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CN113677690B - 缓解脱发及促进毛发生长的肽、包含其的化妆品组合物及药学组合物 - Google Patents

缓解脱发及促进毛发生长的肽、包含其的化妆品组合物及药学组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及缓解脱发或促进毛发生长的肽、包含其的化妆品组合物及药学组合物，具体地，可提供通过在激活Wnt/β‑连环蛋白信号转导通路的同时促进毛发生长所需的生长激素和胶原酶MMP‑2及ALP蛋白活性来缓解脱发并可促进毛发生长的化妆品组合物及治疗用药学组合物。

Description

缓解脱发及促进毛发生长的肽、包含其的化妆品组合物及药 学组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或改善脱发症的肽及包含其的组合物，更详细地，涉及通过激活Wnt/β-连环蛋白信号转导通路来缓解脱发或促进毛发生长的肽、包含其的化妆品组合物。
背景技术
通常，人平均每天会掉100根左右的毛发，同时，新的毛发也会长出来，因此，头皮毛发的数量不易减少。脱发是指本应该有毛发的部位没有毛发或者毛发少的状态，还归类为毛发生长所需的营养供给和新陈代谢未顺利进行而诱发的进行性疾病。
导致脱发的因素尚不清楚，但可由于老化、遗传因素、压力、雄激素的作用、血液循环障碍、皮脂分泌异常、蠕形螨、营养不良、免疫系统的混乱、皮肤疾病等的各种因素的组合而发生，不仅发生男性脱发，女性脱发也呈增加的趋势，脱发导致的外形变化造成很多压力、心理焦虑及外在情结，对于现代人而言，脱发还造成严重的心理问题。
作为用于治疗脱发的方法，具有药物治疗、毛囊移植手术、民间疗法、中药治疗、脱发功能性洗发水等各种方法。作为第一个脱发治疗剂的落健(Rogain)为美国食品药品监督管理局(FDA)批准的安全产品，促进头皮的血液循环，但没有根治效果，倍发加(pantogar)的包含在啤酒酵母的各种氨基酸和矿物质虽向毛发供给营养，但没有显著的治疗效果，包含东医宝鉴的甘草药用成分且主要成分为阿美津酸维生素的Drogen为对于毛发生长的证据不足的中药成分生发治疗剂，上述脱发治疗剂伴随副作用或者并不是脱发的根本性治疗方法。
目前，脱发治疗中最常用的药物可例举美国食品药品监督管理局批准的主要成分为2,4-二氨基-6-哌啶嘧啶-3-氧化物(称为“米诺地尔(Minoxidil，MINX)”制剂)和作为II型5-α还原酶的特定抑制剂的非那雄胺(finasteride)的保法止(Propecia，Merck&Co.,Inc.的商标名)。米诺地尔制剂为通过血管扩张效果增加血流量并向发根供给营养成分来诱导毛发生长的药物，尤其，缓解头顶部位的脱发症状效果佳而周知，但具有必须长期服用且对于头顶以外的部位的脱发效果并不是很好的缺点。用于口服给药的保法止也需持续且定期服用，据报告当女性长期服用时，生出畸形儿的概率高，对于一部分患者，具有性欲减退、勃起功能障碍等副作用。因此，需要研发可以克服米诺地尔制剂或非那雄胺制剂所具有的副作用且具有优秀的防止脱发及促进生发效果的化合物。
另外，毛囊细胞的循环生理依次且重复进行毛发生长的生长阶段(Anagen)、退行阶段(Catagen)、休眠期或停滞期阶段(Telogen)的三种阶段，由此，重复毛发生长且脱落的过程。若停留在休眠期或停滞期阶段的毛囊细胞增加，则处于毛发脱落的脱发(alopecia(秃头))状态，为了根治脱发，需增加生长阶段的毛囊细胞且减少退行阶段及休眠期阶段的细胞。
本发明为了解决如上所述的问题而提出，考虑Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号转导系统与毛发的生长及毛囊干细胞的相关性来合成了肽片段，确认了具有缓解脱发及促进毛发生长的效果，从而完成了本发明。
现有技术文献
Kwack et al.Journal of Investigative Dermatology,2012,132,6,1554-1560
Jeong et al.Annals of Dermatology,2017,29,1,102-105
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供一种用于预防、改善或治疗脱发症的参与Wnt/β-连环蛋白信号转导系统的肽片段。
并且，本发明的目的在于，提供一种并不局限于特定部位，而且对于整个头皮的脱发症状具有效果的用于改善脱发症的化妆品组合物及用于预防或治疗脱发症的药学组合物。
并且，本发明的目的在于，提供通过调节毛囊细胞所需的蛋白质来促进毛发生长的肽。
本发明的的另一目的在于，提供包含促进毛发生长的肽作为有效成分的化妆品组合物及药学组合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供用于预防、改善或治疗脱发症的肽，包含SEQ IDNO:5或SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
SEQ ID NO:5:SCRIQ，SEQ ID NO:10:RIP
在本发明的一例中，上述肽可激活Wnt/β-连环蛋白信号转导通路。
