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CN112930357A - B7-h7结合剂及其使用方法 - Google Patents

B7-h7结合剂及其使用方法 Download PDF

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CN112930357A
CN112930357A CN201980067874.XA CN201980067874A CN112930357A CN 112930357 A CN112930357 A CN 112930357A CN 201980067874 A CN201980067874 A CN 201980067874A CN 112930357 A CN112930357 A CN 112930357A
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antibody
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许哲源
苏珊妮·克里斯汀·克劳利
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NGM Biopharmaceuticals Inc
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NGM Biopharmaceuticals Inc
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Abstract

本公开提供特异性结合包括人B7‑H7在内的B7‑H7的结合剂如抗体，以及包含所述结合剂的组合物及它们的使用方法。本公开还提供编码所述结合剂的相关多核苷酸和载体以及包含所述结合剂的细胞。

Description

B7-H7结合剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月21日提交的第62/720,708号美国临时申请的优先权权益，该临时申请的内容全文并入本文。
序列表
本说明书与序列表的计算机可读形式(CRF)副本一起提交。标题为47702-0013WO1_SL.txt的CRF创建于2019年8月20日，大小为110，754字节，与序列表的纸质副本相同，并且以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本公开一般涉及结合B7-H7的剂，特别是结合人B7-H7的抗体，以及包含B7-H7结合剂的组合物，及使用所述剂和组合物的治疗方法。
背景技术
免疫疗法的基础是免疫系统的操纵和/或调节，包括先天性免疫反应和适应性免疫反应。免疫疗法的总体目标是通过控制对“外来物质”例如病原体或肿瘤细胞的免疫反应来治疗疾病。然而，在一些情况下，免疫疗法用于治疗可能起因于针对正常存在于体内的蛋白质、分子和/或组织的异常免疫反应的自身免疫性疾病。免疫疗法可包括诱导或增强特异性免疫反应或者抑制或降低特异性免疫反应的剂和方法。
免疫系统是由包括但不限于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、抗原呈递细胞、树突细胞、单核细胞和巨噬细胞的大量细胞类型组成的高度复杂的系统。这些细胞拥有复杂和微妙的系统，用于控制它们的相互作用和反应。细胞利用激活和抑制机制以及反馈回路来保持反应受控制，并且不允许产生不受控制的免疫反应的负面后果(例如，自身免疫性疾病)。
癌症免疫监视的概念是基于这样的理论，即免疫系统可识别肿瘤细胞，启动免疫反应，并抑制肿瘤的产生和/或进展。然而，很明显的是，许多癌细胞已经产生了避开免疫系统的机制，其可以使得肿瘤生长不受抑制。癌症/肿瘤免疫疗法着重于开发可激活和/或增强免疫系统的新型新颖剂，以实现对肿瘤细胞更有效的攻击，从而导致增加肿瘤细胞杀伤和/或抑制肿瘤生长。
发明内容
B7-H7是参与免疫调控的B7蛋白质家族的成员。B7家族目前包括B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4(VTCN1)、B7-H5(VISTA)、B7-H6和B7-H7(HHLA2)。B7家族蛋白充当通常与CD28家族的受体协同的共刺激或共抑制分子以调节免疫反应。
本公开提供结合B7-H7的剂。所述剂包括但不限于多肽，如特异性结合B7-H7的抗体。所述剂在本文中可以被称为“B7-H7结合剂”。本公开提供了使用B7-H7结合剂的方法。在一些实施方案中，B7-H7结合剂诱导、激活、促进、增加、增强或延长免疫反应。在一些实施方案中，B7-H7结合剂增加自然杀伤细胞活性。在一些实施方案中，B7-H7结合剂抑制肿瘤细胞的生长。在一些实施方案中，B7-H7结合剂用在治疗癌症的方法中。在一些实施方案中，B7-H7结合剂用在组合疗法中。在一些实施方案中，B7-H7结合剂与至少一种另外的治疗剂组合使用。
本公开还提供包含本文所述的B7-H7结合剂的组合物。在一些实施方案中，本公开提供包含本文所述的B7-H7结合剂的药物组合物。还提供了编码B7-H7结合剂的多核苷酸和/或载体以及制备剂的方法。提供了包含或产生本文所述的B7-H7结合剂的细胞。还提供了包含本文所述的多核苷酸和/或载体的细胞。
一方面，本公开提供结合B7-H7的剂。在一些实施方案中，所述剂结合人B7-H7。在一些实施方案中，剂结合SEQ ID NO：2。在一些实施方案中，所述剂结合食蟹猴(“cyno”)B7-H7。在一些实施方案中，剂结合SEQ ID NO：8。在一些实施方案中，所述剂结合人B7-H7和cyno B7-H7。在一些实施方案中，所述剂是抗体。在一些实施方案中，所述剂是结合人B7-H7的抗体。在一些实施方案中，所述剂是结合cyno B7-H7的抗体。在一些实施方案中，所述剂是结合人B7-H7和cyno B7-H7的抗体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)结合B7-H7的细胞外结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的细胞外结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7的细胞外结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：9。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7内的Ig样结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的细胞外结构域内的Ig样结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgV型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgV型结构域1。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的IgV型结构域1。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：4。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7的IgV型结构域1。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：10。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgV型结构域2。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的IgV型结构域2。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：6。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7的IgV型结构域2。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：12。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgC型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgC1型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的IgC1型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：5。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7的IgC1型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：11。
一方面，本公开提供结合B7-H7并具有以下特性中的至少一者(例如，1者、2者、3者、4者、5者、6者、7者、8者、9者、10者、11者或12者)的剂(例如，抗体)：(1)所述剂结合人B7-H7；(2)所述剂结合cyno B7-H7；(3)结合人B7-H7和cyno B7-H7两者；(4)所述剂结合人B7-H7的细胞外结构域；(5)所述剂结合人cyno B7-H7的细胞外结构域；(6)所述剂结合人和cyno B7-H7的细胞外结构域；(7)所述剂抑制B7-H7与CD28H的结合；(8)所述剂抑制B7-H7与KIR3DL3的结合；(9)所述剂诱导NK细胞的细胞毒性；(10)所述剂增强IFN-γ的产生；(11)所述剂增强TNF-α的产生；和(12)所述剂增强IFN-γ和TNF-α的产生。在一些实施方案中，结合分子包含本文所述的任何抗B7-H7抗体的六个CDR。在一些实施方案中，结合分子包含与本文所述的任何抗B7-H7抗体的VH和/或VL序列至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。
一方面，本公开提供特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)，其中所述剂包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含本文公开的抗B7-H7抗体的重链可变区的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3；且其中所述轻链可变区包含本文公开的抗B7-H7抗体的轻链可变区的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。CDR可基于本领域技术人员已知和/或如本文所定义的任何定义。
在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3；和/或(b)包含KASQDVGTAVA(SEQID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含有包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含：(a)包含GYTFTEYTMH(SEQID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3；和(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)重链框架区(FR)1、重链FR2、重链FR3和重链FR4；和/或(b)轻链FR1、轻链FR2、轻链FR3和轻链FR4。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含重链FR1、重链FR2、重链FR3和重链FR4。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含轻链FR1、轻链FR2、轻链FR3和轻链FR4。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含：(a)重链FR1、重链FR2、重链FR3和重链FR4；以及(b)轻链FR1、轻链FR2、轻链FR3和轻链FR4。
在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)与SEQ ID NO：19或SEQ ID NO：21具有至少90％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与SEQ ID NO：20或SEQID NO：22具有至少90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含与SEQ ID NO：19具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：20具有至少95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含与SEQ IDNO：21具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：22具有至少95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含有包含SEQ ID NO：19的重链可变区和包含SEQ ID NO：20的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂包含有包含SEQ ID NO：21的重链可变区和包含SEQ ID NO：22的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂是抗体。
在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含来自以下的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3：(a)命名为2D7的抗体，其包含有包含SEQ ID NO：19的重链可变区和包含SEQ ID NO：20的轻链可变区；或(b)命名为Hz2D7的抗体，其包含有包含SEQ ID NO：21的重链可变区和包含SEQ ID NO：22的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含来自包含SEQ ID NO：19的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO：20的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含来自包含SEQ ID NO：21的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO：22的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含来自包含SEQ ID NO：19的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO：20的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含来自包含SEQ IDNO：21的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO：22的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是包含SEQ ID NO：24的重链和/或SEQ ID NO：26的轻链的抗体。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是包含SEQ ID NO：24的重链和SEQ ID NO：26的轻链的抗体。
在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYSFTDYIIV(SEQ ID NO：27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQ ID NO：28)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO：31)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：34)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYTFSSYSMH(SEQ ID NO：38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQ ID NO：39)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或包含KASQDVSTAVA(SEQ IDNO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含(QQHFDIPYW(SEQ ID NO：40)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYTFTTYTMH(SEQ ID NO：43)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQ ID NO：44)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO：45)的重链可变区CDR3，和/或包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO：46)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GFSLTGYGVN(SEQ IDNO：49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQ ID NO：50)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO：51)的重链可变区CDR3，和/或包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ IDNO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO：54)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3；和/或(b)包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3；和/或(b)包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，特异性结合B7-H7的剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYTFTSFWIH(SEQ ID NO：69)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQ ID NO：70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3；和/或(b)包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。
在本公开的另一方面，本文提供与本文所述的任何B7-H7结合剂竞争与B7-H7结合的抗体。在一些实施方案中，本文提供与参考抗体竞争与B7-H7结合的抗体，其中参考抗体包含：(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1；包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3；和(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1；包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2；和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，本文提供与参考抗体竞争与B7-H7结合的抗体，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：19或SEQ ID NO：21的重链可变区；和包含SEQ ID NO：20或SEQ IDNO：22的轻链可变区。在一些实施方案中，参考抗体包含有包含SEQ ID NO：19的重链可变区和包含SEQ ID NO：20的轻链可变区。在一些实施方案中，参考抗体包含有包含SEQ ID NO：21的重链可变区和包含SEQ ID NO：22的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文提供与本文所述的抗体结合B7-H7上的相同表位的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，本文提供结合B7-H7上的表位的B7-H7结合剂，所述表位与B7-H7上由本文所述的抗体结合的表位重叠。在一些实施方案中，本文提供与包含抗体2D7或Hz2D7的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3的抗体结合相同表位的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，本文提供结合表位的B7-H7结合剂，所述表位与由包含抗体2D7或Hz2D7的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3的抗体结合的表位重叠。在一些实施方案中，本文提供与包含来自抗体2D7或Hz2D7的重链可变区和轻链可变区的抗体结合相同表位的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，本文提供结合表位的B7-H7结合剂，所述表位与由包含来自抗体2D7或Hz2D7的重链可变区和轻链可变区的抗体结合的表位重叠。
在一些实施方案中，本文提供与包含具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链的抗体竞争与B7-H7结合的B7-H7结合剂。
在一些实施方案中，本文提供与参考抗体竞争与B7-H7结合的抗体，其中参考抗体包含：(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1；包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3；和(b)包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1；包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2；和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，本文提供与参考抗体竞争与B7-H7结合的抗体，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：63的重链可变区和包含SEQ ID NO：64的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文提供与参考抗体竞争与B7-H7结合的抗体，其中参考抗体包含：(a)包含GYTFTSFWIH(SEQ ID NO：69)的重链可变区CDR1；包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQ ID NO：70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3；和(b)包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1；包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2；和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，本文提供与参考抗体竞争与B7-H7结合的抗体，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：75的重链可变区和包含SEQ ID NO：76的轻链可变区。
在每个前述方面和实施方案以及本文所述的其它方面和实施方案的一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，抗体是人抗体。在一些实施方案中，抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体或IgG4抗体。在一些实施方案中，抗体是双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方案中，抗体是抗体片段。在一些实施方案中，抗体或抗体片段是Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体、双可变区抗体、单可变区抗体、线性抗体或V区抗体。在一些实施方案中，抗体是scFv抗体。在一些实施方案中，抗体是二硫键连接的scFv(dsscFv)。
在每个前述方面和实施方案以及本文所述的其它方面和实施方案的一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)抑制B7-H7与B7-H7受体的结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂抑制或阻断B7-H7与B7-H7受体之间的相互作用。在一些实施方案中，B7-H7受体是KIR3DL3。在一些实施方案中，B7-H7受体是CD28H。
在每个前述方面和实施方案以及本文所述的其它方面和实施方案的一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)诱导和/或增加免疫反应。在一些实施方案中，所述免疫反应针对肿瘤或肿瘤细胞。在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂增加细胞介导的免疫。在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂增加自然杀伤(NK)细胞活性。在一些实施方案中，NK细胞活性针对肿瘤或肿瘤细胞。
在另一方面，本公开提供包含本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的组合物。
在另一方面，本公开提供包含本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)和药学上可接受的载体的药物组合物。
在每个前述方面以及本文别处描述的其它方面和/或实施方案的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)是分离的。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)是基本上纯的。
在另一方面，本公开提供包含编码本文所述的B7-H7结合剂的多核苷酸的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸是分离的。在一些实施方案中，载体包含编码本文所述的B7-H7结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，分离的细胞包含编码本文所述的B7-H7结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，分离的细胞包含有包含编码本文所述的B7-H7结合剂的多核苷酸的载体。在一些实施方案中，包含本文所述的B7-H7结合剂的细胞。在一些实施方案中，本公开提供产生本文所述的B7-H7结合剂的细胞。在一些实施方案中，细胞产生本文所述的抗B7-H7抗体。在一些实施方案中，细胞是单克隆细胞系。在一些实施方案中，细胞是杂交瘤细胞。
在另一方面，本公开提供制备本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的方法。在一些实施方案中，制备B7-H7结合剂的方法包括(a)培养包含编码B7-H7结合剂的一种或多种多核苷酸或载体的细胞，和(b)分离所述结合剂。在一些实施方案中，方法还包括将B7-H7结合剂配制为药物组合物。
在另一方面，本公开提供使用本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的方法。在一些实施方案中，一种方法包括使用包含本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的组合物。在一些实施方案中，一种方法包括使用包含本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的药物组合物。
在一些实施方案中，调节受试者中的免疫反应的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)。在一些实施方案中，诱导、激活、促进、增加、增强或延长受试者中的免疫反应的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)。在一些实施方案中，免疫反应针对肿瘤或癌症。在一些实施方案中，增加受试者中的NK细胞活性的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)。在一些实施方案中，增加的NK细胞活性针对肿瘤或癌症。
在一些实施方案中，抑制肿瘤细胞生长的方法包括使所述肿瘤细胞与有效量的本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)接触。在一些实施方案中，抑制受试者中肿瘤生长的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)。
在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)。
在本文所述的方法的一些实施方案中，作为组合疗法的一部分对受试者施用本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括施用至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是化疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是生物剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗体。在一些实施方案中，另外的治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。
还公开了本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)在制备药物中的用途。在一些实施方案中，公开了B7-H7结合剂在制备用于诱导、激活、促进、增加、增强或延长免疫反应的药物中的用途。在一些实施方案中，公开了B7-H7结合剂在制备用于增加NK细胞活性的药物中的用途。在一些实施方案中，公开了B7-H7结合剂在制备用于抑制肿瘤或肿瘤细胞生长的药物中的用途。在一些实施方案中，公开了B7-H7结合剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在每个前述方面和实施方案以及本文所述的其它方面和实施方案的一些实施方案中，所述受试者是人。
在根据马库什组或其它替代分组描述本公开的方面或实施方案的情况下，本公开不仅涵盖作为整体列出的整个组，而且单独涵盖组的每个成员和主要组的所有可能的子组，以及不存在一个或多个组成员的主要组。本公开还设想了明确排除要求保护的公开内容中的任何组成员中的一者或多者。
附图说明
图1.基于TCGA数据库的信息，B7-H7在多种人癌症和正常组织中的mRNA表达水平图。
图2.可溶性B7-H7与在细胞的表面上表达的KIR3DL3的结合以及可溶性KIR3DL3与在细胞的表面上表达的B7-H7的结合。
图3.自然杀伤细胞细胞毒性测定。
图4.通过示例性抗B7-H7抗体阻断NK阻抑。
图5.破伤风类毒素召回测定中抗B7-H7抗体对IFN-γ和TNF-α分泌的影响。
图6.示例性抗B7-H7抗体在小鼠中的药代动力学分析。
图7.小鼠模型中肿瘤生长的抑制。
图8.示例性抗B7-H7抗体在猴中的药代动力学分析。
具体实施方式
本公开提供特异性结合B7-H7的新型剂，包括但不限于多肽，如抗体。B7-H7结合剂包括但不限于多肽、抗体、支架蛋白和异二聚体分子。B7-H7结合剂包括但不限于(i)阻断B7-H7与B7-H7受体的结合和/或(ii)阻断或抑制B7-H7与B7-H7受体的相互作用的多肽。还提供了相关的多肽、多核苷酸、载体、细胞、包含所述剂的组合物以及制备所述剂的方法。还提供了使用所述新型B7-H7结合剂的方法。
I.定义
除本文另有定义外，本说明书中使用的技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下对术语的描述，并且在适当的情况下，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。在所陈述的术语的任何描述与以引用的方式并入本文的任何文献冲突的情况下，应以下文所陈述的术语描述为准。
如本文所用的术语“结合剂”是指结合特定抗原或靶标(例如，B7-H7)的分子。结合剂可包括蛋白质、肽、核酸、碳水化合物、脂质或小分子量化合物。在一些实施方案中，结合剂包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，结合剂是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，结合剂包含替代的蛋白质支架或人工支架(例如，非免疫球蛋白骨架)。在一些实施方案中，结合剂是包含抗原结合位点的融合蛋白。在一些实施方案中，结合剂是包含至少一个抗原结合位点的双特异性或多特异性分子。
如本文所用的术语“抗体”是指识别并通过至少一个抗原结合位点结合靶标的免疫球蛋白分子。“抗体”在本文中以最广泛的意义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于多克隆抗体、重组抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、双抗体、三抗体、四抗体、单链Fv(scFv)抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性。
术语“完整抗体”或“全长抗体”是指具有与天然抗体结构基本类似的结构的抗体。这包括例如包含两条轻链和两条重链的抗体，每条轻链包含可变区和轻链恒定区(CL)，每条重链包含可变区和至少重链恒定区CH1、CH2和CH3。一般地，完整抗体包括CH1与CH2区之间的铰链区(或其一部分)。
如本文所用的术语“抗体片段”是指除完整抗体以外的分子，其包含抗体的一部分和通常的抗原结合位点。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、单链抗体分子(例如，scFv)、sc(Fv)2、二硫键连接的scFv(dsscFv)、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、双可变结构域抗体(DVD)、单可变结构域抗体(例如，骆驼抗体)和由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的基本上同质的抗体群。术语“单克隆抗体”涵盖完整的和全长的单克隆抗体以及抗体片段(例如，Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv)、单链抗体(例如，scFv)、包含抗体片段的融合蛋白和包含至少一个抗原结合位点的任何其它修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆抗体”是指通过包括但不限于杂交瘤产生、噬菌体文库展示、重组表达和转基因动物的多种技术制备的抗体。
术语“嵌合抗体”是指这样的抗体，其中重链和/或轻链的一部分来源于第一种来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分来源于不同的来源或物种。
如本文所用的术语“人源化抗体”是指包含人重链可变区和轻链可变区的抗体，其中天然CDR氨基酸残基被来自非人抗体(例如，小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的相应CDR的残基替代，其中非人抗体具有所需的特异性、亲和力和/或活性。在一些实施方案中，人重链或轻链可变区的一个或多个框架区氨基酸残基被来自非人抗体的相应残基替代。此外，人源化抗体可包含不见于人抗体或非人抗体的氨基酸残基。在一些实施方案中，进行这些修饰以进一步完善和/或优化抗体特征。在一些实施方案中，人源化抗体包含免疫球蛋白(通常是人免疫球蛋白)恒定区的至少一部分(例如，CH1、CH2、CH3、Fc和/或铰链区)。
如本文所用的术语“人抗体”是指具有对应于人产生的抗体的氨基酸序列的抗体和/或采用本领域技术人员已知用于制备人抗体的任何技术制备的抗体。这些技术包括但不限于噬菌体展示文库、酵母展示文库、转基因动物、重组蛋白产生和B细胞杂交瘤技术。
术语“表位”和“抗原决定簇”在本文中可互换使用，是指抗原或靶标的能够被特定抗体识别并结合的部分。当抗原或靶标是多肽时，表位可由通过蛋白质的三级折叠并置的连续氨基酸和非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位(也称为线性表位)通常在蛋白质变性时保留，而通过三级折叠形成的表位(也称为构象表位)通常在蛋白质变性时丢失。表位通常以独特的空间构象包括至少3个、更通常至少5个、6个、7个或8-10个氨基酸。可使用因特网上可获得的大量软件生物信息学工具中的任何一种来预测表位。X射线晶体学可用于通过分析抗原/抗体复合物的氨基酸残基相互作用来表征靶蛋白上的表位。
如本文所用的术语“特异性结合”是指相比替代物质而言与特定的抗原、表位、蛋白质或靶分子以更长的持续时间、更大的亲和力或以上述的一些组合的方式更频繁、更快速地相互作用的剂(例如，抗体)。可例如通过免疫测定、ELISA、表面等离振子共振(SPR)或本领域技术人员已知的其它技术来确认特异性结合抗原的结合剂(例如抗体)。在一些实施方案中，特异性结合抗原(例如，人B7-H7)的剂(例如，抗体)可结合相关抗原(例如，cynoB7-H7)。特异性结合抗原的结合剂可以比其对不同抗原的亲和力更高的亲和力结合靶抗原。不同的抗原可以是相关抗原。在一些实施方案中，特异性结合抗原的结合剂可以比其对不同抗原的亲和力大至少20倍、大至少30倍、大至少40倍、大至少50倍、大至少60倍、大至少70倍、大至少80倍、大至少90倍或大至少100倍的亲和力结合靶抗原。在一些实施方案中，特异性结合特定抗原的结合剂以低得不能采用本文所述的测定法或以本领域已知的其它方式检测结合的亲和力结合不同的抗原。在一些实施方案中，如本文所述或如本领域技术人员已知的那样，采用SPR技术在Biacore系统中测量亲和力。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，并且是指任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可以是直链或支链的，其可以包含修饰的氨基酸，并且其可以被非氨基酸中断。该术语还涵盖经天然修饰或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作或修饰。该定义还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括但不限于非天然氨基酸)以及本领域中已知的其它修饰的多肽。要理解的是，因为本公开的多肽可基于抗体，所以术语“多肽”涵盖作为单链的多肽和两个或更多个相关链的多肽。
术语“多核苷酸”、“核酸”和“核酸分子”在本文中可互换使用，是指任何长度的核苷酸聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基和/或它们的类似物，或可通过DNA或RNA聚合酶掺入到聚合物中的任何底物。
在两种或更多种核酸或多肽的上下文中的术语“同一的”或“同一性”百分比是指两个或更多个序列或亚序列，它们是相同的，或者当比较和比对(如有必要则引入缺口)最大对应性时具有指定百分比的相同氨基酸残基，不考虑任何保守性氨基酸取代作为序列同一性的一部分。可使用序列比较软件或算法或通过目视检查来测量同一性百分比。可用于获得氨基酸或核苷酸序列比对的各种算法和软件是本领域中熟知的。这些包括但不限于BLAST、ALIGN、Megalign、BestFit、GCG Wisconsin Package及其变体。在一些实施方案中，本公开的两种核酸或多肽是基本上同一的，意指当使用序列比较算法或通过目视检查测量来比较和比对最大对应性时，它们具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％(并且在一些实施方案中至少95％、96％、97％、98％、99％)的核苷酸或氨基酸残基同一性。在一些实施方案中，在长度为至少约10、至少约20、至少约20-40、至少约40-60个核苷酸或氨基酸残基、至少约60-80个核苷酸或氨基酸残基或其间的任何整数值的序列区域上存在同一性。在一些实施方案中，在比60-80个核苷酸或氨基酸残基更长的区域上存在同一性，如至少约80-100个核苷酸或氨基酸残基，并且在一些实施方案中，所述序列在被比较例如(i)核苷酸序列的编码区或(ii)氨基酸序列的序列的全长上基本上同一。
如本文所用的短语“保守性氨基酸取代”是指其中一个氨基酸残基被另一个具有相似侧链的氨基酸残基替代的取代。具有相似侧链的氨基酸残基家族通常已在本领域中有定义，包括碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-支链侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。例如，苯丙氨酸取代酪氨酸被认为是保守性取代。一般地，多肽和/或抗体的序列中的保守性取代不会消除多肽或抗体与靶结合位点的结合。确认不消除结合的核苷酸和氨基酸保守性取代的方法是本领域中熟知的。
如本文所用的术语“载体”意指能够在宿主细胞中递送并通常表达一个或多个所关注的基因或序列的构建体。载体的实例包括但不限于病毒载体、裸DNA或RNA表达载体、质粒、粘粒或噬菌体载体、与阳离子缩合剂缔合的DNA或RNA表达载体以及包封在脂质体中的DNA或RNA表达载体。
如本文所用的术语“分离的”是指不见于自然界中的形式的多肽、可溶性蛋白、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。“分离的”抗体基本上不含来自其所来源的细胞源的物质。在一些实施方案中，分离的多肽、可溶性蛋白、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是已被纯化至它们不再呈现它们见于自然界中的形式的程度的那些。在一些实施方案中，分离的多肽、可溶性蛋白、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是基本上纯的。多肽、可溶性蛋白、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物可分离自天然来源(例如，组织)或诸如工程化细胞系的来源。
如本文所用的术语“基本上纯的”是指至少50％纯(即，不含污染物)、至少90％纯、至少95％纯、至少98％纯或至少99％纯的物质。
术语“受试者”是指任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、兔、啮齿动物等。
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指管理机构批准或可批准或在美国药典、欧洲药典或其它公认的药典中列出的用于动物(包括人)的物质。
如本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂”或“可接受的药物载体”是指可与至少一种治疗剂(例如，抗体)一起施用给受试者且通常安全、无毒并且不影响治疗剂的药理活性的赋形剂、载体或佐剂。一般来说，本领域技术人员和美国FDA认为药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂是任何制剂的无活性成分。
如本文所用的术语“药物制剂”或“药物组合物”是指呈允许剂(例如，抗体)的生物活性有效的形式的制剂。药物制剂或组合物通常包含另外的组分，如药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、缓冲剂等。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以减轻和/或改善(i)受试者的疾病、病症或病状和/或(ii)受试者的症状的严重程度和/或持续时间的剂(例如，抗体)的量。该术语还涵盖(i)减轻或改善给定疾病、病症或病状的进程或进展，(ii)减轻或改善给定疾病、病症或病状的复发、发展或发作，和/或(iii)改善或增强另一种剂或疗法(例如，除本文提供的结合剂之外的剂)的预防或治疗效果所需的剂的量。
