CN112358503A - 替诺福韦类衍生物制备方法与应用 - Google Patents
替诺福韦类衍生物制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112358503A CN112358503A CN202010409939.9A CN202010409939A CN112358503A CN 112358503 A CN112358503 A CN 112358503A CN 202010409939 A CN202010409939 A CN 202010409939A CN 112358503 A CN112358503 A CN 112358503A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- propyl
- adenine
- phenoxyphosphinyl
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 12
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- ZKSYUNLBFSOENV-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 ZKSYUNLBFSOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 2
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NMFIGVXEDSVJMH-LLVKDONJSA-N C(N1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)[C@H](OCP(=O)OC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(N1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)[C@H](OCP(=O)OC1=CC=CC=C1)C NMFIGVXEDSVJMH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical compound ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
替诺福韦类衍生物制备方法与应用中涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的药用盐或其药学上可接受的药用盐的水合物，其中，R1、R2、R3及通式(I)与药学上可接受的药用酸成盐的定义同说明书。本发明还公开了上述化合物的制备方法和它们在抗HBV活性。
Description
技术领域
本发明涉及替诺福韦类衍生物，并提供了它们的制备方法及其在抗病毒活性中的应用。
背景技术
病毒感染是当前人类最常见的感染性疾病，抗病毒药物的研究也一直都是新药研究的重要课题。病毒是一种个体微小，结构简单，只含一种核酸(DNA或RNA)，必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型生物。病毒感染常因病毒种类、机体状态不同产生轻重不一的损伤或病毒性疾病。乙型肝炎病毒(HBV)、流行性感冒病毒(influenza virus)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、SARS冠状病毒(SARS-CoV)等引起的病毒性感染疾病，对人类健康产生了巨大的危害。目前，除了提前注射疫苗预防病毒性感染疾病之外，对病毒性感染疾病的治疗主要通过抑制病毒的复制(吸附、注入、合成、装配及释放五大步骤)和宿主细胞的关键信号分子以达到抗病毒的目的。然而，现有抗病毒药物存在耐药性、毒性等诸多问题，因此，抗病毒药物研究仍然任重道远。
替诺福韦具有非常强的抗病毒活性，但由于替诺福韦的溶解性差，且人体难于吸收，导致替诺福韦不适合作为药物直接应用。研究发现，通过对替诺福韦结构进行改造，可有效改善其理化性质，并开发出抗病毒药物。近年来，以替诺福韦为母核进行前药开发的研究取得了重要进展，吉利德公司先后开发了富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)及富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)，这两款药物作为前药，自身并不具有抗病毒活性，但在进入人体后，它们均被水解并释放出替诺福韦而表现出抗病毒活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：如何应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成一系列具有抗病毒活性的替诺福韦类似物，并对其进行抗病毒活性筛选，以期获得较好的抗病毒药物。
本发明的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。
本发明的进一步目的是提供这些化合物在抗病毒活性。
为解决上述问题本发明提供如下技术方案：
通式(I)的化合物、其药学上可接受的药用盐或其药学上可接受的药用盐的水合物：
其中，R1代表氢、烷基、芳基、烷基氨基或芳基氨基；R2代表氢、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基；R3代表氢、烷基、芳基；
n代表1-20的整数；
根据本发明，其药学上可接受的药用酸成盐是通式(I)化合物与下列酸形成的盐：硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、扁桃酸、丙酮酸或富马酸。
本发明部分优选的化合物如下：