在本发明的一例中，上述脱发症可以为选自由斑秃、遗传性雄激素性脱发、休止期脱发、创伤性脱发、生长期脱发、糠秕性脱发、脂溢性脱发及先天性脱发组成的组中的一种以上。
本发明提供用于改善脱发症的化妆品组合物，包含肽作为有效成分，上述肽包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
在本发明的一例中，以化妆品组合物的总重量为基准，可包含0.0001重量百分比至10重量百分比的上述有效成分。
本发明提供用于预防或治疗脱发症的药学组合物，包含肽或其药学上可接受的盐作为有效成分，上述肽包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
在本发明的一例中，以药学组合物的总重量为基准，可包含0.0001重量百分比至10重量百分比的上述有效成分。
在本发明的一例中，包含上述SEQ ID NO:5的肽的氨基酸序列的数可以为5至15，包含上述SEQ ID NO:10的肽的氨基酸序列的数量可以为3至13。
本发明提供用于预防、改善或治疗脱发症的多肽，包含上述SEQ ID NO:5及SEQ IDNO:10的氨基酸序列的数为8至50。
并且，本发明提供包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10的氨基酸序列的由3个至12个氨基酸序列组成的用于促进毛发生长的肽、包含其作为有效成分的用于促进毛发生长的化妆品组合物。
并且，本发明提供用于促进毛发生长的药学组合物，包含上述肽或其药学上可接受的盐作为有效成分。
发明的效果：
本发明的肽可提供如下的效果：选择性地妨碍作为Wnt/β-连环蛋白信号转导通路的抑制物质的DKK-1与LRP5/6受体结合，由此，激活Wnt/β-连环蛋白信号转导系统，积极作用于参与形成组织的生长激素，不仅有助于形成新的血管，还能够提高细胞再生力、促进角蛋白细胞增殖及以优选的实施方式调节毛囊生长，由此保持毛发的生长期，预防脱发并促进毛发生长。
并且，可利用包含上述肽作为有效成分的化妆品组合物及药学组合物来有用地用于生产副作用少且可用于预防、改善或治疗脱发症的产品。
附图说明
图1a为本发明实施例1的对处理SEQ ID NO:5的肽的毛乳头细胞中的β-连环蛋白及非活性/活性磷酸化糖原合成酶激酶3β(GSK3β)蛋白表达变化进行比较分析的蛋白质印迹结果，图1b为示出其结果的图表。
图2a为本发明实施例1的对处理SEQ ID NO:10的肽的毛乳头细胞中的β-连环蛋白及非活性/活性磷酸化糖原合成酶激酶3β蛋白表达变化进行比较分析的蛋白质印迹结果，图2b为示出其结果的图表。
图3a为本发明实施例2的以各种浓度处理SEQ ID NO:5的肽来筛选β-连环蛋白及非活性磷酸化糖原合成酶激酶3β蛋白表达活性最高的浓度的结果。
图3b为本发明实施例2的以各种浓度处理SEQ ID NO:10的肽来筛选β-连环蛋白及非活性磷酸化糖原合成酶激酶3β蛋白表达活性最高的浓度的结果。
图4a为本发明实施例3的确认是否抑制SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的DKK-1的活性的结果。
图4b为示出本发明实施例3的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的DKK-1的活性抑制程度、β-连环蛋白的表达变化率的图表结果。
图5及图6为本发明实施例4至6的通过处理肽SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10来影响毛发周期的生长期保持及退行期进展的抑制的生长激素蛋白及基因表达变化的分析结果。
图7a为本发明实施例7的利用肽SEQ ID NO:5处理人体毛囊组织来分析毛干(hairshaft)的长度增长的结果。
图7b为本发明实施例7的利用肽SEQ ID NO:10处理人体毛囊组织来分析毛干的长度增长的结果。
图8为示出本发明的利用SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的肽处理的Wnt/β-连环蛋白信号转导作用机制的示意图。
具体实施方式
以下，具体说明本发明。除非另行定义，否则在本说明书中使用的术语应解释为本技术领域的普通技术人员通常所理解的内容。本说明书的附图及实施例仅使普通技术人员容易理解并实施本发明而，在附图及实施例中，可省略混淆发明主旨的内容，本发明并不限定于附图及实施例。
本发明提供用于预防、改善或治疗脱发症的肽，其包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
SEQ ID NO:5：SCRIQ
SEQ ID NO:10：RIP
上述肽可激活Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号转导通路。
Wnt为包含大量的由细胞分泌的半胱氨酸(cystein)的糖蛋白，与周围细胞的受体结合，通过激活的受体且经过各种步骤调节各种基因的表达，由此以调节各种生命现象而周知。