如本文所用的术语“治疗效果”是指剂(例如，抗体)减轻和/或改善(i)受试者的疾病、病症或病状和/或(ii)受试者的症状的严重程度和/或持续时间的效果和/或能力。该术语还涵盖剂(i)减轻或改善给定疾病、病症或病状的进程或进展，(ii)减轻或改善给定疾病、病症或病状的复发、发展或发作，和/或(iii)改善或增强另一种剂或疗法(例如，除本文提供的结合剂之外的剂)的预防或治疗效果的能力。
如本文所用的术语“治疗(treat/treatment/treating/to treat)”或“缓解(alleviate/alleviation/alleviating/to alleviate)”是指(1)旨在治愈、减缓、减轻病理状况或病症的症状和/或使病理状况或病症的进展停止的治疗措施和(2)旨在防止或减缓目标病理状况或病症的发展的预防性或防止性措施。因此，需要治疗者包括已经患有所述病症的那些、有罹患/发展成所述病症的风险的那些和要预防所述病症的那些。
如本文所用的术语“预防(prevent/prevention/preventing)”是指部分或完全抑制受试者的疾病、病症或病状或其症状的发展、复发、发作或扩散。
如本文所用的术语“免疫反应”包括来自先天免疫系统和适应性免疫系统的反应。其包括细胞介导的免疫反应和/或体液免疫反应。其包括T细胞和B细胞反应，以及来自免疫系统的其它细胞如自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞等的反应。
如本文所用，提到“约”或“大约”一个值或参数包括(并描述)针对该值或参数的实施方案。例如，关于“约X”的描述包括对“X”的描述。
如在本公开和权利要求中所用，除上下文另有明确规定外，单数形式“一个(种)”和“该(所述)”包括复数形式。
要理解的是，无论本文在何处用术语“包含”描述实施方案，另外也提供了根据“由...组成”和/或“基本上由...组成”描述的类似实施方案。还要理解的是，无论在何处用“基本上由...组成”描述实施方案，另外也提供了根据“由...组成”描述的类似实施方案。
如本文在诸如“A和/或B”的短语中所用的术语“和/或”旨在包括A和B两者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，如在诸如“A、B和/或C”的短语中所用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方案中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
II.B7-H7结合剂
B7-H7也被称为人内源性逆转录病毒-H长末端重复序列关联蛋白2、HHLA2、HERV-HLTR-关联蛋白2、B7同源物7和B7-H5(非VISTA)。B7-H7是在其胞外区包含三个Ig样结构域(IgV-IgC-IgV)的I型跨膜分子。最近，CD28H(TMIGD2)被确认为B7-H7的受体(Janakiram等人，2015，ClinicalCancer Research，21：2359-2366)。已显示B7-H7在人单核细胞上组成型表达，并且在用IFN-γ刺激后在B细胞上诱导。此外，研究显示正常组织不表达B7-H7，胎盘、肠、肾、胆囊和乳腺除外。(Janakiram等人，2017，Immunological Reviews，276：26-39)。有意思的是，已发现B7-H7在许多人癌症中表达和/或过表达，所述人癌症包括但不限于肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肺癌、肾癌和黑色素瘤。
人B7-H7(UniProtKB No.Q9UM44)和食蟹猴(“cyno”)B7-H7(NCBI参考号XP_015301968.1)的代表性氨基酸(aa)序列在本文中分别作为SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：7提供。在小鼠或大鼠中确认没有B7-H7的直向同源物或同源物。如本文所用，提到B7-H7的氨基酸位置是指包括信号序列在内的氨基酸序列的编号。人CD28H(UniProtKB No.Q96BF3)和人KIR3DL3(UniProtKB No.Q8N743)的代表性氨基酸(aa)序列在本文中分别作为SEQ ID NO：81和SEQ ID NO：83提供。
本公开提供结合B7-H7的剂。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的片段。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的细胞外结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的细胞外结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7的细胞外结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：9。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgV型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgV型结构域1。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的IgV型结构域1。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：4。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7的IgV型结构域1。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：10。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的IgV型结构域2。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：6。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cynoB7-H7的IgV型结构域2。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：12。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgC型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgC1型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的IgC1型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：5。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7的IgC1型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：11。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7上的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7上的线性表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7上的构象表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：2。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：8。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7和cyno B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：8。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在人B7-H7的氨基酸23-344内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在人B7-H7的氨基酸61-131内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在人B7-H7的氨基酸138-222内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在人B7-H7的氨基酸235-328内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在人B7-H7的氨基酸61-222内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在人B7-H7的氨基酸138-328内结合。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂在SEQ ID NO：1的氨基酸23-344内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在SEQ ID NO：1的氨基酸61-131内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在SEQ ID NO：1的氨基酸138-222内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在SEQID NO：1的氨基酸235-328内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在SEQ ID NO：1的氨基酸61-222内结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂在SEQ ID NO：1的氨基酸138-328内结合。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ IDNO：10的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的多肽。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：3内的氨基酸的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：4内的氨基酸的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：5内的氨基酸的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：6内的氨基酸的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ IDNO：9内的氨基酸的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：10内的氨基酸的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：11内的氨基酸的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合包含SEQ ID NO：12内的氨基酸的表位。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：3内的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：4内的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：5内的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：6内的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：9内的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：10内的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ ID NO：11内的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合SEQ IDNO：12内的至少一个氨基酸。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体。在一些实施方案中，抗体是重组抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，抗体是人抗体。在一些实施方案中，抗体是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG2抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG3抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG4抗体。在一些实施方案中，抗体包含κ轻链恒定区。在一些实施方案中，抗体包含λ轻链恒定区。在一些实施方案中，抗体是包含抗原结合位点的抗体片段。在一些实施方案中，抗体是scFv。在一些实施方案中，抗体是二硫键连接的scFv。在一些实施方案中，抗体是sc(Fv)2。在一些实施方案中，抗体是Fab、Fab′或F(ab)2抗体。在一些实施方案中，抗体是双抗体或纳米抗体。在一些实施方案中，抗体是双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方案中，抗体是单价抗体。在一些实施方案中，抗体是单特异性抗体。在一些实施方案中，抗体是二价抗体。
在一些实施方案中，抗体是分离的。在一些实施方案中，抗体是基本上纯的。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是多克隆抗体。可通过本领域技术人员已知的任何方法制备多克隆抗体。在一些实施方案中，通过采用多次皮下或腹膜内注射用所关注的抗原(例如，纯化的肽片段、重组蛋白或融合蛋白)使动物(例如，兔、大鼠、小鼠、山羊、驴)免疫来产生多克隆抗体。在一些实施方案中，抗原与载体如匙孔血蓝蛋白(KLH)、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂缀合。将抗原(含或不含载体蛋白)在无菌盐水中稀释，并通常与佐剂(例如，完全或不完全弗氏佐剂)合并，以形成稳定乳液。一段时间后，从免疫动物中(例如，从血液或腹水中)回收多克隆抗体。在一些实施方案中，根据本领域中的标准方法从血清或腹水中纯化多克隆抗体，所述方法包括但不限于亲和色谱法、离子交换色谱法、凝胶电泳和/或透析。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是单克隆抗体。可通过本领域技术人员已知的任何方法制备单克隆抗体。在一些实施方案中，采用本领域技术人员已知的杂交瘤方法制备单克隆抗体。例如，采用杂交瘤方法，如上所述使小鼠、大鼠、兔、仓鼠或其它适当的宿主动物免疫。在一些实施方案中，在体外使淋巴细胞免疫。在一些实施方案中，免疫抗原是人蛋白或其片段。在一些实施方案中，免疫抗原是食蟹猴蛋白或其片段。
免疫后，分离淋巴细胞，并使用例如聚乙二醇与合适的骨髓瘤细胞系融合。使用如本领域中已知的专门培养基来选择杂交瘤细胞，并且未融合的淋巴细胞和骨髓瘤细胞不能幸免于选择过程。可通过多种方法确认针对选定抗原产生单克隆抗体的杂交瘤，这些方法包括但不限于免疫沉淀、免疫印迹和体外结合测定(例如，流式细胞术、FACS、ELISA、SPR(例如，Biacore)和放射免疫测定)。一旦确认了产生具有所需特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞，则可通过有限稀释或其它技术对克隆进行亚克隆。杂交瘤可采用标准方法在体外培养物中繁殖，或者作为动物的腹水肿瘤在体内繁殖。可根据本领域中的标准方法从培养基或腹水中纯化单克隆抗体，这些方法包括但不限于亲和色谱法、离子交换色谱法、凝胶电泳和透析。
在一些实施方案中，采用本领域技术人员已知的重组DNA技术制备单克隆抗体。例如，如通过使用特异性扩增编码抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸引物的RT-PCR，从成熟B细胞或杂交瘤细胞中分离编码抗体的多核苷酸，并采用标准技术确定它们的序列。然后将分离的编码重链和轻链的多核苷酸克隆到合适的表达载体中，这些表达载体当被转染到宿主细胞如不另外产生免疫球蛋白的大肠杆菌、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞中时产生单克隆抗体。
在一些实施方案中，重组单克隆抗体分离自表达所需物种的可变结构域或CDR的噬菌体展示文库。可通过本领域中已知的各种技术来完成噬菌体文库的筛选。
在一些实施方案中，通过采用重组DNA技术修饰单克隆抗体以产生替代抗体。在一些实施方案中，用人抗体的恒定区替代小鼠单克隆抗体的轻链和重链的恒定结构域以产生嵌合抗体。在一些实施方案中，恒定区被截短或移除以产生单克隆抗体的所需抗体片段。在一些实施方案中，可变区的定点诱变或高密度诱变用于优化单克隆抗体的特异性和/或亲和力。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是人源化抗体。产生人源化抗体的各种方法是本领域中已知的。在一些实施方案中，人源化抗体包含已经从非人来源引入其序列中的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，通过将一个或多个非人CDR序列以人抗体的相应CDR序列取代来进行人源化。在一些实施方案中，通过将非人抗体(例如，小鼠抗体)的所有六个CDR以人抗体的相应CDR取代来构建人源化抗体。
可基于多种因素和通过本领域中已知的多种方法选择哪个人重链可变区和/或轻链可变区用于产生人源化抗体。在一些实施方案中，采用“最佳拟合”方法，其中针对已知的人可变区序列的整个文库筛选非人(例如，啮齿动物)抗体的可变区的序列。选择与非人(例如，啮齿动物)序列最相似的人序列作为人源化抗体的人可变区框架。在一些实施方案中，选择来源于轻链或重链的特定亚组的所有人抗体的共有序列的特定可变区框架作为可变区框架。在一些实施方案中，可变区框架序列来源于最丰富的人亚类的共有序列。在一些实施方案中，人种系基因用作可变区框架序列的来源。
人源化的其它方法包括但不限于：(i)称为“超人源化”的方法，其被描述为将CDR直接转移至人种系框架，(ii)被称为人链内容(Human String Content，HSC)的方法，其基于“抗体人性”的度量，(iii)基于产生人源化变体的大文库(包括噬菌体、核糖体和酵母展示文库)的方法，和(iv)基于框架区改组的方法。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是人抗体。可采用本领域中已知的各种技术制备人抗体。在一些实施方案中，人抗体由体外免疫的永生化人B淋巴细胞产生。在一些实施方案中，人抗体由分离自免疫个体的淋巴细胞产生。在任何情况下，可以产生并分离针对靶抗原产生抗体的细胞。在一些实施方案中，人抗体选自噬菌体文库，其中该噬菌体文库表达人抗体。或者，噬菌体展示技术可用于在体外由来自未免疫供体的免疫球蛋白可变区基因库产生人抗体和抗体片段。产生和使用抗体噬菌体文库的技术是本领域中熟知的。一旦抗体被确认，可采用本领域中已知的亲和力成熟策略，包括但不限于链改组和定点诱变，来产生更高亲和力的人抗体。在一些实施方案中，在含有人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中产生人抗体。免疫后，这些小鼠能够在没有内源性免疫球蛋白产生的情况下产生人抗体的完整库。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是双特异性抗体。双特异性抗体能够识别并结合至少两个不同的抗原或表位。不同的表位可以在同一分子内(例如，B7-H7上的两个表位)，或者在不同的分子上(例如，B7-H7上的一个表位和不同靶标上的一个表位)。在一些实施方案中，与单个抗体或多于一种抗体的组合相比，双特异性抗体具有增强的效力。在一些实施方案中，与单个抗体或多于一种抗体的组合相比，双特异性抗体具有降低的毒性。本领域技术人员已知的是，任何治疗剂均可具有独特的药代动力学(PK)(例如，循环半衰期)。在一些实施方案中，双特异性抗体具有使两种活性结合剂的PK同步的能力，其中两种单独的结合剂具有不同的PK特征。在一些实施方案中，双特异性抗体具有将两种剂的作用集中在受试者的共同区域(例如，组织)中的能力。在一些实施方案中，双特异性抗体具有将两种剂的作用集中于共同靶标(例如，特定细胞类型)的能力。在一些实施方案中，双特异性抗体具有将两种剂的作用靶向至多于一种生物途径或功能的能力。在一些实施方案中，双特异性抗体具有靶向两种不同细胞并使它们更靠近在一起的能力。
在一些实施方案中，双特异性抗体具有降低的毒性和/或副作用。在一些实施方案中，与两种单独抗体的混合物或作为单一剂的抗体相比，双特异性抗体具有降低的毒性和/或副作用。在一些实施方案中，双特异性抗体具有增加的治疗指数。在一些实施方案中，与两种单独抗体的混合物或作为单一剂的抗体相比，双特异性抗体具有增加的治疗指数。
制备双特异性抗体的若干技术是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，双特异性抗体包含在作为两条重链之间的界面的一部分的氨基酸中具有修饰的重链恒定区。进行这些修饰以增强异二聚体形成，并通常减少或消除同二聚体形成。在一些实施方案中，采用旋钮入孔(knobs-into-holes，KIH)策略产生双特异性抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体包含不能在同一的重链之间形成二硫键(例如，减少同二聚体形成)的变体铰链区。在一些实施方案中，双特异性抗体包含具有导致静电相互作用改变的氨基酸变化的重链。在一些实施方案中，双特异性抗体包含具有导致疏水/亲水相互作用改变的氨基酸变化的重链。
双特异性抗体可以是完整抗体或包含抗原结合位点的抗体片段。
考虑了具有两种以上特异性的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，产生三特异性或四特异性抗体。考虑了具有两价以上的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，产生三价或四价抗体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是结合B7-H7的抗体。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合人B7-H7(例如，SEQ ID NO：2)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合cyno B7-H7(例如，SEQ ID NO：8)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合人和cyno B7-H7。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合B7-H7的部分或片段。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合B7-H7的细胞外结构域。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合人B7-H7的细胞外结构域(例如，SEQ ID NO：3)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合cyno B7-H7的细胞外结构域(例如，SEQ ID NO：9)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体在人B7-H7的氨基酸23-344内结合。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合B7-H7的IgV型结构域。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合B7-H7的IgV型结构域1。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合人B7-H7的IgV型结构域1(例如，SEQ ID NO：4)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合cyno B7-H7的IgV型结构域1(例如，SEQ ID NO：10)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体在人B7-H7的氨基酸61-131内结合。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合B7-H7的IgV型结构域2。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合人B7-H7的IgV型结构域2(例如，SEQ ID NO：6)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合cyno B7-H7的IgV型结构域2(SEQ ID NO：12)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体在人B7-H7的氨基酸235-328内结合。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合B7-H7的IgC型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合B7-H7的IgC1型结构域。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合人B7-H7的IgC1型结构域(例如，SEQ ID NO：5)。在一些实施方案中，B7-H7结合剂结合cyno B7-H7的IgC1型结构域(例如，SEQ ID NO：11)。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体在人B7-H7的氨基酸138-222内结合。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体结合B7-H7的细胞外结构域内的表位。
抗体的CDR由本领域技术人员采用多种方法/系统来定义。这些系统和/或定义已经开发和完善了许多年，包括Kabat、Chothia、IMGT、AbM和Contact。Kabat定义基于序列可变性，并且是常用的。Chothia定义基于结构环区域的位置。IMGT系统基于序列可变性和可变结构域的结构内的位置。AbM定义是Kabat与Chothia之间的折衷。Contact定义基于对可用抗体晶体结构的分析。示例性系统是Kabat和Chothia的组合。软件程序(例如，abYsis)是可获得的，并且是本领域技术人员已知的，用于抗体序列的分析和CDR的测定。
本文定义的特定CDR序列通常基于Kabat和Chothia定义的组合(示例性系统)。然而，将要理解的是，提到特定抗体的一个或多个重链可变区CDR和/或一个或多个轻链可变区CDR将涵盖本领域技术人员已知的所有CDR定义。
在一些实施方案中，本文所述的抗B7-H7抗体基于Kabat定义包含抗体2D7、Hz2D7、2F10、3H6、5F7、16D5、28F5、1D3、5B10或5C9的六个CDR。在一些实施方案中，本文所述的抗B7-H7抗体基于Chothia定义包含抗体2D7、Hz2D7、2F10、3H6、5F7、16D5、28F5、1D3、5B10或5C9的六个CDR。在一些实施方案中，本文所述的抗B7-H7抗体基于AbM定义包含抗体2D7、Hz2D7、2F10、3H6、5F7、16D5、28F5、1D3、5B10或5C9的六个CDR。在一些实施方案中，本文所述的抗B7-H7抗体基于IMGT定义包含抗体2D7、Hz2D7、2F10、3H6、5F7、16D5、28F5、1D3、5B10或5C9的六个CDR。在一些实施方案中，本文所述的抗B7-H7抗体基于contact定义包含抗体2D7、Hz2D7、2F10、3H6、5F7、16D5、28F5、1D3、5B10或5C9的六个CDR。在一些实施方案中，本文所述的抗B7-H7抗体基于示例性定义包含抗体2D7、Hz2D7、2F10、3H6、5F7、16D5、28F5、1D3、5B10或5C9的六个CDR。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是包含本文所述的任一种抗体的一个、两个、三个、四个、五个和/或六个CDR的抗B7-H7抗体。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表1A的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表1A的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表1B的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表1B的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表2的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表2的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表3的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表3的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表4的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表4的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表5的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表5的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表6的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表6的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表7的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表7的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表8的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表8的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表9的一个、两个和/或三个重链可变区CDR，和/或(ii)来自表9的一个、两个和/或三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表1A的三个重链可变区CDR，和(ii)来自表1A的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表1B的三个重链可变区CDR和(ii)来自表1B的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表2的三个重链可变区CDR和(ii)来自表2的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表3的三个重链可变区CDR和(ii)来自表3的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表4的三个重链可变区CDR和(ii)来自表4的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表5的三个重链可变区CDR和(ii)来自表5的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表6的三个重链可变区CDR和(ii)来自表6的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表7的三个重链可变区CDR和(ii)来自表7的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表8的三个重链可变区CDR和(ii)来自表8的三个轻链可变区CDR。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含(i)来自表9的三个重链可变区CDR和(ii)来自表9的三个轻链可变区CDR。
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Figure BDA0003020312330000351
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Figure BDA0003020312330000431
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自本文所述的抗体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自本文所述的抗体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含本文所述的抗体的人源化形式或人源化变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体2D7、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体2D7的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体2D7的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体2D7的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体2D7的人源化形式(例如，Hz2D7)。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体2D7的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体2F10、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体2F10的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体2F10的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体2F10的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体2F10的人源化形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体2F10的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体3H6、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体3H6的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体3H6的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体3H6的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体3H6的人源化形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体3H6的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5F7、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5F7的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5F7的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5F7的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体5H7的人源化形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体5H7的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体16D5、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体16D5的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体16D5的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体16D5的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体16D5的人源化形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体16D5的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体28F5、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体28F5的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体28F5的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体28F5的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体28F5的人源化形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体28F5的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体1D3、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体1D3的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体1D3的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体1D3的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体1D3的人源化形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体1D3的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5B10、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5B10的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5B10的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5B10的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体5B10的人源化形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体5B10的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5C9、其人源化形式或其变体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5C9的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2和重链可变区CDR3。在其它实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5C9的轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在某些实施方案中，B7-H7结合剂包含来自抗体5C9的重链可变区CDR1、重链可变区CDR2、重链可变区CDR3、轻链可变区CDR1、轻链可变区CDR2和轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体5C9的人源化形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体5C9的变体。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂是抗体。在一些实施方案中，本文所述的抗B7-H7抗体的变体包含一至三十个保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体的变体包含一至二十五个保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体的变体包含一至二十个保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体的变体包含一至一十五个保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体的变体包含一至十个保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体的变体包含一至五个保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体的变体包含一至三个保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，保守性氨基酸取代在抗体的CDR中。在一些实施方案中，保守性氨基酸取代不在抗体的CDR中。在一些实施方案中，保守性氨基酸取代在抗体的框架区中。