧化钠(0.2mL,0.2mmol)处理。室温4小时后，用0.5mL乙酸淬灭反应并在RP-HPLC(C18，5-95-35-214)上纯化得到反式异构体4-[(2S,4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(2-甲基丙基)-5-氧咪唑啉-1-基]-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸(27mg,46μmol)，HRMS(M+H)：实测值576.2251，计算值576.2265。相应的顺式异构体4-[2R,4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(2-甲基丙基)-5-氧咪唑啉-1-基]-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸(50.1mg,86μmol)，HRMS(M+H）：实测值576.2265，计算值576.2250。
实施例78．N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[(S)-六氢-1，3-二氧杂咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-L-苯丙氨酸的合成
在室温向N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(S)-(2-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(50mg,0.1mmol)和DIPEA(0.020mL,0.1mmol)的0.2mL二氯甲烷溶液中加入羰基二咪唑(16.2mg,0.1mmol)。然后将反应混合物溶液在该温度搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物至5mL并用1N HCl，饱和碳酸氢钠和盐水(2×mL，对于每种溶剂)洗涤有机相并用硫酸钠干燥。然后真空除去溶剂得到淡黄色固体(53.4mg,0.11mmol)。然后将上述固体溶解在乙醇(1mL)中并与1NNaOH(0.1mL,0.1mmol)在室温搅拌6小时。用TFA将反应混合物酸化至pH＜2并在RP-HPLC上纯化得到N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[(S)-六氢-1，3-二氧杂咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-L-苯丙氨酸(27.0mg,0.057mmol)，总产率57％。HRMS：实测值470.1465，计算值470.1483(M+H)。
实施例79-84．用实施例69，70和78中所述方法从4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和适当的氨基酸衍生物制备下面所示的化合物。
Figure 98810155008212
实施例85．4-硝基-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
用2，6-二甲基苯甲酰氯处理4-硝基苯丙氨酸甲酯(5.21g,20mmol)的20mL二氯甲烷和DIPEA(15mL)溶液4小时。然后浓缩混合物，将剩余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中并用1N HCl(50mL)，饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和盐水(30mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。过滤并浓缩得到8.0g固体，将其用HPLC(Waters Prep 500-双硅胶注射器；1∶1乙酸乙酯-己烷)纯化得到4-硝基-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(5.26g,74％)。
实施例86．用实施例68中所述方法制备4-氨基-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；从4-硝基-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(5.2g,14.6mmol)开始得到4-氨基-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(4.6g,97％)，为淡黄色玻璃状物质。
实施例87．4-[[(4-羧基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸和4-[[(3-羧基-4-吡啶基)羰基]氨基]-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将4-氨基-N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(530mg,1.162mmol)和3，4-吡啶二羧酸酐的二氯甲烷(30mL)溶液搅拌过夜并收集沉淀。将该固体溶解在THF(100mL)中，过滤并浓缩得到1.1g羧酸异构体混合物。将该物质溶解在乙醇(50mL)中并用1N NaOH(15mL，15mmol)处理然后搅拌2.5小时。用过量的乙酸酸化混合物并分3批在Rainin上进行RP-HPLC纯化得到0.60g白色固体，为二羧酸异构体混合物。
实施例88．4-(2，3-二氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸的合成
将从实施例87得到的酸的混合物(272mg,0.59mmol)的DMF(10mL)溶液用羰基二咪唑(385mg,2.4mmol)处理并搅拌过夜。过滤混合物并在Rainin仪器上直接进行HPLC纯化，冷冻干燥产物的流出液后得到4-(2，3-二氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸(108mg,41％)。FAB HRMS：实测值444.1548，计算值444.1559(M+H)。
实施例89．N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-4-[(R,S)-2，3，4，5，6，7，7a-六氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-L-苯丙氨酸的合成
将4-(2，3-二氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸(108mg,0.24mmol)的乙醇：THF(25ml,1∶1)溶液用Pd/C(20mg)氢化4小时。过滤混合物，浓缩并在Rainin HPLC上进行RP-HPLC纯化。将洗脱的第一个产物冷冻干燥得到N-[(2，6-二甲基苯基)羰基]-4-[(R,S)-2，3，4，5，6，7，7a-六氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-L-苯丙氨酸(29mg,27％)，FABHRMS：实测值448.1862，计算值448.1873(M+H)。将洗脱的第二个产物冷冻干燥得到回收的起始原料(47mg,43％)
实施例90-96．用实施例13中所述方法，通过水解4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-芳香酰基-L-苯丙氨酸甲酯衍生物制备以下所示化合物。
Figure 98810155008512
实施例96．用实施例69，70和78的方法从4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯和N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-D-缬氨酸制备N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-[(R)-2，5-二氧-3-甲基-4-(1-甲基乙基)-1-咪唑啉基]-L-苯丙氨酸甲酯。
实施例97-102．用实施例75，76和77的方法从4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯和适当的Boc-保护的氨基酸制备以下化合物。
Figure 9881015500861
Figure 98810155008711
实施例103．2-溴-6-甲基苯甲酸的制备
通过加热CuSO4.5H2O(33mmol,8.25g)和NaBr(66mmol,6.75g)的HBr(33mL,48％)深紫色溶液并分批加入Cu(66mmol,4.2g)直到紫色溶液变成无色溶液来制备溴化亚酮。然后将该溶液分批加到2-氨基-6-甲基苯甲酸(33mmol,5g)的H2O(80mL)和HBr(11.5mL)热溶液(约90℃)中。然后在约90℃和25分钟内向该搅拌的热溶液中滴加NaNO2(99mmol,6.85g)的H2O(20mL)溶液。将深棕色混合物在约90℃加热1小时然后再加热回流30分钟，接着冷却至室温并搅拌2小时。然后将该混合物倒入冰(约500g)中并加入5％NaOH溶液直到pH达到14并用硅藻土过滤所得深色悬浮液。用浓盐酸酸化黄色滤液至pH为1。萃取处理(Et2O,3×150mL)后得到深色剩余物，将其溶解在Et2O(100mL)中，加入木炭并将所得溶液加热回流。过滤并浓缩得到一种物质，将其从Et2O/石油醚的己烷(100mL)中重结晶得到2-溴-6-甲基苯甲酸(3.5g,49％,HR MS：实测值213.9633，计算值213.9669M+)，为结晶状淡粉色固体；mp104-106℃。
实施例104．2-乙基-6-甲基苯甲酸的制备
Figure 9881015500881
在250mL压力瓶中装入2-乙基-6-甲基碘苯(30.07mmol,7.4g)，Pd(OAc)2(1.43mmol,334mg)和dppp(1.43mmol,620mg)。将烧瓶用隔膜封口并用氩气排空3次。然后通过注射器依次加入乙腈(96mL)，三乙胺(189mmol,19.0g,26.25mL)和水(19.1mL)。用连接一氧化碳源的聚四氟乙烯线性盖子替换橡胶隔膜。用一氧化碳(40psi)使烧瓶加压并且释放过量的压力。重复该方法3次最后将混合物在40psi一氧化碳压力下搅拌5分钟。然后除去一氧化碳钢瓶与烧瓶的连接并浸入预热油浴(83-85℃)中。将反应混合物剧烈转动1小时并在该温度再搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温并释放压力。用乙醚(200mL)和1.0N NaOH(20ml)稀释反应混合物。用水(2×100mL)萃取形成的酸并用1.0N HCl中和合并的水萃取液并用二氯甲烷(3×100mL)萃取酸。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取液并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并真空除去溶剂得到3.58g(72.5％)粘稠棕色油。将其慢慢固化过夜。HR MS：实测值164.0833，计算值164.0837(M+)。
实施例105．2一氯-6-乙酰基苯甲酸的制备
a)．1-乙酰基-3-氯-2-[[(三氟甲基)磺酰基]氧]苯的制备
在-70℃向1-乙酰基-6-氯苯酚(2.9mmol,0.5g)的二氯甲烷(33mL)溶液中加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(6.54mmol,0.8g)，接着在-70℃加入三氟甲磺酸酐(4.33mmol,1.22g,0.73mL)。添加完成后，将该悬浮液在该温度下搅拌30分钟然后温热至室温并再搅拌3小时。，同时TLC检测说明反应混合物中没有起始原料。用H2O(50mL)稀释混合物并分离两相。用二氯甲烷(50mL)萃取水相。用盐水溶液洗涤合并的二氯甲烷萃取液并用MgSO4干燥。。过滤干燥剂并真空除去溶剂得到黄色油，将其用硅胶柱色谱纯化得到0.76g(86％)的无色油。HRMS：实测值307.9617，计算值301.9627(M+)。
b)．1-乙酰基-3-氯苯甲酸的制备
在100mL压力瓶中装入1-乙酰基-3-氯-2-[[(三氟甲基)磺酰基]氧]苯(2.41mmol,0.73g)，Pd(OAc)2(0.2mmol,47mg)和dpp(0.2mmol,87mg)。将烧瓶用隔膜封口并用氩气排空3次。然后通过注射器依次加入乙腈(96mL)，三乙胺(188.7mmol,19.0g,26.25mL)和水(19.1mL)。用连接一氧化碳源的聚四氟乙烯线性盖子替换橡胶隔膜。用一氧化碳(40psi)使烧瓶加压并且释放过量的压力。重复该方法3次最后将混合物在40psi一氧化碳压力下搅拌5分钟。然后除去一氧化碳钢瓶与烧瓶的连接并浸入预热油浴(83-85℃)中并搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并释放压力。用乙醚(200mL)和1.0N NaOH(20ml)稀释反应混合物。用水(2×100mL)萃取酸并用1.0N HCl中和合并的水萃取液然后再用二氯甲烷(3×100mL)萃取酸。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取液并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并真空除去溶剂得到粗剩余物，将其从二氯甲烷(约10mL)和己烷(约8mL)中重结晶并在冰箱中储存过夜。过滤收集沉淀的固体并高真空干燥得到330mg(69％)无色固体：mp 128-129℃。HR MS：实测值198.0090，计算值198.0084(M+)。
实施例106．2-异丙基-6-甲基苯甲酸的制备
a)．2-(1-甲基乙基)-6-甲基碘苯的制备
