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CN112469289B - 由水性和/或有机材料制成的物体的并行-增材制造方法 - Google Patents

由水性和/或有机材料制成的物体的并行-增材制造方法 Download PDF

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Abstract

提供了一种增材制造生物物质的方法。该方法包括制备水溶液，将水溶液与增稠剂合并，使述组合并行形成多个二维单个体积元件，以三维阵列的形式组装该多个单个体积元件，并固化所述三维数阵列。还提供了用水溶液或有机物增材制造食品和三维结构的方法。还提供了用于包括水溶液或有机物的增材沉积元件元件的系统。

Description

由水性和/或有机材料制成的物体的并行-增材制造方法
技术领域
本发明一般涉及用于从水溶液和有机材料增材制造三维(3D)物体的系统和方法，且更具体地，涉及并行地增材制造这种3D物体的方法。
背景技术
可以通过在称作“增材制造”的方法将流体材料以三维结构连接或固化来制备三维物体。该方法通常涉及计算机控制以创建三维形状。增材制造已被用于在众多行业中制造产品，包括航空航天、建筑、汽车、国防、假体等。每个采用增材制造方法的工业均可以对制造的产品的类型和质量存在不同的要求。
生物材料产品典型地难以生产并且耗时。例如，必须使合成生物材料像天然组织一样起作用。天然食品和合成食品必须安全食用，并能够为消费者提供必要的营养。当前，需要高效且高度专业化的生物材料的生产方法。
发明内容
一方面，提供了增材制造生物物质的方法。该方法可以包含制备包含有机物的水溶液，将该水溶液与增稠剂合并以产生沉积混合物，使该沉积混合物并行地形成为多个二维的单个体积元件，每个单个体积元件在第一表面上形成，将多个单个体积元件转移至第二表面，将多个单个体积元件以三维阵列的形式组装在第二表面上，并固化三维阵列中的多个单个体积元件，由此增材制造生物物质。
根据某些实施方案，使沉积混合物形成为多个二维单个体积元件可以包含增加沉积混合物的机械刚性以形成多个二维单个体积元件。在第一表面上形成每个单个体积元件可以包含使每个单个体积元件结合至第一表面，以便为多个二维单个体积元件提供机械刚性。该方法可以进一步包含从第一表面释放多个单个体积元件。该方法可以进一步包含使每个单个体积元件克服重力结合至第一表面。
在一些实施方案中，增材制造生物物质包含增材制造器官、组织或组织支架。该方法可以进一步包含将器官、组织或组织支架植入有此需要的受试者中。
该方法可以进一步包含体外评估器官、组织或组织支架。
该方法可以进一步包含体内评估器官、组织或组织支架。
根据一些实施方案，所述增稠剂可以包含琼脂、胶原蛋白和藻酸盐的至少一种。
在一些实施方案中，所述增稠剂可以包含琼脂，且所述方法可以包含在高于约80℃的温度下合并水溶液与琼脂。该方法还可以包含在约20℃-约40℃的温度下组装三维阵列。
在一些实施方案中，所述增稠剂可以包含胶原蛋白，且所述方法可以包含在约0℃-约5℃的温度下合并水溶液与胶原蛋白。固化三维阵列中的多个单个体积元件可以包含使组装的多个单个体积元件的温度增加至约20℃-约40℃的温度。
在一些实施方案中，所述增稠剂可以包含藻酸盐。所述增稠剂可以包含藻酸钠，且固化三维阵列中的多个单个体积元件可以包含合并沉积混合物与碳酸钙和D-葡糖酸δ-内酯。
在一些实施方案中，所述方法还可以包含使三维阵列中的多个单个体积元件交联。
根据另一个方面，提供了增材制造食品的方法。该方法可以包含制备包含食物基料的水溶液，将该水溶液与可食用的增稠剂合并以产生沉积混合物，使该沉积混合物并行地形成为多个二维单个体积元件，每个单个体积元件在第一表面上形成，将多个单个体积元件转移至第二表面，将第二表面上的多个单个体积元件以三维阵列形式组装，并使三维阵列中的多个单个体积元件交联，由此增材制造食品。
在一些实施方案中，该方法可以包含选择适合于有此需要的受试者的食品的粘度和质地。例如，该方法可以包含选择适合于具有食管咽下困难的受试者的食品的粘度和质地。
所述食品基料可以包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的至少一种。
所述食品基料可以包含生长在体外细胞培养物中的细胞。
根据某些实施方案，所述可食用增稠剂可以包含藻酸钠。使多个单个体积元件交联可以包含合并多个单个体积元件与氯化钙。
使多个单个体积元件交联可以包含冷冻或加热处理多个单个体积元件。
在一些实施方案中，交联可以在冷冻之前进行，而在另外的实施方案中，交联可以在冷冻之后进行。
该方法可以包含在将多个单个体积元件转移至第二表面之前在结构上强化多个单个体积元件。在结构上强化多个单个体积元件可以包含冷冻多个单个体积元件。
根据另一个方面，提供了增材制造包含水溶液或有机物的三维结构的方法。该方法可以包含制备包含水溶液或有机物的第一溶液，使第一溶液并行地形成为多个二维单个体积元件，每个单个体积元件在第一表面上形成，将多个单个体积元件转移至第二表面，在第二表面上以三维阵列的形式组装多个单个体积元件，并且冷冻三维阵列中的多个单个体积元件，由此增材制造生物物质。
增材制造包含水溶液或有机物的三维结构的方法还可以包含冷冻第一表面上的多个单个体积元件。
根据又一个方面，提供了用于以增材方式沉积包含水溶液或有机物的元件的系统。该系统可以包含以并行配置操作的一个或多个打印站，配置为以三维结构布置单个体积元件的构建站，以及配置为输送单个体积元件的输送子系统。一个或多个打印站可以各自包含单个体积元件打印头，该打印头定位成将单个体积元件沉积在第一表面上。一个或多个打印站可以包含打印站温度控制装置。构建站可以配置成将单个体积元件以三维结构布置在第二表面上。构建站可以包含构建站温度控制装置。输送子系统可以被配置为在第一表面和第二表面之间输送单个体积元件。输送系统可以包含输送温度控制装置。温度控制装置中的任何一个或多个可以以电方式连接至配置为调节温度的控制模块。
在一些实施方案中，第一表面可以包含亲水部分。在一些实施方案中，第一表面可以包含疏水部分。亲水部分可以以对二维单个体积元件所期望的设计排布。
打印站温度控制装置可以被配置以维持单个体积元件的液体温度。
构建站温度控制装置可以被配置以维持三维结构的固体温度。
输送子系统温度控制装置可以被配置以维持单个体积元件的固体温度。
在一些实施方案中，输送子系统还可以包含被配置以在输送过程中使单个体积元件结合至第一表面的结合结构。输送子系统还可以包含被配置以从用于组装的第一表面除去单个体积元件的去除结构。
在一些实施方案中，单个体积元件打印头被定位，例如能够或构造和排布，以便克服重力使单个体积元件沉积在第一表面上。
本公开关注上述方面和/或实施方案的任意一个或多个的所有组合以及与发明详述和任何实施例中举出的实施方案的任意一个或多个的组合。
附图说明
附图无意按比例绘制。在附图中，在各个附图中示例的每个相同或几乎相同的组件由相同的数字表示。为清楚起见，并非在每个附图中都标记了每个组件。在图中：
图1是用于在打印表面上3D打印单个体积元件的两种示例性方法的示意图；
图2A-2C包括冰晶树枝状结构的图像(图2A)、在晶体之间具有液体和固体的冰晶树枝状结构的示意图(图2B)以及冷冻干燥结构的电子显微图像(图2C)；
图3A-3E包括单个体积元件的示意图和包括它们的3D打印结构，以及单个2D层及其3D组件的示意图；
图4A-4D是显示根据本文公开的某些实施方案的生产3D打印物体的示例性方法的步骤的示意图；
图5是根据本文公开的某些实施方案的包含疏水部分和亲水部分的示例性表面的示意图；
图6A-6C包括根据本文公开的某些实施方案的用于产生2D层的各种工具的图像；
图7是根据本文公开的一个实施方案的在生产3D物体的过程中的3D打印系统的示意图；且
图8是根据本文公开的某些实施方案的显示物体的各个层的3D打印物体的侧视图。
具体实施方式
提出了系统和方法，通过该系统和方法可以对由水和/或有机材料制成的三维(3D)物体进行增材制造。在一些实施方案中，制造是在至少两个单独的工作站中进行，其中在一个工作站制造3D物体的一部分，而在另一个工作站，将分开制造的部分组装成3D结构。相反，水溶液和有机材料的一个3D物体的常规增材制造通常在一个工作站进行。