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ IDNO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3；和/或(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ IDNO：15)的重链可变区CDR3，和(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：包含GYTFTEY(SEQ ID NO：85)的重链可变区CDR1、包含NPNNYG(SEQ ID NO：86)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：18的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAP(SEQ ID NO：87)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：87和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：18的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：包含EYTMH(SEQ IDNO：88)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：14和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：18的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：包含TEYTMH(SEQID NO：89)的重链可变区CDR1、包含WIGGINPNNYGAP(SEQ ID NO：90)的重链可变区CDR2和包含ASGGYYFD(SEQ ID NO：91)的重链可变区CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含：包含GTAVAWY(SEQ ID NO：92)的轻链可变区CDR1、包含LLISWAFTRH(SEQ ID NO：93)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPF(SEQ ID NO：94)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90和SEQID NO：91的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQID NO：92、SEQ ID NO：93和SEQ ID NO：94的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：包含TEYTMH(SEQ IDNO：89)的重链可变区CDR1、包含WMGGINPNNYGAP(SEQ ID NO：95)的重链可变区CDR2和包含ASGGYYFD(SEQ ID NO：91)的重链可变区CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含：包含GTAVAWY(SEQ ID NO：92)的轻链可变区CDR1、包含LLIYWAFTRH(SEQ ID NO：96)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPF(SEQ ID NO：94)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：95和SEQ ID NO：91的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：96和SEQ ID NO：94的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区CDR1，其包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；重链可变区CDR2，其包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；重链可变区CDR3，其包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；轻链可变区CDR1，其包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；轻链可变区CDR2，其包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；和轻链可变区CDR3，其包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，CDR包含一个氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR包含两个氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR包含三个氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR包含四个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代是保守性取代。在一些实施方案中，CDR是重链可变区CDR1。在一些实施方案中，CDR是重链可变区CDR2。在一些实施方案中，CDR是重链可变区CDR3。在一些实施方案中，CDR是轻链可变区CDR1。在一些实施方案中，CDR是轻链可变区CDR2。在一些实施方案中，CDR是轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，作为人源化过程的一部分进行一个或多个取代。在一些实施方案中，作为种系人源化过程的一部分进行一个或多个取代。在一些实施方案中，作为亲和力成熟过程的一部分进行一个或多个取代。在一些实施例中，作为优化过程的一部分进行一个或多个取代。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体2D7的三个重链可变区CDR且与SEQ ID NO：19的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体2D7的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：20的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体2D7的三个重链可变区CDR且与SEQ IDNO：21的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体2D7的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：22的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：19或SEQ ID NO：21具有至少约80％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：20或SEQ ID NO：22具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQID NO：19具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：20具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：21具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：22具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：19具有至少约80％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：20具有至少约80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：19具有至少约80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：20具有至少约80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：19具有至少约90％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：20具有至少约90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：19具有至少约90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：20具有至少约90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：19具有至少约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：20具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：19具有至少约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：20具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有包含SEQ ID NO：19的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：20的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有包含SEQ ID NO：19的重链可变区和包含SEQ IDNO：20的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：21具有至少约80％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：22具有至少约80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：21具有至少约80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：22具有至少约80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：21具有至少约90％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：22具有至少约90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：21具有至少约90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：22具有至少约90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：21具有至少约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：22具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：21具有至少约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：22具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有包含SEQ ID NO：21的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：22的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有包含SEQ ID NO：21的重链可变区和包含SEQ IDNO：22的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含来自具有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含来自具有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO：22的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含来自具有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3，以及(b)轻链可变区，其包含来自具有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含来自具有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3，以及(b)轻链可变区，其包含来自具有SEQ ID NO：22的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)包含GYSFTDYIIV(SEQ IDNO：27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQ ID NO：28)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ IDNO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO：31)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GYSFTDYIIV(SEQ ID NO：27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQ ID NO：28)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO：31)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GYSFTDYIIV(SEQ ID NO：27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQ ID NO：28)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3，和(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQID NO：31)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GYSFTDYIIV(SEQ ID NO：27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQ IDNO：28)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO：31)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYSFTDY(SEQ ID NO：97)的重链可变区CDR1、包含NPYYGT(SEQ ID NO：98)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO：31)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：97、SEQ IDNO：98和SEQ ID NO：29的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYSFTDYIIV(SEQ ID NO：27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTT(SEQ ID NO：99)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO：31)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：27、SEQID NO：99和SEQ ID NO：29的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含DYIIV(SEQ ID NO：100)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQ ID NO：28)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ IDNO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO：31)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：28和SEQ ID NO：29的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含TDYIIV(SEQ ID NO：101)的重链可变区CDR1、包含WIEKINPYYGTTT(SEQ ID NO：102)的重链可变区CDR2和包含ARWDYVSTLFAMD(SEQ ID NO：103)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含GTAVAWY(SEQ ID NO：92)的轻链可变区CDR1、包含LLIYWASTRH(SEQ IDNO：104)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYY(SEQ ID NO：105)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102和SEQ ID NO：103的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：104和SEQ ID NO：105的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体2F10的三个重链可变区CDR且与SEQ ID NO：32的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体2F10的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：33的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：32具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：33具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：32具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：33具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：32具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：33具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：32的重链可变区和/或包含SEQ ID NO：33的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：32的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：33的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含SEQ ID NO：32的重链可变区和SEQ ID NO：33的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ IDNO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：34)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：34)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：34)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ IDNO：15)的重链可变区CDR3，和(b)包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：34)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYTFTEY(SEQ ID NO：85)的重链可变区CDR1、包含NPNNGG(SEQ ID NO：106)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：106和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：18的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAP(SEQ ID NO：107)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：107和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：18的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含EYTMH(SEQ IDNO：88)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：34)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：34和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：18的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含TEYTMH(SEQ IDNO：89)的重链可变区CDR1、包含WIGGINPNNGGAP(SEQ ID NO：108)的重链可变区CDR2和包含ARGGYYFD(SEQ ID NO：109)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含STAVAWY(SEQ ID NO：110)的轻链可变区CDR1、包含LLIYWASTRH(SEQ ID NO：111)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPF(SEQ ID NO：94)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：108和SEQ IDNO：109的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ IDNO：110、SEQ ID NO：111和SEQ ID NO：94的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含重链可变区，其包含具有抗体3H6的三个重链CDR且与SEQ ID NO：36的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体3H6的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：37的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：36具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：37具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：36具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：37具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：36具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：37具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：36的重链可变区和/或包含SEQ ID NO：37的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：36的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：37的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含SEQ ID NO：36的重链可变区和SEQ ID NO：37的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)包含GYTFSSYSMH(SEQ IDNO：38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQ ID NO：39)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO：40)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GYTFSSYSMH(SEQ ID NO：38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQ ID NO：39)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO：40)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GYTFSSYSMH(SEQ ID NO：38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQ ID NO：39)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ IDNO：15)的重链可变区CDR3，和(b)包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO：40)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GYTFSSYSMH(SEQ ID NO：38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQ ID NO：39)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO：40)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYTFSSY(SEQ ID NO：112)的重链可变区CDR1、包含YPGNEN(SEQ ID NO：113)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO：40)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：40的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYTFSSYSMH(SEQ ID NO：38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTS(SEQ ID NO：114)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO：40)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：38、SEQ IDNO：114和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：40的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含SYSMH(SEQ ID NO：115)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQ ID NO：39)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO：40)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：115、SEQID NO：39和SEQ ID NO：15的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：40的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含SSYSMH(SEQ ID NO：116)的重链可变区CDR1、包含WMGTIYPGNENTS(SEQ ID NO：117)的重链可变区CDR2和包含ARGGYYFD(SEQ ID NO：109)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含STAVAWY(SEQ ID NO：110)的轻链可变区CDR1、包含LLIYWASTRH(SEQ ID NO：111)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPY(SEQ ID NO：118)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：116、SEQID NO：117和SEQ ID NO：109的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111和SEQ ID NO：118的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体5F7的三个重链可变区CDR且与SEQ ID NO：41的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体5F7的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：42的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：41具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：42具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：41具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：42具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：41具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：42具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：41的重链可变区和/或包含SEQ ID NO：42的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：41的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：42的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含SEQ ID NO：41的重链可变区和SEQ ID NO：42的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)包含GYTFTTYTMH(SEQ IDNO：43)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQ ID NO：44)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO：45)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO：46)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GYTFTTYTMH(SEQ ID NO：43)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQ ID NO：44)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO：45)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO：46)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GYTFTTYTMH(SEQ ID NO：43)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQ ID NO：44)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ IDNO：45)的重链可变区CDR3，和(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO：46)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTTYTMH(SEQ ID NO：43)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQ ID NO：44)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO：45)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO：46)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYTFTTY(SEQ ID NO：119)的重链可变区CDR1、包含NPSRGY(SEQ ID NO：120)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO：45)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO：46)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120和SEQ ID NO：45的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：46的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYTFTTYTMH(SEQ ID NO：43)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSD(SEQ ID NO：121)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO：45)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO：46)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：43、SEQ IDNO：121和SEQ ID NO：45的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：46的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含TYTMH(SEQ ID NO：122)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQ ID NO：44)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO：45)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO：46)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：122、SEQID NO：44和SEQ ID NO：45的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：46的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含TTYTMH(SEQ ID NO：123)的重链可变区CDR1、包含WIGYINPSRGYSD(SEQ ID NO：124)的重链可变区CDR2和包含ARGGYDFD(SEQ ID NO：125)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含GTAVAWY(SEQ ID NO：92)的轻链可变区CDR1、包含LLLYWASTRH(SEQ ID NO：126)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPY(SEQ ID NO：127)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：123、SEQID NO：124和SEQ ID NO：125的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：126和SEQ ID NO：127的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体16D5的三个重链可变区CDR且与SEQ ID NO：47的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体16D5的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：48的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：47具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：48具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：47具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：48具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：47具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：48具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：47的重链可变区和/或包含SEQ ID NO：48的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：47的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：48的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含SEQ ID NO：47的重链可变区和SEO ID NO：48的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)包含GFSLTGYGVN(SEQ IDNO：49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQ ID NO：50)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO：51)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQID NO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO：54)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GFSLTGYGVN(SEQ ID NO：49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQ ID NO：50)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO：51)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ ID NO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO：54)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GFSLTGYGVN(SEQ ID NO：49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQ ID NO：50)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO：51)的重链可变区CDR3，和(b)包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ IDNO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO：54)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GFSLTGYGVN(SEQ ID NO：49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQ ID NO：50)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO：51)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ ID NO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQID NO：54)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GFSLTGY(SEQ ID NO：128)的重链可变区CDR1、包含WGDGS(SEQ ID NO：129)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO：51)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ ID NO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO：54)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129和SEQ ID NO：51的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53和SEQ ID NO：54的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GFSLTGYGVN(SEQ ID NO：49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTD(SEQ ID NO：130)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO：51)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ ID NO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO：54)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：130和SEQ ID NO：51的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53和SEQ ID NO：54的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYGVN(SEQ ID NO：131)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQ ID NO：50)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO：51)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ ID NO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO：54)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：51的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：53和SEQ ID NO：54的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含TGYGVN(SEQ ID NO：132)的重链可变区CDR1、包含WLGVIWGDGSTD(SEQ ID NO：133)的重链可变区CDR2和包含AREATEYLYWYFD(SEQ ID NO：134)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含EYYGSSLMQWY(SEQ ID NO：135)的轻链可变区CDR1、包含LLIFAASNVE(SEQ ID