在-5℃至5℃向2-(1-甲基乙基)-6-甲基苯胺(15.57mmol,14.9g)的浓盐酸HCl(50ml)和30g冰悬浮液中滴加NaNO2(110mmol,8g)的H2O(35mL)溶液30分钟。添加完成后，将红色溶液再搅拌30分钟。然后在20分钟内在0-5℃滴加KI(200mmol,33.2g)的H2O(50mL)溶液。添加完成后，使反应混合物温热至室温，此时具有气体排出的放热反应发生。将所得红色溶液搅拌18小时。然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。用硫代硫酸钠溶液(200mL)，盐水洗涤合并的萃取液并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并真空浓缩溶剂得到有色的化合物，将其用硅胶柱色谱纯化得到纯黄色油状2-(1-甲基乙基)-6-甲基碘苯(17.8g,68％)。HR MS：实测值260.0063，计算值260.0062(M+)。
b)．2-(甲基乙基)-6-甲基苯甲酸的制备
在250mL压力瓶中装入2-(1-甲基乙基)-6-甲基碘苯(25.2mmol,6.55g)，Pd(OAc)2(1.2mmol,280mg)和dpp(1.2mmol,520mg)。将烧瓶用隔膜封口并用氩气排空3次。然后通过注射器依次加入乙腈(96mL)，三乙胺(188.7mmol,19.0g,26.25mL)和水(19.1mL)。用连接一氧化碳源的聚四氟乙烯线性盖子替换橡胶隔膜。用一氧化碳(40psi)使烧瓶加压并且释放过量的压力。重复该方法3次最后将混合物在40psi一氧化碳压力下搅拌5分钟。然后除去一氧化碳钢瓶与烧瓶的连接并浸入预热油浴(83-85℃)中。将反应混合物剧烈转动1小时并在该温度再搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并释放压力。用乙醚(200mL)和1.0N NaOH(20ml)稀释反应混合物。用水(2×100mL)萃取酸并用1.0N HCl中和合并的水萃取液然后再用乙酸乙酯(2×100mL)萃取酸。用盐水洗涤合并的合并的有机萃取液并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并真空除去溶剂得到2.8mg(62％)粘稠黄色油。HRMS：实测值178.0996，计算值178.0994(M+)。
实施例107．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(1，1-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的制备
a．[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
在室温向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.4g,4.8mmol)的DMF(12mL)溶液中加入2，4-二甲基-3-吡啶羧酸盐酸盐(919mg,4.9mmol)，HBTU(1900mg,5mmol)和二异丙基乙胺(2.7mL,15mmol)。将该混合物搅拌15小时并用10mL乙酸乙酯和10mL稀释。分离两相并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取液并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩溶剂得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用乙酸乙酯：己烷(2∶1至4∶1)洗脱得到4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(226mg)。将该化合物(220mg)用6mL4N盐酸的二烷在室温处理5分钟。然后固体变成溶液并将混合物搅拌18小时然后浓缩得到白色固体(210mg)。将该中间体不需要进一步纯化被用于下一步。
b．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(1，1-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的制备
将4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N--L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(50mg,0.125mmol)，2-氯-6-甲基苯甲酸(34mg,0.2mmol)，HBTU(76mg,0.2mmol)和DIPEA(0.071mL,0.4mmol)的DMF(0.5mL)溶液搅拌15小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释混合物并用0.5N HCl(2×8mL)，饱和碳酸氢钠(2×8mL)和盐水(2×8mL)洗涤然后干燥(Na2SO4)。过滤溶液并浓缩得到黄色胶，将其用1N NaOH(0.5mL)的MeOH(3mL)在室温处理进行水解。然后用乙酸酸化反应混合物并用实施例76-77中所述条件的HPLC纯化得到白色固体(23.3mg)。MS(M+H)：466(1 Cl)。
实施例108．用实施例107中所述一般方法从4-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-溴-5-甲氧基苯甲酸制备N-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰基)-4-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。MS(M+H)：526(1 Br)。
实施例109．4-[[(2-氯-5-氰基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
a．4-[(2-氯-5-溴苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(20mmol,5.88g)，2-氯-5-溴苯甲酸(22mmol,5.18g，)和HBTU(22mmol,8.34g)的DMF(70mL)混合物中加入二异丙基乙胺(50mmol,8.7mL)。将该悬浮液搅拌48小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在。用水(100mL)小时混合物并过滤收集固体然后用水(150mL)洗涤。空气干燥后，用硅胶柱色谱纯化粗产物得到1.02g(10％)白色固体：mp158-161℃。HRMS：实测值533.0442，计算值533.0455(M+Na)。
b)．4-[[(2-氯-5-氰基苯基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温向4-[(2-氯-5-溴苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(2mmol,1.02g)，氰化锌(1.3mmol,152mg,)和Pd(PPh3)4(0.2mmol,231mg)的混合物中加入蒸馏过和脱氧的DMF(8mL)。将悬浮液加热至80-85℃并搅拌15小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL)稀释然后用20％氢氧化铵水溶液(50mL)，盐水溶液(50mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并浓缩溶剂得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化得到555mg(61％)白色固体：mp185-187℃。HRMS：实测值480.1301，计算值480.1302(M+Na)。
c)．4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐的制备
在室温向4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.2mmol,0.55g)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将反应混合物搅拌在室温15小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料的存在。真空除去溶剂并将剩余物用甲苯(2×10mL)共沸然后在高真空下干燥得到0.43g(100％)黄色固体。HRMS：实测值358.0963，计算值358.0959(M+H)。
实施例110．4-[[(2-氯-5-氰基苯基)羰基]氨基]-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
a)．4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
用实施例3中所述方法，以总产率61％制备4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为白色固体。HRMS：实测值510.1003，计算值510.0988M+H。
b)．4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
在室温向4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.146mmol,75mg)和碘化锂(1.5mmol,200mg)的混合物中加入吡啶(3mL)。将溶液回流15小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在。然后将其冷却至室温并用水(15mL)稀释。在旋转蒸发器上减压除去吡啶并将剩余物用乙醚(2×15mL)萃取以除去所有中性杂质。用1N HCl酸化水相并过滤收集沉淀的白色固体并用20mL水和20mL己烷洗涤。空气干燥后，将粗产物溶剂在乙酸乙酯-己烷中并储存在冰箱中过夜。仅痕量固体形成并滗析及真空除去溶剂得到55mg(76％)白色固体。HRMS：实测值496.0850，计算值496.0831(M+H)。
实施例111．4-[(2-氯-6-甲基苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
用实施例1中所述的方法，从4-氨基-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-氯-6-甲基苯甲酰氯以总产率83％制备4-[(2-氯-6-甲基苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为白色固体，mp154-157℃。HRMS：实测值469.1513，计算值469.1507(M+Na)。
实施例112．4-[(2-氯-6-甲基苯基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
用实施例2中所述的方法，以实施例111的产物为原料以总产率99％制备4-[(2-氯-6-甲基苯基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，为白色固体：HRMS：实测值347.1165，计算值347.1162(M+H)。
实施例113．用实施例3中所述方法制备4-[(2-氯-6-甲基苯基羰基)氨基]-N-[(1-甲基-6-乙基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，总产率70，白色固体。HRMS：实测值515.1690，计算值515.1714(M+Na)。
Figure 9881015500941
实施例114．用实施例109和13中所述方法，从4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和2，6-二氟苯甲酸制备N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-N-[[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。HRMS：实测值473.1094，计算值473.1079(M+H)。
实施例115．用实施例109和13中所述方法，从4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和五氟苯甲酸制备N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-N-[[(2，3，4，5，6-五氟苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。HRMS：实测值527.0798，计算值527.0797(M+H)。
实施例116．(Z)-3-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苯基]-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-丙烯酸甲酯的制备
a．4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苄基醇的制备。将3-甲基-4-酰基苄基醇(7.0g,42mmol)的乙酸乙酯(175mL)溶液和Boc酸酐(9.1g,42.7mmol)用10％钯-炭(0.33g)氢化2小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。将剩余物从乙醚-己烷中重结晶得到白色结晶固体(6.73g,68％)，mp73-74℃。元素分析(C13H19NO3)：计算值：C,65.80；H,8.07；N,5.90。实测值：C,65.74；H,7.80；N,5.80。
b．4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苯甲醛的制备。将4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苄基醇(7.2g,30.4mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液用二氧化锰(4×7g)以2小时间隔处理。用硅藻土滤片(用二氯甲烷洗涤的)过滤混合物并浓缩滤液。将剩余物从乙醚-己烷中重结晶得到白色结晶固体(6.3g,87％)，mp 109-111℃。元素分析(C13H17NO3)：计算值：C,66.36；H,7.28；N,5.95。实测值：C,66.14；H,7.14；N,5.85。
c．(Z)-3-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苯基]-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-丙烯酸甲酯的制备