其中，Wnt/β-连环蛋白信号转导通路在毛发生长和毛囊干细胞活化中起到重要作用。在不存在Wnt配体(ligand)的情况下，β-连环蛋白被糖原合成酶激酶3β(GSK3β，glycogen synthase kinase-3β)磷酸化，细胞内形成β-连环蛋白降解复合物，β-连环蛋白被蛋白酶体降解。但是，当Wnt配体与作为受体的LRP5或LRP6结合时，抑制糖原合成酶激酶3β的活性，由此抑制β-连环蛋白的磷酸化及降解。因此，积累在细胞质的β-连环蛋白移动至核来促进子目标基因的表达，由此表达的蛋白质影响毛发的生长和分化。
在本发明的包含由SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10表示的氨基酸序列的肽中，可使上述Wnt配体与作为受体的LRP5或LRP6结合来激活Wnt/β-连环蛋白信号转导通路，最终具有提高毛囊细胞的生理活性来促进再生的效果。
更具体地，本发明的肽可与DKK-1(Dickkopf-1)竞争来与LRP5/6结合。DKK-1为Wnt/β-连环蛋白信号转导通路的强效拮抗剂，被双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)诱导。双氢睾酮作为直接诱发脱发的激素而周知，与毛囊细胞的特定部分结合来使毛发周期转变为退行期并促进细胞凋亡。
DKK-1为对于作为Wnt配体的受体的LRP5/6具有非常高的亲和力的配体，若DKK-1选择性地与LRP5/6结合，则抑制由Wnt配体诱导的Frizzl ed-LRP5/6复合物(complex)形成，使作为低信号的β-连环蛋白磷酸化并失活，最终导致抑制毛发生长的结果。
本发明的肽可与上述DKK-1竞争来与LRP5/6结合，由此可抑制DKK-1的结合引起的Wnt/β-连环蛋白信号转导通路的干扰，然而可通过Wnt/β-连环蛋白信号转导通路的激活来诱导与毛发生长相关的蛋白质的表达。
本发明提供用于改善脱发症的化妆品组合物，其包含上述肽作为有效成分。
以组合物的总重量为基准，可包含0.0001重量百分比至10重量百分比的上述有效成分。优选地，可包含0.001重量百分比至8重量百分比的上述有效成分，更优选地，可包含0.01重量百分比至3重量百分比的上述有效成分。在上述含量范围内，肽激活生长因子，通过改善头皮血液循环来使毛发生长及激活毛囊，由此不仅使毛发强韧，还可有效地改善头皮环境，从而具有显著改善脱发症的效果。
上述有效成分包含0.1μM至100μM的本发明的肽为佳，上述肽包含由SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10表示的氨基酸序列，优选地，在SEQ ID NO:5的情况下，包含1μM至80μM，更优选地，包含5μM至60μM，在SEQ ID NO:10的情况下，包含0.5μM至50μM，更优选地，包含10μM至50μM，由此可示出更加优秀的对于细胞无毒、改善脱发症及促进毛发生长的效果。
上述脱发症可以为选自由斑秃、遗传性雄激素性脱发、休止期脱发、创伤性脱发、生长期脱发、糠秕性脱发、脂溢性脱发及先天性脱发组成的组中的一种以上。
具体地，上述肽可使用与盐形式存在的，它使通过将氨基与适当的酸进行反应而制成的，例如，作为有机酸加成盐可例举乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸酯、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐，但并不限定于此。
并且，用于形成无机酸加成盐的酸可例举盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，但并不限定于此。
为了保持头皮细胞的稳态，上述化妆品组合物还可包含缓冲液。缓冲液可以为包含单糖、多元醇及电解质化合物的复合缓冲液。
上述单糖只要是可用作头皮细胞中的营养供给源，就可无限制地使用。具体地，作为具有6个碳原子的单糖，可选自选自由D-葡萄糖(D-glucose)、D-古洛糖(D-gulose)、D-甘露糖(D-mannose)、D-半乳糖(D-galactose)、D-艾杜糖(D-idose)、D-塔罗糖(D-talose)、D-阿洛糖(D-allose)、D-阿卓糖(D-altrose)、D-果糖(D-fructose)、D-塔格糖(D-tagatose)及L-山梨糖(L-sorbose)组成的组中的一种或两种以上并使用。
以缓冲液为基准，可包含5重量百分比至30重量百分比的上述单糖，优选地，可包含7重量百分比至28重量百分比的上述单糖，更优选地，可包含10重量百分比至25重量百分比的上述单糖。在以如上所述的范围包含的情况下，形成适当的粘度，因此使用感优秀。
上述电解质化合物通常用于化妆品组合物来向头皮深处提供无机质，只要在与皮肤相接触时没有过敏反应及刺激，就可没有特别限制地使用。优选地，可包含选自由氯化钠、氯化钾、氯化钙及硫酸钠组成的组中的一种以上。
并且，以总化妆品组合物为基准，可包含0.001重量百分比至2重量百分比的电解质化合物，优选地，可包含0.005重量百分比至1重量百分比的电解质化合物，更优选地，可包含0.01重量百分比至0.1重量百分比的电解质化合物。在以上述含量范围包含电解质化合物的情况下，保持细胞内外的酸碱平衡，适当保持与毛囊细胞的渗透压，从而可组成健康的头皮环境。