NO：136)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPW(SEQID NO：137)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133和SEQ ID NO：134的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：135、SEQ IDNO：136和SEQ ID NO：137的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体28F5的三个重链可变区CDR且与SEQ ID NO：55的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体28F5的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：56的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：55具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：56具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：55具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：56具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：55具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：56具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：55的重链可变区和/或包含SEQ ID NO：56的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：55的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：56的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含SEQ ID NO：55的重链可变区和SEQ ID NO：56的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ IDNO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含RASENIYIYLA(SEQ IDNO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3，和(b)包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ IDNO：58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYSFTGY(SEQ ID NO：138)的重链可变区CDR1、包含DPYSGG(SEQ ID NO：139)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：139和SEQ ID NO：59的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61和SEQ ID NO：62的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGST(SEQ ID NO：140)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：57、SEQID NO：140和SEQ ID NO：59的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61和SEQ ID NO：62的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYNMN(SEQ ID NO：141)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ IDNO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：59的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61和SEQ ID NO：62的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含TGYNMN(SEQ ID NO：142)的重链可变区CDR1、包含WIGNIDPYSGGST(SEQ ID NO：143)的重链可变区CDR2和包含ARSVYDAPWLA(SEQ ID NO：144)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含YIYLAWY(SEQ ID NO：145)的轻链可变区CDR1、包含LLVYNAKTLA(SEQID NO：146)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPP(SEQ ID NO：147)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ IDNO：142、SEQ ID NO：143和SEQ ID NO：144的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体1D3的三个重链可变区CDR且与SEQ ID NO：63的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体1D3的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：64的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：63具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：64具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：63具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：64具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：63具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：64具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：63的重链可变区和/或包含SEQ ID NO：64的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：63的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：64的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含SEQ ID NO：63的重链可变区和SEQ ID NO：64的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ IDNO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含RASENIFIYLA(SEQ IDNO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3，和(b)包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ IDNO：58)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYSFTGY(SEQ ID NO：138)的重链可变区CDR1、包含DPYSGG(SEQ ID NO：139)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：139和SEQ ID NO：65的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：61和SEQ ID NO：62的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGST(SEQ ID NO：140)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：57、SEQID NO：140和SEQ ID NO：65的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：61和SEQ ID NO：62的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYNMN(SEQ ID NO：141)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ IDNO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：65的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：61和SEQ ID NO：62的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含TGYNMN(SEQ ID NO：142)的重链可变区CDR1、包含WIGNIDPYSGGST(SEQ ID NO：143)的重链可变区CDR2和包含ARSFYDAPYLT(SEQ ID NO：148)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含FIYLAWY(SEQ ID NO：149)的轻链可变区CDR1、包含LLVFNAKTLA(SEQID NO：150)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPP(SEQ ID NO：147)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ IDNO：142、SEQ ID NO：143和SEQ ID NO：148的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：147的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体5B10的三个重链可变区CDR且与SEQ ID NO：67的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体5B10的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：68的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：67具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：68具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：67具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：68具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：67具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：68具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：67的重链可变区和/或包含SEQ ID NO：68的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：67的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：68的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含SEQ ID NO：67的重链可变区和SEQ ID NO：68的轻链可变区。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)包含GYTFTSFWIH(SEQ IDNO：69)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQ ID NO：70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3，和/或(b)包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含GYTFTSFWIH(SEQ ID NO：69)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQ ID NO：70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)包含GYTFTSFWIH(SEQ ID NO：69)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQ ID NO：70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3，和(b)包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTSFWIH(SEQ ID NO：69)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQ ID NO：70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYTFTSF(SEQ ID NO：151)的重链可变区CDR1、包含IPNTDY(SEQ ID NO：152)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：151、SEQ IDNO：152和SEQ ID NO：71的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73和SEQ ID NO：74的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含GYTFTSFWIH(SEQ ID NO：69)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTE(SEQ ID NO：153)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ IDNO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：153和SEQ ID NO：71的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73和SEQ ID NO：74的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含SFWIH(SEQ ID NO：154)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQ ID NO：70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO：74)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQID NO：154、SEQ ID NO：70和SEQ ID NO：71的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73和SEQ ID NO：74的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含：包含TSFWIH(SEQ ID NO：155)的重链可变区CDR1、包含WIGYIIPNTDYTE(SEQ ID NO：156)的重链可变区CDR2和包含ARGLRGAYYFD(SEQ ID NO：157)的重链可变区CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含：包含STSTNGYMHWY(SEQ ID NO：158)的轻链可变区CDR1、包含LLIMYASNLE(SEQ ID NO：159)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPY(SEQ ID NO：160)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含：(a)重链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156和SEQ ID NO：157的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3；和(b)轻链可变区，其包含：分别包含SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：159和SEQ ID NO：160的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗B7-H7结合剂(例如，抗体)包含有重链可变区，其包含具有抗体5C9的三个重链可变区CDR且与SEQ ID NO：75的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含具有抗体5C9的三个轻链可变区CDR且与SEQ ID NO：76的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：75具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：76具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：75具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：76具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO：75具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO：76具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：75的重链可变区和/或包含SEQ ID NO：76的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：75的重链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：76的轻链可变区。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含SEQ ID NO：75的重链可变区和SEQ ID NO：76的轻链可变区。
本文提供了与本文所述的一种或多种抗体竞争与人B7-H7结合的剂。在一些实施方案中，与本文所述的一种或多种抗体竞争与人B7-H7结合的剂是抗体。在一些实施方案中，抗体与本文所述的抗B7-H7抗体之一结合相同的表位。在一些实施方案中，抗体结合与由本文所述的抗B7-H7抗体之一结合的表位重叠的表位。在一些实施方案中，采用如本文所述的表位分箱方法确认与本文所述的一种或多种抗体竞争与B7-H7结合的抗体。预期与本文所述的抗B7-H7抗体竞争或与本文所述的抗B7-H7抗体结合相同表位的抗体和抗原结合片段显示相似的功能特性。
在一些实施方案中，抗体与本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)竞争与B7-H7的结合。在一些实施方案中，抗体与本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)竞争与人B7-H7的结合。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ IDNO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：19的重链可变区和包含SEQ ID NO：20的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：21的重链可变区和包含SEQ ID NO：22的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYSFTDYIIV(SEQ ID NO：27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQ ID NO：28)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO：29)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ IDNO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO：31)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：32的重链可变区和包含SEQ ID NO：33的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：34)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ IDNO：15)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQID NO：18)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：36的重链可变区和包含SEQ ID NO：37的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYTFSSYSMH(SEQ ID NO：38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQ ID NO：39)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ IDNO：15)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO：35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQID NO：40)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：41的重链可变区和包含SEQ ID NO：42的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTTYTMH(SEQ ID NO：43)重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQ ID NO：44)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO：45)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO：30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ IDNO：46)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：47的重链可变区和包含SEQ ID NO：48的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GFSLTGYGVN(SEQ ID NO：49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQ ID NO：50)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQID NO：51)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ IDNO：52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO：53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO：54)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：55的重链可变区和包含SEQ ID NO：56的轻链可变区。
抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO：59)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO：60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ IDNO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：63的重链可变区和包含SEQ ID NO：64的轻链可变区。
抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO：57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQ ID NO：58)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO：65)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO：66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO：61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ IDNO：62)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：67的重链可变区和包含SEQ ID NO：68的轻链可变区。
抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含有包含GYTFTSFWIH(SEQ ID NO：69)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQ ID NO：70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO：71)的重链可变区CDR3；和(b)轻链可变区，其包含有包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO：72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ ID NO：73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQID NO：74)的轻链可变区CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与B7-H7(例如，人B7-H7)的结合，其中参考抗体包含有包含SEQ ID NO：75的重链可变区和包含SEQ ID NO：76的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂包括其中至少一个或多个恒定区已被修饰或缺失的抗体。在一些实施方案中，抗体可包含对三个重链恒定区(CH1、CH2或CH3)中的一者或多者和/或对轻链恒定区(CL)的一个或多个修饰。在一些实施方案中，抗体可包含对铰链区的一个或多个修饰。在一些实施方案中，修饰抗体的重链恒定区包含至少一个人恒定区。在一些实施方案中，修饰抗体的重链恒定区包含多于一个人恒定区。在一些实施方案中，对恒定区的修饰包括一个或多个氨基酸在一个或多个区域中的添加、缺失或取代。在一些实施方案中，一个或多个区域从修饰抗体的恒定区中部分或全部缺失。在一些实施方案中，一个或多个区域从修饰抗体的铰链区中部分或全部缺失。在一些实施方案中，整个CH2结构域已经被从抗体中移除。在一些实施方案中，缺失的恒定区被短氨基酸间隔区替代，所述间隔区提供了通常由缺少恒定区赋予的一些分子柔性。在一些实施方案中，修饰抗体包含与所述抗体的铰链区直接融合的CH3结构域。在一些实施方案中，修饰抗体包含插在铰链区与修饰的CH2和/或CH3结构域之间的肽间隔区。
本领域中已知的是，抗体的恒定区介导若干效应子功能，并且这些效应子功能可根据抗体的同种型而变化。例如，补体的C1组分与IgG或IgM抗体的Fc区的结合(与抗原结合)激活补体系统。补体的激活在细胞病原体的调理和裂解中很重要。补体的激活也刺激炎症反应，并且可能参与自身免疫超敏反应。此外，抗体的Fc区可结合表达Fc受体(FcR)的细胞。有许多对不同类别的抗体具有特异性的Fc受体，包括IgG(γ受体)、IgE(ε受体)、IgA(α受体)和IgM(μ受体)。抗体与细胞表面上的Fc受体的结合引发许多重要且多样的生物反应，包括吞噬和破坏抗体包被颗粒、清除免疫复合物、抗体包被靶细胞被杀伤细胞裂解(称为抗体依赖性细胞的细胞毒性或ADCC)、释放炎性介体、胎盘转移和控制免疫球蛋白产生。
在一些实施方案中，抗体包含变体Fc区。人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区的氨基酸序列是本领域普通技术人员已知的(例如，代表性的人IgG1是SEQ ID NO：77)。在一些情况下，已经在天然抗体中确认了具有氨基酸变异的Fc区。在一些实施方案中，与天然Fc区(例如，SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79和SEQ ID NO：80)相比，变体Fc区以在特定氨基酸位置处的取代被工程化。
在一些实施方案中，修饰抗体(例如，包含修饰的Fc区)提供了改变的效应子功能，其继而影响抗体的生物学特征。例如，在一些实施方案中，恒定区的缺失或失活(通过点突变或其它方式)降低了修饰抗体在其循环时的Fc受体结合。在一些实施方案中，恒定区修饰增加了抗体的血清半衰期。在一些实施方案中，恒定区修饰降低了抗体的血清半衰期。在一些实施方案中，恒定区修饰降低或消除了抗体的ADCC和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施方案中，在人IgG1 Fc区中用相应的IgG2或IgG4残基进行的特定氨基酸取代可降低修饰抗体中的效应子功能(例如，ADCC和CDC)。在一些实施方案中，恒定区修饰减少或降低抗体的ADCC和/或CDC。在一些实施方案中，抗体不具有一种或多种效应子功能(例如，“无效应子”抗体)。在一些实施方案中，抗体没有ADCC活性和/或没有CDC活性。在一些实施方案中，抗体不结合Fc受体和/或补体因子。在一些实施方案中，抗体没有效应子功能。在一些实施方案中，恒定区修饰增加或增强抗体的ADCC和/或CDC。在一些实施方案中，修饰恒定区以消除二硫键或寡糖部分。在一些实施方案中，修饰恒定区以添加/取代一个或多个氨基酸，从而提供一个或多个细胞毒素、寡糖或碳水化合物附着位点。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含与SEQ ID NO：24具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％序列同一性的重链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含与SEQ IDNO：26具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％序列同一性的轻链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含与SEQ ID NO：24具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％序列同一性的重链和与SEQ ID NO：26具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％序列同一性的轻链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含与SEQ ID NO：24具有至少90％序列同一性的重链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含与SEQ ID NO：26具有至少90％序列同一性的轻链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含与SEQ ID NO：24具有至少90％序列同一性的重链和与SEQ ID NO：26具有至少90％序列同一性的轻链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含有包含SEQ IDNO：24的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是包含SEQ ID NO：24的重链和/或SEQ ID NO：26的轻链的抗体。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是包含SEQ ID NO：24的重链的抗体。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是包含SEQ ID NO：26的轻链的抗体。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是包含SEQ ID NO：24的重链和SEQ ID NO：26的轻链的抗体。
可采用熟知的生物化学或分子工程技术对本文所述的抗体的恒定区进行修饰。在一些实施方案中，通过向编码DNA中引入适当的核苷酸变化和/或通过合成所需的抗体或多肽来制备抗体变体。采用这种技术，有可能破坏由特定序列或区域提供的活性或效应子功能，同时基本上保持修饰抗体的结构、结合活性及其它所需特征。
本公开进一步涵盖与本文所述的重组、单克隆、嵌合、人源化和人抗体或其抗体片段基本上同源的另外的变体和等同物。在一些实施方案中，期望改善抗体的结合亲和力。在一些实施方案中，期望调节抗体的生物学特性，包括但不限于特异性、热稳定性、表达水平、效应子功能、糖基化、免疫原性和/或溶解性。本领域技术人员将理解的是，氨基酸变化可改变抗体的翻译后加工，如改变糖基化位点的数目或位置或改变膜锚定特征。
变异可以是编码抗体或多肽的一个或多个核苷酸的取代、缺失或插入，其导致氨基酸序列与天然抗体或多肽序列相比发生变化。在一些实施方案中，氨基酸取代是将一个氨基酸用具有相似结构和/或化学特性的另一个氨基酸替代的结果，如用丝氨酸替代亮氨酸，例如保守性氨基酸替代。插入或缺失可任选在约1至5个氨基酸的范围内。在一些实施方案中，相对于母体分子，取代、缺失或插入包括少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代、少于3个氨基酸取代或少于2个氨基酸取代。在一些实施方案中，可通过在序列中系统地进行插入、缺失或取代并测试所得变体蛋白与母体蛋白相比的活性来确定在生物学上有用和/或相关的氨基酸序列变异。
在一些实施方案中，变体可包括在抗体或多肽的氨基和/或羧基末端添加氨基酸残基。附加氨基酸残基的长度可从一个残基至一百或更多个残基不等。在一些实施方案中，变体包含N末端甲硫氨酰基残基。在一些实施方案中，所述变体包含另外的多肽/蛋白质(例如，Fc区)以产生融合蛋白。在一些实施方案中，变体被工程化为可检测的，并且可包含可检测的标记和/或蛋白质(例如，荧光标签或酶)。
在一些实施方案中，取代或缺失不参与保持抗体的恰当构象的半胱氨酸残基以调节抗体的特征，例如提高氧化稳定性和/或防止异常二硫键交联。相反，在一些实施方案中，添加一个或多个半胱氨酸残基以产生二硫键，从而提高稳定性。
在一些实施方案中，本公开的抗体是“去免疫的”。抗体的去免疫通常由引入特定的氨基酸突变(例如，取代、缺失、添加)组成，所述突变导致移除预测的T细胞表位，而不显著降低抗体的结合亲和力或其它所需特征。
可采用本领域中已知的方法产生本文所述的变体抗体或多肽，所述方法包括但不限于定点诱变、丙氨酸扫描诱变和PCR诱变。
在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂是化学修饰的。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是已经通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、借助于已知的保护/阻断基团衍生化、蛋白水解切割和/或与细胞配体或其它蛋白质连接而化学修饰的抗B7-H7抗体。可通过已知的技术进行多种化学修饰中的任何一种。
本公开涵盖在非免疫球蛋白骨架上构建的B7-H7结合剂，其中所述剂结合与本文公开的抗B7-H7抗体相同的表位或基本上相同的表位。在一些实施方案中，基于非免疫球蛋白的结合剂是在竞争性结合测定中与本文所述的抗B7-H7抗体竞争的剂。在一些实施方案中，替代的B7-H7结合剂包含支架蛋白。一般地，支架蛋白可基于其骨架的结构分为三组之一，(1)由α-螺旋组成的支架；(2)具有少量二级结构或α-螺旋和β-折叠的不规则结构的小支架；和(3)主要由β-折叠组成的支架。支架蛋白包括但不限于基于脂质运载蛋白支架的anticalin；基于3型人纤连蛋白的第10结构域的adnectin；基于金黄色葡萄球菌蛋白A的Ig结合区中的B结构域的亲和体(affibody)；基于锚蛋白重复结构域蛋白的darpin；基于人Fyn蛋白激酶的SH3结构域的fynomer；基于来自嗜酸热硫化叶菌的Sac7d的affitin；基于人γ-B-晶状体蛋白或人泛素的affilin；基于膜受体蛋白的A结构域的avimer；基于稳定的30个氨基酸反平行β链蛋白折叠的knottin(半胱氨酸结小蛋白)；和基于含有三个二硫键和三个环的结构的Kunitz结构域抑制剂支架。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体2D7的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体2F10的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体3H6的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体5F7的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体16D5的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体28F5的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体1D3的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体5B10的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，B7-H7结合剂包含工程化支架蛋白，其包含来自抗体5C9的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
一般而言，抗原-抗体相互作用是非共价和可逆的，由氢键、疏水相互作用、静电和范德华力的组合形成。当描述抗原-抗体复合物的强度时，通常使用术语亲和力和/或亲合力。抗体与其抗原的结合是可逆过程，且结合的亲和力通常报告为平衡解离常数(KD)。KD是抗体解离速率(koff)(它从其抗原解离有多快)与抗体缔合速率(kon)(它与其抗原结合有多快)的比率。在一些实施方案中，通过如下方式确定KD值，测量特定抗体/抗原相互作用的kon和koff速率，然后使用这些值的比率来计算KD值。在一些实施方案中，KD值用于对个别抗体/抗原相互作用的强度进行评估和分级。抗体的KD越低，抗体对其靶标的亲和力就越高。在一些实施方案中，采用SPR技术在Biacore系统中测量亲和力。亲合力给出了抗体-抗原复合物总强度的量度。其取决于三个主要参数：(i)抗体对靶标的亲和力；(ii)抗体和抗原的效价；和(iii)相互作用部分的结构排列。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)以约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小、约0.1nM或更小、50pM或更小、10pM或更小或1pM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约20nM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约10nM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约5nM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约3nM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约2nM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约1nM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约0.5nM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约0.1nM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约50pM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约25pM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约10pM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约1pM或更小的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约0.01nM至约2.5nM的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约0.1nM至约5nM的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约1nM至约5nM的KD结合B7-H7。在一些实施方案中，结合剂(例如，抗体)对B7-H7的解离常数是使用在Biacore芯片上用流经芯片的结合剂固定的B7-H7蛋白或其片段确定的解离常数。在一些实施方案中，结合剂(例如，抗体)对B7-H7的解离常数是使用在Biacore芯片上用流经芯片的可溶性B7-H7捕获的结合剂确定的解离常数。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)以约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小或约0.1nM或更小的半最大有效浓度(EC50)结合B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小或约0.1nM或更小的EC50与人B7-H7结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小或约0.1nM或更小的EC50结合cyno B7-H7和/或人B7-H7。在一些实施方案中，B7-H7结合剂以0.1nM至3nM、0.1nM至2nM、0.1nM至1nM、0.5nM至3nM、0.5nM至2nM或0.5nM至1nM的EC50结合B7-H7。
可通过本领域中已知的任意合适的方法产生本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)。这类方法的范围从直接蛋白质合成方法到构建编码多肽序列的DNA序列并在合适的宿主中表达那些序列。在一些实施方案中，采用重组技术通过分离或合成编码所关注的野生型蛋白的DNA序列来构建DNA序列。任选地，可通过位点特异性诱变来诱变序列以提供其功能变体。在一些实施方案中，使用寡核苷酸合成仪通过化学合成构建编码所关注的多肽的DNA序列。可基于所需多肽的氨基酸序列来设计寡核苷酸，并选择那些在将产生所关注的重组多肽的宿主细胞中有利的密码子。可应用标准方法来合成编码所关注的分离多肽的多核苷酸序列。例如，完整的氨基酸序列可用于构建反翻译基因。进一步地，可以合成含有编码特定分离多肽的核苷酸序列的DNA寡聚物。例如，可以合成编码部分所需多肽的若干小寡核苷酸，然后进行连接。个别寡核苷酸通常含有用于互补组装的5′或3′突出端(overhang)。