将N-[(苯基甲氧基)羰基]-2-膦基甘氨酸三甲酯(11.9g,36mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液用四甲基胍(4.5ml,36mmol)处理1小时。然后将混合物冷却至内部温度-30℃并用4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苯甲醛(7.02g,29.Smmol)的二氯甲烷(25mL)以没有温度升高的速率处理。将反应混合物在-30℃搅拌30分钟并使其温热至室温过夜。用乙醚(150mL)稀释混合物并连续用0.5N HCl(2×50mL)和饱和NaHCO3(1×50mL)洗涤然后用MgSO4干燥。浓缩溶液并将剩余物在Biotage Kilo Prep HPLC上用硅胶注射器进行色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱。合并含有Z-异构体的流出液并在高真空下浓缩得到无色玻璃状物质(11.48g,86％)。元素分析(C24H28N2O6)：计算值：C,66.44；H,6.41；N,6.36。实测值：C,66.81；H,6.43；N,6.04。HRMS：实测值440.1933，计算值440.1947(M+H)。
实施例117．4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
将从实施例116中制备的(Z)-3-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苯基]-2-[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-丙烯酸甲酯(10g,22.7mmol)的甲醇(50mL)和THF(20mL)溶液装入压力瓶中并将Ar气流通过混合物过夜。加入(+)-1，2-双(2S,5S)-2，5-二甲基膦基)苯(环辛二烯)铑三氟甲磺酸酯(100mg,0.15mmol)并用氢气将瓶子加压3次至50psi然后在室温和50psi氢气压下搅拌混合物过夜。释放压力并浓缩溶液。用活性炭处理剩余物并从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到6.72g(67％)，mp120-121℃。[α]589-5.9°(c=1％,甲醇)。
HRMS(C24H30N2O6)：实测值442.2113，计算值442.2104(M+)。
实施例118.4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-N-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
a．将4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-N-[[(苯基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(3.0g,6.8mmol)的乙醇(40mL)和环己烷(14mL,140mL)溶液用10％钯-碳(1.5g)处理并将混合物加热回流20分钟然后冷却。用硅藻土滤片(用乙醇洗涤)过滤混合物并浓缩滤液得到4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(2.24g)，为黄色油。HRMS(C16H24N2O4)：实测值309.1819，计算值309.1815(M+H)。
b．将4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(1.0g,3.24mmol)和2-氯-6-甲基苯甲酸(0.66g,3.86mmol)的DMF(8mL)溶液用HBTU(1.72g,4.53mmol)和DIPEA(3mL)处理并将混合物搅拌过夜。浓缩溶液。将剩余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中并用饱和NaHCO3(10mL)，0.1N HCl(10mL)和盐水(10mL)洗涤然后用MgSO4干燥。过滤并蒸发后将剩余物用140g硅胶进行硅胶柱色谱纯化，用1∶9乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱得到1.16g(78％)胶。HRMS(C24H29N2O5Cl)：实测值461.1858，计算值461.1844(M+H)。
实施例119．4-氨基-3-甲基-N-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
将从实施例118制备的4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-N-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.1g,2.17mmol)用4N HCl的二烷(20mL)处理4小时并浓缩至干。将剩余物用乙醚研制并过滤得到0.83g,96％白色固体。HRMS(C19H22N2O3Cl2)：实测值361.1309，计算值361.1320(M+H)。
实施例120．N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[[3-(3-羟基苯基)-1-氧丙基]氨基]-3-甲基-L-苯丙氨酸的制备
a．将从实施例119中制备的4-氨基-3-甲基-N-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(79.5mg,0.20mmol)，3-(3-羟基苯基)丙酸(33.2mg,0.20mmol)和DIPEA(120μL,0.69mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至10℃并用BOP-Cl(51mg,0.20mmol)处理。将混合物搅拌4小时并浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷(15mL)中并用5mL一批0.5N NaHCO3，0.5N HCl和饱和盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。过滤和浓缩后将剩余物在25g硅胶上进行色谱纯化，用7∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱得到47mg无色玻璃状物质。HRMS：实测值509.1849，计算值509.1844(M+H)。
b．N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[[3-(3-羟基苯基)-1-氧丙基]氨基]-3-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(45mg,0.088mmol)的THF(30mL)溶液用LiOH·H2O(20mg,0.47mmol)的水(1.0mL)溶液处理。加入甲醇(0.5mL)用于溶解并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用0.5mL乙酸酸化并用RP-RPLC(5-95-35-214)直接纯化，冷却干燥后得到34.3mg白色粉末。HRMS(C27H27N2O5Cl)：实测值495.1697，计算值495.1687(M+H)。
实施例121．用实施例120中所述一般方法，从4-氨基-3-甲基-N-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(79.5mg)和2-(3-羟基苯基)乙酸(30mg,0.2mmol)制备N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[[2-(3-羟基苯基)-1-氧丙基]氨基]-3-甲基-L-苯丙氨酸，得到23mg无色玻璃状物质。HRMS(C26H25N2O5Cl)：实测值481.1527，计算值481.1530(M+H)。
实施例122．用实施例120中所述方法，从4-氨基-3-甲基-N-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(52mg)和3-硝基苯甲酸(32mg,0.19mmol)制备N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[[2-(3-硝基苯基)-1-氧丙基]氨基]-3-甲基-L-苯丙氨酸甲酯，得到15mg白色粉末。HR MS(C25H22N3O6Cl)：实测值496.1288，计算值496.1288(M+H)。
实施例123．用实施例1和120中所述方法，从4-氨基-3-甲基-N-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(87.4mg,0.22)和2，6-二氯苯甲酰氯制备N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-3-甲基-L-苯丙氨酸，得到56mg白色粉末。HRMS(C25H21N2O4C13)：实测值519.0656，计算值519.0645(M+H)。
实施例124．N-[(4-氨基-2-氯苯基)羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的制备
a．将4-氨基-2-氯苯甲酸(43mg,0.25mmol)和4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(100mg,0.25mmol)和HBTU(100mg,0.27mmol)的DMF(3mL)溶液用DIPEA(0.20mL)处理并将混合物在室温搅拌2小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相并干燥(MgSO4)。过滤和浓缩后将剩余物在16g硅胶上进行色谱分离，用4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到N-[(4-氨基-2-氯苯基)羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(66mg,51％)，为白色泡沫。HR MS(C24H20C13N3O4)：实测值520.0589，计算值520.0597(M+H)。
b．N-[(4-氨基-2-氯苯基)羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(66mg,0.126mmol)的THF(3mL)溶液用LiOH·H2O(20mg,0.48mmol)的水(0.5mL)溶液处理并将混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸(0.5mL)并用RP-HPLC(5-95-35-214直接纯化得到40mg白色固体。HR MS(C223H18Cl3N3O4)：实测值506.0461，计算值506.0441(M+H)。
实施例125．4-(4-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
a)．4-(4-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
用实施例3中所述方法，以总产率63％制备4-(4-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为白色固体：mp 200-202℃。HR MS：实测值503.1173，计算值502.1169(M+H)。
b)．4-(4-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
用实施例110中所述方法，以总产率26％制备4-(4-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸，为白色固体：mp 170-175℃。HR MS：实测值488.1004，计算值488.1013(M+H)。
实施例126．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸乙酯的合成
在室温向N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的钠盐(1.583g,3.0mmol)的DMF(75mL)溶液中加入过量的碘乙烷(3.27g,21mmol)。将所得溶液搅拌24小时，TLC分析混合物说明没有起始原料存在并在旋转蒸发器上真空除去过量的碘乙烷和一些DMF。用100mL乙酸乙酯稀释剩余物并连续用水(2×100mL)，盐水溶液(100mL)洗涤并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并除去溶剂得到白色固体，将其用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得到1.4g(87％)乙酯，为白色固体，mp230-235℃。HRMS：实测值533.0817，计算值533.0801(M+H)。
实施例127．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸乙酯的合成
在室温向N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(7.0g,13.84mmol)和粉末碳酸氢钠(5.88g,70mmol)的DMF(100mL)悬浮液中加入过量的碘乙烷(10.91g,70mmol)。将所得悬浮液搅拌20小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在并在旋转蒸发器上真空除去过量的碘乙烷和一些DMF。用150mL乙酸乙酯稀释所得剩余物并连续用水(2×100mL)，盐水溶液(100mL)洗涤并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并除去溶剂得到白色固体，将其从乙腈中结晶。过滤收集所得结晶固体并在高真空下干燥得到5.58g(77％)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸乙酯，为白色固体，mp230-235℃。