本文介绍了方法和系统，通过这些方法和系统，由水溶液和有机材料制成的单独制造的3D物体几乎没有机械刚性，其可以从一个工作站输送到另一个工作站，并集成到制造的3D物体中。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，本文所述的系统和方法可通过结合至转移表面，例如通过选择性地和/或可移除地结合至转移面而为水性和/或有机材料提供机械刚性。在一些实施方案中，本文所述的系统和方法可通过冷却或冷冻为水溶液和/或有机材料提供机械刚性。此外，不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，本文所述的系统和方法可以例如通过以大于将单个组件结合至输送表面的力固化3D结构来促进由多个组件组装3D物体和/或将多个组件结合成3D结构。某些产品的交联可以在冷冻之前进行，而在其他产品则可以在冷冻之后进行。认为这样的系统和方法可以维持由此产生的生物材料的生存力或避免在印刷期间食物材料变质。
另外，系统和方法还可以以并行形式进行水溶液和有机材料的3D物体的制造，使得增材制造的所有步骤不在一个工作站依次进行(如在常规的增材制造中)，而是可以并行地在步骤的至少两个工作站中进行。这些系统和方法可以通过并行操作来促进由水溶液和/或有机材料制成的3D物体的大规模增材制造，从而减少了3D物体的制造时间。
增材制造
增材制造(AM)在几乎每个技术领域中都越来越重要。传统的增材制造和3D打印典型地以线性过程为特征，其中每个单个体积元件都以线性方式将逐个元件并入3D结构中。已经开发了增材制造技术，以替代常规铣削技术来生产复杂的三维(3D)物体。与通过铣削从一定体积的物质中去除材料以产生3D物体不同，增材制造通过组装单个体积元件(IVE)形成3D物体构建实体3D结构。
增材制造的基本概念在于由单个体积元件(IVE)(IVE逐个地)组装3D结构。IVE是该过程的基本构件部分。典型地，首先将IVE逐个元件地合并到一个层中，然后进行组装，也逐个元件地将其组装到第一层上部的第二层，然后继续IVE逐个地生产后续层。在常规的增材制造中，使用计算机控制单个体积元件(IVE)的沉积来执行形成3D结构的每个元件的组装。层中IVE逐个的整个组装过程通常在一个装置中进行。
有多种技术可以用作增材制造。这些技术的共同点在于，将简单的小元件(IVE)与小元件(IVE)逐个并入以形成大型且复杂的3D结构。例如，激光或电子束、紫外光固化或烧结材料(粉末)可通过逐个添加IVE形成一层，然后再形成IVE制成的另一层。通常，在IVE的沉积和并入方面，该过程在同一装置中以线性方式进行。另一种增材制造技术是从喷嘴头射出液体材料，并在同一装置中逐个IVE并逐层形成3D结构。这种方法通常称作3D打印。
增材制造的关键方面在于将每个单个体积元件合并到3D结构中的技术。在增材制造中，复杂的3D物体可以从3D计算机辅助设计(CAD)模型生成，任选地作为完整的物体。可以通过将IVE组装到一个层中来创建物体，按照这种方式使得每个IVE合并到相邻的IVE，直到该层完成为止。随后的新层可以任选地在同一装置中在先前的层之上形成。制造可以逐层进行，使得各层彼此合并以创建完整的3D物体。无论采用哪种增材制造方法，增材制造和3D打印中的重要要素都是将每个IVE合并到3D物体中。
3D打印是更广泛使用的增材制造技术之一。在3D打印中，通过计算机控制放置IVE，以通过逐个元件结合至在先并入的元件来生成3D结构。这些物体可以具有任何形状、几何形状和组成。可以从3D模型或另一电子数据源中生成物体。存在可以归类为3D打印的多种制造方法。所有这些方法都有一个共同的技术特征。每个IVE中使用的材料通常会经历材料属性的变化，从添加到打印物体时的可延展物质状态到并入3D打印物体中的固体状态。这种转变负责将新元件合并到在先沉积的元件中，最终形成期望的制造物体。如前所述，将每个IVE合并到3D结构中对增材制造的成功至关重要。
例如，当前使用的许多3D打印技术中有许多用于打印各种塑料材料，其中打印材料的相变温度高于室温。因此，当以温热的液态沉积时，每个IVE均可在室温下固化。大部分3D打印技术都在室温下在空气中打印。例如，熔融长丝制造(FFF)是最受欢迎的技术之一，其中可以将来自卷材的塑料长丝驱动至挤出喷嘴，且然后以所需的熔融温度通过加热器。可以使用IVE沉积用相同的技术逐个IVE和逐层地在一层上打印物体。在流过挤出喷嘴后，材料通常会在沉积到3D打印物体上时固化。在喷嘴中施加压力典型地将半固体材料推出喷嘴。喷嘴的稳定压力和恒定的移动速度可导致均匀的挤出，且由此可得到更精确的产品。该方法可以允许在沉积形成打印物体的每个元件中实现精确度。
一种3D打印技术采用一种打印头，该打印头以受控的速率和温度以熔融形式输送待打印的材料(例如塑料)。典型地，在打印头中加热和软化塑料材料。所述打印头可以在X-Y平面上移动，而打印台可以在计算机控制下在Z轴上移动，从而能够制造复杂的形状。熔融材料典型地逐滴沉积在它可以固化的打印台上。该过程通常会持续进行，直到完成一层为止。然后，打印台可以向下移动，然后用IVE逐个沉积另一层。
重力可用于3D增材制造中。重力存在几种用途。重力可以用作将3D打印物体固定在打印台上的位置的辅助工具，例如，当IVE逐个沉积时。重力也可用于在IVE沉积时将其维持在原位。重力也可用于将IVE引导到适当的沉积位置。例如，在熔融塑料材料的3D打印中，该过程可以在露天和室温下进行。典型地，熔融塑料的相变温度高于室温。可以将3D打印物体置于打印表面上，并且可以在沉积时首先通过重力将液体IVE保持就位。据我们所知，没有从液体的3D打印技术，其中IVE在与IVE沉积方向相反的方向上承受重力。图1示例这一点。稍后显示，重力还可用于由水和/或有机材料制成的物体的增材制造。
由水性和/或有机物质制成的3D物体的增材制造的材料和用途
生物物质的3D物体的增材制造通常可能牵涉水溶液和有机分子。3D增材制造的生物物质存在多种应用，例如组织工程、食品工程以及生物支架和冻干支架的制造。可以在组织工程中使用的材料包括例如水凝胶、胶原蛋白、藻酸盐及其混合物，任选地掺入水凝胶。食品可以包括例如来自动物或植物来源的细胞的混合物和加工混合物、其组合以及这些产品与水凝胶、藻酸盐和胶原蛋白的组合。
组织工程的主要目标典型地在于在研究背景下开发改造的生物替代品，以替代衰竭的人体器官和组织、恢复功能器官或替代动物器官和组织。组织工程的重要方面在于组织支架的制造，该组织支架形成细胞所生长的胞外基质。一般而言，增材制造方法(例如3D打印)在组织工程中、尤其是在支架制造中正引起越来越多的关注。在支架的组织工程中，打印介质可以是水凝胶。在支架的组织工程中，打印介质可以为水凝胶、胶原蛋白、藻酸盐及其混合物。
增材制造和3D打印也可用于食品制造。在与健康有关的食品工业中，增材制造可用于生产迎合具有特定疾病和/或营养需求的消费者的食品。例如，增材制造可以为患有吞咽困难的患者生产食品，例如，存在吞咽困难的中老年人。吞咽困难是进食、饮水或吞咽能力的损害。随着人口老龄化的增加，吞咽困难及其相关的饮食障碍正成为一个严重的医学问题。食品的增材制造可用于生产使吞咽困难的患者受益的食品，例如，通过生产更具美学和质感的产品。3D打印还可以用于生产具有3D结构的从审美上讲是令人愉悦的食品，例如巧克力或特殊成分的组合，例如，包括巧克力。
增材制造可用于生产人造肉。在许多情况下，人造肉以细胞混合物的形式生产，其缺乏形式和形状。3D增材制造可用于从人造肉(例如，形状和质地类似于天然肉类产品的食品)中生产出更具美感和质感的食品。3D物体可能类似于的天然肉制品包括由肉、禽肉或鱼例如鸡肉、火鸡、牛肉、羊肉、小牛肉、猪肉、鹿肉、鱼类或贝类产生的食品。如本文所公开的，这些食物产品中的每一个可以具有可以由人造3D产生的食品模拟的特定形式和质地。
将水溶液和/或有机材料的IVE合并到3D物体中
与其他3D增材制造方法一样，将IVE合并入3D结构在制造由水溶液和有机物制成的3D物体中也很重要。可以采用几种方法将由水溶液和有机物制成的每个IVE合并入3D结构中。例如，对于基于凝胶的产品(例如琼脂凝胶或水凝胶)，IVE可以液体形式(例如温热的液体)形式输送，并通过胶凝化(例如通过冷却)固化成3D结构。在另一个实例中，基于藻酸盐的IVE可以以液体形式沉积，然后通过使每个元件与交联剂、例如二氯化钙(CaCl2)或碳酸钙(CaCO3)交联而掺入3D形状。在又一个实例中，胶原蛋白可以在较低的温度下沉积为液体，该液体在升度下胶凝化。基于胶原蛋白的IVE可以被冷却以保持流体沉积。每个沉积的元件可在沉积时被温热以形成凝胶和由逐个IVE沉积制成的3D结构。食品或细胞也可以与琼脂或藻酸盐或胶原蛋白混合，并以类似方式用于形成3D结构。液态或在温度变化时会固化的其他食品(例如巧克力或冰淇淋)也可以类似的形式(例如逐个IVE)用于3D打印。以上是来自多种方法的实例，这些方法可用于增材制造以在3D结构中添加和合并IVE。