本发明的化妆品组合物可制备为本领域通常制备的任何剂型，例如，可具有选自由溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、霜剂、乳业、粉剂、香皂、洁面泡沫、油剂、粉末粉底、乳浊液粉底、蜡粉底、面膜、按摩霜、洗发水、护发素、护理剂及喷雾组成的组中的一种以上的剂型，但并不局限于此。
在本发明的用于改善头皮健康的化妆品组合物的剂型为糊剂、霜剂或凝胶的情况下，还可包含动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、胶黄芪、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石粉或氧化锌，在剂型为粉剂或喷雾的情况下，还可包含乳糖、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉，由此，在喷雾的情况下，还可包含如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚的推进剂。
在本发明的化妆品组合物的剂型为溶液或乳浊液的情况下，还包含溶剂、增溶剂或乳化剂，其可以为选自由水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁基乙二醇油、甘油脂肪酯、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯组成的组中的一种以上。
在本发明的化妆品组合物的剂型为悬浮液的情况下，还可包含如水、乙醇或丙二醇等的液体稀释剂、如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯及聚氧乙烯山梨醇酐酯等的悬浮剂、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或胶黄芪等。
并且，上述化妆品组合物还可包含根据需要选自由用于预防脱发的表皮生长因子(Eepidermal growth factor，EGF)、转化生长因子-a(Transformin g growth factor-a，TGFa)、转化生长因子-b(Transforming growth factor-b，TGF-b)、成纤维细胞生长因子-2(Basic fibroblast growth factor，bFGF)、细胞生长因子(Keratinocyte GrowthFactor，KGF)、干细胞生长因子(StemCell Factor，SCF)、血小板衍生生长因子(Plateletderived growth factor，PDGF)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial GrowthFactor，VEGF)及碱性成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)组成的组中的一种以上，本发明的肽可通过激活这种生长因子来提供用于毛发生长及促进生发的头皮环境组成及保持效果。
除头皮之外，本发明的化妆品组合物通常可适用于作为能够适用化妆品组合物的部位的需要毛发生长的任意身体部位。例如，可适用于因创伤引起的伤口而使毛发或体毛受损的部位或者仅以简单的美容效果为目的的宽额头、M形额头、睫毛、眉毛或改善无毛症的状态。
本发明可以为包含上述肽或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗脱发症的药学组合物。
如上所述，以组合物的总重量为基准，可包含0.0001重量百分比至10重量百分比的上述有效成分。上述含量范围具有如下的明显效果：肽激活生长因子来改善头皮血液循环，由此激活毛发生长及毛囊来使毛发强韧，且可有效改善头皮健康，从而预防或治疗脱发症。
并且，本发明的包含SEQ ID NO:5的肽的氨基酸序列的数为5至15，包含上述SEQID NO:10的肽的氨基酸序列的数可以为3至13。具体地，例如，在包含SEQ ID NO:5的肽的情况下，可以为SCRIQ、EGLSCRIQ、EGLSCRIQK、EGLSCRIQKD、EGLSCRIQKDH、GLSCRIQKD、GEGLSCRIQKDHH，但并不特别限定于此。在包含SEQ ID NO:10的肽的情况下，例如，将如上所述的肽的Q(glutamine：谷氨酰胺)变更为P(proline：脯氨酸)，可以为RIP、SCRIP、EGLSCRIP、EGLSCRIPK、EGLSCRIPKD、EGLSCRIPKDH、GLSCRIPKD、GEGLSCRIPKDHH，但并不特别限定于此。
本发明提供同时包含上述SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的用于预防、改善或治疗脱发症的肽组合物。在同时包含上述SEQ ID NO:5及SE Q ID NO:10的肽组合物的情况下，当与DKK-1竞争来与LRP5/6结合时，结合亲和力更大，并且可更有利地发挥作用，并不妨碍Wnt配体与受体结合，也可发挥抑制DKK-1的结合的效果。
同时，本发明提供预防或治疗脱发症的方法，其包括给药包含SEQ ID NO:5和/或SEQ ID NO:10的氨基酸序列的肽组合物的步骤。