实施例128．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸2-吗啉基乙酯的合成
在室温向N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(0.505g,1.0mmol)和2-(4-吗啉基)乙醇(0.262g,2.0mmol)的THF(13mL)溶液中加入二环己基碳二酰亚胺(0.309g,1.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(61mg,0.5mmol)。将所得浑浊溶液搅拌4小时，此时TLC分析反应混合物说明没有酸存在。然后用水(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤合并的萃取液并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并除去溶剂得到白色固体，将其用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(15∶1)作为洗脱剂得到0.428g(69％)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸2-(4-吗啉基)乙酯，为白色固体，mp 109-118℃。HR MS：实测值618.1311，计算值618.1329(M+H)。
实施例129．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸2-(4-吗啉基)乙酯的合成
Figure 9881015501001
在室温向N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(0.253g,0.5mmol)和2-(4-吗啉基)乙醇(0.131g,1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入二异丙基碳二酰亚胺(94.6mg,0.75mmol)和4-二甲氨基吡啶(30.5mg,0.25mmol)。将所得混合物室温搅拌15小时，此时TLC分析反应混合物说明没有酸存在。然后用水(50mL)稀释混合物并真空除去THF然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取剩余物。用水(2×50mL)，盐水溶液(50mL)洗涤合并的萃取液并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并浓缩溶剂得到白色固体，将其用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(5∶1至1∶1)及纯乙酸乙酯作为洗脱剂得到0.2g(65％)白色固体，mp109-108℃。
实施例130-132．用实施例129所述方法，制备下列酯衍生物。
实施例133．根据实施例129中所述方法，以产率32％制备N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸1-甲基-2-(4-吗啉基)乙酯。HR MS：计算值632.1484，实测值632.1486(M+H)。
实施例134．根据实施例127中所述方法，以产率60％制备N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸1-甲基乙酯。HRMS m/z：计算值569.0778，实测值569.0774(M+Na)。
实施例135．根据实施例127中所述方法，制备N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸1-甲基丙酯。HRMS m/z：计算值561.114，实测值561.1125(M+H)。
实施例136．根据实施例128中所述方法，以产率65％制备N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸1-甲基-4-哌啶基酯。HR MS(C30H30C13N3O4)实测值602.1386，计算值602.1380(M+H)。
实施例137．根据实施例127中所述方法，以产率75％制备N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸丁酯。HRMS(C28H27Cl3N2O4)实测值561.1115，计算值561.1114(M+H)。
实施例138.用实施例129中所述方法，从以N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸和2-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-哌嗪基]乙醇以产率78％制备N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸2-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-哌嗪基]乙酯。HRMS实测值717.1995，计算值717.2013(M+)。
实施例139．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸2-(1-哌嗪基)乙酯
在室温向N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸2-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-哌嗪基]乙酯(1.0mmol,0.72g)的二烷(4mL)溶液中加入HCl的二烷溶液(3.0mmol,0.75mL,4N)。将所得混合物室温搅拌2小时，此时TLC分析反应混合物说明没有起始原料存在。然后真空除去二烷并用乙醚(15mL)研制固体。滗析乙醚并在高真空干燥得到0.68g(90％)白色固体。HR MS(C30H31Cl3N4O4)实测值617.1464，计算值617.1489(M+H)。
实施例140．N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酯的制备
在室温向实施例139中制备的N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸2-(1-哌嗪基)乙酯二盐酸盐(1.0mmol,0.617g)和K2CO3(8.0mmol,1.1g)的NMP(10mL)悬浮液中加入甲基碘(3.0mmol,0.43g)。将所得混合物在室温搅拌48小时，此时TLC分析反应混合物说明没有起始原料存在。然后用水(100mL)水稀释并过滤收集沉淀的固体并在高真空下干燥。用反相HPLC纯化该固体得到0.35g(55％)白色固体。HR MS(C31H33Cl3N4O4)实测值631.9208，计算值631.9193(M+H)。
实施例141．N-甲基-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温向N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-硝基苯丙氨酸甲酯(0.375mmol,142mg)和氧化银(1.5mmol,340mg)的DMF(2mL)悬浮液中加入甲基碘(28mmol,1.75mL)。将所得混合物在室温搅拌2天，此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在并过滤固体。浓缩溶液并用乙酸乙酯(30mL)水稀释然后用水(20mL)，盐水溶液(20mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并除去溶剂得到99mg(67％)淡棕色油。LR MS(C19H19ClN2O5)：390(M+H)。
实施例142．4-氨基-N-甲基-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温向从实施例141制备的N-甲基-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)碳基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(0.5mmol,192mg)和锌粉(约325目,5.0mmol,0.33g,10当量)和氯化铵(7.5mmol,0.4g,15当量)的混合物中加入甲醇(4mL)和水(2mL)。加完水后，反应放热。将悬浮液在室温搅拌2小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在，并用硅藻土过滤反应混合物。用甲醇(30mL)和(20mL)洗涤滤饼。浓缩滤液以除去甲醇并将剩余物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的萃取液并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并浓缩溶剂得到148mg(82％)黄色油。LR MS(C19H21ClN2O3)：361(M+H)。
实施例143．4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-甲基-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
Figure 9881015501041
用实施例1中所述方法，以总产率68％制备4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-甲基-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为无定形固体。LR MS(C26H23Cl3N2O4)：534(M+H)。
实施例144．4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-甲基-N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
用实施例13中所述方法，从实施例143制备的产物以总产率59％制备N-[1-(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-N-甲基-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，为白色固体。HR MS：实测值519.0631，计算值519.0645(M+H)。
实施例145．2-氯-6-甲基苯甲酸的制备
a．2-氯-6-甲基苯甲醛的制备
在安装磁搅拌器、温度计，添加漏斗，和氩气入口的500mL三颈园底烧瓶中装入75g(494mmol)2-氯-6-甲基苯甲腈和400mL甲苯(与4埃分子筛储存)。将混合物冷却至-2℃(冰+丙酮)并在30分钟内滴加DIBAL-H(593mmol,593mL,1.0N)的己烷溶液，同时保持温度在0℃以下。添加完成后，将反应混合物在0℃搅拌1小时并使其温热至室温。在室温2小时后，TLC分析说明没有起始原料存在(4∶1己烷∶乙醚，磷钼酸喷雾，用UV分析被误导)。将反应混合物倒入冰(2000g)和浓硫酸(50mL)中并搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体用乙醚(2×200mL)萃取滤液。用盐水溶液洗涤合并的萃取液并用MgSO4干燥。过滤干燥剂并浓缩溶液得到粗醛，将其与上述固体合并得到71.31g(93％)淡黄色固体，其适于下一步使用。
b．2-氯-6-甲基苯甲酸的制备
在安装磁搅拌器、温度计，添加漏斗，和氩气入口的1000mL三颈园底烧瓶中装入71.31g(461mmol,从上述实验中得到的粗产物)2-氯-6-甲基苯甲醛和750mL乙腈。在室温向该悬浮液中加入磷酸二氢钠(115mmol,15.9g,0.25当量)的水(240mL)，接着加入过氧化氢(50mL,30％)。然后在0℃滴加氯化钠(73.5g,811mmol,1.76当量)的水(700mL)溶液，同时保持温度在3℃以下。添加完成后，将黄色悬浮液在0℃至上室温，搅拌15小时，此时TLC分析混合物说明没有醛存在。然后在0℃滴加亚硫酸氢钠(73g,701mmol,1.52当量)的水(200mL)溶液直到黄色消失(KI试纸阳性)。进行必要的冷却以控制放热反应。真空除去溶剂得到白色固体。过滤收集固体并用乙醚(200mL)萃取滤液。将上述固体溶解在该醚溶液中并用10％NaOH(2×200mL)洗涤。用10％HCl中和碱性水溶液至pH约1。过滤收集沉淀的固体并空气干燥得到54.88g(65％，两步总产率)2-氯-6-甲基苯甲酸，为白色固体。
实施例146．4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
a．4-硝基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温向4-硝基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(226.2mmol,70.2g)和碳酸钠(1.13mmol,95g)的DMF(500mL)悬浮液中加入甲基碘(1.13g,70.4mL)。将悬浮液在室温搅拌15小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料酸存在并在高真空下除去过量的甲基碘和一些DMF。将该混合物倒入水(2L)中并室温搅拌，经过周末慢慢形成沉淀。过滤收集沉淀的固体并用水(2L)洗涤。空气和真空干燥后，分离得到72g(98％)4-硝基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为淡黄色固体，mp 95-96℃。   1H NMR，DMSO-d6(400MHz)δ8.16(d,2H,J=20Hz),7.53(d,2H,J=20Hz),7.39(d,1H,J=22Hz),4.26-4.28(m,1H),3.6(s,3H),2.96-3.19(m,2H),1.25(s,9H).13CNMR,CDCl3(100Mhz)d172.04,155.29,146.27,145.96,130.48,123.18,78.36,54.44,51.9,36.1,27.99.