9-[2-[[[2-(苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[2-(2-甲基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[2-(4-乙基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[2-(4-氟苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(苯乙酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(2-甲基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(4-乙基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(4-氟苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(4-溴苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法：
通式(I)化合物的制备方法：在碱性条件下，酰氯与醇胺进行反应，生成酰基氨基醇中间体，该中间体与膦酰氯在碱性条件下反应，并生成目标产物膦酸酯。用的碱是氨基化合物、哌嗪化合物、DBU、二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、氢氧化钙、醋酸钠等无机碱；所使用的溶剂是氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基吡啶、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。中间体与膦酰氯的摩尔比为1.5～3∶1，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为1～10h。
化合物体外抗HBV实验
(1)实验材料
HepG2.2.15细胞(自培养)；胎牛血清(Gibco，USA)；噻唑蓝(MTT，Sigma)；二甲基亚砜(DMSO， Sigma，USA)；胰蛋白酶(MTT，Sigma)。
仪器：酶标仪；二氧化碳培养箱；倒置显微镜；生物安全柜。
(2)实验方法
细胞培养：生长良好的HepG2.2.15细胞，以DMEM培养液(含10％胎牛血清，100U/ml的青霉素和100U/ml的链霉素)于37℃、5％CO2，饱和湿度下培养，长成单层后，用0.25％的胰蛋白酶消化传代，按1∶4传代培养。
细胞毒性实验：取对数生长期细胞消化成单细胞悬液，1×104个HepG2.2.15细胞接种于96孔细胞培养板上，培养24h后，更换培养液，分组如下：对照组为HepG2.2.15细胞的自然培养、药物组为不同浓度的受试化合物或Lamivudine与HepG2.2.15细胞共培养，培养72h后，加入含 MTT(5mg/ml)的培养基20μL，再培养4h后，弃培养液，加入150μL的DMSO原液，振荡10 min，待结晶完全溶解后，用酶联免疫仪于490nm波长处测定吸光度(A)。每次实验为3个平行，重复实验3次。按下式计算药物对HepG2.2.15细胞生长的抑制率：抑制率＝(1-药物组A490值/ 对照组A490)×100％。
抗HBV活性实验：取对数生长期细胞消化成单细胞悬液，5×104个HepG2.2.15细胞接种于24 孔细胞培养板上，培养24h后，更换培养液，分组如下：对照组为HepG2.2.15细胞的自然培养，药物组为不同浓度的受试化合物或Lamivudine与HepG2.2.15细胞共培养，每浓度3孔，培养3 天后，更换含相同浓度药液的培养基，于给药后第6天收集细胞上清液，立即用HBV核酸检测试剂盒(PCR-荧光探针法)检测上清液HBV DNA。通过GraphPad Prism分析得到各化合物抗 HBV活性的半最大效应浓度(EC50)。
(3)实验结果
实验结果表明，化合物I4、I7、I8、I11、I12表现出较强的抗HBV活性(见表1)。
表1化合物对HepG2.2.15细胞活性及上清中HBV DNA的抑制作用
| 化合物 | CC<sub>50</sub>(μM) | EC<sub>50</sub>(μM) |
| I<sub>1</sub> | 231 | 20.35 |
| I<sub>2</sub> | 146 | 2.46 |
| I<sub>3</sub> | 184 | 6.42 |
| I<sub>4</sub> | 201 | 0.34 |
| I<sub>5</sub> | 169 | 1.89 |
| I<sub>6</sub> | 237 | 2.75 |
| I<sub>7</sub> | 104 | 0.91 |
| I<sub>8</sub> | 89 | 0.13 |
| I<sub>9</sub> | 68 | 4.86 |
| I<sub>10</sub> | 114 | 3.51 |
| I<sub>11</sub> | 67 | 0.26 |
| I<sub>12</sub> | 91 | 0.47 |
| Lamivudine | ＞100 | 0.72 |
EC50：半最大效应浓度；CC50：半细胞毒性浓度；
具体实施方案
实施例1：9-[2-[[[2-(苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I1)的合成
(R)-9-[2-[[(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(1.36g，3.75mmol)加入到反应瓶中，加入乙腈(10mL)，N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，氯化亚砜(0.67g，5.63mmol)，加热回流 2h，减压浓缩，加入二氯甲烷10mL，得中间体II二氯甲烷溶液。
将二氯甲烷(10mL)，乙醇胺(0.61g，10mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)加入到反应瓶中，降温至-20℃，然后缓慢滴加苯甲酰氯(1.51g，10mmol)，在此温度条件下搅拌反应30min，过滤，减压浓缩，柱色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝2∶1)得白色固体2-苯甲酰氨基乙醇(III)1.32g(收率79.9％)。