例如，一种用于组织工程的3D打印方法采用液滴作为IVE。基于液滴的打印使用通常是与细胞系结合的指定物质(通常是琼脂糖)的单个液滴来创建细胞构建体。与底物表面接触时，每个琼脂糖IVE开始聚合，随着单个液滴开始聚结，形成更大的结构。底物上存在钙离子可促进聚合反应，该钙离子扩散到液化IVE中并形成固体凝胶。基于液滴的打印由于其高效的速度而被普遍使用，不过，这方面使其较不适用于更复杂的结构。
在组织工程中输送打印材料的另一种方法是通过喷嘴口挤出。可以通过恒定地沉积特定类型的打印材料和来自挤出机(一种移动打印头类型)的细胞系来进行挤出生物打印。对于材料或细胞的沉积，挤出打印可以是一种更可控和更适度的方法。挤出打印可允许在3D组织或器官结构的构建中使用更大的细胞密度。然而，通过此技术获得的较慢的打印速度会抵消这些益处。挤出生物打印也可以与UV光耦合以使打印材料光聚合，从而形成更稳定的集成构建体。挤出打印通常可以与3D打印一起用于组织工程，其中打印的材料为流体，并且在沉积时固化。
可以将IVE和/或有机材料合并到3D物体中的另一种方法是冷冻。IVE可以包含液态水溶液，例如，其基本上由液态水溶液组成或由液态水溶液组成。基于液态水溶液的IVE可以沉积在亚冰点温度的冷表面或冷冻材料的亚冰点温度的层上。然后，基于液体水溶液的IVE可能会冷冻。冷冻可以使IVE结合到它所沉积的表面上。冷冻结合水性IVE在3D增材制造中的用途的可用于组织工程，尤其是通过冷冻干燥生产组织支架，以及用于食品中以制备具有期望微观结构的食品。某些产品的交联可以在冷冻之前完成，而在其他产品则可以在冷冻之后完成。对于在冷冻后进行交联，可以将冷冻物在高于冷冻温度的温度下浸入包含交联剂的溶液中，并且随着冷冻物解冻，交联剂通过扩散而渗透到物体中。
使用增材制造的3D物体设计
3D打印中价值的主要属性在于对物体宏观结构的控制。在一些实施方案中，可以通过在精确位置进行IVE沉积和并入增材元件(IVE)来实现逐个IVE控制。在通过冷冻增材制造中还能够控制3D物体的微观结构。控制3D物体的微观结构的一种方法描述在国际专利申请公开号WO2017/066727中，其发明名称为“用于低温3D打印的系统、装置和方法(Systems,Apparatus and Method for Cryogenic 3D Printing)”，出于所有目的，该专利通过引用并入本文。
简言之，冰晶的大小和方向是可能影响3D物体微观结构的主要因素。冰晶的大小和取向通常取决于冷冻期间的热历史。通过控制热历史，可以控制微观结构。例如，其中控制3D微观结构有价值的一些应用包括食品(例如冰淇淋、啤酒、包含或不含气体的饮料、汉堡包、蛋糕、人造蛋白产品例如肉和干酪产品)的3D打印，其中小冰晶倾向于改善产品质量并保留原始组成；冷冻结构的3D打印也可以是冷冻干燥过程中的第一步，在该过程中，冰晶的大小倾向于确定冷冻干燥后的空体积尺寸；冷冻状态下的生物器官和组织的3D打印，其中冷却速率可能会影响打印的细胞存活率以及支架的结构；以及冷冻食品的3D打印，其中食品的质量可能取决于生成小的冰晶。通常，任何涉及通过冷冻使打印材料固化的附加方法都可以受益于通过控制冷冻期间的温度历史来控制微观结构。
3D物体的孔隙率是可以控制的另一个设计参数。通常，组织支架的孔隙率可以是支架设计中的关键参数。一种产生孔的方法通过冷冻且然后冷冻干燥凝胶进行，例如水凝胶溶液。例如，使用基于藻酸盐的IVE制造用于组织工程的多孔支架的方法可以包含：制备藻酸钠溶液并将该溶液浇铸成期望的形式；使藻酸盐溶液与钙离子交联；冷冻交联的藻酸盐溶液；并通过升华(冷冻干燥)去除冰晶。
简言之，由于冰具有紧密的晶体结构，因此当冰溶液冷冻时，溶质典型地会被冰面排斥，而冰晶由纯净水制成。成分过冷可能会导致冰面在传播方向上变成树枝状(指状)，并可能将溶质截留在冰晶之间。冷冻干燥后，冰晶部位形成孔，且冰晶之间的溶质可以形成孔壁。图2显示了树状(手指状)冰晶的图像以及冷冻干燥后保留的结构。树枝状物的尺寸可以是相关的，例如直接与冷冻速率和溶液中的溶质含量相关，其中较高的冷却速率倾向于产生较小的冰晶。
此外，冷冻过程可能牵涉水分子与现存冰晶的附着。在水中，附着典型地发生在冰晶平面上。冷冻的微观模式可以由第一冰晶的原始构型和冷冻环境中的温度梯度来决定。冷冻模式和冷冻过程的方向性可能影响通过冷冻干燥除去冰而形成的孔的最终尺寸和形式。定向固化可以用作生产组织支架的方法，其中通过控制冰晶的传播方向和冷冻期间的热历史来控制孔的尺寸和方向。在国际申请公开号WO2017/066727中描述了在通过增材制造制成的3D物体的整个过程中控制冰晶尺寸和取向的示例性装置和方法。
通过随后的冷冻干燥使用冷冻来生产多孔支架也可以用于3D打印中。在这种方法中，将未冷冻的液态体素添加到组装的冷冻结构中，原位冷冻，然后粘附到该结构的其余部分，从而形成3D物体。当水溶液沉积在冷冻层上时，在沉积的水溶液中形成的冰晶趋向于跟随并掺入到现存的冰晶中，从而使沉积的液体体积结合至先前的冷冻层上。这是在冷冻水溶液的3D打印过程中将各个沉积的体积元件附着到已经冷冻的结构上的一种方式。随后的冷冻干燥可以产生组织支架。
如上所述，孔的最终尺寸、方向和形状通常将取决于冷冻期间的热参数。几种增材制造方法可用于生产3D打印的冷冻结构。在一种称作低温沉积(LTD)的方法中，可以将整个打印台和打印体积置于充满空气的冷藏室中。可以在整个冷冻阶段，通过传导以及通过周围空气中的自然对流从冷冻物中提取热量。另一种方法是在空气中采用低温阶段，在该阶段中，热传递可主要通过传导穿过一个或多个冷冻层并进入冷冻表面来进行。作为该方法的变化形式，可以将打印台和围绕它的空气维持在低温下。在所有上述方法中，精确控制冰晶的尺寸和方向可能很困难，有时甚至是不可能的。
国际专利申请公开号WO2017/066727中提出了可以克服上述冷冻方法的3D打印的缺点的示例性技术。简言之，提供了一种3D低温打印方法，其中在整个打印过程中，可将打印物体浸入与最终打印层保持预定距离的亚冰点温度流体中。在WO2017/066727描述的系统中，可以精确地控制在最后的冷冻层上和在每个沉积的新元件中的热梯度，从而产生方向受控的微观结构。该系统的目标在于对掺入活细胞的组织进行3D冷冻打印，并开发一种打印大型生物物体的技术。
常规的3D打印通常速度较慢，这可能会导致在打印过程中生物物质变质和细胞死亡。然而，细胞可以在冰冻中存活，且它们的生存通常取决于冰冻过程中的受热历史。每个沉积体积的受控冷冻可导致在大型冷冻物体内冷冻后仍能存活的冷冻细胞。该方法的其他应用包括，例如，生产具有受控的微观结构的冻干支架和冷冻食品。
另外，冷冻是一种公认的食品保存方法。较高的冷却速度以及伴随的小冰晶倾向于导致更高质量的冷冻食品。冷冻方法还可以以高且受控的冷却速率控制食物的每个颗粒的冷冻，从而产生较小的冰晶。因此，该技术在冷冻食品的3D冷冻打印中也有实际用途。
增材制造产品的批量制造
常规增材制造的一个缺点在于线性生产方法，该方法不适用于大规模生产。3D打印制造方法的常规技术元件是使用打印头(或喷嘴的孔口)，该打印头在上述过程中例如按单个元件和逐层分布单个体积(IVE)。从上述描述中显而易见，单个体积沉积(IVE)的过程是线性过程，其中单个体积(IVE)的每次增材在时间上紧随另一个，以产生单层，并且每个层也紧随其后。该方法使打印物体的制造成为漫长的线性过程，因为每个体积元件的沉积都必须遵循先前的过程。为了使增材制造方法在大批量生产中经济可行，它必须具有可扩展性、快速性和高效性，才能与更成熟的制造技术竞争。
当前的3D打印技术在这些领域不尽人意，因为找出3D物体的每个元件本质上是一个缓慢的过程，并且在批量生产时不会提高效率。常规的3D打印是一个连续过程，无法通过同时进行来缩短构建时间。每个打印物体占用一台打印机的漫长制造时间使整个3D打印过程既耗时又昂贵。已经尝试通过并行使用多个单体积头来加快该过程。尽管此方法可以加快处理速度，但单体积沉积通常保留线性过程，该过程完全在一台机器中进行。例如，如果在3D打印机中生产一个物体需要10个小时来提高生产率并生产10个物体，则常规方法将需要10个(昂贵的)3D打印装置。或者，如果只有一个3D打印装置可用，则生产通常需要100个小时。
线性增材制造的冗长生产过程可能特别不利于生物物质的生产，在为此类物质的生存而设计的环境之外，生物物质可能无法长期生存。在温度控制的细胞培养环境外，细胞可能无法长期存活。在长时间的增材制造过程中，肉制品可能会在冷藏之外被微生物污染。