并且，本发明提供包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:10的氨基酸序列的用于促进毛发生长的肽、包含上述肽作为有效成分的用于促进毛发生长的化妆品组合物以及包含上述肽或其药学上可接受的盐的药学组合物。
上述药学组合物可口服给药、肠胃外给药、动脉内给药、皮内给药、透皮给药、肌内给药、腹腔内给药、静脉内给药、皮下给药或鼻内给药，但优选地，可肠胃外给药、透皮给药或皮下给药。
本发明的组合物还可包含制备药学组合物时通常使用的适当的载体、赋形剂及稀释剂。
包含本发明的肽有效成分的组合物中可包含的载体、赋形剂及稀释剂可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。当制剂化时，使用通常使用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂表面活性剂等的稀释剂或赋形剂。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，在这种固体制剂中，在上述提取物混合至少一种赋形剂来配制，例如淀粉、碳酸钙(calci um carbonate)、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等。并且，除简单的赋形剂之外，还可使用如硬脂酸镁、滑石粉的润滑剂。用于口服给药的液体制剂具有悬浮剂、口服溶液、乳剂、糖浆剂等，除通常使用的作为简单的稀释剂的水、液体石蜡之外，还可包含各种赋形剂，例如，湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。
在本发明的药学组合物用于肠胃外给药的情况下，当临床给药时，可以为选自由霜剂、凝胶、贴剂、喷雾剂、软膏剂、硬膏剂、乳剂、搽剂糊剂及泥罨剂组成的组中的一种以上的剂型，但并不限定于此。
为了制剂化为肠胃外给要用剂型，与稳定剂或缓冲剂一同与水混合来制备为溶液或悬浮液，它可以制成安瓶或小药瓶单位剂型。上述药学组合物经消毒或者可包含防腐剂、稳定剂、水和剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂等助剂及其他可用于治疗的物质，可根据作为常规方法的混合、颗粒化或涂敷方法制剂化。
以下，通过下述实施例说明本发明。但是，下述实施例仅用于具体说明本发明，本发明的范围并不限定于下述实施例，只要是普通技术人员可在本发明的发明要求保护范围内实施在本说明书中记载的内容进行各种变形的实施方式。
制备例：SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的肽合成
当合成在本发明中使用的多个肽时，通过将9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl，Fmoc)用作Nα氨基酸的保护基的固相法合成(Fmoc So lid PhasePeptide Synthesis)，根据N-羟基苯并三唑-二异丙基碳二亚胺(N-hydroxybenzotriazole-diisopropylcarbodiimide，HOBt-DIC)方法延伸肽(Wa ngC.Chan,Perter D.white,"Fmoc solid phase peptide synthesis"Oxfor d)。通过上述方法合成了SEQ ID NO:5(丝氨酸-半胱氨酸-精氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺，SCRIQ)、SEQ IDNO:10(精氨酸-异亮氨酸-脯氨酸，RIP)的肽，利用纯化的高效液相色谱(Prep-HPLC，columnC18，10μm，250mm×22mm)纯化后进行冷冻干燥，由此，以69％的收率获取83mg的SEQ ID NO:5(利用LC mass测定的分子量：605.71)、以72％的收率获取86mg的SEQ ID NO:6(利用LCmass测定的分子量：600.69)、以91％的收率获取70mg的SEQ ID NO:10(利用LC mass测定的分子量：384.47)。
实施例1：确认肽的Wnt/β-连环蛋白信号转导通路的激活效果
为了分析在下述表1中示出的利用SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的肽处理的细胞内Wnt/β-连环蛋白信号转导通路激活，执行对于β-连环蛋白、糖原合成酶激酶3β及p-糖原合成酶激酶3β蛋白表达的蛋白质印迹。