取中间体III(0.44g，2.5mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，三乙胺(1.01g， 10mmol)，降温至-20℃，然后缓慢滴加制备好的中间体II二氯甲烷溶液，滴毕，在此温度下搅拌反应30min，过滤，滤液用水(10mL)萃取，有机层依次用10％碳酸氢钾溶液(15mL ×2)、10％磷酸二氢钾溶液(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤，减压浓缩，柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，45℃真空干燥得淡黄色固体化合物I1 0.98g(收率76.8％)。
ESI-MS(m/z)：532.9[M+Na]+，511.0[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.39(m， 3H，CH3)，3.68-3.80(m，3H，CHCH3，CH2NH)，3.97-4.12(m，3H，NCH2CH，OCH2P)，4.33-4.50(m， 3H，NCH2CH，OCH2CH2NH)，5.74(s，2H，NH2)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.13-7.25(m， 4H，ArH)，7.40-7.51(m，4H，ArH)，7.67(s，1H，ArH)，7.85-7.99(m，2H，ArH，H-2，H-8)，8.36(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H，NH)。
9-[2-[[[2-(2-甲基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I2)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I2 0.99g(收率75.5％)。
ESI-MS(m/z)：547.0[M+Na]+，525.0[M+H]+.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26-1.28(m，3H，CH3)，2.46(s，3H，PhCH3)，3.69-3.78(m，3H，CHCH3，CH2NH)，3.96(dddd， J＝11.0，8.2，5.8，3.1Hz，1H，NCH2CH)，4.09(dddd，J＝15.9，13.8，8.1，2.6Hz，2H，OCH2P)，4.29-4.42(m，3H，NCH2CH，OCH2CH2NH)，5.71(s，2H，NH2)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)， 7.14-7.21(m，4H，ArH)，7.22-7.28(m，2H，ArH)，7.32-7.41(m，3H，ArH)，7.99(s，1H， H-2)，8.34(d，J＝7.4Hz，1H，NH).
9-[2-[[[2-(4-乙基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I3)的合成
类似化合物I1的合成方法得类白色固体化合物I3 1.06g(收率78.7％)。
ESI-MS(m/z)：561.0[M+Na]+，538.9[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.16-1.29(m，6H，OCHCH3，PhCH2CH3)，2.64-2.72(m，2H，PhCH2CH3)，3.66-3.81(m，3H，CHCH3，CH2NH)，3.91-4.10(m，3H，NCH2CH，OCH2P)，4.30-4.48(m，3H，NCH2CH，OCH2CH2NH)， 5.94(s，2H，NH2)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.13(d，J＝9.7Hz，3H，ArH)，7.28(d，J＝6.0Hz， 2H，ArH)，7.54(d，1H，ArH)，7.71-7.97(m，4H，ArH)，8.32-8.36(m，1H，NH).
9-[2-[[[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I4)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I4 1.01g(收率75.5％)。
ESI-MS(m/z)：563.1[M+Na]+，541.0[M+H]+.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26-1.33(m，3H，CHCH3)，3.60-3.84(m，3H，CHCH3，CH2NH)，3.89(d，J＝13.0Hz，3H，OCH3)， 3.99(d，1H，NCH2CH)，4.05-4.15(m，2H，OCH2P)，4.29-4.42(m，2H，OCH2CH2NH)，4.53-4.60(m，1H，NCH2CH)，6.18(s，2H，NH2)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.97-7.05(m，1H，ArH)， 7.16(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.20-7.29(m，5H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.86(dd，J＝8.7， 6.6Hz，1H，H-8)，8.03(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H，H-2)，8.36(d，J＝8.6Hz，1H，NH).