另外，线性增材制造方法可能不利于批量制造。通常，在批量生产线性产品时不会提高效率。例如，取决于尺寸、形状和打印设置，通过线性制造方式打印高度为2英寸的物体可能需要10分钟到几个小时。当从一个物体的生产扩大到更高数量时，成功的大批量制造技术可能会显著受益于并行处理可获得的效率提升。如本文所公开的，并行增材制造系统和方法可以是可扩展的、快速的和有效的。高效的批量生产可以利用并行处理来减少单个构建时间。因此，本文公开的系统和方法可用于实质上提高增材制造的生产率。
本文公开的并行增材制造方法可以采用多层平板打印方法以实现有效的扩大生产规模。多层平板打印术可以通过并行生产3D结构的多个单个层来提高生物打印的效率。在一些实施方案中，采用多层或平板打印方法来并行化增材制造过程。并行制造通常用于部件组装，例如在汽车工业中。由于当前的3D打印技术作为连续方法使用，因此以经济上可行的方式将其扩展到大规模生产消费品并不容易。在增材制造技术中引入并行方法将有利于扩大规模生产。这些方法在用于组织工程或食品的增材制造中尤为重要，因为用于制造物体的材料可能会在制造过程中变质。
可以对3D增材制造使用平板打印方法，并进行一些修改。在现代平板打印术中，图像通常由涂布于柔性塑料或金属板上的聚合物涂层构成。图像可以直接从印版上印刷(图像的方向相反)，也可以通过将图像转移到柔性纸(橡胶)上进行印刷和出版来补偿。多层平板打印术可以采用这种方法在打印层上沉积一层，从而形成多层打印。平板打印术的另一种方法是使用滚筒，该滚筒将图像连续沉积在经过滚筒下面的纸上。根据本文公开的某些实施方案，这些平板打印方法中的任何一种都可以适用于3D增材制造。
可以按照与印刷书籍类似方式设想通过增材制造来制造3D物体的平板打印方法。在该示例性比较中，每页是一层又一层地堆叠在一起的一本书的一部分，形成了作为整体的一本书。为了用印刷机制作这本书，将有一个与每页相对应的平版印刷版，从而可以快速和便利地进行复制。可以一次打印两页或更多页，然后将其组装成最终书，这示例了本文公开的并行处理平板印刷方法。就像页面是一本书的一部分一样，“层”可以是3D打印物体的一部分。平板印刷生物打印技术可用于并行制作3D打印物体的每个切片，并将它们组装成最终产品，而所需的时间是当前线性3D打印技术所花费的时间的一小部分。
然而，书籍的组装与增材制造制得的3D物体的组装之间存在显著差异。在书中，书的页提供了具有机械刚性的物理介质，用于承载印刷品。在本文中介绍的增材3D制造技术中，可以使用类似于平版印刷术的方法来生产物体，然而，其中仅将“印刷字母”一个接一个地组装在一起，而无需使用物理载体介质，例如用纸制作的一页。
3D打印或低温平板印刷打印的一个重要方面在于打印物体的交联。某些产品的交联可以在冷冻之前完成，而在其他产品则可以在冷冻之后完成。对于在冷冻后进行交联，可以将冷冻物在高于冷冻温度的温度下浸入包含交联剂的溶液中，并且随着冷冻物解冻，交联剂通过扩散而渗透到物体中。用于由水溶液和有机物制成的3D物体的增材制造的多层平版打印
本文公开了：
a)有利于将缺乏机械刚性的水溶液和/或有机物制成的部件从一个站点输送到另一站点的系统和方法；和
b)系统和方法，其有利于当从一个制造站点输送到另一个制造站点时将在3D物体中缺乏机械刚性的水溶液和/或有机物制成的部件并入。
本文描述了系统和方法，其有利于由水溶液和/或有机材料制成的3D物体的更快速的增材制造过程，并且对于大规模生产多种产品具有有价值的应用。简言之，可以通过组装二维(2D)层来生成3D物体，其中可以单独地并且并行地制造2D层并且将其组装成3D物体。本发明设计通常用于由水溶液和/或有机物质制成的材料。本公开描述了具有水溶液和/或有机物质的增材制造的各种实施方案，然而，本公开不限于水溶液和有机物，并且本文公开的方面和实施方案适用于多种类型物质并且适用于多个目的的任意一个的增材制造。如上所述，用于组织工程或食品制造中的所有材料均可用于本发明。如上所述，可以通过在增材制造中用于将IVE合并到3D结构中的任何一种或多种方法来进行2D层中和2D层之间的每个IVE的合并。此外，本文公开的系统和方法可以采用上述任何方法来将每个元件合并到完整的结构中。
3D冷冻打印或打印低温平板印刷术的一个重要方面在于打印物体的交联。某些产品的交联可以在冷冻之前完成，而在其他产品则可以在冷冻之后完成。对于在冷冻后进行交联，可以将冷冻物在高于冷冻温度的温度下浸入包含交联剂的溶液中，并且通过冷冻物解冻，交联剂通过扩散而渗透到物体中。
可以用于将2D结构中的元件、多个2D元件彼此合并以形成2D或3D结构以及多个3D结构的示例性方法包括，例如沉积体积的化学聚合，聚合(交联)，激光聚合，UV固化和热固化，例如胶原蛋白槽温度升高的胶凝，通过温度降低的琼脂胶凝和冷冻。根据某些实施方案，可以将通过本文讨论的系统和方法产生的2D层通过冷冻合并。这些系统和方法可用于制造用于组织工程的大型器官、支架和大型食物结构。此外，这些系统和方法可以用于这种生物物体的更快速和大规模的制造。
如本文所公开的，并行增材制造包含单独组装几个元件(例如，层或层的一部分)的更复杂的子结构，且然后从子结构的组装中制造3D结构。与常规的线性增材制造相比，并行增材制造的优势在于，每个子结构都可以单独和并行制造，从而显著减少了3D结构制造所需的时间。在某些实施方案中，并行增材制造的方法包括输送子结构和组装子结构。
通常，3D打印增材制造方法借鉴了2D单个打印层方法的技术，并通过逐层2D打印对该技术进行扩展，以生成3D物体。类似地，本文公开的并行增材制造技术可以结合平版印刷术原理(其主要处理疏水性墨水的沉积)，并且其中可以通过单独制备的多个复杂层的组装来产生最终印刷物。本文公开的并行增材制造的方法可以进一步结合平板印刷方法来生成3D物体，以用于与水溶液和有机分子有关的特定应用。
本文还公开了一种装置和方法，其可以实现对组装物体的局部宏观结构的控制以及对组装物体的局部微观结构的控制。宏观分辨率可以通过并行增材制造来实现，例如，通过使用IVE来生产2D层。该方法和装置可用于控制每个组装元件增材沉积时的固化过程的热组成和几何参数。
通常，需要交联以为物体提供刚性。无论并行制造中的交联方法如何，交联都可以在组装物体之前或在组装物体之后进行。相反，在常规的3D打印中，必须在组装过程中的最后阶段进行交联，因为组装是逐个元件进行的，而不是逐层完成。
附图描述
图1显示与其中IVE克服重力沉积在打印表面上的推定3D打印过程相比的其中与在重力方向上使IVE沉积在打印表面上的示例性3D打印过程。作为本发明人所知晓的，典型地不按推定所述的3D打印方法中进行3D打印。
图2A-2C显示组织支架形成的某些方面，包括(图2A)具有手指状形状的冰晶树突；图2B是冰晶树状结构和冰晶之间的液体和固体的示意图；和(图2C)通过定向固化制成的藻酸盐的冷冻干燥而形成的冷冻干燥结构的电子显微镜照片。
图3A-3E包括与示例性并行3D增材制造系统相比的示例性线性3D打印系统的示意图。图3A显示示例性的单个体积元件。图3B显示示例性方法，例如，通过该方法可以将多个单个体积元件逐个地组合以产生复杂的3D结构。图3C显示可以通过元件的2D打印制成的复杂的2D结构，例如图2A中所示的那些。图3D显示示例性方法，通过该方法可以并行地制造图2A所示的多个2D结构及其变化形式。图3E显示示例性方法，通过该方法可以将图3D中所示的各种2D结构组装成3D结构。
图4A-4D显示使用并行增材制造产生3D物体的示例性方法。如图4A和4B中所示，可以在亲水表面上形成2D层。将水溶液结合至表面的亲水力可以有利于翻转至转移表面，而通常可采用亲水力克服重力引力。该方法允许沉积2D层以组装成3D结构，如图4C中所示。在该示例性实施方案中，如图4D中所示，通过在具有受控的冰晶方向的结构中冷冻干燥之后冷冻进行组装。3D打印或低温平板印刷术打印的一个重要方面在于打印物体的交联。某些产品例如藻酸盐通过例如CaCl2这样的交联剂的交联可以在冷冻之前进行，而其他产品则在冷冻之后进行。对于在冷冻后进行交联，可以将冷冻物在高于冷冻温度的温度下浸入不含交联剂的溶液中，并且随着冷冻物解冻，交联剂通过扩散而渗透到物体中。例如，在图4D中，冷冻完成后，冷却溶液被不含交联剂的高于冰点温度的溶液替代。冷冻物从与上述冷冻温度流体接触的外表面解冻，并且交联剂通过扩散渗透物体，以交联先前冷冻的物体。
图5显示示例性表面，其形状由亲水线勾勒出轮廓。当水溶液沉积在图5的示例性表面上时，它可能仅与亲水表面结合。类似地，有机分子例如脂肪可以与疏水轮廓结合。
图6A-6C的实施方案显示产生二维层的不同示例性方法。在图6A中，使用多个打印头生产2D层。在图6B中，使用带有复杂形状喷嘴的打印头生产2D层。该组件可以与先前实例中描述的组件相同。