HRMS：实测值325.1404，计算值325.1400(M+H)。
b．4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温向从4-硝基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(222mmol,72g)和锌粉(约325目,2.2mmol,145.2g,10当量)和氯化铵(3.3mmol,178.1g,15当量)的混合物中加入甲醇(1L)和水(500mL)。加完水后，反应放热并将温度升至45-55℃。将悬浮液在室温搅拌1小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在，并用硅藻土过滤反应混合物，用甲醇(1L)和(500mL)洗涤滤饼。浓缩除去甲醇和一些水结果形成白色固体，过滤收集并用水洗涤。空气干燥后得到65.5g(定量)白色固体。                       1HNMR,DMSO-d6(400MHz)δ6.9(d,2H,J=20Hz),6.62(d,2H,J=20Hz),7.39(d,1H,J=22Hz),4.26-4.28(m,1H),3.68(s,3H),2.96-3.19(m,2H),1.25(s,9H).
HRMS：实测值284.1614，计算值294.1621(M+H)。
c．4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(127.6mmol,37.57g)和2，6-二氯苯甲酰氯(140.6mmol,29.45g)的二氯甲烷(350mL)溶液中加入二异丙基乙胺(192mmol,33.4mL)。将棕色溶液在室温搅拌15小时得到白色悬浮液。此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在。过滤收集该固体并用二氯甲烷(150mL)洗涤然后空气干燥得到52.75g(88.4％)白色固体，mp148-151℃。                                                     1H
NMR,DMSO-d6(400MHz)δ10.68(s,1H),7.47-7.6(m,5H),7.2-7.29(m,3H),
4.12-4.17(m,1H),3.62(s,3H),2.79-2.99(m,2H),1.33(s,9H).13CNMR,
CDCl3(100Mhz)d 172.49,161.82,155.37,136.99,136.36,131.28,131.16,
129.48,128.19,119.31,78.27,55.3,51.76,35.9,27.77.
HRMS：实测值466.1069，计算值466.1062 (M+H)。
d．4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
在室温用166mL4N盐酸盐的二烷处理4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(92.97mmol,43.45g)的二烷(90mL)。5分钟后，固体变成溶液并将混合物搅拌2小时。减压除去一些二烷得到黄色浆状物并加入250mL乙酸乙酯。将形成的胶状物溶解在THF(100mL)和甲醇(100mL)中。真空除去溶剂得到43.7g(100％)盐酸盐，为白色固体。
                                                         1H
NMR,DMSO-d6(400MHz)δ10.81(s,1H),7.76(d,2H,J=22Hz),7.58(d,2H,
J=18Hz),7.51(t,1H,J=15Hz),7.24(d,2H,J=22Hz),4.23-4.26(m,1H),
3.56(s,3H),3.14-3.17(m,2H).13CNMR,CDCl3(100Mhz)d169.03,161.72,
137.56,136.11,131.19,130.95,129.93,129.79,128.06,119.46,53.17,52.6,
35.13.
HRMS：实测值367.0611，计算值367.0616(M+H)。
实施例147．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温向从实施例146中制备的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(272.5mmol,110g)和2-氯-6-甲基苯甲酸(276mmol,47.15g)的DMF(600mL)溶液中加入HBTU(276mmol,105g)和二异丙基乙胺(1.24mmol,119mL)。将澄清溶液在室温搅拌48小时，此时TLC分析反应混合物说明没有起始原料存在。将反应混合物慢慢倒入5L水(其中含有一些冰以降低温度)中。使白色沉淀的固体沉降并过滤收集固体。用水(1L)和已烷(1L)洗涤滤饼然后空气干燥得到150g粗产物。将该固体产物溶解在热乙腈(1L)中并且放在冰箱中冷却。过滤收集该固体用己烷(500mL)洗涤然后空气干燥得到101.1g。浓缩母液并将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(15∶1)洗脱又得到17.07g(总量=118.17g,83％)，mp 244-245℃。              1H NMR，DMSO-d6(400MHz)δ10.66(s,1H),8.83(d,1H,J=19Hz),7.47-7.6(m,5H),7.15-7.29(m,5H),4.58-4.68(m,1H),3.65(s,3H),3.12(dd,1H,J=17,13Hz),2.87(dd,1H,J=17,11Hz),2.09(s,3H).
HR MS：实测值518.0652，计算值518.0641。
实施例148．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
在室温向从实施例147中制备的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(166mmol,86.2g)的乙醇(350mL)悬浮液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(250mL)。将混合物加热至40-45℃并将所得澄清溶液搅拌3-4小时。然后将混合物冷却至室温并在旋转蒸发器上除去乙醇。将剩余物用100mL水稀释。用乙醚(2×100mL)萃取中性杂质并用1N HCl中和碱性水相。过滤收集沉淀的固体并用水(1L)洗涤滤饼然后空气干燥过周末。将粗固体溶解在热乙腈(2L)中并将所得溶液储存在冰箱中15小时。过滤收集白色结晶固体工用冷乙腈(100mL)洗涤。空气干燥后得到79.76g(95％)白色固体。
                                          1H NMR,DMSO-d6(400MHz)δ10.66(s,1H),8.85(d,1H,J=19Hz),7.47-7.6(m,5H),7.15-7.29(m,5H),4.58-4.68(m,1H),3.12(dd,1H,J=17,13Hz),2.87(dd,1H,J=17,11Hz),2.09(s,3H).
HRMS：实测值505.0483，计算值505.0488(M+H)。
实施例149．2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶羧酸的制备
将2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶羧酸乙酯的40mLTHF溶液和10mL1N氢氧化钠溶液加热回流48小时。TLC分析(3∶7甲醇∶二氯甲烷)混合物说明起始原料消耗。用乙酸(5mL)酸化混合物并蒸发至干。将剩余物用THF研制并浓缩溶液得到0.7g含有一些THF和乙酸的物质(通过NMR说明)。将该物质与类似实验产物合并并在90g硅胶上进行色谱分离，用(3∶7)甲醇∶二氯甲烷洗脱得到1.05g固体。用甲苯(6mL)稀释该物质并蒸发几次除去大部分乙酸，在高真空下干燥得到0.9g白色泡沫。LR-ES-MS(C9H6F3NO2)：218(M-H)。
实施例150．N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[[(2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的制备
a．在0℃(冰浴)向从实施例149中制备的2，6-二甲基-4-三氟甲基吡啶羧酸(102mg,0.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入一滴DMF和草酰氯(0.78mmol,99mg)。将溶液在该温度搅拌30分钟，温热至室温并再搅拌1小时。然后真空除去溶剂和过量的草酰氯并将剩余物在高真空下干燥。向其中加入4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.5mmol,212mg)并将混合物溶解在二氯甲烷(5mL)中。在室温向该澄清溶液中加入DIPEA(2.0mmol,0.258g)。将混合物搅拌15小时，此时TLC分析混合物说明没有起始原料存在。用二氯甲烷(20mL)和水(100mL)稀释混合物。分离两相并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，盐水溶液(30mL)洗涤然后用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并除去溶剂得到粗产物，将其直接用于下一步。
实施例151-155．用实施例109中所述偶合方法和实施例13中所述酯水解方法，通过处理等摩尔量的4-氨基-N-[(-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸和适当的杂芳香羧酸制备以下所列N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[[(杂芳基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸衍生物。 实施例156-160．用实施例3中所述一般方法接着用实施例13中所述一般方法进行酯水解，通过偶合4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和适当的杂芳香羧酸制备以下所列4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(杂芳基)羰基]-L-苯丙氨酸衍生物。
实施例161．用实施例3中所述一般方法从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和1-萘甲酸以产率77％制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(1-萘基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HRMS：实测值521.1024，计算值521.1053(M+H)。
实施例162．用实施例3中所述一般方法从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-乙酰基-6-甲基苯甲酸以产率38％制备N-[(2-乙酰基-6-甲基苯基)羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。HR MS：实测值547.0579，计算值547.0594(M+Na)。
实施例163．用实施例3中所述一般方法从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-(1，1-二甲基乙基)苯甲酸制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(1，1-二甲基乙基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HR MS：实测值527.1523，计算值527.1573(M+H)。
实施例164．用实施例105中所述两步一般方法，从2，6-二(1-甲基乙基)苯酚制备2，6-二(1-甲基乙基)苯甲酸。HR MS：实测值206.0325，计算值206.0342(M+)。
实施例165．用实施例3中所述一般方法从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2，6-二-(1-甲基乙基)苯甲酸制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2，6-二-(1-甲基乙基)苯基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。LR MS：555(M+)。
实施例166．用实施例3中所述一般方法从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-甲氧基苯甲酸制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-甲氧基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HRMS：实测值501.0984，计算值501.0984(M+H)。
实施例167．用实施例3中所述一般方法从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸以产率73％制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HR MS：实测值583.0263，计算值583.0264(M+H)。
实施例168．用实施例3中所述一般方法从4-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2，6-二氯苯甲酸制备N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯。
实施例169．用实施例13中所述一般方法，通过水解实施例168得到的N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯制备N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-[[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例170．4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(苯基甲基)-5-氧-1-咪唑啉基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸和4-[(2R,4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(苯基甲基)-5-氧-1-咪唑啉基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
Figure 9881015501121
a．N－[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-1-氧-3-苯基丙基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(5.09g,17mmol)的DMF(60mL)溶液中加入Fmoc-D-苯丙氨酸(8.70g,22.5mmol)，DIPEA(12mL,69mmol)和HBTU(8.50g,22.5mmol)。然后将混合物在室温搅拌4小时。用水(150mL)稀释反应混合物并过滤收集沉淀的淡黄色固体。然后将该固体再溶解在60mL丙酮中并用100mL水处理溶液。过滤收集固体并用1N HCl，H2O洗涤。在真空下60℃空气干燥后，得到淡黄色固体(13.2g)。将该固体的一部分(2.51g,3.78mmol)溶解在15mL DMF中并向该溶液中加入1.5mL哌啶。将上述溶液在室温搅拌45分钟。除去溶剂后，将剩余物从乙酸乙酯-已烷中重结晶得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-1-氧-3-苯基丙基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯，产率81.5％。LR MS 442(M+H)。
b．4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯基甲基-1-咪唑啉基)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将上述胺(1.48g,3.35mmol)和苯甲醛(376μl,3.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液和原甲酸甲酯(10mL)在室温搅拌3天。然后将反应烧瓶温热至90℃并加入乙酸酐(纯,1.8mL)。将所得混合物在110℃搅拌4小时。然后蒸发溶剂并用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)粗产物得到4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯基甲基-1-咪唑啉基)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯非对映异构体1(417mg)和非对映异构体2(1.25g)。这些化合物是咪唑啉酮环2位上的非对映异构体。两种非对映异构体均为LR MS(C33H37N3O6)：527(M+H)。
c．4-[(2S,4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(苯基甲基)-5-氧-1-咪唑啉基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
将4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯基甲基-1-咪唑啉基)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(非对映异构体1)(415mg,0.7mmol)用10mL 4N HCl的二烷在室温处理2小时。除去溶剂后，真空干燥剩余物过夜。将剩余物(241mg,0.471mmol)溶解在DMF(4mL)中并用2-氯-6-甲基苯甲酸(105mg,0.617mmol)，HBTU(234mg,0.617mmol)和DIEA(246μL,1.42mmol)在室温处理4小时。用30mL乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl，水和盐水(每种18mL)洗涤。用MgSO4干燥后，除去溶剂并用硅胶过滤剩余物，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱得到4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯基甲基-1-咪唑啉基)-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯非对映异构体1。
d．4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯基甲基-1-咪唑啉基)-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸非对映异构体1的制备
将4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯基甲基-1-咪唑啉基)-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯非对映异构体1(90mg,0.128mmol)的EtOH(3mL)用NaOH(1N,0.3mL)在室温处理30分钟。用1滴HOAc酸化所得溶液并用HPLC(C-18，从5％乙腈到95％的水线性梯度洗脱30分钟)纯化，冷冻干燥后得到白色固体。MS：实测值，609.9(M+H)。
实施例171．用实施例170中所述一般方法，从4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸和Fmoc-D-3-吡啶基丙氨酸制备4-[(2S,4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(3-吡啶基甲基)-5-氧-1-咪唑啉基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸和4-[(2R,4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-(3-吡啶基甲基)-5-氧-1-咪唑啉基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸。咪唑啉环上2-位的两个非对映异构体不容易通过C-18HPLC分离并且以混合物形式进行分析。HRMS：实测值611.2070，计算值611.2061(M+H)。
实施例172．用实施例3中所述一般方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-氯-4-羟基苯甲酸以产率35％制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-4-羟基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HR MS：实测值521.0433，计算值521.0438(M+H)。
实施例173．用实施例3中所述一般方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-甲基磺酰基苯甲酸以产率99％制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-甲基磺酰基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。LR MS：548(M+)。
实施例174．用实施例3中所述一般方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-(1-甲基)乙基-6-甲基苯甲酸以产率35％制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-(1-甲基)乙基-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HR MS：实测值526.1417，计算值526.1626(M+)。
实施例175．用实施例3中所述一般方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-溴-6-甲基苯甲酸以产率64％制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-溴-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HR MS：实测值563.0138，计算值563.0140(M+H)。
实施例176．用实施例3中所述一般方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和2-乙基-6-甲基苯甲酸以产率46％制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HRMS：实测值513.1359，计算值513.1348(M+H)。
实施例177．用实施例3中所述一般方法，从4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2，6-二氯苯甲酸制备4-[(2，6-二氯苯基)羰基]-N-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。MS：(M+H)486(2 Cl)。
实施例178．4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸钠盐的制备
将4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-L-苯丙氨酸(127.13mmol,64.3g)的水(500mL)悬浮液用1.0N氢氧化钠水溶液(120mL)在室温滴定直到溶液的pH变成中性。为了进行完全溶解，在滴定期间将混合物温热至40-45℃。真空除去一些水使体积约为300-350mL并将澄清溶液在高真空下冷冻干燥2天滴定67g(100％)白色无定形固体。元素分析(C24H18ClO3NaO4·0.7H2O)：计算值：C,54.62；H,3.44；N,5.31；Cl,20.15；Na,4.36；H2O,2.33。实测值；C,54.37；H,3.49；N,5.18；Cl,20.11；Na,4.25；H2O,2.54。
实施例179．VLA-4/VCAM-1筛选试验
用固相、双抗体ELISA定量VLA-4拮抗活性(被定义为竞争结合固定VCAM-1的能力)。用抗-整联蛋白b1抗体：HRP-缀合抗-小鼠IgG：显色底物(K-Blue)的复合物检测结合VCAM-1的VLA-4(a4b1整联蛋白)。开始用人重组VCAM-1(0.4μg的100μlPBS)限制涂层96孔板(Numc Maxisorp)，封住每个板然后使这些板放置在4℃18小时。然后用250μl1％BSA/0.02％NaN3阻断VCAM-涂层的板以减少非特异性结合。在试验的当天，用VCAM分析缓冲液(200μl/孔50mM Tris-HCl,100mMNaCl,1mM MnCl2,0.05％Tween20；pH7.4)洗涤所有板两次。将试验化合物溶解在100％DMSO中然后用1mg/mLBSA补充的1∶20的VCAM分析缓冲液(即最终DMSO=5％)稀释。进行一系列稀释以得到每个试验化合物的浓度范围为0.005nM-1.563μM。将每孔每种浓度的100μl溶液加到VCAM涂层的板中，接着加入10μlRamos细胞衍生的VLA-4。将这些板连续在平台振荡器上混合1分钟，在37℃培养2小时，然后用200μl/l VCAM分析缓中液洗涤4次。将100μl小鼠抗-人整联蛋白b1抗体加到每个孔中(0.6μg/mL的VCAM分析缓冲液+1mg/mLBSA)并在37℃培养1小时。培养期结束后，将所用板用VCAM分析缓冲液(200μl/孔)洗涤4次。然后将相应的第二种抗体(HRP-缀合山羊抗小鼠IgG)加到每孔中(每孔100μl＠1∶800稀释液的VCAM分析缓冲液+1mg/mLBSA)接着在室温培养1小时然后通过VCAM分析缓冲液洗涤3次(200μl/孔)来终止。在每孔中加入100μlK-Blue(室温15分钟培养)颜色开始变化并通过在每孔中加入100μlRed Stop缓冲液终止。然后用UV光谱仪在650nM读数。以总结合的％抑制(即在没有试验化合物存在下VLA-4+VCAM-1)计算结果。本发明化合物的选择的数据如下表所示。
实施例 ELISAIC50nM
 13  0.33
 15  5.9
 16  0.44
 17  1.85
 18  11
 19  1.87
 20  2.2
 21  1.4
 22  1.6
 23  0.48
 24  0.25
 25  0.42
 26  8.6
 27  1.9
 28  3.3
 30  2.0
 30  1.6
 31  0.51
 90  1.2
 91  0.20
 92  0.42
 93  1.6
 94  0.25
 95  0.46
 96  0.47
 97  0.44
 98  2.35
 99  0.58
 100  10
 101  9.9
 102  41
 107  0.79
 108  0.63
 114  1.14
 115  4.5
 120  4.5
 121  5.8
 122  0.67
 123  1.7
 124  0.63
 125  1.7
实施例180．Ramos(VLA-4)/VCAM-1细胞基筛选试验方案
材料：
通过免疫亲和性色谱法从CHO细胞培养基纯化可溶性重组人VCAM-1(5-和7-区的混合物)并保持在含有0.1M Tris-甘氨酸(pH7.5)，0.1MNaCl，5mM EDTA，1mM PMSF，0.02％NaN3和10μl/mL亮抑蛋白酶的溶液中。
钙黄绿素-AM从MolecularProbesInc.购买。
方法：
用Ramos-VCAM-1细胞粘连试验定量VLA-4(a4b1整联蛋白)拮抗活性(被定义为与细胞表面VLA-4竞争结合而固定VCAM-1的能力)。用荧光染料标记携带细胞-表面VLA-4的Ramos细胞并使其在有或没有试验化合物的存在下结合VCAM-1。与粘连细胞相关的荧光强度的降低反应了通过本发明化合物介导的细胞粘连的VLA-4的竞争性抑制。