将人毛乳头细胞(human follicular dermal papilla cell，HFDPC)以1×105或5×104个的细胞数均匀接种在培养用6孔板(well plate)，在达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM，Dulbecco's Modified Eagle Media，Gibco BRL)中，以37℃的温度、5％的CO2条件在培养箱中培养24小时。之后，利用水将SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的多个肽溶解成10mM的浓度来制备浓缩液，利用培养基将其分别稀释为200uM、100uM、20uM的浓度后，在先向每个孔中添加1ml的培养基的状态下，将各稀释液分别添加1ml来处理后，以规定时间进行培养，培养结束后，去除培养基，利用十二烷基硫酸钠样品缓冲液(SDS sample buffer)破碎细胞后，通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE gel)电泳分离各蛋白质，移动至聚偏二氟乙烯膜(PVDF membrane，polyvinylidene Fluoride)后，利用封闭缓冲液消除非特异性结合，将对于活性β-连环蛋白(Activeβ-catenin)、糖原合成酶激酶3β及p-糖原合成酶激酶3β(Inactive)蛋白的抗体与对于其的辣根过氧化物酶(HRP)结合的二抗(抗-兔免疫球蛋白辣根过氧化物酶(anti-rabbit IgG HRP)(sigma))进行反应后，利用增强化学发光底涂试剂盒(ECL prime kit)(Amersham pharmacia)进行增强化学发光(Enhancedchemiluminescence，EC L)反应后，执行ChemiDoc分析，并在图1a、图1b、图2a及图2b示出其结果。
通过图1a至图2b，在分别处理由SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10表示的各肽的情况下，可确认β-连环蛋白和p-糖原合成酶激酶3β蛋白表达显著增加。可知，与未处理肽的对照组相比，其表达增加水平显著增加。
表1SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10
名称(Name) 序列 名称(Name) 序列
SEQ ID NO:5 SCRIQ SEQ ID NO:10 RIP
实施例2：寻找Wnt/β-连环蛋白信号转导通路激活最佳浓度
按照浓度处理本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽来寻找了激活Wnt/β-连环蛋白信号转导通路的最佳浓度。具体实验方法如下：在SEQ ID NO:5的情况下，将浓度稀释成0.1μM、0.5μM、1μM、5μM、10μM、20μM、40μM、60μM、80μM、100μM，除此之外，与实施例1相同，在图3a示出其结果。在SEQ ID NO:10的情况下，将浓度稀释成0.1μM、0.5μM、1μM、5μM、10μM、20μM、40μM、50μM，除此之外，与实施例1相同，在图3b示出其结果。
在图3a及图3b可知，确认本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽均在0.1μM的低浓度至100μM的高浓度或50μM为止的所有浓度中增加活性β-连环蛋白蛋白表达。并且，存在最有效地显示SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的肽的活性β-连环蛋白蛋白表达增加的最佳浓度，由此，可确认上述效果并不是浓度依赖性地增加。
实施例3：确认DKK-1活性抑制
处理本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽来分析被DKK-1抑制的Wnt/β-连环蛋白信号转导通路是否重新激活。
具体地，将人毛乳头细胞以5×104个的细胞数量均匀接种在培养用12孔板，在达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基中，以37℃的温度、5％的CO2条件在培养箱中培养24小时。培养后，在各孔分别处理重组蛋白DKK-1来抑制Wnt/β-连环蛋白信号转导通路，同时，以适当浓度追加处理本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽后，以规定时间培养。
培养结束后，去除培养基，利用十二烷基硫酸钠样品缓冲液破碎细胞后，通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离各蛋白质，移动至聚偏二氟乙烯膜后，利用封闭缓冲液消除非特异性结合，将对于β-连环蛋白和p-糖原合成酶激酶3β蛋白的抗体与对于其的辣根过氧化物酶结合的二抗(抗-兔免疫球蛋白辣根过氧化物酶(sigma))进行反应后，利用增强化学发光底涂试剂盒(Amersham pharmacia)进行利用增强化学发光底涂试剂盒反应后，执行ChemiDoc分析，并在图4a及图4b示出其结果。
从图4a及图4b可知，在对照组的情况下，当处理重组蛋白DKK-1时，非磷酸(活性)β-连环蛋白(Non-phospho(Active)β-catenin)表达水平约减少24％，由此可确认通过重组DKK-1抑制Wnt/β-连环蛋白信号转导通路。相反，在将本发明的SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:10肽与重组DKK-1一同处理的情况下，可确认非磷酸(活性)β-连环蛋白表达水平分别约增加10％至31％，从而恢复。证实了本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10的肽与DKK-1竞争来与LRP5/6结合，由此抑制与DKK-1结合引起的Wnt/β-连环蛋白信号转导通路地妨碍，反而，通过激活Wnt/β-连环蛋白信号转导通路来诱导与毛发生长相关的蛋白质的表达。