从2D元件组装3D结构的可替代方法如图7中所示。在图7的示例性实施方案中，将形成的3D结构带到分离的2D层以进行沉积。图7的方法的一种实例应用是皮肤替代品的生产。
图8显示示例性实施方案，其中例如不含凝胶的水层可以用作牺牲元件，以在由凝胶制成并通过冷冻组装的3D物体中产生空腔。
由水溶液和有机物制成的3D物体的并行增材制造
常规的3D增材制造方法(例如3D打印)可以通过以线性方式将少量材料组装在一起生产复杂的3D结构，例如使用一个装置在一个层上然后在下一层上逐个元件地组装。该方法限制了制造速度，因为一个装置被一个物体的制造所占据，直到3D物体组装结束。3D打印的主要优点在于，它可以在逐个元件沉积小体积元件的宏观分辨率下促进复杂3D物体的制造。
本文公开的系统和方法被设计为在不影响宏观分辨率的情况下提高由增材制造产生的3D物体的制造速度。通常，该方法包含在并行装置中生产每个2D层(或其部分)，并将所得2D层组装成期望的3D结构。常规的3D打印借鉴了2D数字打印机打印文字的原理。这一原理导致了逐元件印刷的概念。本文公开的系统和方法有时称作“并行增材制造”或“PMA”，其可以采用平板印刷术的原理来形成保持与常规3D打印相似的分辨率的3D物体。并行增材制造的方法通常包括通过分别制备的2D层的沉积来形成物体，从而提高制造过程的速度。本公开进一步满足了将每个2D层输送到组装3D结构的位置并将该2D层结合至先前层的要求。
本文描述的系统和方法可以特别地涉及由水溶液和生物物质制成的材料。在一个实例中，不使用3D打印机进行三维的逐点打印，可以组装或并行地单独打印多个单独的2D层。可以在涂覆有亲水材料以结合基于水的化合物的区域上进行打印。可以在涂覆有疏水材料以排斥基于水的化合物并结合疏水性分子的区域上进行打印。这些方法通常可以使附着在表面上的各层与重力相反，以促进2D层的输送和组装，而与表面相对于重力的方向无关。各个层可以彼此沉积在其上，并通过化学、光学交联和/或冷冻连接至先前的层以产生3D结构。
根据某些实施方案，将2D元件附着到要赋予其机械刚性的表面上的力小于将同一2D元件绑定到增材制造的3D物体上的力。因此，在一些实施方案中，当2D部件在组装站点与3D物体接触时，将元件彼此绑定的力大于将元件绑定到表面的力。具体的应用包括例如组织工程、支架制造和食品工程。在一些实施方案中，本文所述的系统和方法允许快速组装生物物体的能力。在将冷冻用于组装的某些实施例中，在组装期间可以在最佳条件下冷冻每个体积元件。可以选择最佳条件以保持结构中细胞的活力和/或产生最佳微观结构。
本文公开了用于3D增材制造的生产方法、系统和装置。所述实施方案可以克服常规3D打印的某些缺点。然而，所述实施方案可以维持常规3D打印的某些优点。例如，使用3D打印的增材制造可以实现复杂的3D物体的组装，其中每个体积元件都以良好的空间分辨率精确传递，同时维持对局部组件的良好控制。然而，常规3D打印的主要缺点在于线性方法，其中物体被一层又一层地组装在一起，并且每一层都跟随另一层，而与使用多少个打印头无关。
当采用线性方法时，常规的3D打印装置通常被组装的物体占据，直到物体完成为止。因此，某些常规的3D打印方法一次只能产生一个物体。本文描述的实施方案解决了常规3D打印的该缺点，并且提出了一种方法，该方法可以通过实质性提高制造速度来解决这些常规3D打印的缺点。根据本文公开的某些实施方案，可以通过并行过程来组装物体，其中并行地分别制造具有可以类似于通过常规3D打印实现的那些特征的3D物体的部件。然后可以将部件组装到最终的3D物体中。该方法在本文中通常称作并行增材制造或PAM。
并行增材制造的原理
根据本文公开的某些方法，3D打印方法可以采用在第一方向(例如，在X-Y平面)中移动的打印头以产生2D层。该方法可以采用在第二方向(例如，相对于第一方向(例如，X-Y平面))在Z平面中移动的打印台，以促进3D结构的制造。根据其他实施方案，该方法可以包含完成第一2D层沉积并降低打印表面。打印表面可以降低至少一个增量，以在第一2D层的顶部上产生第二2D层。该过程可以重复一次或多次，直到3D物体完成。此方法是一个线性过程，其发生在具有一个或多个打印头的一个装置中。
为了在维持相同分辨率的同时加快打印过程，根据本文公开的某些实施方案，该方法可以牵涉将增材制造装置分成单独的步骤，以及将每个步骤的产品输送到组装位置的方法。因此，本文所公开的系统可以包括一个或多个、例如两个或多个制造或打印站以及输送装置。根据某些实施方案，该系统可以包含：
一个或多个打印站，每个站中，可精确打印3D物体(例如2D层)的至少一个元件，一个或多个打印站任选地以并行配置操作；
其中可以将单独生产的每个连续完成的2D打印层添加到上一层以形成3D物体的构建站；和
在一个或多个打印站与构建站之间输送至少一个元件的技术。
本文所公开的方法可以包含制造例如打印3D物体的至少一个元件，例如2D层。该方法还可以包含组装所述至少一个元件，其任选地与所述3D物体的至少另一元件相邻。该方法可以包含根据需要重复制造和组装，例如，直到完成3D物体。根据某些实施方案，该方法可以包含：
生成、制造或打印3D物体的至少一个元件；
输送3D物体的至少一个元件；和
组装3D物体的至少一个元件。
每个元件(例如2D层)可以在单独的工作站制备，其中多个装置并行工作。然后可以将这些元件(例如2D层)组装成3D物体。3D制造过程可以通过多种方式分为至少两个单独的步骤。在一种示例性方法中，在其上组装2D层的组装表面或构建站可以在不同的2D制造站点之间移动，其中每个2D元件可以与例如先前沉积的2D元件顶部相邻放置。在另一示例性方法中，在其上组装2D层的组装表面或构建站点可以相对于每个2D元件保持固定，其中每个2D元件可以转移到组装表面以形成3D物体。
如本文所公开的，可以产生3D结构的3D打印装置通过连接元件被分成至少两个独立的装置。3D打印装置可以包含：
可以产生2D层的至少一个2D(例如，X和Y轴运动)装置，任选地并行操作的至少两个2D装置；
一维(1D)(例如，Z运动)装置，可以在其上组装不同的单层；和
在2D层与组装的3D物体之间输送的装置。
本文公开的装置的一个方面是将增材制造装置分成至少两个组件，每个组件具有单独的功能。所述装置可以包含在两个装置之间连接的输送技术。例如，根据某些实施方案，该3D装置可以包含多个2D打印机(例如，具有X-Y运动范围)和至少一个由多个2D打印机服务的1D打印机(例如，具有Z运动范围)，其中每个2D打印机都会产生完整物体的单独部分。
存在许多方法可以采用本文公开的并行增材制造技术。并行增材制造技术可以包含本文公开的叙述的一种或多种。
在本发明的技术中使用的材料可以包括有机分子和水溶液、基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，有机物和/或水溶液可以具有生物体和食品中发现的类型。这些材料包括通常用于组织工程和所有类型食品的所有材料。一个挑战在于由这些材料产生的物体通常是柔软的，且尤其是当制成薄2D层时。
至少有两个工作站用于制造3D物体。一个工作站可以被配置为组装结构的第一部分，而第二个工作站可以被配置为在最终的3D物体中组装结构的第一部分。在第一站点用于组装结构的其他部分(例如第二、第三、第四部分等)的情况下，第二站点可以配置为将每个这些各自组装入最终3D物体中。在一些实施方案中，在一个站点单独制备3D物体的一个部分。该部分可以为2D层或2D层的部分。该部件可以通过多种方法制备，包括2D打印、2D增材制造或注模。
所公开的实施方案可以与在两个站点之间输送物体的装置组合。可以以这样的方式制备2D层或2D层的部分，使得该部分可以被输送到3D元件被组装的位置(站点)且反之亦然。例如，可以将组装3D元件的位置(站点)带到生产部件的位置(站点)。通常，这些由水溶液和/或有机物制成的材料不具有自然的机械刚性以允许其操作和输送。在一些实施方案中，本文公开的系统和方法可以实现由水溶液和/或有机物制成的材料的输送。可以在重力的作用下或克服重力进行输送，如下文更详细地讨论。
在一些实施方案中，本文公开的系统和方法可以促进将可能缺乏机械刚性的由水溶液和/或有机物制成的单个组件在组装位置并入3D结构中。因此，可以以一种方式将在一个站点上生产的部件的组件设计为可以将其并入3D物体中。此外，可以通过将本文中公开的3D结构中的单个元件IVE结合的任何方法，将在单独的站点中产生的部件(例如2D层)并入3D物体中，例如化学交联、热结合、激光加工、冷冻、本文公开的任何其他方法或其组合。
在一些实施方案中，如WO2017/066727中所公开的，可以在并行增材制造过程中使用冷冻由部件产生冷冻物体，例如从2D层产生3D物体。