一旦组装(通过合成、定点诱变或别的方法)，可以将编码所关注的特定多肽的多核苷酸序列插入到表达载体中，并与适于在所需宿主中表达蛋白质的表达控制序列可操作地连接。可通过核苷酸测序、限制酶映射和/或生物活性多肽在合适宿主中的表达来确认恰当的组装。如本领域中熟知的那样，为了获得转染基因在宿主中的高表达水平，所述基因必须与在所选表达宿主中起作用的转录和翻译表达控制序列可操作地连接。
在一些实施方案中，重组表达载体用于扩增和表达编码针对人B7-H7的抗体的DNA。例如，重组表达载体可以是可复制的DNA构建体，其包括编码B7-H7结合剂的多肽链的合成或cDNA来源的DNA片段，所述B7-H7结合剂如与来源于哺乳动物、微生物、病毒或昆虫基因的合适转录和/或翻译调控元件可操作地连接的抗B7-H7抗体。转录单位通常包括以下的集合：(1)在基因表达中具有调控作用的一个或多个遗传元件，例如转录启动子或增强子，(2)转录到mRNA中并翻译成蛋白质的结构或编码序列，和(3)适当的转录和翻译起始和终止序列。调控元件可包括控制转录的操纵子序列。还可以包括通常由复制起点赋予的在宿主中复制的能力和有助于识别转化体的选择基因。当DNA区域在功能上彼此相关时，它们是“可操作地连接的”。例如，如果信号肽(分泌前导序列)的DNA被表达为参与多肽分泌的前体，则其与多肽的DNA可操作地连接；如果启动子控制编码序列的转录，则其与该编码序列可操作地连接；或者如果核糖体结合位点被定位以便允许翻译，则其与编码序列可操作地连接。在一些实施方案中，旨在用于酵母表达系统的结构元件包括使得宿主细胞能够细胞外分泌翻译蛋白的前导序列。在一些实施方案中，在没有前导序列或转运序列而表达重组蛋白的情况下，多肽可包括N末端甲硫氨酸残基。可任选随后从表达的重组蛋白上切割此残基以提供最终产物。
表达控制序列和表达载体的选择通常取决于宿主的选择。可采用多种表达宿主/载体组合。用于真核宿主的有用表达载体包括例如包含来自SV40、牛乳头瘤病毒、腺病毒和巨细胞病毒的表达控制序列的载体。用于细菌宿主的有用表达载体包括已知的细菌质粒，如来自大肠杆菌的质粒，包括pCR1、pBR322、pMB9及其衍生物，和更广宿主范围的质粒，如M13及其它丝状单链DNA噬菌体。
在一些实施方案中，本公开的B7-H7结合剂(例如，抗体)从一种或多种载体中表达。在一些实施方案中，重链多肽由一种载体表达，且轻链多肽由第二载体表达。在一些实施方案中，重链多肽和轻链多肽由一种载体表达。在一些实施方案中，载体编码本文所述的B7-H7结合剂的重链多肽。在一些实施方案中，载体编码本文所述的B7-H7结合剂的轻链多肽。在一些实施方案中，载体编码本文所述的B7-H7结合剂的重链多肽和轻链多肽。
用于表达B7-H7结合剂(例如，抗体)或B7-H7蛋白或其片段以用作抗原或免疫原的合适宿主细胞包括原核细胞、酵母细胞、昆虫细胞或在适当启动子控制下的高等真核细胞。原核生物包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如大肠杆菌或芽孢杆菌。高等真核细胞包括如本文所述的哺乳动物来源的确立细胞系。也可以使用无细胞翻译系统。用于细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主的适当克隆和表达载体以及蛋白质产生(包括抗体产生)的方法是本领域中熟知的。
各种哺乳动物培养系统可用于表达重组多肽。重组蛋白在哺乳动物细胞中的表达是可取的，因为这些蛋白质通常被正确折叠、适当修饰，并具有生物学功能。合适的哺乳动物宿主细胞系的实例包括但不限于COS-7(猴肾来源)、L-929(鼠成纤维细胞来源)、C127(鼠乳腺肿瘤来源)、3T3(鼠成纤维细胞来源)、CHO(中国仓鼠卵巢来源)、HeLa(人宫颈癌来源)、BHK(仓鼠肾成纤维细胞来源)、HEK-293(人胚肾来源)细胞系及其变体。哺乳动物表达载体可包含非转录元件，如复制起点、与要表达的基因连接的合适启动子和增强子及其它5′或3′侧翼非转录序列和5′或3′非翻译序列，如必需的核糖体结合位点、聚腺苷酸化位点、剪接供体和受体位点以及转录终止序列。
重组蛋白在昆虫细胞培养系统(例如，杆状病毒)中的表达也提供了用于产生正确折叠并具有生物学功能的蛋白质的强有力的方法。用于在昆虫细胞中产生异源蛋白的杆状病毒系统是本领域技术人员熟知的。
因此，本公开提供了包含本文所述的B7-H7结合剂的细胞。在一些实施方案中，细胞产生本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，细胞产生抗体。在一些实施方案中，细胞产生结合人B7-H7的抗体。在一些实施方案中，细胞产生结合cyno B7-H7的抗体。在一些实施方案中，细胞产生结合人B7-H7和cyno B7-H7的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为2D7的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体2D7的人源化形式，称为Hz2D7。在一些实施方案中，细胞产生命名为2F10的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为2F10的抗体的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为3H6的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为3H6的抗体的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为5F7的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为5F7的抗体的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为16D5的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为16D5的抗体的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为28F5的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为28F5的抗体的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为1D3的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为1D3的抗体的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为5B10的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为5B10的抗体的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为5C9的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为5C9的抗体的人源化形式。在一些实施方案中，细胞是原核细胞(例如，大肠杆菌)。在一些实施方案中，细胞是真核细胞。在一些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞。在一些实施方案中，细胞是杂交瘤细胞。
可根据任意合适的方法纯化由宿主细胞产生的蛋白质。标准方法包括色谱法(例如，离子交换、亲和及尺寸排阻柱色谱法)、离心、差别溶解度或通过用于蛋白质纯化的任何其它标准技术。可将亲和标签如六组氨酸(SEQ ID NO：161)、麦芽糖结合结构域、流感外壳序列和谷胱甘肽-S-转移酶附接到蛋白质上，以允许通过经过适当的亲和柱很容易地进行纯化。用于纯化免疫球蛋白的亲和色谱法包括但不限于蛋白A、蛋白G和蛋白L色谱法。可采用包括但不限于蛋白水解、尺寸排阻色谱法(SEC)、质谱法(MS)、核磁共振(NMR)、等电聚焦(IEF)、高效液相色谱法(HPLC)和x射线晶体学的本领域技术人员已知的技术对分离的蛋白质进行物理表征。可采用包括但不限于SDS-PAGE、SEC、毛细管凝胶电泳、IEF和毛细管等电聚焦(cIEF)的本领域技术人员已知的技术测定分离的蛋白质的纯度。
在一些实施方案中，首先使用市售的蛋白质浓缩过滤器(例如
Figure BDA0003020312330000961
或Millipore
Figure BDA0003020312330000962
超滤单元)浓缩来自将重组蛋白分泌到培养基中的表达系统的上清液。在浓缩步骤之后，可将浓缩物施加到合适的纯化基质上。在一些实施方案中，使用阴离子交换树脂，例如具有二乙基氨基乙基(DEAE)侧基的基质或底物。基质可以是丙烯酰胺、琼脂糖、葡聚糖、纤维素或蛋白质纯化中常用的其它类型。在一些实施方案中，采用阳离子交换步骤。合适的阳离子交换剂包括各种包含磺丙基或羧甲基的不溶性基质。在一些实施方案中，使用包括但不限于陶瓷羟磷灰石(CHT)的羟磷灰石介质。在一些实施方案中，采用一个或多个反相HPLC步骤来进一步纯化重组蛋白，所述步骤使用疏水性RP-HPLC介质，例如具有侧甲基或其它脂族基团的硅胶。在一些实施方案中，疏水相互作用色谱法(HIC)用于基于重组蛋白的疏水性分离重组蛋白。HIC是有用的分离技术，用于纯化蛋白质，同时保持生物活性，这是由于使用了在比一些其它技术更低的变性条件下操作的条件和基质。可按各种组合方式采用一些或所有的前述纯化步骤来提供均一的重组蛋白。
可通过本领域中已知的各种方法来分析本公开的B7-H7结合剂(例如，抗体)的物理/化学特性和/或生物活性。在一些实施方案中，测试抗B7-H7抗体结合B7-H7(例如，人B7-H7和/或cyno B7-H7)的能力。结合测定包括但不限于SPR(例如，Biacore)、ELISA和FACS。在一些实施方案中，测试抗B7-H7抗体抑制、降低或阻断B7-H7与其受体结合的能力。在一些实施方案中，测试抗B7-H7抗体抑制、降低或阻断B7-H7与CD28H结合的能力。在一些实施方案中，测试抗B7-H7抗体抑制、降低或阻断B7-H7与KIR3DL3结合的能力。在一些实施方案中，测试抗B7-H7抗体抑制、降低或阻断B7-H7活性的能力。在一些实施方案中，测试抗B7-H7抗体抑制、降低或阻断CD28H活性的能力。在一些实施方案中，测试抗B7-H7抗体抑制、降低或阻断KIR3DL3活性的能力。此外，可评估抗体的溶解度、稳定性、热稳定性、粘度、表达水平、表达质量和/或纯化效率。
在一些实施方案中，针对B7-H7产生的单克隆抗体基于各单独抗体识别的表位进行分组，这一过程被称为“表位分箱”。一般地，以成对组合方式测试抗体，并且将彼此竞争的抗体分组到箱中。例如，在预混合分箱测定中，将第一抗体固定在表面上，且使第二抗体和抗原的预混合溶液流经固定的第一抗体。与此同时，将靶蛋白固定在表面上，使两种抗体流经固定的抗原，并竞争与靶标的结合。根据这种技术，可以确认彼此阻断的抗体。创建每种抗体相对于其它抗体的竞争阻断曲线。结果确定将每种抗体置于哪个箱中。表位分箱的高通量方法是本领域中已知的，并且允许筛选和表征大量抗体。结合相似表位的抗体通常共有相似的功能。相反，结合不同表位的抗体可具有不同的功能活性。
在一些实施方案中，表位箱包含来自由以下组成的组的至少一种抗体：2D7、2F10、3H6、5F7、16D5、28F5、1D3、5B10和5C9。在一些实施方案中，表位箱包含抗体2D7、2F10、3H6、5F7、16D5和28F5。在一些实施方案中，表位箱包含抗体1D3和5B10。在一些实施方案中，表位箱包含抗体5C9。
表位映射是确认抗体(或其它结合剂)结合的靶蛋白上的结合位点、区域或表位的方法。本领域中已知多种方法用于映射靶蛋白上的表位。这些方法包括诱变，包括但不限于弹枪诱变(shotgun mutagenesis)、定点诱变和丙氨酸扫描；结构域或片段扫描；肽扫描(例如，Pepscan技术)；展示方法(例如，噬菌体展示、微生物展示和核糖体/mRNA展示)；涉及蛋白水解和质谱的方法；和结构测定(例如，X射线晶体学和NMR)。
如本文所述，B7-H7的细胞外结构域包含(i)第一IgV样结构域，(ii)IgC1样结构域和(iii)第二IgV样结构域的序列。在一些研究中，这些结构域被称为“结构域1”(第一IgV样结构域)、“结构域2”(IgC1样结构域)和“结构域3”(第二IgV样结构域)。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)在第一IgV样结构域(结构域1)内特异性结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)在IgC1样结构域(结构域2)内特异性结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)在第二IgV样结构域(结构域3)内特异性结合。在一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗体)根据它们结合的B7-H7的结构域(即，“结构域1-结合”抗B7-H7抗体)进行分组。
在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)通过包括但不限于N末端测序、氨基酸分析、HPLC、质谱法、离子交换色谱法和木瓜蛋白酶消化的测定法来表征。
在一些实施方案中，提供了确认影响B7-H7活性或B7-H7受体活性的B7-H7结合剂(例如，抗体)的测定法。在一些实施方案中，SPR、ELISA或FACS测定用于评估B7-H7结合剂阻断B7-H7与CD28H和/或KIR3DL3的结合的能力。在一些实施方案中，细胞毒性测定用于评估B7-H7结合剂影响自然杀伤(NK)细胞活性的能力。在一些实施方案中，增殖测定用于评估B7-H7结合剂影响T细胞活性的能力。
在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)是人B7-H7的拮抗剂。在一些实施方案中，B7-H7结合剂诱导、增强和/或增加免疫反应。在一些实施方案中，B7-H7结合剂激活和/或增加NK细胞和/或T细胞的活性(例如，溶细胞活性或细胞因子产生)。在一些实施方案中，B7-H7结合剂抑制NK细胞活性的B7-H7阻抑。在一些实施方案中，术语“抑制”、“降低”、“诱导”、“增强”和“增加”是相对于在没有用B7-H7结合剂处理情况下的水平和/或活性。在一些实施方案中，术语“抑制”、“降低”、“诱导”、“增强”和“增加”是相对于在用B7-H7结合剂处理之前的水平和/或活性。
在某些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)增加NK细胞的溶细胞活性。在某些实施方案中，B7-H7结合剂将NK细胞的活性增加至少约10％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或至少约95％。
在某些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)增加T细胞的激活和/或增殖。在某些实施方案中，B7-H7结合剂将T细胞的激活和/或增殖增加至少约10％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或至少约95％。
本公开还提供包含本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的缀合物。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体附接于第二分子。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体与细胞毒性剂或细胞毒性部分缀合。在一些实施方案中，抗B7-H7抗体与细胞毒性剂缀合以形成ADC(抗体-药物缀合物)。在一些实施方案中，细胞毒性部分是化疗剂，包括但不限于甲氨蝶呤、阿霉素/多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、多卡霉素、道诺霉素、吡咯并苯二氮
Figure BDA0003020312330000991
(PBD)或其它嵌入剂。在一些实施方案中，细胞毒性部分是微管抑制剂，包括但不限于奥瑞他汀、类美登素(例如，DM1和DM4)和微管溶素(tubulysin)。在一些实施方案中，细胞毒性部分是细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素或其片段，包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链、蓖麻毒素A链、相思豆毒素A链、莫迪素A链、α-八叠球菌素、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、观赏苦瓜抑制剂、泻果素、巴豆素、肥皂草(Sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒素、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、伊诺霉素和单端孢霉烯。在一些实施方案中，抗体与一种或多种小分子毒素如卡奇霉素、类美登素和CC1065缀合。可以使用这些毒素中的任一者的衍生物，只要该衍生物保留母体分子的细胞毒性活性即可。
可采用本领域中已知的任意合适的方法制备包含本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的缀合物。在一些实施方案中，使用多种双官能蛋白质偶联剂来制备缀合物，所述双官能蛋白质偶联剂如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨酸酯的双官能衍生物(如己二亚氨酸二甲酯HCl)、活性酯(如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛(如戊二醛)、双-叠氮化合物(如双(对叠氮苯甲酰基)己二胺)、双-重氮衍生物(如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(如甲苯2，6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)。
在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)与允许剂用于诊断和/或检测的可检测物质或分子缀合。可检测物质可包括但不限于酶，如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和乙酰胆碱酯酶；辅基，如生物素和黄素；荧光物质，如伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、罗丹明、异硫氰酸四甲基罗丹明(TRITC)、二氯三嗪胺荧光素、丹磺酰氯、花青(Cy3)和藻红蛋白；生物发光物质，如荧光素酶；放射性物质，如212Bi、14C、57Co、51Cr、67Cu、18F、68Ga、67Ga、153Gd、159Gd、68Ge、3H、166Ho、131I、125I、123I、121I、115In、113In、112In、111In、140La、177Lu、54Mn、99Mo，32p、103pd、149pm、142pr、186Re、188Re、105Rh、97Ru、35S、47Sc、75Se、153Sm、113Sn、117Sn、85Sr、99mTc、201Ti、133Xe、90Y、69Yb、175Yb、65Zn；正电子发射金属；和磁性金属离子。
本文所述的抗B7-H7抗体也可与第二抗体缀合以形成抗体异源缀合物。
本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)可附接于固体支持物。这类固体支持物包括但不限于玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。在一些实施方案中，在免疫测定中使用固定的抗B7-H7抗体。在一些实施方案中，在靶抗原(例如，人B7-H7或cyno B7-H7)的纯化中使用固定的抗B7-H7抗体。
III.多核苷酸
在一些实施方案中，本公开涵盖包括编码本文所述的多肽(例如，B7-H7结合剂)的多核苷酸的多核苷酸。术语“编码多肽的多核苷酸”涵盖仅包括多肽的编码序列的多核苷酸以及包括另外的编码和/或非编码序列的多核苷酸。本公开的多核苷酸可呈RNA的形式或呈DNA的形式。DNA包括cDNA、基因组DNA和合成DNA；并且可以是双链的或单链的，且如果是单链的，则可以是编码链或非编码(反义)链。
在一些实施方案中，多核苷酸包括编码本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的重链的多核苷酸(例如，核苷酸序列)。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的重链的多核苷酸和编码所述B7-H7结合剂(例如，抗体)的轻链的多核苷酸。
在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽的多核苷酸(例如，核苷酸序列)：SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ IDNO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：32、SEQ IDNO：33、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：47、SEQ IDNO：48、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：67、SEQ IDNO：68、SEQ ID NO：75和SEQ ID NO：76。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ IDNO：19的氨基酸序列的多肽的多核苷酸(例如，核苷酸序列)。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：47的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：48的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：75的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含SEQ ID NO：76的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。
在一些实施方案中，多核苷酸包括编码包含一个以上选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽的多核苷酸(例如，核苷酸序列)：SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ IDNO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ IDNO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：75和SEQ ID NO：76。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQID NO：33的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：47的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：48的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ IDNO：67的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包括编码(i)包含SEQ ID NO：75的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO：76的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。
本公开还提供了本文所述的多核苷酸的变体，其中所述变体编码例如多肽的片段、类似物和/或衍生物。在一些实施方案中，本公开提供了多核苷酸，其包含具有与编码本文所述的多肽的多核苷酸至少约80％同一、至少约85％同一、至少约90％同一、至少约95％同一以及在一些实施方案中至少约96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列的多核苷酸。
在一些实施方案中，多核苷酸包含具有与编码选自由以下组成的组的氨基酸序列的多核苷酸至少约80％同一、至少约85％同一、至少约90％同一、至少约95％同一以及在一些实施方案中至少约96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列的多核苷酸：SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ IDNO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ IDNO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：75和SEQ ID NO：76。还提供了多核苷酸，其包含与编码选自由以下组成的组的氨基酸序列的多核苷酸杂交的多核苷酸：SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ IDNO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：55、SEQ IDNO：56、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：75和SEQID NO：76。在一些实施方案中，杂交在本领域技术人员已知的高严格条件下进行。
如本文所用，短语“具有与参考核苷酸序列至少例如95％同一的核苷酸序列的多核苷酸”旨在表示多核苷酸的核苷酸序列与参考序列相同，只是多核苷酸序列可包括最多五个点突变/参考核苷酸序列的每100个核苷酸。换言之，为了获得具有与参考核苷酸序列至少95％同一的核苷酸序列的多核苷酸，参考序列中最多5％的核苷酸可以被缺失或用另一核苷酸取代，或者参考序列中最多为核苷酸总数的5％的许多核苷酸可以被插入到参考序列中。参考序列的这些突变可以发生在参考核苷酸序列的5′或3′末端位置或这些末端位置之间的任何处，单独散布在参考序列中的核苷酸之间或者在参考序列内的一个或多个连续基团中。
多核苷酸变体可在编码区、非编码区或这两者中含有改变。在一些实施方案中，多核苷酸变体含有产生沉默取代、添加或缺失的改变，但不改变所编码的多肽的特性或活性。在一些实施方案中，多核苷酸变体包含不会导致多肽的氨基酸序列变化(由于遗传密码的简并性)的沉默取代。在一些实施方案中，多核苷酸变体包含一个或多个突变的密码子，所述突变的密码子包含对所述密码子的一个或多个(例如，1、2或3个)取代，所述取代改变了该密码子编码的氨基酸。向密码子中引入一个或多个取代的方法是本领域中已知的，包括但不限于PCR诱变和定点诱变。可出于多种原因产生多核苷酸变体，例如为了优化特定宿主的密码子表达(例如，将人mRNA中的密码子改变为细菌宿主如大肠杆菌优选的那些)。在一些实施方案中，多核苷酸变体在序列的非编码或编码区中包含至少一个沉默突变。
在一些实施方案中，产生多核苷酸变体以调节或改变所编码的多肽的表达(或表达水平)。在一些实施方案中，产生多核苷酸变体以增加所编码的多肽的表达。在一些实施方案中，产生多核苷酸变体以减少所编码的多肽的表达。在一些实施方案中，与亲本多核苷酸序列相比，多核苷酸变体的所编码的多肽的表达增加。在一些实施方案中，与亲本多核苷酸序列相比，多核苷酸变体的所编码的多肽的表达减少。
在一些实施方案中，多核苷酸包含与有助于多肽从宿主细胞中表达和分泌的多核苷酸(例如，起到控制多肽转运的分泌序列作用的前导序列)在同一阅读框中融合的多肽(例如，抗体)的编码序列。所述多肽可具有被宿主细胞切割的前导序列以形成多肽的“成熟”形式。
在一些实施方案中，多核苷酸包含与标志物或标签序列在同一阅读框中融合的多肽(例如，抗体)的编码序列。例如，在一些实施方案中，标志物序列是允许有效纯化与标志物融合的多肽的六组氨酸(SEQ ID NO：161)标签(HIS-标签)。在一些实施方案中，当使用哺乳动物宿主(例如，COS-7细胞)时，标志物序列是来源于流感血球凝集素蛋白的血球凝集素(HA)标签。在一些实施方案中，所述标志物序列是FLAGTM标签。在一些实施方案中，标志物与其它标志物或标签结合使用。
在一些实施方案中，多核苷酸是分离的。在一些实施方案中，多核苷酸是基本上纯的。
还提供了包含本文所述的多核苷酸的载体和细胞。在一些实施方案中，表达载体包含编码本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的多核苷酸分子。在一些实施方案中，表达载体包含编码作为本文所述的B7-H7结合剂的一部分的多肽的多核苷酸分子。在一些实施方案中，宿主细胞包含表达载体，所述表达载体包含编码本文所述的B7-H7结合剂的多核苷酸分子。在一些实施方案中，宿主细胞包含表达载体，所述表达载体包含编码作为本文所述的B7-H7结合剂的一部分的多肽的多核苷酸分子。在一些实施方案中，宿主细胞包含编码本文所述的B7-H7结合剂的多核苷酸分子。在一些实施方案中，细胞包含一种或多种编码本文所述的B7-H7结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，细胞包含编码本文所述的B7-H7结合剂的单一多核苷酸。在一些实施方案中，细胞包含编码本文所述的B7-H7结合剂的重链的第一多核苷酸和编码本文所述的B7-H7结合剂的轻链的第二多核苷酸。在一些实施方案中，细胞包含编码本文所述的B7-H7结合剂的重链和轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，细胞包含一种或多种编码本文所述的B7-H7结合剂的载体。在一些实施方案中，细胞包含编码本文所述的B7-H7结合剂的载体。在一些实施方案中，细胞包含编码本文所述的B7-H7结合剂的重链的第一载体和编码本文所述的B7-H7结合剂的轻链的第二载体。在一些实施方案中，细胞包含编码本文所述的B7-H7结合剂的重链和轻链的单一载体。
IV.制备结合剂的方法
本公开提供了制备本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)的方法。在一些实施方案中，一种方法包括提供包含B7-H7结合剂(例如，抗体)的重链和/或轻链的细胞，在允许表达所述结合剂的条件下孵育所述细胞，并分离所述结合剂。在某些实施方案中，细胞包含一种或多种编码本文所述的抗B7-H7抗体的重链和轻链的载体。在一些实施方案中，细胞包含编码本文所述的抗B7-H7抗体的重链的第一载体和编码本文所述的抗B7-H7抗体的轻链的第二载体。在其它实施方案中，细胞包含编码本文所述的抗B7-H7抗体的重链和轻链的载体。在某些实施方案中，细胞包含一种或多种编码本文所述的抗B7-H7抗体的重链和轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，细胞包含编码本文所述的抗B7-H7抗体的重链的第一多核苷酸和编码本文所述的抗B7-H7抗体的轻链的第二多核苷酸。在其它实施方案中，细胞包含编码本文所述的抗B7-H7抗体的重链和轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，所述方法包括纯化所述抗体。在某些实施方案中，细胞是CHO细胞。在一些实施方案中，细胞是293细胞。在某些实施方案中，细胞是细菌细胞(例如，大肠杆菌)。
V.使用方法和药物组合物
本公开的B7-H7结合剂(例如，抗体)可用于多种应用，包括但不限于治疗方法。在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂可用于调节免疫反应的方法。在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂可用于诱导、激活、促进、增加、增强或延长免疫反应的方法。在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂可用于增加免疫反应的方法。在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂可用于治疗癌症的方法。在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂可用于抑制肿瘤生长的方法。在本文所述的任何方法中，受试者可以是人受试者。
在一些实施方案中，调节受试者的免疫反应的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，调节受试者的免疫反应的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗B7-H7抗体。在一些实施方案中，诱导、激活、促进、增加、增强或延长受试者中的免疫反应的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，诱导、激活、促进、增加、增强或延长受试者中的免疫反应的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗B7-H7抗体。在一些实施方案中，免疫反应的诱导、激活、促进、增加、增强或延长包括增加NK细胞活性。在一些实施方案中，免疫反应针对肿瘤。在一些实施方案中，免疫反应针对癌症。在一些实施方案中，免疫反应是对抗原刺激的反应。在一些实施方案中，抗原刺激是肿瘤细胞。在一些实施方案中，抗原刺激是癌细胞或癌症。
在一些实施方案中，增加受试者中的NK细胞活性的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，增加受试者中的NK细胞活性的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述抗B7-H7抗体。
在一些实施方案中，抑制受试者中的NK细胞活性的阻抑的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，抑制受试者中的NK细胞活性的阻抑的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗B7-H7抗体。
在一些实施方案中，抑制肿瘤细胞生长的方法包括使所述肿瘤细胞与有效量的本文所述的B7-H7结合剂接触。在一些实施方案中，抑制肿瘤细胞生长的方法包括使所述肿瘤细胞与有效量的本文所述的抗B7-H7抗体接触。在某些实施方案中，抑制肿瘤生长的方法包括使细胞混合物与B7-H7结合剂(例如，抗体)在体外接触。例如，在添加了测试B7-H7结合剂的培养基中培养与免疫细胞(例如，T细胞和/或NK细胞)混合的永生化细胞系或癌细胞系。在一些实施方案中，肿瘤细胞分离自患者样品，比如组织活检、胸腔积液或血液样品，与免疫细胞(例如，T细胞和/或NK细胞)混合，并在添加了测试B7-H7结合剂的培养基中培养。在一些实施方案中，本发明提供本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)在制造或制备用于抑制肿瘤或肿瘤细胞生长的药物中的用途。在一些实施方案中，B7-H7结合剂增加、促进和/或增强免疫细胞的活性。在一些实施方案中，B7-H7结合剂抑制肿瘤细胞生长。
在一些实施方案中，抑制肿瘤生长的方法包括使所述肿瘤或肿瘤细胞与本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗体)在体内接触。在某些实施方案中，使肿瘤或肿瘤细胞与B7-H7结合剂接触在动物模型中进行。例如，可以对患有肿瘤的小鼠施用测试B7-H7结合剂。在一些实施方案中，B7-H7结合剂增加、促进和/或增强小鼠的免疫细胞的活性。在一些实施方案中，B7-H7结合剂抑制肿瘤生长。在一些实施方案中，B7-H7结合剂导致肿瘤消退。在一些实施方案中，在向动物中引入肿瘤细胞的同时或之后不久即施用B7-H7结合剂以防止肿瘤生长(“预防模型”)。在一些实施方案中，在肿瘤已生长到指定大小或已“确立”之后施用作为治疗剂的B7-H7结合剂(“治疗模型”)。
在一些实施方案中，抑制受试者中的肿瘤生长的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，抑制受试者中的肿瘤生长的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗B7-H7抗体。在一些实施方案中，肿瘤表达B7-H7。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者患有肿瘤，或者受试者患有至少部分切除的肿瘤。
在一些实施方案中，肿瘤是实体肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是选自由以下组成的组的肿瘤：结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、肝肿瘤、乳腺肿瘤、肾肿瘤、前列腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、胃肠肿瘤、黑色素瘤、颈部肿瘤、膀胱肿瘤、骨肿瘤、成胶质细胞瘤和头颈肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是结肠直肠肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是卵巢肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤是肺肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是胰腺肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是黑色素瘤肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是乳腺肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是肝肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是前列腺肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤是肾肿瘤。
在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗B7-H7抗体。在一些实施方案中，癌症表达B7-H7。
在某些实施方案中，癌症是选自由结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胃肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、神经内分泌癌、膀胱癌、骨癌、成胶质细胞瘤和头颈癌的癌症。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在某些实施方案中，癌症是卵巢癌。在某些实施方案中，癌症是肺癌。在某些实施方案中，癌症是胰腺癌。在某些实施方案中，癌症是黑色素瘤。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，癌症是肝癌。在某些实施方案中，癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，癌症是肾癌。
在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体2D7的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体Hz2D7的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表1的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体2F10的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表2的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体3H6的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表3的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体5F7的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表4的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体16D5的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表5的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体28F5的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表6的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体1D3的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表7的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体5B10的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表8的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)包含抗体5C9的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂包含表9的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
在本文所述的方法的一些实施方案中，B7-H7结合剂是具有上述指定的CDR的人源化抗B7-H7抗体。
在本文所述的方法的一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含有包含GYTFTEYTMH(SEQID NO：13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQ ID NO：14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO：15)的重链可变区CDR3，以及包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO：16)的轻链可变区CDR1；包含WAFTRHT(SEQ ID NO：17)的轻链可变区CDR2；和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO：18)的轻链可变区CDR3。
在本文所述的方法的一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含：(a)SEQ ID NO：19或SEQID NO：21的重链可变区；和(b)SEQ ID NO：20或SEQ ID NO：22的轻链可变区。在本文所述的方法的一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含SEQ ID NO：19的重链可变区和SEQ ID NO：20的轻链可变区。在本文所述的方法的一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含SEQ ID NO：21的重链可变区和SEQ ID NO：22的轻链可变区。在本文所述的方法的一些实施方案中，抗B7-H7抗体是2D7。在本文所述的方法的一些实施方案中，抗B7-H7抗体是Hz2D7。
在本文所述的方法的一些实施方案中，抗B7-H7抗体包含SEQ ID NO：24的多肽和SEQ ID NO：26的多肽。
在本文所述的方法的一些实施方案中，一种方法包括与至少一种另外的治疗剂或治疗性疗法组合施用本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂包括1种、2种、3种或更多种另外的治疗剂。用两种或更多种治疗剂进行治疗常常使用通过不同作用机制起作用的剂，尽管这不是必需的。使用具有不同作用机制的剂的组合疗法可产生累加或协同效果。组合疗法可允许每种剂的剂量低于单一疗法中使用的剂量，从而降低毒性副作用和/或增加剂的治疗指数。组合疗法可降低对剂产生抗性的可能性。
在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂和至少一种另外的治疗剂的组合产生累加或协同结果。在一些实施方案中，组合疗法导致B7-H7结合剂的治疗指数增加。在一些实施方案中，组合疗法导致另外的治疗剂的治疗指数增加。在一些实施方案中，组合疗法导致B7-H7结合剂的毒性和/或副作用降低。在一些实施方案中，组合疗法导致另外的治疗剂的毒性和/或副作用降低。
可与本文所述的B7-H7结合剂组合施用的治疗剂包括化疗剂。因此，在一些实施方案中，所述方法或治疗涉及将本发明的B7-H7结合剂与化疗剂组合或与化疗剂的混合物组合施用。
有用类别的化疗剂包括例如抗微管蛋白剂、奥瑞他汀、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、烷化剂(例如，铂络合物，如顺铂、单(铂)、双(铂)和三核铂络合物及卡铂)、蒽环霉素、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、化疗增敏剂、多卡霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、离子载体(ionophore)、lexitropsin、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、长春花生物碱等。在某些实施方案中，第二治疗剂是烷化剂、抗代谢物、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶抑制剂或血管生成抑制剂。
可用于组合疗法的化疗剂包括但不限于烷化剂，如噻替派和环磷酰胺(CYTOXAN)；烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苯并多巴、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲基蜜胺；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，如阿克拉霉(aclacinomysin)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素放线菌素C(cactinomycin)、卡利奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫米嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-FU；雄激素，如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛；亚丝醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elformithine)；依利醋铵；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝基可润(nitracrine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-K(PSK)；雷佐生；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细格孢氮杂酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；氨基甲酸乙酯(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(Ara-C)；类毒素，如紫杉醇(TAXOL)和多西他赛(TAXOTERE)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本(navelbine)；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸盐；伊立替康(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯波霉素(esperamicin)；卡培他滨(XELODA)；以及上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。化疗剂还包括起调控或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂，如抗雌激素药，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(FARESTON)；和抗雄激素药，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈合瑞林；以及上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在某些实施方案中，所述化疗剂是拓扑异构酶抑制剂。拓扑异构酶抑制剂是干扰拓扑异构酶(例如，拓扑异构酶I或II)的作用的化疗剂。拓扑异构酶抑制剂包括但不限于盐酸多柔比星、柠檬酸道诺霉素、盐酸米托蒽醌、放线菌素D、依托泊苷、盐酸拓扑替康、替尼泊苷(VM-26)和伊立替康以及这些中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在某些实施方案中，所述化疗剂是抗代谢物。抗代谢物是一种化学物质，其结构类似于正常生化反应所需的代谢物，但差异足以干扰细胞的一种或多种正常功能，如细胞分裂。抗代谢物包括但不限于吉西他滨、氟尿嘧啶、卡培他滨、甲氨蝶呤钠、雷替曲塞、培美曲塞、替加氟、阿糖胞苷、硫鸟嘌呤、5-氮胞苷、6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨以及这些中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在某些实施方案中，所述化疗剂是抗有丝分裂剂，包括但不限于结合微管蛋白的剂。在一些实施方案中，所述剂是紫杉烷。在某些实施方案中，所述剂是紫杉醇或多西他赛或紫杉醇或多西他赛的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在某些实施例中，所述剂是紫杉醇(TAXOL)、多西他赛(TAXOTERE)、白蛋白结合紫杉醇(ABRAXANE)、DHA-紫杉醇或PG-紫杉醇。在某些替代实施方案中，所述抗有丝分裂剂包括长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春瑞滨或长春地辛或其药学上可接受的盐、酸或衍生物。在一些实施方案中，所述抗有丝分裂剂是驱动蛋白Eg5的抑制剂或有丝分裂激酶如Aurora A或Plk1的抑制剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂是紫杉醇。在某些实施方案中，另外的治疗剂是白蛋白结合紫杉醇(ABRAXANE)。
在一些实施方案中，另外的治疗剂包括诸如小分子的剂。例如，治疗可涉及将本发明的剂与充当针对肿瘤相关抗原的抑制剂(包括但不限于EGFR、HER2(ErbB2)和/或VEGF)的小分子组合施用。在一些实施方案中，将本发明的剂与选自由以下组成的组的蛋白激酶抑制剂组合施用：吉非替尼(IRESSA)、埃罗替尼(TARCEVA)、舒尼替尼(SUTENT)、拉帕替尼、凡德他尼(ZACTIMA)、AEE788、CI-1033、西地尼布(RECENTIN)、索拉非尼(NEXAVAR)和帕唑帕尼(GW786034B)。在一些实施方案中，另外的治疗剂包括mTOR抑制剂。
在一些实施方案中，除了施用本文所述的B7-H7结合剂之外，一种方法或治疗还包括施用至少一种免疫治疗剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫反应刺激剂。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂包括但不限于集落刺激因子(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干细胞因子(SCF))、白介素(例如，IL-1、IL2、IL-3、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、阻断免疫抑制功能的抗体(例如，抗CTLA4抗体、抗CD28抗体、抗CD3抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体)、增强免疫细胞功能的抗体(例如，抗GITR抗体或抗OX-40抗体)、toll样受体(例如，TLR4、TLR7、TLR9)、可溶性配体(例如，GITRL或OX-40L)或B7家族的成员(例如，CD80、CD86)。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抗PD-1抗体。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗CD28抗体、抗LAG3抗体、抗TIM3抗体、抗GITR抗体、抗OX-40抗体或抗4-1BB抗体。在一些实施方案中，另外的治疗剂是选自由以下组成的组的抗PD-1抗体：纳武单抗(OPDIVO)、派姆单抗(KEYTRUDA)或匹地珠单抗(pidilzumab)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是选自由以下组成的组的抗PD-1抗体：MEDI0680、REGN2810、BGB-A317和PDR001。在一些实施方案中，另外的治疗剂是选自由以下组成的组的抗PD-L1抗体：BMS935559(MDX-1105)、阿特珠单抗(MPDL3280A)、度伐利尤单抗(MEDI4736)或阿维鲁单抗(MSB0010718C)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是选自由以下组成的组的抗CTLA-4抗体：伊匹单抗(YERVOY)或曲美木单抗。在一些实施方案中，另外的治疗剂是选自由以下组成的组的抗LAG-3抗体：BMS-986016和LAG525。在一些实施方案中，另外的治疗剂是选自由以下组成的组的抗OX-40抗体：MEDI6469、MEDI0562和MOXR0916。在一些实施方案中，另外的治疗剂是选自由以下组成的组的抗4-1BB抗体：PF-05082566。
将要理解的是，可以按任意顺序或并行施用本文所述的B7-H7结合剂和至少一种另外的治疗剂的组合。在一些实施方案中，在施用B7-H7结合剂之前施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，与施用B7-H7结合剂并行地施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用B7-H7结合剂之后施用另外的治疗剂。施用可包括以单一的药物制剂或使用分开的制剂共同施用，或者按任一顺序连续施用，但通常在一个时间段内施用，使得活性剂可发挥其生物活性。
在一些实施方案中，对先前已经用治疗剂进行治疗的受试者施用B7-H7结合剂。在一些实施方案中，基本上同时或并行施用B7-H7结合剂和第二治疗剂。例如，可以给予受试者B7-H7结合剂，同时经历用第二治疗剂(例如，化疗剂)的疗程。在一些实施方案中，在用第二治疗剂治疗的1年内施用B7-H7结合剂。在一些实施方案中，在用第二治疗剂进行任何治疗的10、8、6、4或2个月内施用B7-H7结合剂。在一些实施方案中，在用第二治疗剂进行任何治疗的4、3、2或1周内施用B7-H7结合剂。在一些实施方案中，在用第二治疗剂进行任何治疗的5、4、3、2或1天内施用B7-H7结合剂。进一步将要理解的是，可以在大约数小时或数分钟内(即，基本上同时)对受试者施用两种(或更多种)剂或治疗。
可以根据制造商的说明书使用或者由熟练的执业医生凭经验确定另外的治疗剂的制备和给药方案。例如，The Chemotherapy Source Book，第4版，2008，M.C.Perry编，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa中描述了化疗的准备和给药方案。
本文所述的B7-H7结合剂的剂量可根据疾病或病症的性质和/或严重程度以及受试者的状况而变化。在一些实施方案中，所述剂的剂量为0.01μg/kg至100mg/kg体重、0.1μg/kg至100mg/kg体重、1μg/kg至100mg/kg体重、1mg/kg至100mg/kg体重、1mg/kg至80mg/kg体重、1mg/kg至50mg/kg体重、1mg/kg至25mg/kg体重、1mg/kg至15mg/kg体重、10mg/kg至100mg/kg体重、10mg/kg至75mg/kg体重或10mg/kg至50mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约0.1mg至约20mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约0.5mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约1mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约1.5mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约2mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约2.5mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约5mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约7.5mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约10mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约12.5mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂的剂量为约15mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂每天、每周、每月或每年给药一次或多次。在一些实施方案中，所述剂每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给药。在一些实施方案中，所述剂每周一次给药。在一些实施方案中，所述剂每两周一次给药。在一些实施方案中，所述剂每三周一次给药。在一些实施方案中，所述剂每四周一次给药。
本公开提供了包含本文所述的B7-H7结合剂的组合物。本公开还提供了包含本文所述的B7-H7结合剂和药学上可接受的媒介物的药物组合物。
在一些实施方案中，包含B7-H7结合的药物组合物还包含抗肿瘤剂。在一些实施方案中，所述抗肿瘤剂是检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述检查点抑制剂选自由抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗LAG3抗体、抗TIM3抗体、抗GITR抗体、抗OX40抗体、抗4-1-BB抗体和抗CD28抗体组成的组。
制剂被制备成用于储存和/或通过将本公开的B7-H7结合剂(例如，抗体)与药学上可接受的媒介物(例如，载体或赋形剂)组合来使用。本领域技术人员通常认为药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂是制剂或药物组合物的非活性成分。
合适的药学上可接受的媒介物包括但不限于无毒缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐及其它有机酸；盐，如氯化钠；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂，如十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六甲双铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、丁醇或苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间甲酚；低分子量多肽(例如，少于约10个氨基酸残基)；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；碳水化合物，如单糖、二糖、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，如钠；金属络合物，如Zn-蛋白质络合物；和非离子表面活性剂，如TWEEN或聚乙二醇(PEG)。(Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第22版，2012，Pharmaceutical Press，London)。在一些实施方案中，所述制剂呈水溶液形式。在一些实施方案中，所述制剂是冻干的或呈替代的干燥形式。
所述治疗制剂可呈单位剂型。这类制剂包括片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、水或非水介质中的溶液或悬浮液或栓剂。在诸如片剂的固体组合物中，主要活性成分与药物载体混合。常规的压片成分包括玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及稀释剂(例如，水)。这些可用于形成含有本公开的化合物或其无毒药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。然后将固体预制剂组合物细分成上述类型的单位剂型。制剂或组合物的片剂、丸剂等可以被包衣或以其它方式复合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含由外部组分覆盖的内部组合物。此外，这两种组分可以被肠溶层分开，所述肠溶层用来抵抗崩解，并允许内部组分完整通过胃或延迟释放。多种物质可用于这类肠溶层或包衣，这类物质包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的物质的混合物。
可以将本公开的结合剂配制成用于递送至靶细胞/组织的任意合适的形式。在一些实施方案中，B7-H7结合剂可以被配制为脂质体、微颗粒、微胶囊、白蛋白微球体、微乳液、纳米颗粒、纳米胶囊或粗乳液。在一些实施方案中，药物制剂包括与脂质体复合的本公开的B7-H7结合剂。制备脂质体的方法是本领域技术人员已知的。例如，一些脂质体可通过用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物进行反相蒸发来产生。
在一些实施方案中，B7-H7结合剂被配制为持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有剂的固体疏水性聚合物的半透性基质，其中所述基质呈成形制品的形式(例如，薄膜或微胶囊)。持续释放基质包括但不限于聚酯、水凝胶如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)、聚交酯、L-谷氨酸和7L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球体)、蔗糖醋酸异丁酸酯和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
可以按用于局部或全身治疗的许多方式施用本公开的药物组合物或制剂。在一些实施方案中，施用是通过表皮或透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末的局部施用。在一些实施方案中，通过吸入或吹入粉末或气雾剂(包括通过喷雾器、气管内和鼻内)进行肺部施用。在一些实施方案中，施用是口服。在一些实施方案中，施用是肠胃外的，包括静脉内、动脉内、肿瘤内、皮下、腹膜内、肌内(例如，注射或输注)或颅内(例如，鞘内或心室内)。在一些实施方案中，施用是通过静脉内注射或静脉内输注。
各种递送系统是已知的，并且可用于施用本文所述的B7-H7结合剂。在一些实施方案中，以受控释放或持续释放系统来递送本文所述的B7-H7结合剂或组合物。在一些实施方案中，使用泵来实现受控或持续释放。在一些实施方案中，使用聚合物物质来实现本文所述的B7-H7结合剂的受控或持续释放。用于持续释放制剂的聚合物的实例聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸、聚乙烯-共-乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸、聚乙交酯(PLG)、聚酐、聚N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺、聚乙二醇(PEG)、聚丙交酯(PLA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)和聚原酸酯。用于持续释放制剂的任何聚合物应当是惰性的，不含可浸出杂质，储存稳定、无菌，并且是可生物降解的。
可使用另外的递送系统(包括但不限于可注射药物递送装置和渗透泵)来施用本文所述的B7-H7结合剂。可注射药物递送装置包括例如手持装置(例如，自动注射器)或可佩戴装置。不同类型的渗透泵系统可包括单隔室系统、双隔室系统和多隔室系统。
VI.包含B7-H7结合剂的测定法和/或试剂盒
在一些实施方案中，本文所述的B7-H7结合剂(例如，抗B7-H7抗体)可用于检测生物样品中B7-H7的存在。在一些实施方案中，B7-H7结合剂是结合人和/或cyno B7-H7但不抑制B7-H7活性的抗B7-H7抗体。如本文所用的术语“检测”涵盖定量或定性检测。在一些实施方案中，生物样品包括细胞、组织、血液或其它体液。
在一些实施方案中，检测生物样品中B7-H7的存在的方法包括在允许抗B7-H7抗体与B7-H7结合的条件下使生物样品与抗B7-H7抗体接触，并检测在抗B7-H7抗体与B7-H7之间是否形成复合物。所述方法可包括本领域技术人员已知的测定，如蛋白质印迹分析、放射免疫测定、ELISA、“夹心”免疫测定、SPR(例如，Biacore)、免疫沉淀测定、荧光免疫测定、蛋白A免疫测定和免疫组织化学(IHC)。
在一些实施方案中，抗B7-H7抗体带有可检测标记标签。有用的可检测标记包括但不限于荧光分子、化学发光分子、生物发光分子、酶和放射性同位素。
本公开提供了包含本文所述的B7-H7结合剂的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒用于进行本文所述的方法。在一些实施方案中，试剂盒在一个或多个容器中包含至少一种纯化的B7-H7结合剂(例如，抗体)。在一些实施方案中，所述试剂盒含有进行检测测定所必需和/或足够的所有组分，包括所有对照物、进行测定的指导和用于分析和呈现结果的任何必需的软件。本领域技术人员将容易地认识到，可以很容易地将本公开所公开的B7-H7结合剂结合到本领域中熟知的确立试剂盒形式之一中。
实施例
实施例1
B7-H7表达
分析来自公众可获得的数据库癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)的信息以评估一些人癌症和正常组织中的B7-H7 mRNA表达。来自TCGA的数据显示，B7-H7(HHLA2)mRNA在来自宫颈癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、食道癌和胃癌的组织中表达(图1)。此外，在正常结肠组织中观察到B7-H7的表达和在胃和胰腺中观察到非常低水平的B7-H7的表达。
实施例2
抗B7-H7抗体的产生
使用人B7-H7的细胞外结构域作为免疫原产生抗B7-H7抗体。产生包含人B7-H7的细胞外区域(aa 23-344)和人Fc序列的重组构建体，并在哺乳动物细胞中表达融合蛋白。将小鼠用B7-H7-Fc蛋白免疫，并加强免疫若干次以诱导高滴度。从免疫小鼠中抽取血液，并通过ELISA和FACS测定抗体滴度。从已确定具有适当高抗体滴度的免疫小鼠的脾和淋巴结中获得淋巴细胞的单细胞悬液。通过标准方法将淋巴细胞与鼠骨髓瘤细胞融合。将细胞分散到含有HAT的选择培养基中的96孔板中。
实施例3
抗体的筛选
ELISA分析用于筛选与人B7-H7结合的抗体。通过FACS测定通过ELISA确认为与人B7-H7结合的抗体与在HEK-293T细胞上表达的人B7-H7和cyno B7-H7的结合。代表性结果示于表10中。
表10
Figure BDA0003020312330001241
实施例4
抗体的结合亲和力
采用SPR技术(Biacore系统，GE Healthcare LifeSciences)测量示例性抗B7-H7抗体对人B7-H7和cyno B7-H7的结合亲和力。简言之，使用胺偶联试剂(GE HealthcareLifeSciences)将抗Fc抗体(Sigma-Aldrich)固定在CM5芯片的所有四个流动池上。使用流动池1作为参考，在流动池2、3和4上捕获示例性抗体。在37℃下以50μL/min的流速注射人B7-H7或cyno B7-H7(样品范围0.62-40nM)。随时间收集动力学数据，并使用同步全局拟合方程进行拟合，以产生每种抗体的亲和常数(KD值)。
表11显示抗体2D7、1D3、28F5、16D5、2F10、5F7、5B10、5C9和3H6的结合亲和力(KD)。
表11
Figure BDA0003020312330001251
实施例5
阻断B7-H7与B7-H7受体之间的相互作用的抗体
先前已经将分子CD28H确认为B7-H7的受体(Zhu等人，2013，NatureCommunications，ncomms3043；Zhu等人将B7-H7称为“B7-H5”)。发明人的研究已经确认KIR3DL3为B7-H7的第二受体。用KIR3DL3构建体瞬时转染HEK-293T细胞。将40，000个细胞等分到384孔板的每个孔中，并使用LipofectamineTM 2000(ThermoFisher Scientific)，用200ng编码KIR3DL3的质粒DNA进行转染。48小时后，将可溶性B7-H7-Fc(从10至0.16μg/ml连续稀释)添加到孔中，并将板在室温下孵育一小时。将Alexa
Figure BDA0003020312330001252
488标记的抗人Fc二级抗体添加到孔中，并将板在室温下孵育一小时。将细胞用HBSS洗涤，并用PBS中的7.4％福尔马林固定15分钟。将细胞用PBS洗涤，并使用CellInsightTM平台(ThermoFisherScientific)检测荧光信号。用以B7-H7构建体和可溶性生物素化KIR3DL3 ECD瞬时转染的细胞进行类似的实验。Alexa
Figure BDA0003020312330001253
488标记的链霉亲合素用于检测。B7-H7以15nM的KD与KIR3DL3结合，且KIR3DL3以192nM的KD与B7-H7结合(图2)。
在FACS测定中测试通过ELISA和FACS确认的示例性抗B7-H7抗体阻断可溶性B7-H7与受体KIR3DL3或CD28H结合的能力。用编码(i)膜结合KIR3DL3蛋白或(ii)膜结合CD28H蛋白的构建体瞬时转染HEK-293细胞。48小时后，将转染的细胞悬浮在含有1％FBS和0.1％叠氮化钠的冰冷PBS中，并在1μg/ml可溶性人B7-H7-Fc蛋白和抗体2D7、1D3、28F3、16D5、2F10、5F7、5B10、5C9或3H6(从10μg/ml至4.6ng/ml连续稀释)的存在下在冰上孵育。用抗人Fc二级抗体进行第二次孵育，以检测可溶性B7-H7-Fc结合的细胞。在BD FACSCalibur仪器(BDBiosciences)上分析细胞，并使用FlowJo软件处理数据。计算的IC50示于表12中。
表12
Figure BDA0003020312330001261
这些结果证明，示例性抗体能够阻断hB7-H7与受体KIR3DL3的结合，并且还阻断hB7-H7与受体CD28H的结合。
实施例6
NK细胞细胞毒性测定
发明人假设，B7-H7当与KIR3DL3结合或相互作用时具有抑制NK细胞的活性的能力。NKL是人天然杀伤成淋巴细胞白血病/淋巴瘤细胞系。表达KIR3DL3的NKL细胞系是通过慢病毒转导产生的。K-562是在NK细胞毒性测定中广泛用作靶标的人骨髓性白血病细胞系。用编码人B7-H7的构建体转染K-562细胞，以产生在细胞表面上表达hB7-H7的K-562细胞，在本文中称为“K-562/hB7-H7细胞”。用15μM钙黄绿素-AM(ThermoFisher Scientific)标记K-562和K-562-hB7-H7靶细胞。在抗KIR3DL3或抗B7-H7抗体(10μg/ml)加5ng/ml IL2的存在下，将标记靶标与效应NKL-KIR3DL3细胞以1∶10的靶标∶效应物比率在37℃下孵育1小时。通过荧光计(
Figure BDA0003020312330001272
多模式酶标仪，PerkinElmer)测量释放到上清液中作为靶细胞裂解的指示物的钙黄绿素-AM的量。
如图3中所示，B7-H7在靶细胞的表面上的存在抑制NKL-KIR3DL3细胞的溶细胞活性(参见对照Ig样品)。意外地，抗KIR3DL3和抗B7-H7抗体抑制溶细胞活性的阻抑。在抗体存在下，K562-B7-H7靶细胞裂解的水平增加到等于不表达B7-H7的靶细胞裂解的水平。
在随后的实验中，研究了抗B7-H7抗体2D7、1D3、28F3、16D5、2F10、5F7、5B10、5C9和3H6以及对照IgG抗体对NK细胞的细胞毒性活性的影响。发明人已经确认了在培养物中自发表达KIR3DL3的NK-92细胞(人天然杀伤细胞系)的亚群。如上所述在示例性抗体(5至0.02μg/ml连续稀释)的存在下进行使用NK92-KIR3DL3效应物和K562-B7-H7靶细胞的细胞毒性测定。
计算的EC50和相对功效示于表13中，且示例性抗体2D7、1D3和5C9示于图4中。
表13
Figure BDA0003020312330001271
Figure BDA0003020312330001281
这些结果表明，KIR3DL3和B7-H7的相互作用抑制和/或阻抑NK细胞活性。重要的是，用抗B7-H7抗体阻断B7-H7似乎降低了B7-H7相关的NK活性抑制，这可以从在抗体存在下NK细胞毒性增加看出来。这些数据支持这样的理论，即抑制或阻断B7-H7可“解除对NK细胞阻抑的阻碍”，并增强免疫反应。
实施例7
破伤风类毒素召回测定
当评估细胞免疫时，本领域技术人员广泛使用诸如破伤风类毒素的抗原来测量抗原特异性召回T细胞反应。抗原特异性召回测定测量在特定抗原已被抗原呈递细胞加工和呈递后T细胞对该抗原作出反应的能力。研究了抗B7-H7抗体2D7、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD28H抗体和对照抗体在破伤风类毒素召回测定中的效果。将冷冻保存的人外周血单核细胞(PBMC)在含有10％FBS的RPMI培养基中解冻，洗涤，并重悬至5x106个细胞/mL。将100μL细胞与50μL抗体一起在37℃下孵育60分钟。添加破伤风类毒素(Astarte Biologics)至最终浓度为2μg/mL，并将细胞孵育7天。使用Bio-
Figure BDA0003020312330001282
Multiplex免疫测定试剂盒(LifeScience Research)分析来自每个样品的上清液的IFN-γ和TNF-α产生。
如图5中所示，阻断B7-H7增加了IFN-γ和TNF-α的产生。用其它检查点抑制剂如抗PD-1和抗PD-L1抗体也观察到这种效果。
这些数据进一步支持抑制或阻断B7-H7可增强免疫反应的理论。
实施例8
抗B7-H7抗体的另外表征
在如本文所述的分箱实验中进一步表征通过ELISA和FACS确认为与B7-H7结合的抗体。简言之，通过用第一抗体直接包被96孔板的孔来进行表位分箱测定。通过将板与封闭溶液(PBS/1％BSA)一起孵育来抑制非特异性结合。将测试抗体与B7-H7 ECD-Fc蛋白一起预孵育30分钟，添加到各个孔中，并在室温下孵育一小时。将板洗涤三次后，将HRP-抗人Fc二级抗体添加到孔中，并将板在室温下孵育一小时。将板洗涤三次后，将TMB(四甲基联苯胺)添加到板中用于检测。正信号表示板上捕获的第一抗体能够结合B7-H7 ECD-Fc蛋白，因此第一抗体和第二抗体不竞争与B7-H7的结合。负信号表示板上捕获的第一抗体不能结合B7-H7 ECD-Fc蛋白，因此第一抗体和第二抗体竞争与B7-H7的结合。抗体2D7、2F10、3H6、5F7、16D5和28F5被确定为属于同一箱(箱1)，因为它们在测定中彼此竞争。抗体1D3和5B10被确定为属于同一箱(箱2)。抗体5C9被确定为属于单独的箱(箱3)，因为其不与箱1或箱2的抗体竞争。
对抗体2D7、2F10、3H6、5F7、16D5、28F5、1D3、5B10和5C9进行测序，且重链可变区和轻链可变区氨基酸序列公开在本文中并汇总于表14中。
表14
抗体 重链可变区 轻链可变区
2D7 SEQ ID NO：19 SEQ ID NO：20
2F10 SEQ ID NO：32 SEQ ID NO：33
3H6 SEQ ID NO：36 SEQ ID NO：37
5F7 SEQ ID NO：41 SEQ ID NO：42
16D5 SEQ ID NO：47 SEQ ID NO：48
28F5 SEQ ID NO：55 SEQ ID NO：56
1D3 SEQ ID NO：63 SEQ ID NO：64
5B10 SEQ ID NO：67 SEQ ID NO：68
5C9 SEQ ID NO：75 SEQ ID NO：76
各抗体的重链和轻链可变区CDR公开在本文的表1-9中。
实施例9
抗B7-H7抗体的药代动力学分析
给CD-1小鼠静脉内注射单剂量的抗体2D7、1D3或5C9。这些抗体为包含鼠重链和轻链可变区以及人Fc区的嵌合形式。在注射后最长14天的多个时间点分析来自注射小鼠的血液样品。通过使用抗独特型抗体的ELISA测定抗体浓度。虽然所有三种抗体均显示出相似的最大浓度(Cmax)，但这些抗体以不同的速率清除，如表15和图6中所示。
表15
Figure BDA0003020312330001301
药代动力学分析支持每两周或甚至更长时间单次注射抗B7-H7抗体2D7的给药方案。
实施例10
人源化抗体
基于抗体表征数据以及另外的研究，选择抗体2D7用于人源化。通过本领域技术人员已知的方法将抗体2D7人源化，并且在本文中称为Hz2D7。Hz2D7的重链可变序列为SEQ IDNO：21，且Hz2D7的轻链可变序列为SEQ ID NO：22。表1B中列出了Hz2D7的CDR序列。
采用如本文所述的SPR技术(Biacore系统)测定Hz2D7对人B7-H7和cyno B7-H7的结合亲和力，并与亲本抗体和包含2D7的鼠重链和轻链可变区以及人Fc区的嵌合2D7抗体的结合亲和力进行比较。
表16
Figure BDA0003020312330001311
如表16中所示，Hz2D7表现出以与亲本抗体相似的水平与人和cyno B7-H7结合。
实施例11
小鼠模型中的肿瘤生长抑制
人源化小鼠模型用于研究抗B7-H7抗体对肿瘤生长的影响。人源化NSGTM小鼠得自Jackson实验室。给每只小鼠皮下注射AsPCI细胞(1x106个细胞/小鼠)。AsPC1细胞系来源于胰腺癌患者的腹水。允许肿瘤生长，直至它们达到大约75mm3的平均体积。将荷瘤小鼠随机分成4组(每组n＝5只小鼠)。用对照抗KLH抗体(20mg/kg)、抗B7-H7抗体Hz2D7(20mg/kg)、抗PD-1抗体(5mg/kg)或Hz2D7和抗PD-1抗体的组合处理荷瘤小鼠。抗体每周静脉内给药一次。监测肿瘤生长，并在指定的时间点用电子卡尺测量肿瘤体积。
如图7中所示，与对照相比，用Hz2D7抗体处理的小鼠的肿瘤生长被抑制。肿瘤生长的抑制与在用抗PD-1抗体处理的小鼠中观察到的类似。意外地，Hz2D7和抗PD-1抗体的组合抑制肿瘤生长的水平显著高于单独的Hz2D7或单独的抗PD-1。
实施例12
食蟹猴中抗B7-H7抗体的分析
给食蟹猴(雄性；n＝3)静脉内注射5mg/kg或20mg/kg的单剂量的抗体Hz2D7。在注射后最长14天的多个时间点分析来自注射动物的血液样品。通过使用抗独特型抗体的ELISA测定抗体浓度。Hz2D7抗体的清除率值为7mL/kg/天(图8)，且终末半衰期经计算为9.8±1.5天。这些结果表明，每3周一次或每4周一次的给药方案是可行的。
在20mg/kg的单剂量之后长达四周没有毒性的临床征象(例如，血液学参数如RBC、WBC、淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞未改变)，并且没有体重减轻。
此外，在用任一浓度的抗体处理的猴子中，在总病理学、器官重量或组织病理学方面没有观察到与测试剂相关的变化。检查的组织包括骨髓、食道、胆囊、肠相关淋巴样组织、心脏、肠(结肠、回肠、直肠、盲肠、十二指肠、空肠)、肾、肝、肺、胰腺、脾、淋巴结(肠系膜和腋窝)和胃。
虽然出于清楚理解的目的，已经借助于说明和示例的方式相当详细地描述了前述的本公开内容，但这些描述和实施例不应被解释为限制本公开的范围。本文描述的本公开的实施方案仅旨在示例，并且本领域技术人员将会认识到本文描述的具体程序有许多等同方案。所有这类等同方案被认为在本公开的范围内，并且被实施方案所覆盖。
包括本文引用的多核苷酸和多肽序列在内的所有出版物、专利、专利申请、互联网网站和登录号/数据库序列出于所有的目的特此以全文引用的方式并入，其程度如同明确并单独指示将每一单独的出版物、专利、专利申请、互联网网站或登录号/数据库序列如此以引用的方式并入。
以下是除了表1-9中定义的重链和轻链可变区CDR序列以外在本申请中公开的序列。
带加下划线的预测信号序列的人B7-H7氨基酸序列(SEQ ID NO：1)
Figure BDA0003020312330001331
没有预测信号序列的人B7-H7氨基酸序列(SEQ ID NO：2)
Figure BDA0003020312330001332
人B7-H7细胞外结构域(SEQ ID NO：3)
Figure BDA0003020312330001333
人B7-H7 IgV型结构域1(SEQ ID NO：4)
Figure BDA0003020312330001334
人B7-H7 IgC1型结构域(SEQ ID NO：5)
Figure BDA0003020312330001335
人B7-H7 IgV型结构域2(SEQ ID NO：6)
Figure BDA0003020312330001336
带加下划线的信号序列的食蟹猴B7-H7氨基酸序列(SEQ ID NO：7)
Figure BDA0003020312330001341
没有预测信号序列的食蟹猴B7-H7氨基酸序列(SEQ ID NO：8)
Figure BDA0003020312330001342
食蟹猴B7-H7细胞外结构域(SEQ ID NO：9)
Figure BDA0003020312330001343
食蟹猴B7-H7 IgV型结构域1(SEQ ID NO：10)
Figure BDA0003020312330001344
食蟹猴B7-H7 IgC1型结构域(SEQ ID NO：11)
Figure BDA0003020312330001345
食蟹猴B7-H7 IgV型结构域2(SEQ ID NO：12)
Figure BDA0003020312330001346
2D7重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：19)
Figure BDA0003020312330001347
2D7轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：20)
Figure BDA0003020312330001351
Hz2D7重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：21)
Figure BDA0003020312330001352
Hz2D7轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：22)
Figure BDA0003020312330001353
带加下划线的信号序列的Hz2D7重链氨基酸序列(SEQ ID NO：23)
Figure BDA0003020312330001354
没有信号序列的Hz2D7重链氨基酸序列(SEQ ID NO：24)
Figure BDA0003020312330001355
带加下划线的信号序列的Hz2D7轻链氨基酸序列(SEQ ID NO：25)
Figure BDA0003020312330001356
没有信号序列的Hz2D7轻链氨基酸序列(SEQ ID NO：26)
Figure BDA0003020312330001361
2F10重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：32)
Figure BDA0003020312330001362
2F10轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：33)
Figure BDA0003020312330001363
3H6重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：36)
Figure BDA0003020312330001364
3H6轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：37)
Figure BDA0003020312330001365
5F7重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：41)
Figure BDA0003020312330001366
5F7轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：42)
Figure BDA0003020312330001367
16D5重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：47)
Figure BDA0003020312330001368
16D5轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：48)
Figure BDA0003020312330001369
28F5重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：55)
Figure BDA0003020312330001371
28F5轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：56)
Figure BDA0003020312330001372
1D3重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：63)
Figure BDA0003020312330001373
1D3轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：64)
Figure BDA0003020312330001374
5B10重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：67)
Figure BDA0003020312330001375
5B10轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：68)
Figure BDA0003020312330001376
5C9重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：75)
Figure BDA0003020312330001377
5C9轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO：76)
Figure BDA0003020312330001378
人IgG1恒定区(SEQ ID NO：77)
Figure BDA0003020312330001381
人IgG1恒定区E233A/L235A(SEQ ID NO：78)
Figure BDA0003020312330001382
人IgG1恒定区L234A/L235A(SEQ ID NO：79)
Figure BDA0003020312330001383
人IgG1恒定区L234A/L235A/P329G(SEQ ID NO：80)
Figure BDA0003020312330001384
人CD28H(SEQ ID NO：81)
Figure BDA0003020312330001385
人CD28H细胞外结构域(aa 23-150)(SEQ ID NO：82)
Figure BDA0003020312330001386
人KIR3DL3(SEQ ID NO：83)
Figure BDA0003020312330001391
人KIR3DL3细胞外结构域(26-322)(SEQ ID NO：84)
Figure BDA0003020312330001392
序列表
<110> 恩格姆生物制药公司(NGM BIOPHARMACEUTICALS, INC.)
<120> B7-H7结合剂及其使用方法
<130> 47702-0013WO1
<140>
<141>
<150> 62/720,708
<151> 2018-08-21
<160> 161
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 414
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Lys Ala Gln Thr Ala Leu Ser Phe Phe Leu Ile Leu Ile Thr Ser
1 5 10 15
Leu Ser Gly Ser Gln Gly Ile Phe Pro Leu Ala Phe Phe Ile Tyr Val
20 25 30
Pro Met Asn Glu Gln Ile Val Ile Gly Arg Leu Asp Glu Asp Ile Ile
35 40 45
Leu Pro Ser Ser Phe Glu Arg Gly Ser Glu Val Val Ile His Trp Lys
50 55 60
Tyr Gln Asp Ser Tyr Lys Val His Ser Tyr Tyr Lys Gly Ser Asp His
65 70 75 80
Leu Glu Ser Gln Asp Pro Arg Tyr Ala Asn Arg Thr Ser Leu Phe Tyr
85 90 95
Asn Glu Ile Gln Asn Gly Asn Ala Ser Leu Phe Phe Arg Arg Val Ser
100 105 110
Leu Leu Asp Glu Gly Ile Tyr Thr Cys Tyr Val Gly Thr Ala Ile Gln
115 120 125
Val Ile Thr Asn Lys Val Val Leu Lys Val Gly Val Phe Leu Thr Pro
130 135 140
Val Met Lys Tyr Glu Lys Arg Asn Thr Asn Ser Phe Leu Ile Cys Ser
145 150 155 160
Val Leu Ser Val Tyr Pro Arg Pro Ile Ile Thr Trp Lys Met Asp Asn
165 170 175
Thr Pro Ile Ser Glu Asn Asn Met Glu Glu Thr Gly Ser Leu Asp Ser
180 185 190
Phe Ser Ile Asn Ser Pro Leu Asn Ile Thr Gly Ser Asn Ser Ser Tyr
195 200 205
Glu Cys Thr Ile Glu Asn Ser Leu Leu Lys Gln Thr Trp Thr Gly Arg
210 215 220
Trp Thr Met Lys Asp Gly Leu His Lys Met Gln Ser Glu His Val Ser
225 230 235 240
Leu Ser Cys Gln Pro Val Asn Asp Tyr Phe Ser Pro Asn Gln Asp Phe
245 250 255
Lys Val Thr Trp Ser Arg Met Lys Ser Gly Thr Phe Ser Val Leu Ala
260 265 270
Tyr Tyr Leu Ser Ser Ser Gln Asn Thr Ile Ile Asn Glu Ser Arg Phe
275 280 285
Ser Trp Asn Lys Glu Leu Ile Asn Gln Ser Asp Phe Ser Met Asn Leu
290 295 300
Met Asp Leu Asn Leu Ser Asp Ser Gly Glu Tyr Leu Cys Asn Ile Ser
305 310 315 320
Ser Asp Glu Tyr Thr Leu Leu Thr Ile His Thr Val His Val Glu Pro
325 330 335
Ser Gln Glu Thr Ala Ser His Asn Lys Gly Leu Trp Ile Leu Val Pro
340 345 350
Ser Ala Ile Leu Ala Ala Phe Leu Leu Ile Trp Ser Val Lys Cys Cys
355 360 365
Arg Ala Gln Leu Glu Ala Arg Arg Ser Arg His Pro Ala Asp Gly Ala
370 375 380
Gln Gln Glu Arg Cys Cys Val Pro Pro Gly Glu Arg Cys Pro Ser Ala
385 390 395 400
Pro Asp Asn Gly Glu Glu Asn Val Pro Leu Ser Gly Lys Val
405 410
<210> 2
<211> 392
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Ile Phe Pro Leu Ala Phe Phe Ile Tyr Val Pro Met Asn Glu Gln Ile
1 5 10 15
Val Ile Gly Arg Leu Asp Glu Asp Ile Ile Leu Pro Ser Ser Phe Glu
20 25 30
Arg Gly Ser Glu Val Val Ile His Trp Lys Tyr Gln Asp Ser Tyr Lys
35 40 45
Val His Ser Tyr Tyr Lys Gly Ser Asp His Leu Glu Ser Gln Asp Pro
50 55 60
Arg Tyr Ala Asn Arg Thr Ser Leu Phe Tyr Asn Glu Ile Gln Asn Gly
65 70 75 80
Asn Ala Ser Leu Phe Phe Arg Arg Val Ser Leu Leu Asp Glu Gly Ile
85 90 95
Tyr Thr Cys Tyr Val Gly Thr Ala Ile Gln Val Ile Thr Asn Lys Val
100 105 110
Val Leu Lys Val Gly Val Phe Leu Thr Pro Val Met Lys Tyr Glu Lys
115 120 125
Arg Asn Thr Asn Ser Phe Leu Ile Cys Ser Val Leu Ser Val Tyr Pro
130 135 140
Arg Pro Ile Ile Thr Trp Lys Met Asp Asn Thr Pro Ile Ser Glu Asn
145 150 155 160
Asn Met Glu Glu Thr Gly Ser Leu Asp Ser Phe Ser Ile Asn Ser Pro
165 170 175
Leu Asn Ile Thr Gly Ser Asn Ser Ser Tyr Glu Cys Thr Ile Glu Asn
180 185 190
Ser Leu Leu Lys Gln Thr Trp Thr Gly Arg Trp Thr Met Lys Asp Gly
195 200 205
Leu His Lys Met Gln Ser Glu His Val Ser Leu Ser Cys Gln Pro Val
210 215 220
Asn Asp Tyr Phe Ser Pro Asn Gln Asp Phe Lys Val Thr Trp Ser Arg
225 230 235 240
Met Lys Ser Gly Thr Phe Ser Val Leu Ala Tyr Tyr Leu Ser Ser Ser
245 250 255
Gln Asn Thr Ile Ile Asn Glu Ser Arg Phe Ser Trp Asn Lys Glu Leu
260 265 270
Ile Asn Gln Ser Asp Phe Ser Met Asn Leu Met Asp Leu Asn Leu Ser
275 280 285
Asp Ser Gly Glu Tyr Leu Cys Asn Ile Ser Ser Asp Glu Tyr Thr Leu
290 295 300
Leu Thr Ile His Thr Val His Val Glu Pro Ser Gln Glu Thr Ala Ser
305 310 315 320
His Asn Lys Gly Leu Trp Ile Leu Val Pro Ser Ala Ile Leu Ala Ala
325 330 335
Phe Leu Leu Ile Trp Ser Val Lys Cys Cys Arg Ala Gln Leu Glu Ala
340 345 350
Arg Arg Ser Arg His Pro Ala Asp Gly Ala Gln Gln Glu Arg Cys Cys
355 360 365
Val Pro Pro Gly Glu Arg Cys Pro Ser Ala Pro Asp Asn Gly Glu Glu
370 375 380
Asn Val Pro Leu Ser Gly Lys Val
385 390
<210> 3
<211> 323
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
Ile Phe Pro Leu Ala Phe Phe Ile Tyr Val Pro Met Asn Glu Gln Ile
1 5 10 15
Val Ile Gly Arg Leu Asp Glu Asp Ile Ile Leu Pro Ser Ser Phe Glu
20 25 30
Arg Gly Ser Glu Val Val Ile His Trp Lys Tyr Gln Asp Ser Tyr Lys
35 40 45
Val His Ser Tyr Tyr Lys Gly Ser Asp His Leu Glu Ser Gln Asp Pro
50 55 60
Arg Tyr Ala Asn Arg Thr Ser Leu Phe Tyr Asn Glu Ile Gln Asn Gly
65 70 75 80
Asn Ala Ser Leu Phe Phe Arg Arg Val Ser Leu Leu Asp Glu Gly Ile
85 90 95
Tyr Thr Cys Tyr Val Gly Thr Ala Ile Gln Val Ile Thr Asn Lys Val
100 105 110
Val Leu Lys Val Gly Val Phe Leu Thr Pro Val Met Lys Tyr Glu Lys
115 120 125
Arg Asn Thr Asn Ser Phe Leu Ile Cys Ser Val Leu Ser Val Tyr Pro
130 135 140
Arg Pro Ile Ile Thr Trp Lys Met Asp Asn Thr Pro Ile Ser Glu Asn
145 150 155 160
Asn Met Glu Glu Thr Gly Ser Leu Asp Ser Phe Ser Ile Asn Ser Pro
165 170 175
Leu Asn Ile Thr Gly Ser Asn Ser Ser Tyr Glu Cys Thr Ile Glu Asn
180 185 190
Ser Leu Leu Lys Gln Thr Trp Thr Gly Arg Trp Thr Met Lys Asp Gly
195 200 205
Leu His Lys Met Gln Ser Glu His Val Ser Leu Ser Cys Gln Pro Val
210 215 220
Asn Asp Tyr Phe Ser Pro Asn Gln Asp Phe Lys Val Thr Trp Ser Arg
225 230 235 240
Met Lys Ser Gly Thr Phe Ser Val Leu Ala Tyr Tyr Leu Ser Ser Ser
245 250 255
Gln Asn Thr Ile Ile Asn Glu Ser Arg Phe Ser Trp Asn Lys Glu Leu
260 265 270
Ile Asn Gln Ser Asp Phe Ser Met Asn Leu Met Asp Leu Asn Leu Ser
275 280 285
Asp Ser Gly Glu Tyr Leu Cys Asn Ile Ser Ser Asp Glu Tyr Thr Leu
290 295 300
Leu Thr Ile His Thr Val His Val Glu Pro Ser Gln Glu Thr Ala Ser
305 310 315 320
His Asn Lys
<210> 4
<211> 71
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 4
Ile His Trp Lys Tyr Gln Asp Ser Tyr Lys Val His Ser Tyr Tyr Lys
1 5 10 15
Gly Ser Asp His Leu Glu Ser Gln Asp Pro Arg Tyr Ala Asn Arg Thr
20 25 30
Ser Leu Phe Tyr Asn Glu Ile Gln Asn Gly Asn Ala Ser Leu Phe Phe
35 40 45
Arg Arg Val Ser Leu Leu Asp Glu Gly Ile Tyr Thr Cys Tyr Val Gly
50 55 60
Thr Ala Ile Gln Val Ile Thr
65 70
<210> 5
<211> 85
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 5
Val Gly Val Phe Leu Thr Pro Val Met Lys Tyr Glu Lys Arg Asn Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Leu Ile Cys Ser Val Leu Ser Val Tyr Pro Arg Pro Ile
20 25 30
Ile Thr Trp Lys Met Asp Asn Thr Pro Ile Ser Glu Asn Asn Met Glu
35 40 45
Glu Thr Gly Ser Leu Asp Ser Phe Ser Ile Asn Ser Pro Leu Asn Ile
50 55 60
Thr Gly Ser Asn Ser Ser Tyr Glu Cys Thr Ile Glu Asn Ser Leu Leu
65 70 75 80
Lys Gln Thr Trp Thr
85
<210> 6
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 6
Gln Ser Glu His Val Ser Leu Ser Cys Gln Pro Val Asn Asp Tyr Phe
1 5 10 15
Ser Pro Asn Gln Asp Phe Lys Val Thr Trp Ser Arg Met Lys Ser Gly
20 25 30
Thr Phe Ser Val Leu Ala Tyr Tyr Leu Ser Ser Ser Gln Asn Thr Ile
35 40 45
Ile Asn Glu Ser Arg Phe Ser Trp Asn Lys Glu Leu Ile Asn Gln Ser
50 55 60
Asp Phe Ser Met Asn Leu Met Asp Leu Asn Leu Ser Asp Ser Gly Glu
65 70 75 80
Tyr Leu Cys Asn Ile Ser Ser Asp Glu Tyr Thr Leu Leu Thr
85 90
<210> 7
<211> 411
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca fascicularis)
<400> 7
Met Lys Ala Gln Thr Ser Phe Phe Leu Ile Leu Ile Ser Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ser Gln Gly Ile Phe Leu Ser Ala Phe Phe Thr Tyr Val Pro Met
20 25 30
Asn Glu Gln Ile Ile Ile Gly Arg Leu Gly Glu Asp Ile Ile Leu Pro
35 40 45
Ser Ser Phe Glu Arg Gly Ser Glu Val Val Ile His Trp Lys Tyr Gln
50 55 60
Asp Ser Tyr Asn Ser Tyr Asn Val His Ser Tyr Tyr Lys Gly Ser Gly
65 70 75 80
Arg Leu Glu Ser Gln Asp Thr Arg Tyr Ala Asn Arg Thr Ser Leu Phe
85 90 95
Tyr Asn Glu Ile Gln Asn Gly Asn Ala Ser Leu Phe Phe Arg Arg Leu
100 105 110
Ser Leu Leu Asp Glu Gly Ile Tyr Thr Cys Tyr Val Gly Thr Ala Ile
115 120 125
Gln Ala Ile Thr Asn Lys Val Val Leu Lys Val Gly Val Phe Leu Thr
130 135 140
Pro Met Met Lys Tyr Glu Lys Arg Asn Thr Asn Ser Phe Leu Ile Cys
145 150 155 160
Asn Val Leu Ser Val Tyr Pro Arg Pro Ile Ile Thr Trp Lys Met Asp
165 170 175
Asn Thr Pro Ile Ser Glu Asn Asn Met Gln Glu Thr Gly Ser Leu Gly
180 185 190
Pro Phe Ser Ile Asn Ser Thr Leu Asn Ile Thr Gly Ser Asn Ser Ser
195 200 205
Tyr Glu Cys Thr Ile Glu Asn Ser Leu Leu Lys Gln Thr Trp Thr Gly
210 215 220
Arg Trp Thr Met Lys Asp Gly Leu His Lys Met Gln Ser Glu His Val
225 230 235 240
Ser Leu Ser Cys Glu Leu Val Asn Asp Tyr Phe Ser Pro Asn Gln Asp
245 250 255
Phe Lys Val Thr Trp Ser Arg Met Glu Ser Gly Ile Ser Ser Ile Leu
260 265 270
Ala Tyr Tyr Leu Ser Ser Ser Gln Asn Thr Thr Phe Tyr Glu Ser Arg
275 280 285
Phe Ser Trp Asn Lys Glu Leu Lys Asn Gln Ser Asp Phe Ser Met Asn
290 295 300
Leu Thr Asp Leu Ser Leu Ser Asp Ser Gly Glu Tyr Leu Cys Asn Ile
305 310 315 320
Ser Ser Asp Glu Tyr Thr Leu Leu Thr Ile His Thr Val His Val Glu
325 330 335
Pro Ser Gln Glu Thr Ala Ser Asp Asn Lys Val Leu Trp Ile Leu Val
340 345 350
Ala Ser Leu Ile Leu Val Leu Cys Leu Ile Trp Leu Ile Trp Lys Val
355 360 365
Lys Cys Cys Thr Glu Arg Arg Arg Val Ser Thr Glu Ser Thr His Asp
370 375 380
Asp Asn Ala Ser Asp Asn Ala Glu Glu Asn Met Arg Leu Ser Gly Arg
385 390 395 400
Val Gln Gln Met Arg Glu Asp Leu Asp Asn Ser
405 410
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<211> 391
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca fascicularis)
<400> 8
Ile Phe Leu Ser Ala Phe Phe Thr Tyr Val Pro Met Asn Glu Gln Ile
1 5 10 15
Ile Ile Gly Arg Leu Gly Glu Asp Ile Ile Leu Pro Ser Ser Phe Glu
20 25 30
Arg Gly Ser Glu Val Val Ile His Trp Lys Tyr Gln Asp Ser Tyr Asn
35 40 45
Ser Tyr Asn Val His Ser Tyr Tyr Lys Gly Ser Gly Arg Leu Glu Ser
50 55 60
Gln Asp Thr Arg Tyr Ala Asn Arg Thr Ser Leu Phe Tyr Asn Glu Ile
65 70 75 80
Gln Asn Gly Asn Ala Ser Leu Phe Phe Arg Arg Leu Ser Leu Leu Asp
85 90 95
Glu Gly Ile Tyr Thr Cys Tyr Val Gly Thr Ala Ile Gln Ala Ile Thr
100 105 110
Asn Lys Val Val Leu Lys Val Gly Val Phe Leu Thr Pro Met Met Lys
115 120 125
Tyr Glu Lys Arg Asn Thr Asn Ser Phe Leu Ile Cys Asn Val Leu Ser
130 135 140
Val Tyr Pro Arg Pro Ile Ile Thr Trp Lys Met Asp Asn Thr Pro Ile
145 150 155 160
Ser Glu Asn Asn Met Gln Glu Thr Gly Ser Leu Gly Pro Phe Ser Ile
165 170 175
Asn Ser Thr Leu Asn Ile Thr Gly Ser Asn Ser Ser Tyr Glu Cys Thr
180 185 190
Ile Glu Asn Ser Leu Leu Lys Gln Thr Trp Thr Gly Arg Trp Thr Met
195 200 205
Lys Asp Gly Leu His Lys Met Gln Ser Glu His Val Ser Leu Ser Cys
210 215 220
Glu Leu Val Asn Asp Tyr Phe Ser Pro Asn Gln Asp Phe Lys Val Thr
225 230 235 240
Trp Ser Arg Met Glu Ser Gly Ile Ser Ser Ile Leu Ala Tyr Tyr Leu
245 250 255
Ser Ser Ser Gln Asn Thr Thr Phe Tyr Glu Ser Arg Phe Ser Trp Asn
260 265 270
Lys Glu Leu Lys Asn Gln Ser Asp Phe Ser Met Asn Leu Thr Asp Leu
275 280 285
Ser Leu Ser Asp Ser Gly Glu Tyr Leu Cys Asn Ile Ser Ser Asp Glu
290 295 300
Tyr Thr Leu Leu Thr Ile His Thr Val His Val Glu Pro Ser Gln Glu
305 310 315 320
Thr Ala Ser Asp Asn Lys Val Leu Trp Ile Leu Val Ala Ser Leu Ile
325 330 335
Leu Val Leu Cys Leu Ile Trp Leu Ile Trp Lys Val Lys Cys Cys Thr
340 345 350
Glu Arg Arg Arg Val Ser Thr Glu Ser Thr His Asp Asp Asn Ala Ser
355 360 365
Asp Asn Ala Glu Glu Asn Met Arg Leu Ser Gly Arg Val Gln Gln Met
370 375 380
Arg Glu Asp Leu Asp Asn Ser
385 390
<210> 9
<211> 326
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca fascicularis)
<400> 9
Ile Phe Leu Ser Ala Phe Phe Thr Tyr Val Pro Met Asn Glu Gln Ile
1 5 10 15
Ile Ile Gly Arg Leu Gly Glu Asp Ile Ile Leu Pro Ser Ser Phe Glu
20 25 30
Arg Gly Ser Glu Val Val Ile His Trp Lys Tyr Gln Asp Ser Tyr Asn
35 40 45
Ser Tyr Asn Val His Ser Tyr Tyr Lys Gly Ser Gly Arg Leu Glu Ser
50 55 60
Gln Asp Thr Arg Tyr Ala Asn Arg Thr Ser Leu Phe Tyr Asn Glu Ile
65 70 75 80
Gln Asn Gly Asn Ala Ser Leu Phe Phe Arg Arg Leu Ser Leu Leu Asp
85 90 95
Glu Gly Ile Tyr Thr Cys Tyr Val Gly Thr Ala Ile Gln Ala Ile Thr
100 105 110
Asn Lys Val Val Leu Lys Val Gly Val Phe Leu Thr Pro Met Met Lys
115 120 125
Tyr Glu Lys Arg Asn Thr Asn Ser Phe Leu Ile Cys Asn Val Leu Ser
130 135 140
Val Tyr Pro Arg Pro Ile Ile Thr Trp Lys Met Asp Asn Thr Pro Ile
145 150 155 160
Ser Glu Asn Asn Met Gln Glu Thr Gly Ser Leu Gly Pro Phe Ser Ile
165 170 175
Asn Ser Thr Leu Asn Ile Thr Gly Ser Asn Ser Ser Tyr Glu Cys Thr
180 185 190
Ile Glu Asn Ser Leu Leu Lys Gln Thr Trp Thr Gly Arg Trp Thr Met
195 200 205
Lys Asp Gly Leu His Lys Met Gln Ser Glu His Val Ser Leu Ser Cys
210 215 220
Glu Leu Val Asn Asp Tyr Phe Ser Pro Asn Gln Asp Phe Lys Val Thr
225 230 235 240
Trp Ser Arg Met Glu Ser Gly Ile Ser Ser Ile Leu Ala Tyr Tyr Leu
245 250 255
Ser Ser Ser Gln Asn Thr Thr Phe Tyr Glu Ser Arg Phe Ser Trp Asn
260 265 270
Lys Glu Leu Lys Asn Gln Ser Asp Phe Ser Met Asn Leu Thr Asp Leu
275 280 285
Ser Leu Ser Asp Ser Gly Glu Tyr Leu Cys Asn Ile Ser Ser Asp Glu
290 295 300
Tyr Thr Leu Leu Thr Ile His Thr Val His Val Glu Pro Ser Gln Glu
305 310 315 320
Thr Ala Ser Asp Asn Lys
325
<210> 10
<211> 74
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca fascicularis)
<400> 10
Ile His Trp Lys Tyr Gln Asp Ser Tyr Asn Ser Tyr Asn Val His Ser
1 5 10 15
Tyr Tyr Lys Gly Ser Gly Arg Leu Glu Ser Gln Asp Thr Arg Tyr Ala
20 25 30
Asn Arg Thr Ser Leu Phe Tyr Asn Glu Ile Gln Asn Gly Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Phe Phe Arg Arg Leu Ser Leu Leu Asp Glu Gly Ile Tyr Thr Cys
50 55 60
Tyr Val Gly Thr Ala Ile Gln Ala Ile Thr
65 70
<210> 11
<211> 85
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca fascicularis)
<400> 11
Val Gly Val Phe Leu Thr Pro Met Met Lys Tyr Glu Lys Arg Asn Thr
1 5 10 15
Asn Ser Phe Leu Ile Cys Asn Val Leu Ser Val Tyr Pro Arg Pro Ile
20 25 30
Ile Thr Trp Lys Met Asp Asn Thr Pro Ile Ser Glu Asn Asn Met Gln
35 40 45
Glu Thr Gly Ser Leu Gly Pro Phe Ser Ile Asn Ser Thr Leu Asn Ile
50 55 60
Thr Gly Ser Asn Ser Ser Tyr Glu Cys Thr Ile Glu Asn Ser Leu Leu
65 70 75 80
Lys Gln Thr Trp Thr
85
<210> 12
<211> 94
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca fascicularis)
<400> 12
Gln Ser Glu His Val Ser Leu Ser Cys Glu Leu Val Asn Asp Tyr Phe
1 5 10 15
Ser Pro Asn Gln Asp Phe Lys Val Thr Trp Ser Arg Met Glu Ser Gly
20 25 30
Ile Ser Ser Ile Leu Ala Tyr Tyr Leu Ser Ser Ser Gln Asn Thr Thr
35 40 45
Phe Tyr Glu Ser Arg Phe Ser Trp Asn Lys Glu Leu Lys Asn Gln Ser
50 55 60
Asp Phe Ser Met Asn Leu Thr Asp Leu Ser Leu Ser Asp Ser Gly Glu
65 70 75 80
Tyr Leu Cys Asn Ile Ser Ser Asp Glu Tyr Thr Leu Leu Thr
85 90
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 13
Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met His
1 5 10
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 14
Gly Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Gly Ala Pro Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 15
Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 16
Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 17
Trp Ala Phe Thr Arg His Thr
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 18
Gln Gln His Tyr Asp Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 19
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 19
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Gly Ala Pro Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Phe Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Trp Ala Phe Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asp Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Gly Ala Pro Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Phe Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asp Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 23
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
20 25 30
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly
35 40 45
Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Gly Ala
65 70 75 80
Pro Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr
85 90 95
Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 24
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Gly Ala Pro Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 25
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 25
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser
35 40 45
Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Phe Thr Arg His Thr Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
His Tyr Asp Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 26
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Phe Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asp Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 27
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Ile Ile Val
1 5 10
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 28
Lys Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Thr Tyr Asn Leu Arg Phe Glu
1 5 10 15
Asp
<210> 29
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 29
Trp Asp Tyr Val Ser Thr Leu Phe Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 30
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 31
Gln Gln Tyr Lys Arg Tyr Tyr Thr
1 5
<210> 32
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 32
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Thr Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Ile Val Trp Val Lys Gln Asn Gln Gly Lys Asn Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Glu Lys Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Thr Tyr Asn Leu Arg Phe
50 55 60
Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Asp Tyr Val Ser Thr Leu Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Ile Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 33
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 33
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Val Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asn Leu Ala Asn Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Lys Arg Tyr Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 34
Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Ala Pro Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 35
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 36
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 36
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Ala Pro Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 37
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 37
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asp Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 38
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met His
1 5 10
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 39
Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Glu Asn Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 40
Gln Gln His Phe Asp Ile Pro Tyr Trp
1 5
<210> 41
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 41
Gln Glu Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Lys Leu Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Glu Asn Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Ser Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Phe Asp Ile Pro Tyr
85 90 95
Trp Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 43
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Thr Met His
1 5 10
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 44
Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Ser Asp Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 45
Gly Gly Tyr Asp Phe Asp Tyr
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 46
Gln Gln His Phe Ile Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 47
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 47
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Ser Asp Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ser Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr His Cys Gln Gln His Phe Ile Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 49
Gly Phe Ser Leu Thr Gly Tyr Gly Val Asn
1 5 10
<210> 50
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 50
Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Val Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 51
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 51
Glu Ala Thr Glu Tyr Leu Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 52
Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Met Gln
1 5 10 15
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 53
Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser
1 5
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 54
Gln Gln Gly Arg Arg Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 55
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 55
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Gly Tyr
20 25 30
Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Val Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Ala Thr Glu Tyr Leu Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 56
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 56
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Pro
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Asp Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Arg
85 90 95
Arg Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 57
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Asn Met Asn
1 5 10
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 58
Asn Ile Asp Pro Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 59
Ser Val Tyr Asp Ala Pro Trp Leu Ala His
1 5 10
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 60
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ile Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 61
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 62
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 63
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 63
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Glu Ser Asn Gly Arg Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Val Tyr Asp Ala Pro Trp Leu Ala His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 64
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 64
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ile Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 65
Ser Phe Tyr Asp Ala Pro Tyr Leu Thr Tyr
1 5 10
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 66
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ile Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 67
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 67
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Leu Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Phe Tyr Asp Ala Pro Tyr Leu Thr Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 68
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ile Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Phe Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Arg Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val
100 105
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 69
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe Trp Ile His
1 5 10
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 70
Tyr Ile Ile Pro Asn Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 71
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 71
Gly Leu Arg Gly Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 72
Arg Ser Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser Thr Asn Gly Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 73
Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 74
Gln His Ser Trp Val Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 75
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 75
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Asn Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Arg Gly Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 76
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 76
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Leu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Thr Asn Gly Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Met Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Asp Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Val Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 77
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 77
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 78
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 78
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 79
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 79
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 80
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 80
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 81
Met Gly Ser Pro Gly Met Val Leu Gly Leu Leu Val Gln Ile Trp Ala
1 5 10 15
Leu Gln Glu Ala Ser Ser Leu Ser Val Gln Gln Gly Pro Asn Leu Leu
20 25 30
Gln Val Arg Gln Gly Ser Gln Ala Thr Leu Val Cys Gln Val Asp Gln
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Ala Thr Ala Trp Glu Arg Leu Arg Val Lys Trp Thr Lys Asp Gly Ala
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Ile Leu Cys Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Gly Ser Leu Ser Leu Gly Val
65 70 75 80
Cys Gly Pro Gln Gly Arg Leu Ser Trp Gln Ala Pro Ser His Leu Thr
85 90 95
Leu Gln Leu Asp Pro Val Ser Leu Asn His Ser Gly Ala Tyr Val Cys
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Trp Ala Ala Val Glu Ile Pro Glu Leu Glu Glu Ala Glu Gly Asn Ile
115 120 125
Thr Arg Leu Phe Val Asp Pro Asp Asp Pro Thr Gln Asn Arg Asn Arg
130 135 140
Ile Ala Ser Phe Pro Gly Phe Leu Phe Val Leu Leu Gly Val Gly Ser
145 150 155 160
Met Gly Val Ala Ala Ile Val Trp Gly Ala Trp Phe Trp Gly Arg Arg
165 170 175
Ser Cys Gln Gln Arg Asp Ser Gly Asn Ser Pro Gly Asn Ala Phe Tyr
180 185 190
Ser Asn Val Leu Tyr Arg Pro Arg Gly Ala Pro Lys Lys Ser Glu Asp
195 200 205
Cys Ser Gly Glu Gly Lys Asp Gln Arg Gly Gln Ser Ile Tyr Ser Thr
210 215 220
Ser Phe Pro Gln Pro Ala Pro Arg Gln Pro His Leu Ala Ser Arg Pro
225 230 235 240
Cys Pro Ser Pro Arg Pro Cys Pro Ser Pro Arg Pro Gly His Pro Val
245 250 255
Ser Met Val Arg Val Ser Pro Arg Pro Ser Pro Thr Gln Gln Pro Arg
260 265 270
Pro Lys Gly Phe Pro Lys Val Gly Glu Glu
275 280
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 82
Leu Ser Val Gln Gln Gly Pro Asn Leu Leu Gln Val Arg Gln Gly Ser
1 5 10 15
Gln Ala Thr Leu Val Cys Gln Val Asp Gln Ala Thr Ala Trp Glu Arg
20 25 30
Leu Arg Val Lys Trp Thr Lys Asp Gly Ala Ile Leu Cys Gln Pro Tyr
35 40 45
Ile Thr Asn Gly Ser Leu Ser Leu Gly Val Cys Gly Pro Gln Gly Arg
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Leu Ser Trp Gln Ala Pro Ser His Leu Thr Leu Gln Leu Asp Pro Val
65 70 75 80
Ser Leu Asn His Ser Gly Ala Tyr Val Cys Trp Ala Ala Val Glu Ile
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Pro Glu Leu Glu Glu Ala Glu Gly Asn Ile Thr Arg Leu Phe Val Asp
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Pro Asp Asp Pro Thr Gln Asn Arg Asn Arg Ile Ala Ser Phe Pro Gly
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<210> 83
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 83
Met Ser Leu Met Val Val Ser Met Ala Cys Val Gly Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Glu Gly Pro Trp Pro His Val Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser
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Ala Trp Pro Gly Thr Val Val Ser Glu Gly Gln His Val Thr Leu Gln
35 40 45
Cys Arg Ser Arg Leu Gly Phe Asn Glu Phe Ser Leu Ser Lys Glu Asp
50 55 60
Gly Met Pro Val Pro Glu Leu Tyr Asn Arg Ile Phe Arg Asn Ser Phe
65 70 75 80
Leu Met Gly Pro Val Thr Pro Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Cys
85 90 95
Ser Ser His Pro His Ser Pro Thr Gly Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro
100 105 110
Val Val Ile Met Val Thr Gly Val His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala
115 120 125
His Pro Gly Pro Leu Val Lys Ser Gly Glu Thr Val Ile Leu Gln Cys
130 135 140
Trp Ser Asp Val Arg Phe Glu Arg Phe Leu Leu His Arg Glu Gly Ile
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Thr Glu Asp Pro Leu Arg Leu Val Gly Gln Leu His Asp Ala Gly Ser
165 170 175
Gln Val Asn Tyr Ser Met Gly Pro Met Thr Pro Ala Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Val Thr His Leu Pro Tyr Glu Leu Ser Ala
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Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Val Val Val Gly Leu Tyr Gly Lys Pro
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Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Thr Val Gln Ala Gly Glu Asn Val
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Thr Leu Ser Cys Ser Ser Arg Ser Leu Phe Asp Ile Tyr His Leu Ser
245 250 255
Arg Glu Ala Glu Ala Gly Glu Leu Arg Leu Thr Ala Val Leu Arg Val
260 265 270
Asn Gly Thr Phe Gln Ala Asn Phe Pro Leu Gly Pro Val Thr His Gly
275 280 285
Gly Asn Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Phe Arg Ala Leu Pro His Ala Trp
290 295 300
Ser Asp Pro Ser Asp Pro Leu Pro Val Ser Val Thr Gly Asn Ser Arg
305 310 315 320
His Leu His Val Leu Ile Gly Thr Ser Val Val Ile Ile Pro Phe Ala
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Ile Leu Leu Phe Phe Leu Leu His Arg Trp Cys Ala Asn Lys Lys Asn
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 84
Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser Ala Trp Pro Gly Thr Val Val Ser Glu
1 5 10 15
Gly Gln His Val Thr Leu Gln Cys Arg Ser Arg Leu Gly Phe Asn Glu
20 25 30
Phe Ser Leu Ser Lys Glu Asp Gly Met Pro Val Pro Glu Leu Tyr Asn
35 40 45
Arg Ile Phe Arg Asn Ser Phe Leu Met Gly Pro Val Thr Pro Ala His
50 55 60
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65 70 75 80
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Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala His Pro Gly Pro Leu Val Lys Ser Gly
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Glu Thr Val Ile Leu Gln Cys Trp Ser Asp Val Arg Phe Glu Arg Phe
115 120 125
Leu Leu His Arg Glu Gly Ile Thr Glu Asp Pro Leu Arg Leu Val Gly
130 135 140
Gln Leu His Asp Ala Gly Ser Gln Val Asn Tyr Ser Met Gly Pro Met
145 150 155 160
Thr Pro Ala Leu Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Val Thr His
165 170 175
Leu Pro Tyr Glu Leu Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Val Val
180 185 190
Val Gly Leu Tyr Gly Lys Pro Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Thr
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Val Gln Ala Gly Glu Asn Val Thr Leu Ser Cys Ser Ser Arg Ser Leu
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Phe Asp Ile Tyr His Leu Ser Arg Glu Ala Glu Ala Gly Glu Leu Arg
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Leu Thr Ala Val Leu Arg Val Asn Gly Thr Phe Gln Ala Asn Phe Pro
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Leu Gly Pro Val Thr His Gly Gly Asn Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Phe
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Arg Ala Leu Pro His Ala Trp Ser Asp Pro Ser Asp Pro Leu Pro Val
275 280 285
Ser Val Thr Gly Asn Ser Arg His Leu
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
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Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 86
Asn Pro Asn Asn Tyr Gly
1 5
<210> 87
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 87
Gly Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Gly Ala Pro
1 5 10
<210> 88
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 88
Glu Tyr Thr Met His
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 89
Thr Glu Tyr Thr Met His
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 90
Trp Ile Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Gly Ala Pro
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 91
Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 92
Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr
1 5
<210> 93
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 93
Leu Leu Ile Ser Trp Ala Phe Thr Arg His
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 94
Gln Gln His Tyr Asp Thr Pro Phe
1 5
<210> 95
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 95
Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Tyr Gly Ala Pro
1 5 10
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 96
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Phe Thr Arg His
1 5 10
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 97
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 98
Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 99
Lys Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Thr
1 5 10
<210> 100
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 100
Asp Tyr Ile Ile Val
1 5
<210> 101
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 101
Thr Asp Tyr Ile Ile Val
1 5
<210> 102
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 102
Trp Ile Glu Lys Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Thr
1 5 10
<210> 103
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 103
Ala Arg Trp Asp Tyr Val Ser Thr Leu Phe Ala Met Asp
1 5 10
<210> 104
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 104
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His
1 5 10
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 105
Gln Gln Tyr Lys Arg Tyr Tyr
1 5
<210> 106
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 106
Asn Pro Asn Asn Gly Gly
1 5
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 107
Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Ala Pro
1 5 10
<210> 108
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 108
Trp Ile Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Ala Pro
1 5 10
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 109
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp
1 5
<210> 110
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 110
Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr
1 5
<210> 111
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 111
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His
1 5 10
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 112
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 113
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 113
Tyr Pro Gly Asn Glu Asn
1 5
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 114
Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Glu Asn Thr Ser
1 5 10
<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 115
Ser Tyr Ser Met His
1 5
<210> 116
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 116
Ser Ser Tyr Ser Met His
1 5
<210> 117
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 117
Trp Met Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Glu Asn Thr Ser
1 5 10
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 118
Gln Gln His Phe Asp Ile Pro Tyr
1 5
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 119
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
1 5
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 120
Asn Pro Ser Arg Gly Tyr
1 5
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 121
Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Ser Asp
1 5 10
<210> 122
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 122
Thr Tyr Thr Met His
1 5
<210> 123
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 123
Thr Thr Tyr Thr Met His
1 5
<210> 124
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 124
Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Ser Asp
1 5 10
<210> 125
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 125
Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Phe Asp
1 5
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 126
Leu Leu Leu Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His
1 5 10
<210> 127
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 127
Gln Gln His Phe Ile Thr Pro Tyr
1 5
<210> 128
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 128
Gly Phe Ser Leu Thr Gly Tyr
1 5
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 129
Trp Gly Asp Gly Ser
1 5
<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 130
Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asp
1 5
<210> 131
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 131
Gly Tyr Gly Val Asn
1 5
<210> 132
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 132
Thr Gly Tyr Gly Val Asn
1 5
<210> 133
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 133
Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asp
1 5 10
<210> 134
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 134
Ala Arg Glu Ala Thr Glu Tyr Leu Tyr Trp Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 135
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 135
Glu Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr
1 5 10
<210> 136
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 136
Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu
1 5 10
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 137
Gln Gln Gly Arg Arg Val Pro Trp
1 5
<210> 138
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 138
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 139
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 139
Asp Pro Tyr Ser Gly Gly
1 5
<210> 140
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 140
Asn Ile Asp Pro Tyr Ser Gly Gly Ser Thr
1 5 10
<210> 141
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 141
Gly Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 142
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 142
Thr Gly Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 143
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 143
Trp Ile Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Ser Gly Gly Ser Thr
1 5 10
<210> 144
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 144
Ala Arg Ser Val Tyr Asp Ala Pro Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 145
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 145
Tyr Ile Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 146
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 146
Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala
1 5 10
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 147
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
1 5
<210> 148
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 148
Ala Arg Ser Phe Tyr Asp Ala Pro Tyr Leu Thr
1 5 10
<210> 149
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 149
Phe Ile Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 150
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 150
Leu Leu Val Phe Asn Ala Lys Thr Leu Ala
1 5 10
<210> 151
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 151
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
1 5
<210> 152
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 152
Ile Pro Asn Thr Asp Tyr
1 5
<210> 153
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 153
Tyr Ile Ile Pro Asn Thr Asp Tyr Thr Glu
1 5 10
<210> 154
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 154
Ser Phe Trp Ile His
1 5
<210> 155
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 155
Thr Ser Phe Trp Ile His
1 5
<210> 156
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 156
Trp Ile Gly Tyr Ile Ile Pro Asn Thr Asp Tyr Thr Glu
1 5 10
<210> 157
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 157
Ala Arg Gly Leu Arg Gly Ala Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 158
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 158
Ser Thr Ser Thr Asn Gly Tyr Met His Trp Tyr
1 5 10
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 159
Leu Leu Ile Met Tyr Ala Ser Asn Leu Glu
1 5 10
<210> 160
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 160
Gln His Ser Trp Val Leu Pro Tyr
1 5
<210> 161
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成
6xHis标签"
<400> 161
His His His His His His
1 5

Claims (99)

1.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO:13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNYGAPYNQKFKG(SEQID NO:14)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO:15)的重链可变区CDR3；和/或
(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:16)的轻链可变区CDR1、包含WAFTRHT(SEQ ID NO:17)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO:18)的轻链可变区CDR3。
2.如权利要求1所述的结合剂，其包含：
(a)与SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:21具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或
(b)与SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:22具有至少80％序列同一性的轻链可变区。
3.如权利要求1所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:19具有至少90％序列同一性的重链可变区。
4.如权利要求1所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:20具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
5.如权利要求1所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:21具有至少90％序列同一性的重链可变区。
6.如权利要求1所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:22具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
7.如权利要求1所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:19具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:20具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
8.如权利要求1所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:21具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:22具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
9.如权利要求1所述的结合剂，其包含有包含SEQ ID NO:19的重链可变区和包含SEQID NO:20的轻链可变区。
10.如权利要求1所述的结合剂，其包含有包含SEQ ID NO:21的重链可变区。
11.如权利要求1所述的结合剂，其包含有包含SEQ ID NO:22的轻链可变区。
12.如权利要求1所述的结合剂，其包含有包含SEQ ID NO:21的重链可变区和包含SEQID NO:22的轻链可变区。
13.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含来自具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
14.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含来自具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
15.如权利要求1-14中任一项所述的结合剂，其是抗体。
16.如权利要求1-15中任一项所述的结合剂，其是单克隆抗体。
17.如权利要求1-16中任一项所述的结合剂，其是嵌合抗体。
18.如权利要求1-8或10-16中任一项所述的结合剂，其是人源化抗体。
19.如权利要求1-18中任一项所述的结合剂，其是双特异性抗体或多特异性抗体。
20.如权利要求1-19中任一项所述的结合剂，其是包含至少一个抗原结合位点的抗体片段。
21.如权利要求15所述的结合剂，其是Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体、双可变区抗体、单可变区抗体、双抗体或纳米抗体。
22.如权利要求15-19中任一项所述的结合剂，其是IgG1抗体。
23.如权利要求15-19中任一项所述的结合剂，其是IgG2抗体。
24.如权利要求15-19中任一项所述的结合剂，其是IgG4抗体。
25.如权利要求15-24中任一项所述的结合剂，其包含κ轻链。
26.如权利要求15-24中任一项所述的结合剂，其包含λ轻链。
27.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含有包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链。
28.如权利要求27所述的结合剂，其是抗体。
29.如权利要求27所述的结合剂，其是单克隆抗体。
30.如权利要求27-29中任一项所述的结合剂，其是双特异性抗体或多特异性抗体。
31.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其中所述结合剂包含支架蛋白和来自包含SEQID NO:19或SEQ ID NO:21的重链可变区的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQID NO:20或SEQ ID NO:22的轻链可变区的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。
32.一种抗体，其与权利要求1-31中任一项所述的结合剂竞争与人B7-H7的结合。
33.一种抗体，其与权利要求1-31中任一项所述的结合剂结合B7-H7上的相同表位。
34.一种抗体，其结合B7-H7上的表位，所述表位与权利要求1-31中任一项所述的结合剂结合的B7-H7上的所述表位重叠。
35.如权利要求32-34中任一项所述的抗体，其包含：
(a)包含GYSFTDYIIV(SEQ ID NO:27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQID NO:28)的重链可变区CDR2、包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO:29)的重链可变区CDR3、包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO:31)的轻链可变区CDR3；
(b)包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO:13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQID NO:34)的重链可变区CDR2、包含GGYYFDY(SEQ ID NO:15)的重链可变区CDR3、包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO:35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO:18)的轻链可变区CDR3；
(c)包含GYTFSSYSMH(SEQ ID NO:38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQID NO:39)的重链可变区CDR2、包含GGYYFDY(SEQ ID NO:15)的重链可变区CDR3、包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO:35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO:40)的轻链可变区CDR3；
(d)包含GYTFTTYTMH(SEQ ID NO:43)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQID NO:44)的重链可变区CDR2、包含GGYDFDY(SEQ ID NO:45)的重链可变区CDR3、包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO:46)的轻链可变区CDR3；或
(e)包含GFSLTGYGVN(SEQ ID NO:49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQID NO:50)的重链可变区CDR2、包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO:51)的重链可变区CDR3、包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ ID NO:52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ ID NO:53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO:54)的轻链可变区CDR3。
36.如权利要求32-34中任一项所述的抗体，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:32的重链可变区和包含SEQ ID NO:33的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:36的重链可变区和包含SEQ ID NO:37的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:41的重链可变区和包含SEQ ID NO:42的轻链可变区；
(d)包含SEQ ID NO:47的重链可变区和包含SEQ ID NO:48的轻链可变区；或
(e)包含SEQ ID NO:55的重链可变区和包含SEQ ID NO:56的轻链可变区。
37.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GYSFTDYIIV(SEQ ID NO:27)的重链可变区CDR1、包含KINPYYGTTTYNLRFED(SEQID NO:28)的重链可变区CDR2和包含WDYVSTLFAMDY(SEQ ID NO:29)的重链可变区CDR3；以及
(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:30)的轻链可变区CDR2和包含QQYKRYYT(SEQ ID NO:31)的轻链可变区CDR3。
38.如权利要求37所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:32具有至少80％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:33具有至少80％同一性的轻链可变区。
39.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTEYTMH(SEQ ID NO:13)的重链可变区CDR1、包含GINPNNGGAPYNQKFKG(SEQID NO:34)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO:15)的重链可变区CDR3；以及
(b)包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO:35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:30)的轻链可变区CDR2和包含QQHYDTPFT(SEQ ID NO:18)的轻链可变区CDR3。
40.如权利要求39所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:36具有至少80％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:37具有至少80％同一性的轻链可变区。
41.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFSSYSMH(SEQ ID NO:38)的重链可变区CDR1、包含TIYPGNENTSYNQKFKG(SEQID NO:39)的重链可变区CDR2和包含GGYYFDY(SEQ ID NO:15)的重链可变区CDR3；以及
(b)包含KASQDVSTAVA(SEQ ID NO:35)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFDIPYW(SEQ ID NO:40)的轻链可变区CDR3。
42.如权利要求41所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:41具有至少80％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:42具有至少80％同一性的轻链可变区。
43.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTTYTMH(SEQ ID NO:43)的重链可变区CDR1、包含YINPSRGYSDYSQKFQG(SEQID NO:44)的重链可变区CDR2和包含GGYDFDY(SEQ ID NO:45)的重链可变区CDR3；以及
(b)包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:16)的轻链可变区CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:30)的轻链可变区CDR2和包含QQHFITPYT(SEQ ID NO:46)的轻链可变区CDR3。
44.如权利要求43所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:47具有至少80％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:48具有至少80％同一性的轻链可变区。
45.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GFSLTGYGVN(SEQ ID NO:49)的重链可变区CDR1、包含VIWGDGSTDYNSVLKS(SEQID NO:50)的重链可变区CDR2和包含EATEYLYWYFDV(SEQ ID NO:51)的重链可变区CDR3；以及
(b)包含RASESVEYYGSSLMQ(SEQ ID NO:52)的轻链可变区CDR1、包含AASNVES(SEQ IDNO:53)的轻链可变区CDR2和包含QQGRRVPWT(SEQ ID NO:54)的轻链可变区CDR3。
46.如权利要求45所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:55具有至少80％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:56具有至少80％同一性的轻链可变区。
47.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQID NO:58)的重链可变区CDR2和包含SVYDAPWLAH(SEQ ID NO:59)的重链可变区CDR3；以及
(b)包含RASENIYIYLA(SEQ ID NO:60)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO:61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO:62)的轻链可变区CDR3。
48.如权利要求47所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:63具有至少80％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:64具有至少80％同一性的轻链可变区。
49.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:57)的重链可变区CDR1、包含NIDPYSGGSTYNQKFKG(SEQID NO:58)的重链可变区CDR2和包含SFYDAPYLTY(SEQ ID NO:65)的重链可变区CDR3；以及
(b)包含RASENIFIYLA(SEQ ID NO:66)的轻链可变区CDR1、包含NAKTLAE(SEQ ID NO:61)的轻链可变区CDR2和包含QHHYGTPPT(SEQ ID NO:62)的轻链可变区CDR3。
50.如权利要求49所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:67具有至少80％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:68具有至少80％同一性的轻链可变区。
51.一种特异性结合人B7-H7的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTSFWIH(SEQ ID NO:69)的重链可变区CDR1、包含YIIPNTDYTEYNQKFKD(SEQID NO:70)的重链可变区CDR2和包含GLRGAYYFDY(SEQ ID NO:71)的重链可变区CDR3；以及
(b)包含RSSQSVSTSTNGYMH(SEQ ID NO:72)的轻链可变区CDR1、包含YASNLES(SEQ IDNO:73)的轻链可变区CDR2和包含QHSWVLPYT(SEQ ID NO:74)的轻链可变区CDR3。
52.如权利要求51所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:75具有至少80％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:76具有至少80％同一性的轻链可变区。
53.如权利要求37-52中任一项所述的结合剂，其是抗体。
54.如权利要求37-52中任一项所述的结合剂，其是单克隆抗体。
55.如权利要求37-54中任一项所述的结合剂，其是嵌合抗体或人源化抗体。
56.如权利要求37-55中任一项所述的结合剂，其是双特异性抗体或多特异性抗体。
57.如权利要求37-54中任一项所述的结合剂，其是包含至少一个抗原结合位点的抗体片段。
58.如权利要求37-54中任一项所述的结合剂，其是Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体、双可变区抗体或单可变区抗体。
59.如权利要求37-56中任一项所述的结合剂，其是IgG1抗体。
60.如权利要求37-56中任一项所述的结合剂，其是IgG2抗体。
61.如权利要求37-56中任一项所述的结合剂，其是IgG4抗体。
62.如权利要求37-61中任一项所述的结合剂，其包含κ轻链。
63.如权利要求37-61中任一项所述的结合剂，其包含λ轻链。
64.如权利要求1-63中任一项所述的结合剂，其结合B7-H7的所述细胞外结构域。
65.如权利要求1-63中任一项所述的结合剂，其在人B7-H7的所述IgV型结构域1内结合。
66.如权利要求1-63中任一项所述的结合剂，其在包含SEQ ID NO:1的氨基酸61-131的Ig样结构域内结合。
67.如权利要求51所述的结合剂，其在人B7-H7的所述IgC型结构域内结合。
68.如权利要求51所述的结合剂，其在包含SEQ ID NO:1的氨基酸138-222的Ig样结构域内结合。
69.如权利要求1-68中任一项所述的结合剂，其抑制B7-H7与B7-H7受体的结合。
70.如权利要求1-68中任一项所述的结合剂，其抑制或阻断B7-H7与B7-H7受体之间的相互作用。
71.如权利要求69或权利要求70所述的结合剂，其中所述B7-H7受体是KIR3DL3。
72.如权利要求69或权利要求70所述的结合剂，其中所述B7-H7受体是CD28H。
73.如权利要求1-72中任一项所述的结合剂，其诱导和/或增加免疫反应。
74.如权利要求73所述的结合剂，其中所述免疫反应针对肿瘤或肿瘤细胞。
75.如权利要求1-72中任一项所述的结合剂，其增加细胞介导的免疫。
76.如权利要求1-72中任一项所述的结合剂，其增加天然杀伤(NK)细胞活性。
77.如权利要求1-72中任一项所述的结合剂，其抑制NK活性的阻抑。
78.如权利要求76或权利要求77所述的结合剂，其中所述NK细胞活性针对肿瘤或肿瘤细胞。
79.一种药物组合物，其包含权利要求1-68中任一项所述的结合剂和药学上可接受的载体。
80.一种分离的多核苷酸分子，其包含编码权利要求1-68中任一项所述的结合剂的核苷酸序列。
81.一种载体，其包含权利要求80所述的多核苷酸。
82.一种分离的细胞，其包含权利要求80所述的多核苷酸。
83.一种分离的细胞，其包含权利要求81所述的载体。
84.一种分离的细胞，其产生权利要求1-68中任一项所述的结合剂。
85.一种杂交瘤，其产生权利要求16、29或54中任一项所述的单克隆抗体。
86.一种诱导、激活、促进、增加、增强或延长受试者中的免疫反应的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-68中任一项所述的结合剂。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述免疫反应针对肿瘤或癌症。
88.一种增加受试者中的NK细胞活性的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-68中任一项的结合剂。
89.一种抑制受试者中的NK细胞活性的阻抑的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-68中任一项的结合剂。
90.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，其中所述方法包括使所述肿瘤细胞与有效量的权利要求1-68中任一项的结合剂接触。
91.一种抑制受试者中的肿瘤生长的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-68中任一项的结合剂。
92.一种治疗受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-68中任一项的结合剂。
93.如权利要求86-92中任一项所述的方法，其还包括施用至少一种另外的治疗剂。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述另外的治疗剂是化疗剂。
95.如权利要求93所述的方法，其中所述另外的治疗剂是免疫调节剂。
96.如权利要求93所述的方法，其中所述另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。
97.如权利要求96所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自由抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗LAG3抗体、抗TIM3抗体、抗GITR抗体、抗OX40抗体、抗4-1-BB抗体和抗CD28抗体组成的组。
98.如权利要求86-89和91-97中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
99.如权利要求98所述的方法，其中静脉内施用所述结合剂。
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