实施例4：确认毛发相关生长激素的表达增加
为了通过处理本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽来确认作为影响毛发周期生长期的生长激素的血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1(IGF-I)、成纤维细胞生长因子10、成纤维细胞生长因子1及成纤维细胞生长因子7蛋白或基因变化，执行蛋白质印迹和逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)。
作为具体的蛋白质印迹实验方法，将人毛乳头细胞以1×105个的细胞数均匀接种在培养用6孔板，在达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基中，以37℃的温度、5％的CO2条件在培养箱中培养24小时。将本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽以10mM的浓度溶解于水来制成浓缩液，利用培养基稀释其来稀释成各自的最佳浓度的10μM或40μM。之后，在先向每个中孔添加1ml的培养基的状态下，将各稀释液分别添加1ml来处理后培养48小时，培养结束后，去除培养基，利用十二烷基硫酸钠样品缓冲液破碎细胞后，通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离各蛋白质，移动至聚偏二氟乙烯膜后，利用封闭缓冲液消除非特异性结合，将对于血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子2及成纤维细胞生长因子10蛋白的抗体与对于其的辣根过氧化物酶结合的二抗(抗-兔免疫球蛋白辣根过氧化物酶(sigma))进行反应后，利用增强化学发光底涂试剂盒(Amershampharmacia)进行增强化学发光反应后，执行ChemiDoc分析，并在图5示出其结果。
并且，作为具体的逆转录-聚合酶链式反应实验方法，将本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽以作为最佳浓度的10μM或40μM的浓度与通过如上所述的方法培养的人毛乳头细胞处理来以规定时间培养。培养结束后，利用Trizol(Ambion)破碎细胞，利用氯仿/异丙醇(chloroform/isoprop anol)收集总mRNA后，利用逆转录酶(reversetranscriptase)合成cDNA。利用对于成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子7特异性的引物(pr imer)来执行逆转录-聚合酶链式反应(Thermal Cycler，Bio-rad)，利用琼脂糖胶(agarose gel)电泳分析扩增的产物，在图5示出其结果。
从图5可知，可通过SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽确认血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1及成纤维细胞生长因子10蛋白、成纤维细胞生长因子1及成纤维细胞生长因子7蛋白基因表达。它们为与毛发生长因子相关的蛋白质，可通过它们的表达增加来预测本发明的肽的毛发生长促进效果。
实施例5：确认基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)的表达增加
为了通过处理本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽来确认影像毛发周期生长期的作为Type IV Collagenase的基质金属蛋白酶-2蛋白基因和作为毛发生长期的代表性因子的碱性磷酸酶蛋白基因变化，执行逆转录-聚合酶链式反应。
执行与实施例4相同的具体的逆转录-聚合酶链式反应实验方法。利用对于基质金属蛋白酶-2及碱性磷酸酶的特异性引物执行逆转录-聚合酶链式反应(Thermal Cycler，Bio-rad)，利用琼脂糖胶电泳分析扩增的产物，在图6的(a)部分示出其结果。
从图6的(a)部分可知，可确认，与对照组相比，由于SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽，基质金属蛋白酶-2及碱性磷酸酶蛋白基因表达增加，可通过它们的表达增加预测本发明的肽的毛发生长促进效果。
实施例6：确认细胞周期相关蛋白质p21抑制
作为Wnt/β-连环蛋白信号转导通路的靶蛋白质中的一种的p21(周期蛋白依赖性激酶抑制剂1a(cyclin-dependent kinase inhibitor 1a，Cdkn1a))为在休眠期高表达的蛋白质，起到通过抑制cyclin-dependent kinases(Cdks)表达来抑制进入毛发毛发周期的生长期的作用。为了分析是否可通过SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:10肽处理抑制p21，执行对于p21蛋白质表达的蛋白质印迹。
通过与实施例4相同的方式执行具体实验方法，移动至聚偏二氟乙烯膜后，利用封闭缓冲液消除非特异性结合，将对于p21蛋白的抗体与对于其的辣根过氧化物酶结合的二抗(抗-小鼠免疫球蛋白辣根过氧化物酶(anti-mouse IgG HRP)(sigma))后，利用增强化学发光底涂试剂盒(Amersham pharmacia)进行增强化学发光反应后，执行ChemiDoc分析，并在图6的(b)部分示出其结果。
从图6的(b)部分可知，与对照组相比，由于SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽，p21蛋白质显著减少。因此，可预测通过本发明的SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:10肽具有毛发生长促进效果。
实施例7：确认人体毛囊中的毛干生长促进效果
将从人体分离的毛囊组织中分离所有周围成分，并在厄尔平衡盐溶液(Earle'sbalanced salts solution，EBSS；SigmaAldrich)中保存。在显微镜下仔细分离生长阶段的毛囊后，用于实验。在Williams medium E(Gibco，Grand Island，NY，USA)添加2mM的L-谷氨酰胺(L-glutamine)(Gibco，NY，USA)、10μg/ml的胰岛素(insulin)(SigmaAldrich)、10ng/ml的皮质醇(hydrocortisone)(SigmaAldrich)、100unit/ml的青霉素(penicillin)、100μg/ml的链霉素(streptomycin)，并在37℃的温度5％的CO2、95％的空气(air)条件下培养分离的毛囊。处理本发明的化合物SEQ ID NO:5(100μM)和SEQ ID NO:10(16.6μM)并培养7天或10天后，利用Image J(version 1.52aNIH，Bethesda，MD，USA)测定生长的毛干的长度并分析，在图7a及图7b示出其结果。此时，作为阳性对照组，处理米诺地尔(Minoxidil)(10μM)或胰岛素样生长因子-1(IGF-1)(10ng/ml)。
从图7a及图7b可知，与胰岛素样生长因子或米诺地尔阳性对照组相比，在分别处理本发明的SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:10的组中观察到突出的毛干长度生长。
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SEQUENCE LISTING
<110> 因科斯医药公司
<120> 缓解脱发及促进毛发生长的肽、包含其的化妆品组合物及药学组合物
<130> P21116402WP
<150> KR10-2019-0129817
<151> 2019-10-18
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dikkopf-1
<220>
<221> HELIX
<222> (244)..(248)
<400> 5
Ser Cys Arg Ile Gln
1 5
<210> 2
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dikkopf-1
<400> 10
Arg Ile Pro
1

Claims (8)

1.一种用于a.预防、改善或治疗脱发症或b.促进毛发生长的肽，其特征在于，
由如SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列组成：
SEQ ID NO: 5: SCRIQ，
SEQ ID NO: 10: RIP。
2.根据权利要求1所述的肽，其特征在于，所述肽激活Wnt/β-连环蛋白信号转导通路。
3.根据权利要求1所述的肽，其特征在于，所述脱发症为选自由斑秃、遗传性雄激素性脱发、休止期脱发、创伤性脱发、生长期脱发、糠秕性脱发、脂溢性脱发及先天性脱发组成的组中的一种以上。
4.一种用于改善脱发症或促进毛发生长的化妆品组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的肽作为有效成分。
5.根据权利要求4所述的化妆品组合物，其特征在于，以组合物的总重量为基准，包含0.0001重量百分比至10重量百分比的所述有效成分。
6.一种用于a.预防或治疗脱发症或b．促进毛发生长的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐作为有效成分。
7.一种如权利要求1~3任一项所述的肽或如权利要求4或5所述的化妆品组合物在制备改善脱发症或促进毛发生长的化妆品中的应用。
8.一种如权利要求1~3任一项所述的肽或如权利要求6所述的药物组合物在制备a.预防、改善或治疗脱发症或b.促进毛发生长的药物中的应用。
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