9-[2-[[[2-(4-氟苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I5)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I5 1.05g(收率79.5％)。
ESI-MS(m/z)：528.9[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.31(m，3H，CH3)， 3.64-3.74(m，2H，CH2NH)，3.76-3.80(m，1H，CHCH3)，3.97-4.13(m，3H，NCH2CH，OCH2P)，4.27-4.49(m，3H，NCH2CH，OCH2CH2NH)，6.05(s，1H，NH2)，6.12(s，1H，NH2)，6.99-7.16(m，5H，ArH)，7.19-7.26(m，2H，ArH)，7.68(d，1H，ArH)，7.85-8.00(m，3H，ArH)，8.34(d， J＝4.9Hz，1H，NH).
9-[2-[[[3-(苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I6)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I6 1.03g(收率78.5％)。
ESI-MS(m/z)：546.9[M+Na]+，524.9[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(dd， J＝6.1，1.7Hz，3H，CH3)，1.92-1.98(m，2H，OCH2CH2CH2NH)，3.45-3.51(m，2H，CH2NH)，3.68-3.80(m，1H，CHCH3)，4.02(ddd，J＝14.3，9.6，5.9Hz，2H，OCH2P)，4.06-4.22(m，3H，NCH2CH，OCH2CH2CH2NH)，4.36-4.44(m，1H，NCH2CH)，5.74(d，J＝15.0Hz，2H，NH2)， 7.06(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.30-7.38(m，2H，ArH)，7.46(dt， J＝14.8，7.2Hz，3H，ArH)，7.64(d，J＝16.0Hz，1H，ArH)，7.88-8.02(m，3H，ArH)，8.35(d， J＝1.5Hz，1H，NH).
9-[2-[[[3-(苯乙酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I7)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I7 0.71g(收率52.7％)。
ESI-MS(m/z)：561.0[M+Na]+，539.0[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(t， J＝4.4Hz，3H，CH3)，1.76(m，2H，OCH2CH2CH2NH)，3.20-3.25(m，1H，CHCH3)，3.57(s， 2H，CH2NH)，3.64-3.78(m，2H，PhCH2)，3.95-4.02(m，2H，OCH2P)，4.05-4.17(m，2H， NCH2CH)，4.35-4.40(m，2H，OCH2CH2CH2NH)，5.72(s，1H，NH2)，6.32(s，1H，NH2)， 7.03(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.14-7.27(m，3H，ArH)，7.30-7.36(m，7H，ArH)，7.93(d，J＝12.0Hz， 1H，H-2)，8.36(d，J＝4.1Hz，1H，NH).
9-[2-[[[3-(2-甲基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I8)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I8 1.03g(收率76.5％)。
ESI-MS(m/z)：561.0[M+Na]+，539.0[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.23-1.31(m，3H，CHCH3)，1.91-2.02(m，2H，OCH2CH2CH2NH)，2.43(s，3H，PhCH3)，3.39-3.55(m，1H，CHCH3)，3.57-3.77(m，2H，CH2NH)，3.96-4.41(m，6H，OCH2P，NCH2CH，OCH2CH2CH2NH)， 5.70(s，1H，NH2)，5.85(s，1H，NH2)，7.01-7.07(m，1H，ArH)，7.08-7.21(m，5H，ArH)， 7.26(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.35-7.40(m，1H，H-8)，7.98(d， J＝14.3Hz，1H，H-2)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H，NH).