通常，需要交联以给物体提供刚性。无论并行制造中的交联方法如何，交联都可以在组装物体之前或组装物体之后进行。相反，在常规的3D打印中，必须在组装过程中的最后阶段进行交联，因为组装是逐个元件进行的，而不是逐层完成，并且将每个元件并入整个结构中才能赋予该结构刚性。
水性材料和/或有机物的输送
然后将常规的单层生产方法整合到一个完整的结构中，这被称作层压制品制造。典型地，单个层是实心的和/或刚性的，从而使得能够在单层的生产和最终物体的组装之间进行转移。典型地，使用胶粘技术组装各层。用于组织工程和食品工业的材料、例如水溶液和有机物通常不是刚性的，且如果未在特定条件下组装，则可能会失去功能。通常，水性和/或有机材料不能承受重力或以维持二维结构的方式输送。
如本文所公开的，水溶液和/或有机物质的材料可以作为二维组件从一个站点输送至另一个站点。例如，材料可以从单个元件的生产位置(例如2D层)输送到3D结构的组装位置。这些材料可以包括在通常条件下典型地缺乏机械刚性的那些材料。因此，在一些实施方案中，本文公开的系统和方法可以通过向此类材料提供机械刚性来实现水性材料和/或有机物的输送。
根据某些实施方案，通过对材料施加表面张力，可以为水溶液和/或有机物质提供机械刚性。在一些实施方案中，可以提供转移表面，该转移表面被设计用来粘合单个组件材料。例如，如果需要，可以使材料结合至刚性表面，例如结合到亲水和/或疏水表面。通常，水溶液可结合至亲水表面。某些有机分子、例如脂肪分子可以与疏水表面结合。在一些实施方案中，材料对刚性表面的表面张力将足以克服重力，从而使材料对刚性表面的结合可以在重力作用下或克服重力进行。克服重力产生和/或转移单个组件的能力可以在设计和使用本文公开的并行增材制造系统中提供额外的自由度。
在一些实施方案中，机械刚性可以通过冷冻来提供或增强。水溶液和/或有机分子的单个组件可以被冷却或冷冻以促进从单个组件的生产位置到组装成3D结构的位置的转移。冷却或冷冻可以以控制单个组件的微观结构的方式进行。
3D结构中单个组件的并入
用于组织工程和食品工业的材料、例如水溶液和有机物通常不是刚性的，并且如果未在特定条件下组装，则可能会失去功能。如本文所公开的，系统和方法可以提供典型地缺乏机械刚性的2D单个组件到3D结构中的组装。可以在生产和组装到最终结构之间的输送之前或之后，将两个或多个单独的组件组装成3D结构。
根据某些实施方案，可以将材料组装成三维结构，按照这种方式，使其可以与输送表面分离并结合到该结构上。将单个组件固化成3D结构的方法例如可以使用交联、冷冻、热粘合、激光加工及其组合以组装3D结构。固化方法通常提供比提供机械刚性(例如表面张力)的传递力更强的附着力。固化可以在沉积单个层以进行组装时发生，从而有利于将单个层并入3D结构中以及单个层与输送表面的分离。
此外，可以采用在组装过程中促进单个部件从转移表面分离的方法。在一些实施方案中，可以采用改变pH或温度、光学或电学方法从转移表面上释放单个组件的方法。可以采用这些方法来提供单个组件的受控释放。
通常，需要交联以给物体提供刚性。无论并行制造中的交联方法如何，交联都可以在组装物体之前或在组装物体之后进行。相反，在常规的3D打印中，必须在组装过程中的最后阶段进行交联，因为组装是逐个元件进行的，而不是逐层完成，并且将每个元件合并到整个结构中才赋予结构刚性。
多层低温平板印刷术(Multilayer Cryolithography)
多层平板印刷术通常适用于生物材料的批量生产，并且可以显著减少由有机物制成3D物体的组装时间。然而，应当注意，尽管如此，但是在许多情况下，有机物在室温下会在制造过程中导致细胞变质或食品变质的条件下花费大量时间。另外，当大量生产生物3D物体(例如器官和食品)时，它们应适合于长期保存以提供商业用途。在3D打印物体时冷冻有机物的每个元件可能会在组装过程中冷冻保存细胞，或者冷冻食物物质，使其生成较小的冰晶，这在冷冻食品中通常是期望的。因此，在一些实施方案中，在并行增材制造过程中，生物材料在沉积时可以被冷冻。例如，整个沉积层可以被冷冻成先前的冷冻层。此外，通过冷冻组装可以提供稳定的生物物质长期保存。
在一些实施方案中，本文公开的系统和方法可以通过低温平板印刷术将一个或多个单独的层结合至3D物体中。低温平板印刷术可用于促进并行化、自动化并显著提高生产速度。对于生物技术和食品中的生物材料，低温平板印刷术除了提高速度外，还可以提供实质性的优势，例如，在制造生物材料时进行实时的冷冻保存。通过使用低温平板印刷术，可以在每一层以及整个制造的结构中以均匀、最佳且受控的冷却速率冷冻物质。
在复杂的冷冻生物材料生产中的各种应用中，3D冷冻打印和低温平板印刷术可以是有益的。在本文所述的低温平板印刷术实例中，在沉积离散的水凝胶层之后，可以采用交联和冷冻来组装3D物体。在这样的实施方案中，每个层可以分别地并且任选地同时生产。这些层可以例如彼此相邻地沉积在彼此之上，以产生3D物体。该方法可以进一步包括将每个层独立地组装成凝聚结构。该方法可以包括在凝聚结构中接合各层。
3D冷冻打印或低温平板印刷术的一个重要方面在于打印物体的交联。某些产品例如藻酸盐通过例如CaCl2的交联剂的交联过程可以在冷冻之前进行，而在其他产品则在冷冻之后进行。对于在冷冻后进行交联，可以将冷冻物在高于冷冻温度的温度下浸入包含交联剂的溶液中，并且随着冷冻物解冻，交联剂通过扩散而渗透到物体中。
通过以下实施例可以更好地理解本发明的概念和各种要素。
实施例
实施例1:根据一个实施方案的并行增材制造
图3A-3E是根据一个概念实例的并行增材制造方法和装置的示意图。图3A-3B示例线性3D打印过程。图3A示例在3D打印中使用的单个体积元件(IVE)。图3B显示，根据计算机软件生成的指令，可以通过将大量IVE沉积并合并到3D物体中来制作复杂的3D物体。图3A和3B的示例性过程是线性的。
图3C-3E示例并行增材制造过程。该方法可以包含任选地通过使用2D打印分别制备每个2D层，并且任选地通过1D打印将每个2D层组装成3D结构。这些步骤可以包括：在2D打印机上(沿X-Y轴)制备单层。可以存在许多2D打印机并行执行。这些步骤可以进一步包括通过使用1D打印来组装与另一层相邻的每一层。在一些实施方案中，每个连续的层都组装在上一层之上。通过使用这种方法，许多2D打印机可以为母1D打印系统提供服务。得到的整体打印方法可能更快且更经济。这些方法可能特别适用于大型和复杂的系统，这些系统可能会受益于并行增材打印。
图3C显示在表面上生成的单个2D层。在一个实施方案中，该层可以使用单头打印机(例如，仅具有X-Y自由度的打印机)生成。在另一个实施方案中，该层可以通过从孔挤出来生成。该层的可能材料为琼脂凝胶、用于组织工程的藻酸盐、泥状食品、与琼脂或藻酸盐混合的食品或单细胞(例如与藻酸盐混合)。图3D显示根据一个示例性实施方案的被布置为同时并行地产生多个2D层的多个装置。图3E显示根据一个示例性实施方案的不同层的组装。
可以采用多种组装单个结构的方法。在一些实施方案中，方法可以包括将每个单独的结构带到一个集中的组装位置并使它们结合在一起。如图3中所示，这些元件可以按照2D步骤的制造方式进行组装为镜像(倒置)或任何其他期望的组件。根据本文公开的方法，在3D物体中2D组件的组装可以在组装中提供另一个自由度。
根据本文公开的方法，可以以将其输送到待组装3D物体的位置的方式来制备单个组件。此外，根据本文公开的方法，可以以将其并入3D物体中的方式来设计单个的组件。该组件可使用任何方法将3D结构中的单个元件(IVE或体素)结合在一起，例如化学交联、热粘合、激光加工、冷冻、本文公开的其他方法及其组合。
实施例2:为输送的单个元件提供刚性
在一些实施方案中，刚性表面例如亲水刚性表面可用于组装单个组件。可以使各种表面亲水。例如，该表面可以是亲水弹性体。FixateTM为可包含在表面中的可商购的亲水性弹性体的实例。该表面可以包含FixateTM、玻璃或铝。在一些实施方案中，可以对该表面进行涂覆、部分涂覆或处理以增加亲水性。
在一些实施方案中，通过在玻璃上沉积一层薄氧化钛使玻璃亲水。因此，表面可以包含涂覆有氧化钛的玻璃。通过在食人鱼溶液中(酸性或碱性)处理、等离子处理或臭氧清洗，可以使玻璃基板另外具有或具有亲水性。通过用细砂纸使表面粗糙并用柠檬酸溶液洗涤，可以使铝表面成为亲水表面。
可以使各种关注的材料沉积在亲水性表面上，以制成单个的组件。在一个示例性实施方案中，图4A中显示2D层的制作。在图4A的示例性实施方案中，该层沉积在刚性亲水表面上，并且沉积方向是重力方向。如本实施例中所示，基本上所有水溶液，甚至是纯水均结合至亲水表面上。将形成的层的厚度通常取决于沉积的材料量和接触角。通常，接触角越小，则层越薄。