开始用人重组VCAM-1(100ng的100μlPBS)限制涂层96孔板(NuncMaxisorp)，封住每个板然后使这些板放置在4℃18小时。然后用0.05％Tween-20d PBS洗涤两次，然后200μl Blocking Buffer(1％BSA/0.02％硫汞撒)阻断1小时(室温)以减少非特定结合。用Blocking Buffer培养后，倒置板、吸干并吸出剩余缓冲液。然后用300μlPBS洗涤每个板，倒置并吸出剩余的缓冲液。
将试验化合物溶解在100％DMSO中然后用1∶25的VCAM细胞粘连分析缓冲液(4mM CaCl2,4m MgCl2,的50mM TRIS-HCl,pH7.5)(最终DMSO=4％)稀释。对于每个化合物进行8个1∶4系列稀释(一般浓度范围为lnM-12,500nM)。将每孔每种稀释液的10μl溶液加到VCAM涂层的板中，接着加入100μlRamos细胞(200,000细胞/孔的1％BSA/PBS)。将含有试验化合物和Ramos细胞的板在室温培养45分钟然后加入165μl/孔的PBS。倒置板以除去非粘连细胞，吸干并加入300μl/孔PBS。再倒置板，吸干并轻轻吸出剩余缓冲液。将100μlLysis Buffer(0.1％SDS的50mM TRIS-HCl,pH8.5)加到每个孔中在旋转振荡平台上振荡2分钟。然后将板在Cytofluor2300(Milpore)荧光测定系统(激发=485nm,发射=530nm)读数荧光强度。结果如下表所示：
实施例 RamosIC50nM
13 15
15 2,600
16 85
19 351
20 1,630
21 1,270
22 1,320
23 316
24 20
25 103
90 23
91 9.3
92 255
93 49
94 9.5
95 33
107 20
108 22
115 678
120 439
121 515
122 430
123 316
124 985
150 47
152 967
153 975
154 2,474
155 644
156 114
158 946
159 988
169 30
170 33.5
171 13.5
实施例181．口服剂型
 项目      成分              mg/片
  1  本发明化合物    25   100   250   500
  2    无水乳糖    83    35    19    38
  3  微晶纤维素钠    6    8    16    32
  4  Povidone K30    5    6    12    24
  5    硬脂酸镁    1    1    3    6
  总重量(mg)   120   150   300   600
制备方法：1．将1，2，3项在适当的混合器中混合15分钟。2．将步骤1中混合的粉末和20％PVPK300溶液制粒。3．在50℃干燥步骤2的颗粒。4．将步骤3的颗粒通过适当的研磨设备。5．将项目5加到步骤4研磨的颗粒中并混合3分钟。6．在适当的挤压机中压制步骤5的颗粒。
实施例182．气雾剂给药配方
               组分       Qty/mL
           本发明化合物      3-150mg*
              氯化钠        8.0mg
      磷酸盐缓冲液(20mM)pH7.0*适量至        1.0mL
*取决于化合物的活性
可以氢氧化钠溶液(1N)或HCl溶液(10％w/v)调节pH。
方法：
1．将药物溶解在缓冲液中。
2．用0.22微米过滤器过滤溶液。
喷雾上述溶液后，颗粒大小分布为1-6微米之间(用MalvernMastersizer X测定)。

Claims (43)

1．下式化合物、其可药用盐及其酯
Figure 9881015500021
X和X’之一是氢，卤素，或低级烷基，另一个是下式基团：
R1是氢或低级烷基，
R15是卤素，硝基，低级烷基磺酰基，氰基，低级烷基，OH，低级烷氧基，低级烷氧羰基，羧基，低级烷基氨基磺酰基，全氟低级烷基，低级烷硫基，羟基低级烷基，烷氧基低级烷基，卤代低级烷基，烷硫基低级烷基，烷基亚磺酰基低级烷基，烷基磺酰基低级烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷酰基，芳酰基，芳氧基，或式R17-C≡C-基团，
R16是氢，卤素，硝基，氰基，低级烷基，OH，全氟低级烷基，或低级烷硫基，
R17是氢，芳基，杂芳基，或未取代或被OH，芳基，或杂芳基取代的低级烷基，及
a是0或1；
或X和X’之一是下式基团其中Het是含有1，2或3个杂原子选自N，O，S的5或6员杂芳香环；或
Het是含有1，2，3或4个杂原子选自N，O，S的9或10员双环杂芳香环，
a，R1，R15和R16定义如上，
及R30是氢或低级烷基，或不存在；或
X和X’之一是下式基团
其中：
R18是低级烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，
R19是低级烷基，其是未取代或被一个或多个卤素，羟基，低级烷氧基，芳基，杂芳基，烷硫基取代，或R19是芳基或杂芳基，及
R20是低级烷基或低级烷酰基，或
R19和R20一起是四亚甲基；及
Y是下式基团
Figure 9881015500032
其中：
R22和R23各自是氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基烷基，低级烷基氨基，芳基，芳基烷基，硝基，氰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷酰基，卤素，或全氟烷基并且至少R22和R23之一不是氢，及
R24是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，氨基，芳基，硝基，氰基，低级烷基磺酰基，卤素，或是下式基团：
其中R25是氢，低级烷基，芳基，芳基低级烷基，烷氧基低级烷基及R26是氢或低级烷基，或
R22和R24一起是稠合苯环；或
Y是Y-2基团，其是含有1，2或3个选自N，O，S杂原子的5或6员单环杂芳香环，或含有1，2，3或4个选自N，O，S杂原子的9或10员双环杂芳香环，其中所述杂芳香环经过碳原子与酰胺羰基连接并且所述杂芳香环的一个或两个碳原子被低级烷基，卤素，氰基，全氟烷基，或芳基取代并且至少所述碳原子之一与连接酰胺羰基的碳原子相邻。
2．根据权利要求1的化合物，其中Z是氢。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中X’是氢。
4．根据权利要求1-3之一的化合物，其中R22和R23分别是氢，低级烷基，硝基，低级烷硫基，低级烷氧基，低级烷基氨基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷酰基，卤素，或全氟烷基并且至少R22和R23之一不是氢，及
R24是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，氨基，硝基，卤素，或是下式基团：
Figure 9881015500042
其中R25是芳基低级烷基，及R26是氢或低级烷基，或R22和R24一起是稠合苯环。
5．根据权利要求4的化合物，其中R22是氢(当R23不是氢时)，低级烷基或卤素。
6．根据权利要求4或权利要求5的化合物，其中R24是氢，羟基，低级烷基磺酰基，低级烷基，卤素，硝基或低级烷氧基，或是下式基团：
Figure 9881015500051
其中R25是未取代或羟基取代的苯基低级烷基，及R26是氢，
或R22和R24一起是稠合苯环。
7．根据权利要求6的化合物，其中R24是氢，羟基，氨基，甲基，氯，溴，硝基，-OCH3，-SO2CH3和R26是H及R25是
Figure 9881015500052
8．根据权利要求4-7之一的化合物，其中R23是氢(当R22不是氢时)，低级烷基，低级烷基氨基，卤素，硝基，全氟低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基。
9．根据权利要求8的化合物，其中R23是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，氯，溴，氟，硝基，-COCH3，-SCH3，-SOCH3，SO2CH3，-NHCH3或-OCH3。
10．根据权利要求4-9之一的化合物，其中Y-1选自下列基团：
Figure 9881015500061
11．根据权利要求1-3之一的化合物，其中Y-2单环杂芳香环或9或10员双环杂芳香环基团，选自下列基团：
12．根据权利要求11的化合物其中基团Y-2是下式基团：
13．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-6中的基团R15和R16各自是氢，低级烷基，硝基，卤素，全氟低级烷基，氰基或芳氧基。
14．根据权利要求13的化合物，其中R15和R16是是H，甲基，硝基，氯，氟，三氟甲基，氰基或苯氧基。
15．根据权利要求13或权利要求14的化合物，其中基团X-6是下式基团：
16．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-7中的Het是含有1，2，3个氮，或氮或硫，或氮和氧的5或6员单环杂芳香环。
17．根据权利要求16的化合物，其中杂芳香环是
Figure 9881015500081
18．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-7中的Het是含有1至3个氮原子作为杂原子的双环杂芳香环。
19．根据权利要求18的化合物，其中双环杂芳香环是4-喹啉基，1-异喹啉基或
20．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-7中的R15是氢，硝基，低级烷基磺酰基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，全氟低级烷基，低级烷硫基，低级烷酰基，或芳基。
21．根据权利要求20的化合物，其中R15是异丙基，甲基或苯基。
22．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-7中的R16是氢，卤素，硝基，氰基，低级烷基或全氟低级烷基。
23．根据权利要求22的化合物，其中R16是甲基或三氟甲基。
24．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-7中的R30是氢或低级烷基。
25．根据权利要求1-3之一的化合物，其中基团X-7是下式基团：
Figure 9881015500083
26．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-6或X-7中的R1是氢。
27．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-6或X-7中的a是0。
28．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-10中的R18是低级烷基或苯基，其中苯环是未取代的或被卤素、羟基单取代的，或是苯基低级烷基。
29．根据权利要求28的化合物，其中R18是叔丁基，苯基，苄氧基，氯苯基或苯基乙基。
30．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-10中的R19是低级烷基，其是未取代的或被吡啶基或苯基取代的，其中苯环是未取代的或被低级烷氧基或卤素单取代的。
31．根据权利要求30的化合物，其中R19是甲基，异丁基，苄基，4-氯苄基，4-甲氧基苄基或2-吡啶基甲基。
32．根据权利要求1-3之一的化合物，其中X-10中的R20是低级烷酰基。
33．根据权利要求32的化合物，其中R20是乙酰基。
34．根据权利要求1-3之一的化合物，其中基团X-10是下式基团：
Figure 9881015500101
35．以下这组化合物：
Figure 9881015500111
Figure 9881015500121
Figure 9881015500131
Figure 9881015500151
Figure 9881015500161
36．权利要求1-35之一用作药物的化合物。
37．权利要求1-35之一的化合物用作治疗类风湿性关节炎，多发性硬化症，肠炎性疾病或哮喘的药物。
38．含有权利要求1-35之一化合物和治疗上惰性载体物质的药物。
39．用于治疗类风湿性关节炎，多发性硬化症，肠炎性疾病或哮喘且含有权利要求1-35之一的化合物和治疗上惰性载体物质药物。
40．一种制备药物，特别是治疗类风湿性关节炎，多发性硬化症，肠炎性疾病或哮喘的药物的方法，该方法包括将权利要求1-35之一的化合物与治疗上惰性的载体物质，如果需要，与一种或多种附加治疗活性物质一起制成盖仑给药形式。
41．权利要求1-35之一化合物在治疗疾病，特别是治疗类风湿性关节炎，多发性硬化症，肠炎性疾病或哮喘中的用途。
42．权利要求1-35之一化合物在制备治疗类风湿性关节炎，多发性硬化症，肠炎性疾病或哮喘的药物的用途。
43．以上所述新的化合物、中间体、方法、药物及其方法。
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ZA (1) ZA987604B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102946882A (zh) * 2010-02-02 2013-02-27 格斯有限公司 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
US8748412B2 (en) 2010-02-02 2014-06-10 Argusina Bioscience Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide GLP-1 receptor modulators
CN109867630A (zh) * 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
CN115340857A (zh) * 2022-08-24 2022-11-15 宁波锋成先进能源材料研究院有限公司 一种原位自乳化纳米驱油剂及其制备方法和应用

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054207A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
EP0991619B1 (en) 1997-06-23 2003-09-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of alpha 4-beta 1 mediated cell adhesion
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1056714B1 (en) * 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
ATE353640T1 (de) * 1998-03-27 2007-03-15 Genentech Inc Antagoniste zur behandlung von cd11/cd18 adhäsionsrezeptor-vermittelten krankheiten
GB9811159D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
GB9814414D0 (en) * 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TW593284B (en) 1999-01-22 2004-06-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2000043354A2 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2000043372A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
MXPA01007335A (es) 1999-01-22 2004-06-07 Wyeth Corp Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4).
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
ID30129A (id) 1999-02-18 2001-11-08 Hoffmann La Roche Turunan-turunan tioamida
JP2002537283A (ja) * 1999-02-18 2002-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルアラニノール誘導体
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
AU4591800A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Aventis Pharma Limited Ureas as cell adhesion modulators
AU4591600A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
IL148014A0 (en) * 1999-08-13 2002-09-12 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors
AU6903200A (en) 1999-08-16 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
IL148544A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Genentech Inc Tyrosine derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6897225B1 (en) 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
MXPA02003977A (es) * 1999-10-20 2003-09-25 Tanabe Seiyaku Co Inhibidores de adhesion de celula mediada por al°2.
JP4788939B2 (ja) 1999-11-18 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
CN1218943C (zh) * 1999-12-06 2005-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4－嘧啶基－n－酰基－l－苯基丙氨酸类化合物
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CN1413210A (zh) 1999-12-28 2003-04-23 辉瑞产品公司 用于治疗炎症、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病的vla－4依赖性细胞结合的非肽基抑制剂
WO2001047868A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
WO2001070670A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
JP2004505110A (ja) 2000-08-02 2004-02-19 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド ３位置換イソキノリン−１−イル誘導体
US20020035104A1 (en) 2000-08-18 2002-03-21 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
PT1288205E (pt) 2000-08-18 2011-05-06 Ajinomoto Kk Novos derivados de fenilalanina
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
ATE337318T1 (de) * 2000-09-25 2006-09-15 Toray Industries Spiroverbindungen und diese als wirkstoff enthaltende adhäsionsmolekülinhibitoren
ATE345127T1 (de) 2000-09-29 2006-12-15 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
AU2002354224A1 (en) 2001-12-13 2003-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
EP1481965B1 (en) * 2002-02-07 2015-07-29 Hitoshi Endo Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
ATE384699T1 (de) * 2002-04-30 2008-02-15 Ucb Pharma Sa 2,6-chinolinyl- und 2,6-naphthylderivate und deren verwendungen zur behandlung von vla-4 bezogenen krankheiten
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
EP1633731A2 (en) 2003-05-20 2006-03-15 Genentech, Inc. Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins
EP2615087A3 (en) 2003-12-22 2013-08-07 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
WO2005111020A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
DE602006019731D1 (de) 2005-06-09 2011-03-03 Ucb Pharma Sa 2,6-chinolinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
ES2340544T3 (es) * 2006-01-18 2010-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones farmaceuticas de valatograst y proceso para su preparacion.
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
CA2641160A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
WO2008064823A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
EP2510941A3 (en) 2007-02-20 2013-01-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
KR20110008086A (ko) 2008-04-11 2011-01-25 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
EP2579888A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
CA2820600A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
WO2012166951A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
RU2634896C2 (ru) 2011-12-12 2017-11-08 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
RU2624732C2 (ru) * 2012-01-27 2017-07-06 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Конъюгаты антагонистов интегрина для нацеленной доставки к клеткам, экспрессирующим lfa-1
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
KR102564946B1 (ko) 2014-07-25 2023-08-08 리셉토스 엘엘씨 신규 glp-1 수용체 조절제
CA2969944A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Celgene International Ii Sarl Glp-1 receptor modulators
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
EP3873900A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
EP3873897B1 (en) 2018-10-30 2024-08-14 Gilead Sciences, Inc. N-benzoyl-phenylalanine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for treating inflammatory diseases
CR20210213A (es) 2018-10-30 2021-06-24 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
CN114222730B (zh) 2019-08-14 2024-09-10 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840732A (en) * 1994-06-20 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Imidazopyridine or imidazopyrimidine compounds, their production and use
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
WO1997036859A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
DE19654483A1 (de) * 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102946882A (zh) * 2010-02-02 2013-02-27 格斯有限公司 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
US8748412B2 (en) 2010-02-02 2014-06-10 Argusina Bioscience Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide GLP-1 receptor modulators
CN102946882B (zh) * 2010-02-02 2016-05-18 格斯有限公司 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
CN109867630A (zh) * 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
CN115340857A (zh) * 2022-08-24 2022-11-15 宁波锋成先进能源材料研究院有限公司 一种原位自乳化纳米驱油剂及其制备方法和应用
CN115340857B (zh) * 2022-08-24 2024-03-26 宁波锋成先进能源材料研究院有限公司 一种原位自乳化纳米驱油剂及其制备方法和应用

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