9-[2-[[[3-(4-乙基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I9)的合成
类似化合物I1的合成方法得类白色固体化合物I9 1.07g(收率77.5％)。
ESI-MS(m/z)：575.0[M+Na]+，553.0[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.30(m，6H，OCHCH3，PhCH2CH3)，1.91-1.95(m，2H，OCH2CH2CH2NH)，2.66-2.74(m，2H，PhCH2CH3)，3.46-3.50(m，2H，CH2NH)，3.67-3.80(m，1H，CHCH3)，3.97-4.09(m，2H，OCH2P)，4.12-4.21(m，3H，NCH2CH，OCH2CH2CH2NH)，4.36-4.45(m，1H，NCH2CH)，5.61(d，J＝14.1Hz，2H，NH2)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.18-7.27(m，4H，ArH)，7.34(dd，J＝14.7，7.5Hz，3H，ArH)，7.57(d，J＝14.2Hz，1H，ArH)，7.82(d，J＝7.8Hz，2H，H-2，H-8)，8.35(d，J＝1.6Hz，1H，NH).
9-[2-[[[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I10)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I10 1.08g(收率77.9％)。
ESI-MS(m/z)：577.0[M+Na]+，555.0[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(dd，J＝6.2，2.2Hz，3H，CHCH3)，1.88-1.96(m，2H，OCH2CH2CH2NH)，3.44-3.50(m，2H，CH2NH)，3.68-3.81(m，1H，CHCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.95-4.12(m，3H，OCH2P，NCH2CH)，4.14-4.24(m， 2H，OCH2CH2CH2NH)，4.36-4.44(ddd，J＝14.3，6.4，2.9Hz，1H，NCH2CH)，5.69(d，J＝11.9Hz， 2H，NH2)，6.91-7.07(m，3H，ArH)，7.15-7.27(m，3H，ArH)，7.30-7.37(m，2H，ArH)，7.52-7.56(m， 1H，ArH)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H，H-2，H-8)，8.35(s，1H，NH).
9-[2-[[[3-(4-氟苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I11)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I11 1.08g(收率79.6％)。
ESI-MS(m/z)：543.4[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(dd，J＝6.1，2.4Hz， 3H，CH3)，1.87-1.95(m，2H，OCH2CH2CH2NH)，3.46(q，J＝6.1Hz，2H，CH2NH)，3.69-3.81(m， 1H，CHCH3)，3.96-4.08(m，2H，OCH2P)，4.10-4.27(m，3H，NCH2CH，OCH2CH2CH2NH)， 4.36-4.43(m，1H，NCH2CH)，5.83(d，J＝11.6Hz，2H，NH2)，7.04-7.23(m，5H，ArH)，7.30-7.37(m，2H，ArH)，7.62(d，J＝6.7Hz，1H，ArH)，7.88-7.99(m，3H，ArH)，8.35(s，1H，NH).
9-[2-[[[3-(4-溴苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(I12)的合成
类似化合物I1的合成方法得淡黄色固体化合物I12 1.21g(收率80.2％)。
ESI-MS(m/z)：624.8[M+Na]+，626.7[M+2+Na]+，602.9[M+H]+，604.8[M+2+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.31(dd，J＝6.3，4.2Hz，3H，CH3)，1.91-1.98(m，2H，OCH2CH2CH2NH)，3.43-3.53(m，2H，CH2NH)，3.74-3.82(m，1H，CHCH3)，3.99-4.09(m， 2H，OCH2P)，4.12-4.28(m，3H，NCH2CH，OCH2CH2CH2NH)，4.42(ddd，J＝14.5，7.8，3.0Hz， 1H，NCH2CH)，5.71(d，J＝18.7Hz，2H，NH2)，7.07-7.09(m，1H，ArH)，7.19-7.25(m，2H，ArH)，7.31-7.38(m，2H，ArH)，7.57-7.60(m，2H，ArH)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.78-7.80(m， 2H，ArH)，7.99(d，J＝16.2Hz，1H，H-2)，8.37(d，J＝1.4Hz，1H，NH)。
Claims (6)
1.替诺福韦类衍生物，其特征是通式(I)化合物、其药学上可接受的药用盐或其药学上可接受的药用盐的水合物：
其中，R1代表氢、烷基、芳基、烷基氨基、芳基氨基；R2代表氢、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基；R3代表氢、烷基、芳基。
n代表1-20的整数。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：R1代表氢、苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、乙基苯基；R2代表氢、甲基、乙基、正丙基等其它烷基；R3代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苯基、苯甲基、卤代苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、乙基苯基；n＝2、3、4、5。
3.权利要求1～2的化合物，其药学上可接受的药用盐是通式(I)化合物与下列酸形成的加成盐：硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、扁桃酸、丙酮酸或富马酸。
4.通式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括：
9-[2-[[[2-(苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[2-(2-甲基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[2-(4-乙基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[2-(4-氟苯甲酰氨基)乙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(苯乙酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(2-甲基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(4-乙基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(4-氟苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
9-[2-[[[3-(4-溴苯甲酰氨基)丙氧基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。