用于组织工程或食品工业打印的水性材料实例包括：
a)琼脂凝胶
b)藻酸盐凝胶，例如，1％藻酸盐凝胶。可以通过加热250mL去离子(DI)水至温热制备1％藻酸盐凝胶。一旦温热，则停止加热，加入2.25g食盐和2.5g
Figure GDA0003662270790000281
琼脂糖，并且将该溶液搅拌至澄清。
c)泥状食品与琼脂凝胶或藻酸盐凝胶的混合物，例如，两者之比提供了期望的粘度。
d)如下文另一个实施例中所述的胶原蛋白。
这些材料在疏水表面上的沉积可以通过2D打印机或通过注模完成。
根据一个实例，可以由琼脂凝胶生产3D物体。如WO2017/066727中公开的琼脂凝胶用于制造3D物体。本实施例中的步骤如图4A-4C中所示。如图4A-4C所示：
a)打印琼脂凝胶的2D层(图4A)。琼脂层上所沉积的表面为亲水性的。
b)带2D层的弹性体被带到组装位置(图4B)。打印的水溶液结合到在其上打印2D层的亲水性底物上。2D打印层可以在重力的作用下移动并转向。可以通过克服重力操纵2D层。
c)将各层带到3D物体组装装置(图4C)。存在多种方法将2D层(例如)并入3D结构中。通常，使单个组件结合至已组装的3D结构的力应大于将单个组件结合至亲水表面的力，以利于单个组件从输送表面分离。
d)一些解决方案需要使用化学交联。某些产品例如藻酸盐通过例如CaCl2这样的交联剂的交联可以在冷冻之前进行，而在其他产品中则可以在冷冻之后进行。为了在冷冻后进行交联，可以将冷冻物在高于冷冻温度的温度下浸入含有交联剂的溶液中，并且随着冷冻物解冻，交联剂通过扩散而渗透到物体中。例如，在图4D中，冷冻完成后，冷却溶液被包含交联剂的高于冰点温度的溶液替代。冷冻物从与上述冷冻温度流体接触的外表面解冻，并且交联剂通过扩散渗透物体，以交联先前冷冻的物体。
可以采用其他物理和/或化学方法从转移表面去除单个组件。在一个替代实施方案中，可以利用例如锋利的刀片形式的机械力来将单个组件与转移表面分离。除了不同的结合力和机械力以外，可以通过许多不同的方法从亲水表面上分离单个组件。例如，能够通过改变pH、温度、光学或电学方法来影响结合表面上的亲水键，并使用将亲水键改变为疏水键的外部输入。可以采用此方法在沉积时控制释放2D层以将其并入3D物体中。
d)将转移的元件并入3D结构中的方式类似于将单个IVE并入3D打印结构中(图4C)。例如，这种并入可以类似于WO2017/066727中描述的结合，包括其中描述的数学模型。简言之，将各层沉积在冷却剂浴中，其温度低于凝胶的冷冻温度。冷冻用于附加不同的层。将液体冷却剂层的顶部与冷冻界面维持在预定距离Y处。冷冻界面可以在受控方向上传播到液体冷却剂顶表面，并且冷冻速度可以根据液体冷却剂的温度、预定距离Y和冷冻琼脂的热导率规定。
根据本文公开的某些实施方案，单个组件的表面，例如整个表面，例如，整个2D层可以被冷冻为相邻的单个组件。可以实施该实施方案而不是将每个元件与另一个冷冻。在该实施方案下，并入可以更快地进行并且冰晶结构可以通过定向凝固形成。如图4D的冻干样品所示，其可以为统一的并且可以设计成均匀的。
冷却液可以是液氮、亚冰点温度冷却的聚乙二醇、乙二醇或其他亚冰点温度冷却剂。冷冻层会将该层附着到先前冷冻的层上。这允许2D凝胶层从亲水弹性体表面分离，因为冷冻水分子之间的结合力通常比凝胶与琼脂之间的亲水力强。可以使用另一层重复该过程。应当注意，对于胶原蛋白，凝胶的固化温度通常高于液相温度。因此，尽管浸入液体的温度高于液体沉积的2D层的温度，但是可以使用相同的方法。
实施例3:亲水表面上的疏水轮廓，基于琼脂的产品
在一些实施方案中，可以在疏水表面上产生通过冷冻平板印刷法并入3D物体中的单层。疏水表面可以包含亲水性表面的一部分。例如，在一些实施方案中，该方法可以包含使用疏水工具例如石印蜡笔例如3号石印蜡笔(William Korn Inc.,Manchester,CT)绘制期望形状的轮廓。可以在准备好的打印表面(例如铝表面)上绘制轮廓(如图5中所示)。
用于产生亲水和疏水表面的复杂图案的拼版印刷表面处理也可以用于产生复杂的形状。当水溶液沉积在混合表面上时，预期它将结合到亲水表面上。预期有机分子、例如脂肪与疏水轮廓结合。因此，如前所述，通过用滚筒将水溶液沉积在表面上，可以使2D层附着到3D结构上。
在使用琼脂的示例性实施方案中，可以在琼脂为液体的温度下使2D层沉积在亲水性组件表面上。当该层开始胶凝时，可以将转移表面运输到组装位置。可以将转移表面保持在比组装表面更高的温度下。然后可以使2D层沉积在待组装3D结构的位置上。一旦琼脂开始胶凝并与3D结构结合，则可以通过剥离将其从表面上去除。可以在室温下将液体形式的2D层并入凝胶化3D物体上的情况下继续多层处理。
实施例4:亲水性表面上的疏水轮廓，基于胶原蛋白的产品
胶原蛋白可用于制备基质，细胞可以在基质上生长为2D和3D构型。基于胶原蛋白的产品可以通过实施例3中描述的方法来生产。然而，在胶原蛋白的处理过程中，液体形式处于低温，而凝胶形式处于升高的温度。通常，胶原蛋白溶液在低温(例如，接近0℃)下呈流体状态，并随着温度的升高而聚合(固化)。
在一些实施方案中，该方法可以包含交联天然胶原蛋白。在一个预言性的实例中，胶原蛋白可以在5℃的温度下以1mg/mL的浓度溶于0.005M的乙酸中。可以使等体积的胶原蛋白溶液和缓冲液在pH值为7.3至7.4的冰浴中混合。交联可以通过将温度从冰浴温度升高至高于20℃的温度来进行，在一些实施方案中，可以升高至高于30℃的温度。交联的量可以作为升高的温度和延长的时间的直接函数来控制。预期在交联发生之后，温度会降低，例如，回到4℃不会破坏所形成的连接。
尽管不希望受到任何特定理论束缚，但认为胶原蛋白溶液在4℃时为流体。在升温时，例如，温度升高到26℃，认为会发生明显的成核现象。认为交联的凝胶结构(细丝)的生长为时间依赖性过程。
如本文所述，模拟天然胞外基质的各种组合物可用于产生人造组织。在一些实施方案中，该溶液可以为或包含
Figure GDA0003662270790000311
基质(Corning Incorporated,Corning,NY)。Matrigel通常在约0℃的温度下为液体，并在约37℃的温度下形成凝胶。因此，单个成分可以由胶原蛋白溶液、例如
Figure GDA0003662270790000312
基质形成。
实施例5：水性材料和/或有机物的单个层的制备
可以根据本文公开的方法来生产含水材料产品或有机材料产品的单层。可以通过将复合形状注射到2D层上来生产单层。如图6A中所示，单层可以由一个或多个打印头生产。如图6B中所示，单层可以由喷射头生成，其中分配喷嘴具有专门选择的喷射头。在一些实施方案中，单层可以通过挤压形成，并作为2D层沉积在3D物体的组装位置。如图6C中所示，可以通过冷冻或凝胶化产生单层。例如，在图6C的示例性实施方案中，将浸没液体维持在第一温度。如上所述，在水溶液包含琼脂的情况下，可以将浸没液体维持在低温下。如上所述，在水溶液包含胶原蛋白的情况下，可以将浸没液体维持在高温下。此外，浸没液体还可以包含营养成分，例如，用于保存组合物，例如用于胶原蛋白胞外基质或用于琼脂或藻酸盐中的细胞的胞内组合物。
实施例6:2D层的输送和2D层的3D组装
如图7中所示，可以采用不同的方法来生产用于并行增材制造的2D层。如前所述，能够通过将2D层放置到组装位置或将3D层放置到形成2D层的位置来生成3D物体。如图7中所示，可以将3D结构的组装位置带到添加了各种2D层的不同位置。在预言性实例中，第一2D层通过传送带输送到第二2D层的制造位置。当第一2D层经过第二2D层的生产位置时，第二2D层与第一2D层并入3D结构上。该过程可以根据需要继续后续的层。
该过程可以在温度受控的流体中进行，如图4C中所示。可以使用前述实施例中描述的任何方法来沉积2D层，包括多形喷嘴或如实施例3中所述沉积复杂的2D层。以皮肤替代品的制造为实例。通常，对于所有技术，都能够将部分元件带到3D物体的组装位置。也能够将3-D组装位置带到部件元件的生产位置。
实施例7:基于藻酸盐的产品的胶凝
生物3D物体可以由藻酸钠形成。作为预言性的实例，可以将3％w/v藻酸钠溶液与75mM碳酸钙(CaCO3)和150mM D-葡糖酸γ-内酯(GDL)混合。藻酸钠溶液可以通过将6g藻酸钠(Spectrum Chemical Mfg.Corp.,Gardena,CA)混入200mL去离子(DI)水中并搅拌直至溶液均匀来制备。75mM CaCO3和150mM GDL的溶液可以通过将0.075g 98％纯CaCO3粉末(Acros Organics,NJ)和0.294g GDL(Sigma-Aldrich Co.,St Louis,MO)在10mL去离子水中混合来制备。可以在使用前立即将水添加到CaCO3和GDL粉末中。
在打印之前，可以将水添加到CaCO3和GDL粉中，然后将一部分溶液与两份3％w/v藻酸钠溶液混合直至均匀。藻酸钠与CaCO3-GDL的比例为2：1产生2％w/v藻酸钠、25mM CaCO3和50mM GDL溶液。藻酸钠、CaCO3和GDL的这种浓度在交联之前提供适合的粘度，从而在打印后提供适合的交联速度和结构刚性。通常，交联剂的量必须以这样的方式计量：使层形成表面上的材料充分胶凝以利于倒置时的附着，但是要有足够的流动性以利于与组装表面上的层交联。
实施例8:食品材料的制备
可以通过本文所述的方法和系统来生产食品材料。在预言性的例子中，可以将食品材料与1％w/v的藻酸钠(Spectrum Chemical Mfg.Corp.,Gardena,CA)混合。一旦沉积在打印表面上，则该溶液可以与氯化钙(CaCl2)交联。通常，可以使用任何种类的食品。例如，牛肉或猪肝馅料、土豆泥或用于人造组织生长的细胞。藻酸钠和CaCl2为FDA批准的食品添加剂。
可以根据制造商的说明将冷冻干燥的马铃薯片与水混合，制成马铃薯泥。可以将该泥与1％w/v的藻酸钠水溶液以泥与藻酸钠溶液的比例为3：1混合。类似地，可以将肉泥，任选地人工生产的肉泥以3：1的体积比与1％w/v藻酸钠溶液(如前所述制备)混合直至均匀。如前所述，使该溶液与CaCl2交联。预期可以将所有类型的食品掺入此类产品并通过此类方法生产的产品。可以通过本文所述的用于产生单个2D层的任何方法来形成产品。注意，当生成如图6中所示的形状时，将形成镜像。
在一些实施方案中，本文公开的方法可用于生产用于具有吞咽困难的患者的食品。吞咽困难可能会影响老年患者和/或患有中风的患者。通常，患有吞咽困难的患者不能咀嚼和吞咽食物。他们的膳食通常包括典型的外观不佳的磨碎食品。3D打印可用于生产具有稠度的食品，该稠度适合于具有吞咽困难的患者，并任选地具有更开胃的外观。
然而，常规的3D打印典型地为缓慢的过程，并且不能满足患有吞咽困难的大量人群的需求。此外，为了有效地制造和分配，通常必须将食品保存在冷冻状态下。本文详述的冷冻平板印刷技术既可以以工业量生产这些类型的食物，又可以以最佳的冷却速率冷冻这些食品以获得最高质量。
实施例9:通过牺牲元件使3D物体成形
本文公开的技术还可以用于使用牺牲元件得到复杂的形状。在基于水的材料(例如用于组织工程的凝胶支架)中，牺牲元件可以为纯水(用于进行冷冻干燥的物体)或高重量摩尔渗透压浓度的食品水溶液。图8显示了由多层不同材料制成的3D物体。当通过冷冻组装装置时，以白色显示的中间层可以为纯水，而以阴影显示的其他层可以为不同组成的凝胶。解冻或冻干时，水将升华或流失，遗留期望形状的空隙。
实施例10:冷冻单个层以改善输送物的刚性
在一些实施方案中，单个2D层具有足够的刚性以用于输送。在一些实施方案中，可以通过冷却或冷冻来改善单个层的刚性。冷冻的单个层可以通过机械装置输送到3D物体的组装位置。可以将冷冻的单个层解冻到位，并通过交联使其结合至结构。
因此，由于已经描述了至少一个实施方案的几个方面，本领域技术人员将容易想到进行各种改变、变型和改进。在任何实施方案中描述的任何特征可以包括在任何其他实施方案的任何特征中或替代任何其他实施方案的任何特征。这样的改变、变型和改进旨在成为本公开的组成部分，并且旨在落入本发明的范围内。因此，上述描述和附图仅作为实施例。

Claims (15)

1.增材制造生物物质的方法，其包含：
制备包含有机物的水溶液；
合并水溶液与增稠剂，产生沉积混合物；
以并行方式使沉积混合物形成为多个二维单个体积元件，每个单个体积元件在第一表面上形成；
将多个单个体积元件转移至第二表面；
将多个单个体积元件以三维阵列的形式组装在第二表面上；和
使三维阵列形式的多个单个体积元件固化，由此增材制造生物物质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将沉积混合物形成为多个二维单个体积元件包含增加沉积混合物的机械刚性以形成多个二维单个体积元件。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在第一表面上形成每个单个体积元件包含使每个单个体积元件结合至第一表面，以便为多个二维单个体积元件提供机械刚性。
4.根据权利要求3所述的方法，还包含：
使多个单个体积元件从第一表面释放；其中使每个单个体积元件结合至第一表面上以克服重力方式进行；且
其中增材制造生物物质包含增材制造器官、组织或组织支架。
5.根据权利要求4所述的方法，还包含：
体外或体内评价所述器官、组织或组织支架；和
对有需要的受试者植入所述器官、组织或组织支架。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述增稠剂包含琼脂、胶原蛋白和藻酸盐的至少一种；且
当增稠剂是琼脂时，在高于80℃的温度下合并水溶液与琼脂，且在20℃-40℃的温度下组装三维阵列。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述增稠剂包含胶原蛋白，且该方法包含在0℃-5℃的温度下合并水溶液与胶原蛋白；且
其中固化三维阵列的多个单个体积元件包含将组装的多个单个体积元件的温度升至20℃-40℃的温度。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述增稠剂包含藻酸钠，且固化三维阵列的多个单个体积元件包含与碳酸钙和D-葡糖酸δ-内酯组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其还包含：
交联三维阵列形式的多个单个体积元件。
10.增材制造食品的方法，其包含：
制备包含食品基料的水溶液；
合并所述水溶液与可食用的FDA批准的增稠剂，产生沉积混合物；
以并行方式使沉积混合物形成为多个二维单个体积元件，每个单个体积元件在第一表面上形成；
将多个单个体积元件转至第二表面；
在第二表面上以三维阵列形式组装多个单个体积元件；和
交联三维阵列形式的多个单个体积元件，由此增材制造食品。
11.根据权利要求10所述的方法，还包含选择食品的粘度和质地以适合有此需要的诊断为食管吞咽困难的受试者；
其中所述食品基料选自蛋白质、脂肪、碳水化合物的至少一种，和在体外细胞培养物中生长的细胞；
其中可食用增稠剂包含藻酸钠；
其中使多个单个体积元件交联包含合并多个单个体积元件与氯化钙，或冷冻或加热处理多个单个体积元件；且
还包含在将多个单个体积元件转移至第二个表面之前，对多个单个体积元件进行结构加固；且
其中对多个单个体积元件进行结构加固包含冷冻多个单个体积元件。
12.增材制造包含水溶液或有机物的三维结构的方法，该方法包含：制备包含水溶液或有机物的第一溶液；
以并行方式使第一溶液形成为多个二维单个体积元件，每个单个体积元件在第一表面上形成；
将多个单个体积元件转移至第二表面；
在第二表面上以三维阵列形式组装多个单个体积元件；
冷冻三维阵列形式的多个单个体积元件，由此增材制造三维结构；和在第一表面上冷冻多个单个体积元件。
13.用于包含水溶液或有机物的增材沉积元件的系统，该系统包含：
多个以并行配置操作的打印站，每个打印站包含单个体积元件打印头以及打印站温度控制装置，多个打印站的单个体积元件打印头定位成以并行方式使多个二维单个体积元件沉积在第一表面上；
输送子系统，其构造成将多个单个体积元件转移至第二表面，该输送子系统包含输送子系统温度控制装置；和
构建站，其构造成将多个单个体积元件以三维阵列的形式组装在第二表面上，以及使三维阵列形式的多个单个体积元件固化，该构建站包含构建站温度控制装置。
14.根据权利要求13所述的系统，其中第一表面包含以期望的设计布置用于二维单个体积元件的亲水性部分或疏水性部分，且
其中打印站温度控制装置被配置为维持单个体积元件的液体温度，且
其中构建站温度控制装置被配置为维持三维结构的固体温度；且
其中输送子系统温度控制装置被配置为维持单个体积元件的固体温度；或输送子系统包含被配置为在输送期间将单个体积元件结合至第一表面的结合结构。
15.根据权利要求14所述的系统，其中输送子系统包含移除结构，该移除结构被配置为从第一表面移除单个体积元件以进行组装；且
其中每个单个体积元件打印头被定位使单个体积元件克服重力沉积在第一表面上。
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