5.替诺福韦类衍生物的制备方法，即通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：通式II与通式III进行膦酯化反应。
具体如下：中间体III与中间体II在缚酸剂存在下，进行膦酯化反应。
其中，R1、R2、R3与权利要求1定义相同；缚酸剂包括无机碱及有机碱。
6.替诺福韦类衍生物的应用，其特征是通式(I)化合物及其药用盐在治疗病毒感染病症中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010409939.9A CN112358503A (zh) | 2020-05-14 | 2020-05-14 | 替诺福韦类衍生物制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010409939.9A CN112358503A (zh) | 2020-05-14 | 2020-05-14 | 替诺福韦类衍生物制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112358503A true CN112358503A (zh) | 2021-02-12 |
Family
ID=74516637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010409939.9A Pending CN112358503A (zh) | 2020-05-14 | 2020-05-14 | 替诺福韦类衍生物制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112358503A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103665043A (zh) * | 2012-08-30 | 2014-03-26 | 上海源力生物技术有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
| WO2014124430A1 (en) * | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| CN104072539A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-10-01 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用 |
-
2020
- 2020-05-14 CN CN202010409939.9A patent/CN112358503A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103665043A (zh) * | 2012-08-30 | 2014-03-26 | 上海源力生物技术有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
| WO2014124430A1 (en) * | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| CN104072539A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-10-01 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6267397B1 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物 | |
| KR102057751B1 (ko) | 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도 | |
| JP2020125331A (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ | |
| US8835615B2 (en) | 2′-fluorine-4′-substituted-nucleoside analogues, preparation methods and uses thereof | |
| DK167019B1 (da) | 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf | |
| KR20220066302A (ko) | 항바이러스 전구약물 및 이의 제형 | |
| CN106167504A (zh) | 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 | |
| CN107709340B (zh) | 替诺福韦单苄酯磷酰胺前药、其制备方法及应用 | |
| JPWO2007034882A1 (ja) | 新規アデニン化合物 | |
| JPH03504243A (ja) | プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤 | |
| DK166823B1 (da) | Purinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt anvendelse af forbindelserne som farmaceutika | |
| CN101066981B (zh) | 非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途 | |
| RU2470915C2 (ru) | Стереоизомеры трициклодекан-9-илксантогената | |
| CN112358503A (zh) | 替诺福韦类衍生物制备方法与应用 | |
| Fu et al. | Synthesis, anti-HBV activity and renal cell toxicity evaluation of mixed phosphonate prodrugs of adefovir | |
| JP2013513552A (ja) | 非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体とその医療用途 | |
| CN111777638B (zh) | 喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| KR20170033862A (ko) | 테노포비르 프로드럭의 신규 다결정형 및 이의 제조방법 및 적용 | |
| CN101293899B (zh) | 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 | |
| CN106008506A (zh) | 取代嘌呤类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN111995649A (zh) | 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途 | |
| JPH08508508A (ja) | ２−アミノ−７−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）プリンの新規カルボン酸エステル、それらの製造およびそれらの使用 | |
| CN111484541B (zh) | 双核苷酸前体药物及其制备方法 | |
| CN101585854B (zh) | 一类新的非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途 | |
| CN114075227A (zh) | 吡唑硼酸类化合物、包含其的药物组合物及它们的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210212 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |